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Seminário

Esquizofrenia
Sameer Jauhar, Mandy Johnstone, Peter J McKenna

A esquizofrenia, caracterizada por sintomas psicóticos e, em muitos casos, declínio social e ocupacional, continua sendo um Lanceta 2022; 399: 473-86

desafio etiológico e terapêutico. Ao contrário da crença popular, o distúrbio é modestamente mais comum em homens do que em Departamento de Psicologia

mulheres. O resultado também não é uniformemente ruim. A divisão dos sintomas em síndromes positivas, negativas e de Medicina, Instituto de
Psiquiatria, Psicologia e
desorganização é apoiada pela análise fatorial. Os sintomas catatônicos não são específicos da esquizofrenia e os chamados
Neurociência, King's College,
sintomas de primeira ordem não são mais considerados diagnosticamente importantes. O comprometimento cognitivo é agora Londres, Reino Unido (S Jauhar FRCPsych,

reconhecido como uma característica clínica adicional do transtorno. Aumento ventricular lateral e redução do volume cerebral em M Johnstone MRCPsych);

torno de 2% são achados estabelecidos. Mudanças funcionais do cérebro ocorrem em diferentes sub-regiões do córtex frontal e Serviço Nacional de Psicose,
Sul de Londres e Maudsley
podem, em última análise, ser compreensíveis em termos de interação perturbada entre redes cerebrais de grande escala. Distúrbios
Fundação NHS Trust,
neuroquímicos, envolvendo a função da dopamina e a função do receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato, são apoiados por Londres, Reino Unido (M Johnstone);

evidências diretas e indiretas. A contribuição genética para a esquizofrenia é agora reconhecida como amplamente poligênica. FIDMAG Hermanas

Fatores de nascimento e início da vida também têm um importante papel etiológico. A base do tratamento continua sendo as drogas Pesquisa Hospitalarias
Fundação, Barcelona, Espanha
bloqueadoras dos receptores de dopamina; uma intervenção psicológica, terapia cognitivo-comportamental, tem efeitos relativamente
(PJ McKenna MRCPsych); Centro de
pequenos sobre os sintomas. A ideia de que a esquizofrenia é melhor considerada como o extremo de um continuum de sintomas Investigação Biomédica em
psicóticos é atualmente influente. Outras áreas de debate incluem cannabis e adversidade na infância como fatores causadores, se Red de Salud Mental, Madrid,

há mudança cerebral progressiva após o início e o sucesso a longo prazo das iniciativas de intervenção precoce. Espanha (PJ McKenna)

Correspondência para:

Introdução A Dr Peter J McKenna, FIDMAG

esquizofrenia é considerada, com razão, uma das mais graves de
todas as doenças psiquiátricas. Muitas pessoas que desenvolvem o
transtorno não se recuperam completamente e, mesmo entre aquelas
A esquizofrenia pode aparecer pela primeira vez na adolescência
Hermanas Hospitalarias Research
(figura 1). A ocorrência do transtorno na infância - ou seja, antes dos Foundation, 08830 Barcelona, Espanha
13 anos - também é bem documentada, mas é incomum: evidências
da maior série mundial de casos de início na infância sugerem uma mckennapeter1@gmail.com

que apresentam bons resultados, o diagnóstico tem consequências
que mudam a vida, incluindo, entre outras, isolamento social, estigma
e perspectivas reduzidas de encontrar um parceiro. As taxas de
desemprego variam entre 70% e 90% na Europa1 e são semelhantes,
embora com mais variabilidade, nos EUA.2 Maus hábitos alimentares,
ganho de peso, tabagismo e uso de substâncias comórbidas reduzem
a expectativa de vida em 13 a 15 anos .3 As estimativas mais
confiáveis sugerem uma taxa de suicídio em torno de 5%.4
Epidemiologia As
estatísticas tradicionalmente citadas para a esquizofrenia são que
uma em cada cem pessoas irá desenvolvê-la ao longo da vida e que
ambos os sexos são afetados igualmente. A ideia de que o transtorno
afeta uma em cada cem pessoas continua sendo amplamente
apoiada: uma revisão sistemática5
relataram um risco mórbido médio ao longo da vida de 11,9 por
1.000, com uma mediana (que os autores consideraram fornecer
uma estimativa melhor) de 7,2 por 1.000. No entanto, a visão de que
homens e mulheres são igualmente suscetíveis não é mais suportada:
evidências de uma meta-análise sugerem uma frequência
modestamente maior em homens (taxa de incidência entre homens
e mulheres de 1,70 [IC 95% 1,46–1,97]).6
frequência populacional aproximada de 1 em 40.000.9 A idade média
de início em esta série foi de 10 anos, variando até 4 anos, e as
diferenças entre os sexos não foram evidentes.10
Contrariando uma visão dominante nas décadas de 1960 e 1970,
que sustentava que a esquizofrenia não era uma doença, mas uma
construção sociopolítica, um grande estudo da OMS em 1973
envolvendo 811 participantes11 mostrou que o transtorno ocorreu
em todos os nove países com culturas e sistemas políticos variados.
Algumas diferenças relativamente pequenas nas taxas entre os
países foram interpretadas na época como refletindo diferenças em
formas amplamente definidas do transtorno, com a chamada forma
nuclear mostrando relativamente pouca variação.12 Essa conclusão
agora parece insustentável: uma meta-análise de estudos realizados
entre 1965 e 20025 encontrou uma variação de cinco vezes
30 Homens reunidos
Mulheres reunidas
20
incidência
pessoas-
10.000
Taxa
ano
por
de

A esquizofrenia geralmente se desenvolve no início da vida adulta. 10

Evidências combinadas de 15 estudos ingleses7 indicam que a
incidência atinge o pico no início dos vinte anos em homens e diminui
de forma constante depois disso (figura 1). Nas mulheres, o pico é 0
menos acentuado e o declínio menos acentuado, e a partir de 16–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64

meados dos anos 40 até o final dos anos 40, os novos casos em Faixa etária (anos)

mulheres superam os homens. A Figura 1 fornece apenas suporte

Figura 1: Incidência agrupada de esquizofrenia por idade e sexo na
limitado para a visão amplamente difundida de que há um segundo Inglaterra, 1950–2009
pico de início em mulheres mais tarde na vida.8 Adaptado de Kirkbride e colegas.7

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taxas de incidência, com taxas mais altas de esquizofrenia
associadas ao status de migrante e vida urbana. A associação
do aumento da incidência de esquizofrenia com o status de
imigrante foi amplamente apoiada por outros estudos;13 na
Inglaterra, é particularmente acentuada em pessoas de etnia
negra-caribenha e negra-africana.14
No entanto, a generalização da associação com a vida urbana
tem sido questionada.15,16
Características
clínicas Deixando de lado um período nos EUA após a
Segunda Guerra Mundial, quando o conceito de esquizofrenia
foi ampliado a ponto de quase perder o sentido, os médicos
sempre reconheceram um conjunto muito semelhante de
características clínicas como constituindo o transtorno.17 Estes
incluem sintomas positivos, também conhecida como psicose
ou síndrome psicótica (ou seja, delírios, alucinações e transtorno primeira ordem identificavam corretamente as pessoas com
do pensamento formal [fala difícil de acompanhar, às vezes até
o ponto de incompreensibilidade]) e sintomas negativos, que
consistem em falta de vontade, produção de fala reduzida e
achatamento do afeto (ou seja,
diminuição da expressão de emoções). O positivo-
A distinção negativa é um pequeno equívoco, uma vez que os
sintomas da esquizofrenia foram encontrados, usando análise
fatorial, para segregar em três grupos: distorção da realidade
(delírios e alucinações), desorganização (transtorno formal do
pensamento, comportamento desorganizado e o sintoma
incomum de afeto inadequado ), e sintomas negativos ou a
chamada síndrome da pobreza clínica.18 Embora ocasionalmente
contestada,19 essa divisão tripartite tem sido relatada em
muitos estudos20
e é apoiado por meta-análise.21,22
A catatonia é outra característica reconhecida da
esquizofrenia. A síndrome catatônica inclui estereotipias
(movimentos e gestos repetitivos não direcionados a um
objetivo) e maneirismos (movimentos direcionados a um
objetivo executados de maneira idiossincrática, muitas vezes
afetando a marcha), bem como uma série de outros
comportamentos motores anormais que geralmente ocorrem contraespirituais),
Por razões desconhecidas, as apresentações catatônicas da
esquizofrenia tornaram-se incomuns, especialmente em países
de alta renda;23 no entanto, sendo observadas em pouco
menos de 10% dos casos, sua frequência ainda é apreciável.24 esquizofrenia também destacaram a ocorrência de sintomas
Originalmente considerada característica da esquizofrenia, a
catatonia agora também é reconhecida em pacientes com
transtorno afetivo maior, em autistas e em pacientes com uma
variedade de condições neurológicas e médicas.25,26 Por esse são inicialmente episódicos (algo que foi observado mesmo
motivo, a catatonia foi relegada ao status de chamado
especificador para vários transtornos na quinta edição do
Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais
(DSM-5), a última edição do manual de diagnóstico publicado
pela American Psychiatric Association.23,26
No passado, era dada grande importância aos chamados
sintomas de primeira ordem da esquizofrenia, descritos pela
primeira vez pelo psiquiatra alemão Kurt Schneider,27 e por ele exemplo, considerou que a recuperação total nunca ocorreu –
apontados como patognomônicos do transtorno.
474
Entre outras coisas, os sintomas de primeira ordem incluem
alucinações auditivas referentes ao paciente na terceira pessoa,
mudanças subjetivas na propriedade do pensamento (inserção
de pensamento, retirada de pensamento e transmissão de
pensamento) e passividade – a experiência de que as ações,
sensações corporais, ou emoções são controladas por forças externas.
A natureza desses sintomas aparentemente únicos da
esquizofrenia deu origem a muitas teorias de que a
autoexperiência distorcida ou anômala pode ser o núcleo
psicológico do transtorno . especificidade dos sintomas de
primeira ordem, principalmente por fornecer evidências de que
eles também podem ser observados em formas psicóticas de
transtorno afetivo maior. Como resultado, os sintomas de
primeira ordem não fazem mais parte dos critérios do DSM-5
para esquizofrenia.29 Essa rejeição pode ser prematura – uma
revisão Cochrane de 201530 relatou que os sintomas de
esquizofrenia em 75-95% das vezes.
Uma adição recente ao conjunto de características clínicas
da esquizofrenia é o comprometimento cognitivo. Embora
minimizado por Kraepelin,31 o psiquiatra que descreveu o
distúrbio, e negado vigorosamente por Bleuler,32 que lhe deu o
nome, agora é universalmente aceito que os pacientes
geralmente apresentam baixo desempenho em testes de função
executiva (frontal), memória de longo prazo , e atenção
sustentada, bem como um grau variável de deficiência intelectual
geral (painel 1, figura 2).
Curso e resultado A
maioria dos indivíduos que desenvolve esquizofrenia – 73% de
acordo com um grande estudo50 – apresenta sintomas
prodrômicos. Esses sintomas podem durar de uma semana a
vários anos, embora a duração média pareça ser ligeiramente
inferior a 12 meses.51 Os próprios sintomas prodrômicos são
mal definidos e heterogêneos, variando de sentimentos
indefiníveis de mudança interna até o desenvolvimento de
novos interesses (por exemplo, em assuntos filosóficos e
um fundo de estupor
à raiva, ou excitação.
irritabilidade, ansiedade e depressão, e ao
retraimento social e deterioração no desempenho de
papéis.51,52 Iniciativas recentes destinadas a identificar (e
tratar) indivíduos que estão em alta risco de desenvolver
psicóticos intermitentes breves e limitados (também conhecidos
como BLIPS) com duração de alguns dias.53,54
Quando aparecem sintomas psicóticos francos, geralmente
nos dias anteriores ao tratamento). Os sintomas podem
permanecer episódicos ou, alternativamente, podem se tornar
persistentes, formando a apresentação da esquizofrenia crônica.
Os sintomas negativos também tendem a ser substanciais na
esquizofrenia crônica e fazem uma importante contribuição
para o mau funcionamento social e ocupacional observado no
transtorno.55
Apesar das visões iniciais pessimistas – Bleuler,32 por
muitos pacientes com esquizofrenia agora têm uma
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resultado. Duas meta-análises realizadas em 199456
e 2006,57 que utilizaram diferentes critérios de inclusão, ambos
relataram resultados "melhorados" ou "bons" em 40% e 42% dos
pacientes, respectivamente. No entanto, a recuperação completa
parece ser menos frequente: uma terceira meta-análise58
relataram que apenas 13,5% (IQR 8,1-20,0) dos pacientes
preenchiam critérios rigorosos de recuperação, exigindo a presença
de no máximo sintomas leves e bom funcionamento social, com
pelo menos um deles com duração de pelo menos 2 anos.
Causas
Biologia versus psicologia
Nas palavras de um pesquisador, “seria difícil encontrar muitas
condições médicas que foram investigadas com vigor e persistência
semelhantes ao longo de um século e provaram ser tão difíceis de
entender quanto a esquizofrenia”. Kraepelin estava convencido de
que o distúrbio era uma doença cerebral e estabeleceu um
laboratório para identificar sua neuropatologia subjacente (sem
sucesso, embora o esforço não tenha sido totalmente desperdiçado,
pois Alzheimer descobriu sua doença de mesmo nome enquanto
trabalhava lá60).
Em contraste, Bleuler era a favor de um papel para os fatores
biológicos e psicológicos.32 À medida que a psicanálise se tornou
uma força crescente na psiquiatria do século 20, a estrutura
explicativa dominante tornou-se uma ênfase nos fatores
psicodinâmicos individuais e familiares, particularmente nos EUA61
e, para um em menor escala, em todo o mundo.
O cérebro na esquizofrenia O
pensamento sobre a esquizofrenia foi revolucionado em 1976
quando, usando um dos primeiros tomógrafos do mundo, Johnstone
e colaboradores62 encontraram dilatação ventricular lateral em um
grupo de 17 pacientes que foram hospitalizados por longo prazo.
45 anos depois, a imagem estrutural do cérebro na esquizofrenia é
uma indústria próspera: mais de 300 estudos de ressonância
magnética confirmaram o achado de aumento ventricular lateral;
este aumento é da ordem de 25% em volume e é acompanhado por
uma redução do volume cerebral de cerca de 2%.63 A redução do
volume cerebral afeta mais a substância cinzenta do que a
substância branca, e envolve particularmente o lobo frontal (tamanho
médio ponderado do efeito d de Cohen ÿ0·49 [IC 95% ÿ0·64 a
ÿ0·34]), o lobo temporal (ÿ0·43 [ÿ0·60 a ÿ0·26]) e o hipocampo
(ÿ0·52 [ ÿ0·60 a ÿ0·44]); as reduções são menores no córtex parietal
(ÿ0,31 [ÿ0,54 a ÿ0,08]) e córtex occipital (ÿ0,22 [ÿ0,37 a ÿ0,07]).63
Esses achados foram substancialmente corroborado em estudos
usando técnicas automatizadas de imagem estrutural, como análise
de espessura cortical.64,65
A presença de anormalidade funcional cerebral na esquizofrenia
também é estabelecida além de qualquer dúvida razoável. O
achado de imagem funcional original foi hipofrontalidade (atividade
reduzida no córtex pré-frontal), especialmente sua divisão pré-
frontal dorsolateral, que foi relatada inicialmente em repouso66,67
e posteriormente durante a realização de uma tarefa executiva
prototípica, o Wisconsin Card Sorting
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Teste.68 Apesar de estudos subsequentes terem achados
conflitantes, as meta-análises forneceram suporte claro para
hipofrontalidade tanto em repouso quanto em ativação.69,70
Painel 1: Comprometimento cognitivo - parte do quadro clínico da esquizofrenia
Mesmo quando as primeiras visões da esquizofrenia como um distúrbio que não comprometia a
função intelectual evoluíram para o dogma, estudos da década de 1930 em diante estavam descobrindo
que os pacientes tinham um desempenho pior do que os indivíduos saudáveis em uma ampla gama
de testes de função cognitiva. No final da década de 1970, essa evidência tornou-se impossível de
ignorar,33 e uma meta-análise influente de 1998 posteriormente estabeleceu a presença de
comprometimento cognitivo no transtorno sem qualquer dúvida.34
O comprometimento cognitivo esquizofrênico varia muito em grau. Não há dúvida de que alguns pacientes
permanecem neurocognitivamente normais ou quase normais,35,36 e é perfeitamente possível ter
esquizofrenia no contexto de capacidade intelectual superior.37 No outro extremo do espectro, alguns
pacientes gravemente doentes com esquizofrenia que são hospitalizados a longo prazo têm um
desempenho ruim em testes simples de orientação, memória e conhecimentos gerais à beira do leito.38
Os déficits são observados em todos os domínios da função neuropsicológica, mas, como mostrado na
figura 2, aparecem déficits na função executiva, memória e atenção sustentada ser particularmente
marcante.39,40 Uma proposta de que todos os déficits neuropsicológicos na esquizofrenia possam ser
atribuídos a uma desaceleração primária da velocidade de processamento41 agora parece improvável.42
O comprometimento cognitivo na esquizofrenia segue uma trajetória diferente das outras
características do transtorno. Como grupo, os indivíduos que estão destinados a desenvolver
esquizofrenia apresentam uma desvantagem de QI ao longo da vida de cerca de 7 a 8 pontos (ou seja,
meio desvio padrão). início da doença,44,45 mas foram encontradas evidências de um declínio cognitivo
mais abrupto nos meses anteriores ao aparecimento dos sintomas psicóticos.46 Depois disso, a função
cognitiva permanece estável, pelo menos até o final da vida.39
Os estados de comprometimento cognitivo grave observados em uma minoria de pacientes com
esquizofrenia hospitalizados a longo prazo começam a aumentar em prevalência a partir dos 65 anos,47
uma descoberta que agora está associada a evidências crescentes de um aumento da taxa de demência
senil no transtorno como um todo.48 A razão para essa ocorrência é desconhecida:
estudos post-mortem não revelaram excesso de doença de Alzheimer ou outros distúrbios demenciais em
pacientes idosos com esquizofrenia,49 embora nenhum novo estudo desse tipo tenha sido realizado há mais
de 20 anos.
Atenção
Capacidade intelectual geral
Memória declarativa
Velocidade de processamento
Funções executivas
Memória de trabalho
(manutenção e manipulação)
Velocidade do motor
Memória de trabalho
(manutenção)
Linguagem
Percepção
0 0·4 0·8 1·2
Tamanho do efeito
Figura 2: Tamanhos de efeito medianos para deficiências em diferentes domínios da função
neuropsicológica na esquizofrenia, com base em uma série de meta-análises
Adaptado da referência 40, com permissão de Reichenberg e colegas.
475
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córtex frontal durante o desempenho da tarefa cognitiva.74-80

Painel 2: Redes cerebrais e esquizofrenia*
Desde 2001, foi reconhecido que uma série de regiões do
cérebro tendem a se desativar em vez de ativar durante a
execução de uma ampla gama de tarefas que exigem atenção.
Essas regiões do cérebro são chamadas coletivamente de rede de
modo padrão,86,87 ou rede de tarefas negativas. -pensamento
dirigido (por exemplo, recordação de memórias autobiográficas,
imaginar o futuro e processos de teoria da mente) . como a rede
positiva para a tarefa (figura 3). Tanto o modo padrão quanto as
redes positivas para tarefas também são caracterizados por seu alto
estado de repouso dentro da conectividade da rede (flutuações
espontâneas no sinal dependente do nível de oxigenação do sangue
funcional da ressonância magnética) e correlações negativas entre
os dois.91,92
Achados negativos ocasionais81,82 ou relatos de
desativação aumentada81–84 não impediram que a falha
na desativação do córtex frontal medial se tornasse bem
aceita.
A falha na desativação pode explicar o achado
desconcertante de hipofrontalidade e hiperfrontalidade
simultâneas na esquizofrenia (os desenhos subtrativos
normalmente usados em estudos funcionais de ressonância
magnética significam que tanto a hiperativação quanto a
desativação reduzida terão a mesma aparência85). Mais
importante ainda, o córtex frontal medial é uma região chave
da chamada rede de modo padrão,85,86 um conjunto de
regiões cerebrais que estão ativas em repouso, mas desativam
durante a execução de uma ampla gama de tarefas que
exigem atenção. Consequentemente, existe agora a
possibilidade de que a esquizofrenia, em última análise, reflita
uma perturbação da interação entre as redes positivas para a
tarefa (uma das quais, a rede de controle executivo ou
cognitivo, inclui o córtex pré-frontal lateral) e a rede de modo padrão ou n

Em 2007, com base na análise de conectividade funcional em

estado de repouso em pessoas saudáveis, Seeley et al. amígdala,
substância negra, área tegmental ventral e tálamo. Os autores 93,94
usou o termo rede de saliência para descrever esse conjunto de
regiões, e a hipótese de que a rede funciona para identificar o
mais relevante entre os estímulos internos e externos
concorrentes para o comportamento direcionado a objetivos.
A conectividade funcional é atualmente um tópico altamente
pesquisado na esquizofrenia, com estudos encontrando evidências
de conectividade reduzida e aumentada na rede de modo padrão
e na rede de tarefa positiva.95 A possibilidade de haver uma
interação perturbada entre os dois
redes também é de interesse considerável; por exemplo, o
conceito de capacidade prejudicada de alternar entre pensamento
dirigido externamente e internamente (também conhecido como
alternância) pode ter potencial para explicar sintomas positivos, e
a rede de saliência tem uma aplicação óbvia ao pensamento auto-
referencial observado na esquizofrenia. No entanto, os achados
até o momento são contraditórios, identificando anticorrelações
aumentadas, diminuídas e inalteradas no transtorno.96
*Baseado em Blumenfeld, com texto adicional.88
Esquizofrenia — um distúrbio neuroquímico?
Dado que a esquizofrenia tende a ser um distúrbio de
recaídas e remissões que responde ao tratamento
medicamentoso, há muito se considera que pelo menos
algumas de suas manifestações clínicas podem refletir um
distúrbio neuroquímico subjacente. Dois neurotransmissores
surgiram como os principais candidatos a tal patologia.
Uma é a dopamina, que, além de seus efeitos bem
conhecidos na função motora, também está envolvida na
aprendizagem; especificamente, esse neurotransmissor
codifica um sinal de erro de previsão de recompensa.97 O
outro candidato é o glutamato, o principal neurotransmissor excitatóri
Dopamina
As origens da hipótese da dopamina remontam há mais
de 50 anos a dois achados complementares: primeiro, que
o efeito terapêutico de drogas antipsicóticas depende de
sua capacidade de reduzir a função da dopamina,
bloqueando a família de receptores pós-sinápticos da
dopamina D2 ; 98-101 e segundo, que o abuso de
anfetamina (que estimula a liberação de dopamina entre
outras ações) pode produzir um estado indistinguível da
esquizofrenia . descobertas. 103

A anormalidade funcional do cérebro na esquizofrenia
não assume apenas a forma de hipofunção. A partir de
2000, alguns estudos também começaram a documentar
evidências de ativação frontal aumentada, em vez de
diminuída, durante o desempenho de tarefas cognitivas.70–73vivos, virgens de tratamento. -números de receptores D2
Essa “hiperfrontalidade” foi relatada principalmente em
partes do córtex frontal medial, mas também inclui algumas
regiões pré-frontais laterais .
No entanto, essa teoria foi desacreditada quando estudos
de imagens neuroquímicas usando ligantes de receptores
de dopamina radiomarcados não mostraram evidências
de aumentos nos números de receptores D2 em pacientes
sinápticos .
Versões subsequentes da hipótese da dopamina tiveram
mais sucesso. Um achado foi o aumento da liberação
sináptica de dopamina estimulada por anfetaminas

476 www.thelancet.com Vol 399 29 de janeiro de 2022

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em pacientes com esquizofrenia livres de antipsicóticos (e, em

LE RH
alguns casos, virgens de antipsicóticos). Atualmente, quatro estudos
apoiam essa proposta105–108 e há um estudo com resultados
negativos.109 Em 2009, Howes et al.110 relataram aumento da
capacidade de síntese de dopamina em indivíduos com sintomas
prodrômicos de esquizofrenia; investigar indivíduos com sintomas
prodrômicos de esquizofrenia evita problemas associados ao
tratamento medicamentoso anterior. A descoberta de aumento da
capacidade de síntese de dopamina na esquizofrenia prodrômica
foi replicada em uma segunda coorte,111 embora um terceiro
estudo não tenha apoiado a descoberta.112 Uma meta-análise de
2018 de 14 estudos113 também apoiou o aumento da capacidade
de síntese de dopamina em pacientes com esquizofrenia
estabelecida , com um tamanho de efeito de 0,52 (IC 95% 0,21–
0,83). Estudos em pacientes livres de drogas ou virgens de drogas
com esquizofrenia estabelecida também encontraram evidências de
aumento da capacidade de síntese de dopamina,114–116 embora
dois estudos recentes não sejam totalmente de suporte.117,118

Rede de modo padrão Tarefa positiva

Glutamato
A hipótese do glutamato na esquizofrenia119,120 surgiu em grande
parte como resultado da observação de que indivíduos que tomaram
a droga anestésica fenciclidina recreativamente eram propensos a
desenvolver estados psicóticos floridos e às vezes prolongados.
Posteriormente, foi demonstrado que a principal ação farmacológica
da fenciclidina é bloquear o receptor N-metil-D aspartato (NMDA),
Figura 3: Redes de tarefa positiva e de modo padrão (negativo de tarefa) por análise de conectividade funcional em repouso
Adaptado de Fox e colegas.91 A rede de modo padrão (cores frias) inclui as seguintes regiões corticais bilateralmente:
precuneus e giro cingulado posterior, lóbulo parietal posterior inferior (giro angular), córtex frontal ventral anterior
medial, giro temporal médio e córtex temporal e o hipocampo.
A rede de tarefas positivas (cores quentes) inclui a ínsula anterior e o opérculo frontal, córtex frontal medial dorsal e
motor suplementar, córtex pré-motor lateral (inclui campos oculares frontais), giro frontal médio anterior, lóbulo parietal
superior e lóbulo parietal inferior anterior e o giro temporal lateral inferior posterior (área lateral 37). Copyright (2005)
Academia Nacional de Ciências. LH = hemisfério esquerdo. RH = hemisfério direito.

uma das duas principais classes de receptores pós-sinápticos

glutamatérgicos, levando ao conceito de função alterada do estudos de coorte de nascimento, uma série de grandes
glutamato na esquizofrenia, desta vez um deficiência ao invés de acompanhamentos sistemáticos de bebês (por exemplo, todos os
excesso. nascidos em uma única semana de 1 ano) que começaram a ser
Estudos post-mortem não forneceram evidências claras de realizados a partir da década de 1940.130 As crianças nesses
alterações nos números de receptores NMDA na esquizofrenia,121,122 estudos são tipicamente avaliadas em uma ampla uma série de
embora possa haver uma exceção no córtex pré-frontal medidas físicas e psicológicas em intervalos regulares, com
dorsolateral.121 O suporte para a hipótese do glutamato vem avaliações que muitas vezes continuam na vida adulta (os membros
principalmente de estudos que administraram a droga semelhante da primeira coorte britânica de 1946 ainda estão sendo
à fenciclidina , cetamina, a voluntários saudáveis. Administrar esta acompanhados 75 anos depois). No início da década de 1990,
droga de forma confiável resulta em maior pontuação nas escalas vários grupos de pesquisadores131–133 perceberam que, ao
de classificação para sintomas positivos e negativos,123 bem como identificar aproximadamente 1% desses membros da coorte que
um padrão de comprometimento cognitivo que parece em evidências desenvolveram esquizofrenia e compará-los com os 99% que não
bastante limitadas ser semelhante ao observado na esquizofrenia.124 desenvolveram, as variáveis do início da vida potencialmente
Notavelmente, a experiência com cetamina não imitam de perto a relevantes para o transtorno poderiam ser examinado de forma robusta e livre de viés (por exemplo, a part
esquizofrenia - seus principais efeitos são percepção aumentada, Os estudos de coorte de nascimento estabeleceram a presença
embotada e distorcida em diferentes modalidades sensoriais125 - de uma desvantagem menor de QI em indivíduos que desenvolvem
mas as ideias referenciais semelhantes à psicose ocorrem em esquizofrenia (painel 1).43 Atrasos leves em alcançar marcos
aproximadamente metade dos indivíduos.125,126 Por outro lado, iniciais de desenvolvimento, problemas de fala e linguagem e desvio
as alucinações auditivas parecem ser incomuns e menores.127 comportamental na infância são outros achados confiáveis.43 Se
os indivíduos que desenvolvem esquizofrenia experimentaram um
número maior de complicações no parto do que aqueles que não o
fazem é mais aberto ao debate, mas o suporte para uma maior
Esquizofrenia e desenvolvimento frequência de eventos indutores de hipóxia é forte.134,135 Outros
Uma das maiores histórias de sucesso na pesquisa contemporânea achados intrigantes incluem um aumento na taxa de tremores,
sobre esquizofrenia tem sido a confirmação da antiga suspeita128,129 tiques , espasmos e movimentos atetóides na infância,136
de que as causas do transtorno envolvem eventos no início da vida,
no nascimento ou mesmo no útero. Essa teoria do e relatos subjetivos de experiências psicóticas antes dos 11 anos.137
“neurodesenvolvimento” é fortemente apoiada por

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Seminário
Truncamento de proteínas
100
e variantes de codificação raras
Copiar variantes de número
Variantes comuns
10
probabilidade
Razão
de
1
0,00001 0,0001 0·001 0,01 0·1
MAF na população geral
Figura 4: Estudos genéticos na esquizofrenia
Razões de chances (eixo y, –log10) e frequência de alelos menores na população (MAF,
eixo x, –log10) para variantes de codificação de truncamento de proteínas e raras,149
variantes de número de cópias148 e variantes comuns (polimorfismo de nucleotídeo
único )142 derivados dos respectivos estudos. As variantes se separam amplamente em
variantes de número de cópias raras e variantes de truncamento de proteínas ultra-raras ou
em variantes comuns, que normalmente foram identificadas em estudos de associação de
todo o genoma. Alelos de alto risco parecem ser removidos da população por seleção, como
mostrado pela correlação negativa entre odds ratio e MAF. MAF= frequência do alelo menor.
A genética da esquizofrenia A
observação de que a esquizofrenia tende a ocorrer em famílias
remonta ao início do século 20, com estudos de gêmeos
monozigóticos versus dizigóticos e filhos adotivos de mães
afetadas, tornando improvável que esse agrupamento possa ser
devido a um ambiente familiar tóxico.138 Os números atuais de
herdabilidade variam de 64% em estudos de pedigree,139
para 81% em estudos com gêmeos.140
Em 2014, o então maior estudo de associação do genoma
identificou, em um limite estatístico rigoroso, 108 loci genéticos
associados à esquizofrenia.141
Essa descoberta finalmente estabeleceu que a esquizofrenia é um
distúrbio poligênico, representando os efeitos cumulativos de
centenas ou possivelmente milhares de genes (desde a identificação aproximadamente 30% dos pacientes que preenchiam critérios
desses 108 loci genéticos em 2014, o número aumentou à medida
que mais estudos de sequenciamento em larga escala foram
relatados142), cada um com tamanhos de efeito pequenos e
amplamente dispersos pelo genoma. Genes expressos no cérebro,
incluindo o gene do receptor de dopamina D2 (DRD2) e vários
genes envolvidos em canais de cálcio dependentes de voltagem e
neurotransmissão glutamatérgica foram destacados no estudo de
2014, assim como genes expressos fora do SNC que têm papéis
importantes na imunidade, como como linhagens de linfócitos B e
a via do complemento.141
Além das variantes comuns, um pequeno número de variantes
raras de número de cópias143,144 e variantes de ruptura de genes,
incluindo as chamadas variantes de codificação rara145-147
e variantes truncadoras de proteínas, foram identificadas na
esquizofrenia. Essas variantes têm tamanhos de efeito moderados
a grandes (razões de chances [OR] de 2–60 vezes e 3–50 vezes,
respectivamente).148,149 Como essas variantes são tão raras e
geralmente ocorrem de novo, elas não explicam muito da
478
herdabilidade genética da esquizofrenia, embora essas variantes
sejam os fatores de risco individuais mais fortes identificados até o
momento. Os riscos relativos de alelos de risco comuns, variantes
de número de cópias, bem como variantes de codificação rara e
variantes de truncamento de proteínas são mostrados na figura 4.
A evidência também sugere que fatores de risco genéticos comuns
e raros convergem pelo menos parcialmente no mesmo neuronal
subjacente genes importantes para a organização sináptica,
diferenciação e transmissão relevantes para a patogênese da
esquizofrenia.142,149
Tratamento
Medicamentos
antipsicóticos A principal e até agora a única classe de
medicamentos de eficácia comprovada na esquizofrenia funciona bloqueando o
família de receptores de dopamina pós-sinápticos (uma exceção
potencial, uma droga experimental, SEP-363856,150 também tem
efeitos antagonistas da dopamina, mas atua por meio de um
mecanismo diferente). Um grande conjunto de evidências de
ensaios suporta a conclusão de que esses medicamentos reduzem
os sintomas, particularmente os sintomas positivos, mas também,
até certo ponto, os sintomas negativos, e melhoram o funcionamento social.15
No entanto, as drogas também têm efeitos colaterais importantes,
incluindo sedação, ganho de peso e particularmente os sintomas
extrapiramidais de parkinsonismo, reações distônicas agudas,
acatisia (inquietação subjetiva) e discinesia tardia.152 A discinesia
tardia, que assume a forma de movimentos involuntários que se
desenvolvem após meses ou anos de tratamento, é particularmente
preocupante, pois geralmente é irreversível e ocasionalmente pode
ser fatal; por exemplo, quando assume uma forma generalizada
ou afeta a deglutição.152
A resposta aos antipsicóticos é comumente incompleta, e entre
20% e 30% dos pacientes são resistentes ao tratamento.153 Por
muito tempo havia pouco que pudesse ser oferecido a esses
pacientes. Então, em um estudo histórico de 1988, uma droga
antipsicótica, a clozapina, mostrou trazer melhora em
rigorosos para resistência ao tratamento.154 As evidências atuais
colocam a taxa de resposta ligeiramente mais alta, em 40,1%
( 95% CI 36·8–43·4). O aumento da eficácia da clozapina foi
questionado em uma meta-análise de 2016,155 mas outra meta-
análise publicada no mesmo ano, que reuniu dados de um conjunto
ligeiramente diferente de estudos, continuou a apoiar sua
superioridade.156
A clozapina também é incomum entre os antipsicóticos, pois não
produz parkinsonismo ou reações distônicas agudas, mesmo em
altas doses . ao efeito colateral que ocorre com frequência
substancialmente menor do que com outros antipsicóticos e
geralmente assume uma forma leve.157,158 O monitoramento
regular do sangue é necessário devido a um risco de 3,8% de
neutropenia e
agranulocitose (grave em 0,9% dos casos; fatal em 0,01% dos
casos); este tipo de complicação ou efeito colateral ocorre
principalmente nos primeiros 3 meses de tratamento.159 Reexposição
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após o desenvolvimento de neutropenia é possível e pode ter mais

Sintomas gerais
sucesso do que se pensava anteriormente.160 -0·8 SGA significativamente melhor
Como outros antipsicóticos,161 a clozapina é considerada segura -0·6 SGA significativamente pior

para uso na gravidez.162 No entanto, a clozapina é contraindicada -0·4

durante a amamentação devido ao risco hematológico na prole e sebes
de
G

-0·2
outros efeitos colaterais, como convulsões.162 0,0

Na esteira da clozapina, vários outros antipsicóticos atípicos ou

melhor
SGA
SGA
pior

0·2
de segunda geração foram desenvolvidos. 0·4
Algumas, mas não todas, essas drogas apresentam uma vantagem
terapêutica modesta sobre os antipsicóticos convencionais, mas Sintomas positivos
nenhuma rivaliza com a clozapina (figura 5).163 Algumas, embora -0·8
não todas, também causam pouco ou nenhum parkinsonismo. -0·6

Como classe, os antipsicóticos de segunda geração estão -0·4

associados a um risco substancialmente menor de desenvolver -0·2

sebes
de
G

discinesia tardia, embora seja necessário cautela sobre essa 0,0

melhor
SGA
SGA
pior

conclusão porque a maioria dos estudos até o momento teve 0·2

períodos de acompanhamento inferiores a 2 anos.158 No entanto, 0·4

muitos desses drogas têm seus próprios efeitos colaterais

preocupantes, notadamente ganho de peso e síndrome metabólica.164 Sintomas negativos
-0·8
-0·6
Tratamentos psicológicos
-0·4
Apesar da revolução biológica, o interesse no papel dos fatores
-0·2
sebes
de
G

psicológicos na esquizofrenia continua forte. Uma consequência

0,0
desse interesse foi o desenvolvimento de uma intervenção melhor
SGA
SGA
pior

psicoterapêutica baseada em evidências, a terapia cognitivo-
comportamental (TCC).
A TCC usa técnicas terapêuticas adaptadas da abordagem de Beck
para cognições disfuncionais na depressão165 e visa especialmente
delírios e alucinações.
Ensaios controlados randomizados começaram na década de 1990,
e alguns dos cerca de 50 ensaios até hoje foram grandes e
metodologicamente rigorosos. Com base em suas descobertas, o
influente órgão de desenvolvimento de diretrizes em inglês, o
National Institute for Health and Care Excellence, recomenda a TCC
para todos os pacientes com esquizofrenia,166
e vários outros países produziram suas próprias recomendações
semelhantes.167
Uma meta-análise abrangente de 2014 relatou que o tamanho do
efeito para a TCC estava no pequeno intervalo: 0,33 (IC 95% 0,19–
0,47) para sintomas gerais em 34 ensaios e 0,25 (0,13–0 ·37) para
sintomas positivos em 33 ensaios.168 O tamanho do efeito para
sintomas positivos diminuiu ainda mais em ensaios que usaram
cegamento (tamanho do efeito 0,08, IC 95% -0,03 a 0,18; 20
ensaios). Meta-análises mais recentes169-171 contestaram a
descoberta de um tamanho de efeito menor para sintomas positivos
em estudos com baixo risco de viés, mas coletivamente essas meta-
análises pouco fizeram para alterar a conclusão de que o tamanho
do efeito para essa classe de sintomas está na pequena faixa.
Controvérsias e incertezas
Existe um continuum de psicose?
Os livros de psiquiatria tradicionalmente enfatizam que sintomas
como delírios e alucinações estão fora do âmbito da experiência
normal. As percepções mudaram em 2000 depois que uma pesquisa
nacional holandesa por van Os e colegas172 relatou que 5,8% da
população sem
0·2
0·4
Clozapina Sertindol
Zotepina
Amissulprida Aripiprazol Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona
Figura 5: Vantagens terapêuticas dos ASGs sobre os medicamentos convencionais
Adaptado de Leucht e colegas,163 com permissão da Elsevier. Os dados são g de Hedges (IC 95%). ASG=antipsicótico de
segunda geração.
doenças psiquiátricas relataram delírios menores, esporádicos ou
não angustiantes e 3,3% experimentaram alucinações que também
foram consideradas não clinicamente relevantes. As taxas de tais
experiências psicóticas, como ficaram conhecidas, são atualmente
estimadas entre 5,2%173 e 7,2%.174 Essa e outras descobertas
levaram Johns e van Os175 a propor que a psicose não deveria
mais ser considerado como uma entidade tudo ou nada, mas sim
como uma característica quantitativa que é distribuída pela
população (figura 6). Essa visão é atualmente altamente influente,
com estudos e meta-análises agora investigando regularmente o
chamado fenótipo estendido da esquizofrenia.
Os estudos ainda precisam mostrar que as experiências do tipo
psicótica seguem uma distribuição meio normal na população
(modelo preferido de van Os e colegas) e, de acordo com alguns, a
visão do continuum é “na melhor das hipóteses prematura e, na
pior, errada cientificamente”. O valor de prevalência de 5 a 7%
também pode ser uma superestimativa: a maioria dos estudos até
o momento não explorou a natureza das experiências relatadas por
seus participantes, e os poucos que o fizeram relataram uma taxa
substancial de falsos positivos – perseguição real (por exemplo,
local de trabalho assédio), crenças culturalmente aceitas (por
exemplo, em feitiçaria) e as chamadas alucinações de viuvez, entre
outras coisas.177–179

www.thelancet.com Vol 399 29 de janeiro de 2022 479

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UMA B C
Figura 6: Modelos de distribuições de psicose
Reproduzido de Johns e van Os,175 com permissão de Elsevier. (A) Uma distribuição contínua e normal de traços
psicóticos na população em geral, tanto quanto se esperaria, por exemplo, de peso ou pressão arterial.
(B) Uma clara distribuição bimodal, com a maioria da população apresentando valores desprezíveis do traço de psicose, enquanto
uma proporção muito pequena tem valores extremamente altos. (C) Uma distribuição contínua, mas apenas meio normal, com a
maioria da população com valores muito baixos, mas também uma proporção não trivial com valores diferentes de zero.
Painel 3: Exemplo de uma experiência psicótica
A experiência do professor Norman Sartorius, ex-diretor da Divisão
de Saúde Mental da OMS, ocorrida aos 8 anos de idade, enquanto lutava
com os partisans iugoslavos durante a Segunda Guerra Mundial.
“Tínhamos completado muitas horas de marcha forçada e chegamos a
uma estrada que tivemos que atravessar: estava bem guardada e foi
necessário esperar um período entre as patrulhas inimigas para chegar ao
outro lado. Todos tinham que ficar absolutamente quietos. Mantivemos
essa posição por horas esperando o sinal para prosseguir. Foi lá que vi
passar pela estrada protegida um cortejo, uma carruagem com seis
cavalos brancos, com criados vestidos com trajes e gala do século XVIII.
Era muito bonito e lembro-me de como me parecia extremamente claro.
Ouvi o som dos cascos e as vozes abafadas dos atendentes. A carruagem
se movia lentamente e, assim que passou, outra veio.
Essa alucinação durou o que pareceu muito tempo. Quando apontei para a
visão e a descrevi para os outros, eles me olharam intrigados e me
ordenaram que parasse de falar sobre isso.”180
A iniciativa colocou fora de dúvida o fato de que indivíduos
saudáveis às vezes podem ter crenças e experiências bastante
incomuns, com um exemplo sendo um ex-diretor da Divisão de
Saúde Mental da OMS (painel 3).180
Cannabis causa esquizofrenia?
Embora aceito de má vontade por um especialista na área181 e
negado categoricamente por outro,182 a evidência que liga o uso
de cannabis à esquizofrenia, na verdade, está em algum lugar
entre forte e esmagadora. Assim, uma meta-análise de 10
estudos183 de 2016 relatou que o OR para desfechos psicóticos,
incluindo psicose clinicamente diagnosticável e presença de
sintomas psicóticos, foi de 1,97 (IC 95% 1,68–2,31). Nos usuários
mais pesados de cannabis, o OR aumentou para 3,39 (IC 95%
2,43–5,3) para sintomas psicóticos e para 3,90 (2,84–5,34) para
um diagnóstico psicótico.
480
Assim, a verdadeira preocupação são as implicações para a
saúde pública da associação. Meacher e colegas184 argumentaram
que a crescente disponibilidade de formas de cannabis de alta
potência (também conhecidas como skunk no Reino Unido)
inevitavelmente se traduzirá em um número crescente de pacientes
apresentando esquizofrenia e outros diagnósticos psicóticos.
Outros destacaram a aparente ausência de um aumento na
prevalência de esquizofrenia desde a década de 1960.182,185 Os
achados de um grande estudo em vários países fornecem mais
evidências sobre a associação de cannabis e esquizofrenia: Di
Forti e colegas186 relataram que ter usado cannabis estava
associado a um risco aumentado modesto de transtornos psicóticos
(OR 1·3, IC 95% 1·1–1·6). O uso diário de cannabis foi associado
a um risco maior (OR 3·2, IC 95% 2·2–4·1). O uso diário de
cannabis de alta potência conferiu um risco de mais de quatro
vezes o de já ter usado cannabis (OR 4,8, IC 95% 2,5–6,3).
Esquizofrenia: não apenas um transtorno do neurodesenvolvimento?
Com base na constatação de que a dilatação ventricular lateral
está presente no início da doença,187 e que o mesmo achado
também pode ser observado nos familiares de pacientes com
esquizofrenia,188,189 por muitos anos a ortodoxia era que as
alterações estruturais cerebrais eram estáticas e faziam parte do
padrão anormalidade do neurodesenvolvimento que caracteriza o
transtorno. Essa visão agora foi questionada, primeiro por uma
meta-análise de 27 estudos longitudinais,190 e posteriormente por
dois grandes estudos prospectivos que documentaram a perda
progressiva de volume cerebral em períodos de 5 a 15
anos.191,192 Com base nas evidências atuais, a taxa de
progressão é relativamente pequena (aproximadamente o dobro
da observada em controles saudáveis),192 é mais acentuada nos
lobos frontais192 e não parece ser atribuível, ou pelo menos
totalmente atribuível, ao tratamento com drogas antipsicóticas.193
Algo semelhante também pode ser verdade para o
comprometimento cognitivo esquizofrênico. Embora considerado
estável após o início da doença, pelo menos até a velhice (painel
1), um estudo prospectivo de acompanhamento de 10 anos de
2019 com 65 pacientes desde o primeiro episódio relatou declínios
significativos no QI e nas medidas de conhecimento verbal e
memória , embora não em velocidade de processamento ou
função executiva, em comparação com 103 controles saudáveis.194
Adversidade na infância: um fator de risco para esquizofrenia?
Outro exemplo do duradouro fascínio da abordagem psicológica
da esquizofrenia tem sido a afirmação de que existe uma ligação
entre eventos traumáticos na infância e o desenvolvimento
posterior do transtorno. Varese e colegas realizaram uma meta-
análise de 36 estudos realizados entre 1980 e 2012195 que
examinaram a associação entre abuso sexual, físico e emocional,
bem como negligência, bullying e morte de um dos pais e
desenvolvimento posterior de esquizofrenia. Um efeito significativo
foi relatado (OR agrupado 2,78, 95% CI 2,34–3,31).
Varese e colaboradores195 não separaram estudos
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diagnosticar esquizofrenia categoricamente daqueles que examinaram os correlatos funcionais cerebrais desses e de outros sintomas
o fenótipo estendido, mas os achados foram semelhantes em uma
meta-análise que se concentrou exclusivamente em pacientes com
diagnóstico de esquizofrenia.196
Essa descoberta de uma ligação entre trauma infantil e
esquizofrenia posterior pode agora precisar de reavaliação. A maioria
dos estudos na meta-análise de Varese e colegas195
usaram desenhos retrospectivos – ou seja, informações sobre abuso
infantil foram baseadas em auto-relatos e entrevistas realizadas na
vida adulta. No entanto, essa metodologia é falha: uma meta-análise
de 2019 que comparou medidas retrospectivas de maus-tratos na
infância com medidas prospectivas (por exemplo, registros oficiais,
entrevistas contemporâneas com pais, professores e as próprias
crianças)197 relatou apenas um baixo nível de concordância (Cohen
kappa de 0,19) entre os dois.
Como os autores desta meta-análise afirmaram: “medidas
prospectivas e retrospectivas de maus-tratos na infância identificam
grupos de indivíduos amplamente diferentes”.197
A intervenção precoce pode prevenir resultados ruins?
As últimas duas décadas testemunharam um esforço mundial para
tentar mitigar as consequências a longo prazo da esquizofrenia,
intervindo agressivamente quando a doença aparece pela primeira
vez. Tais programas incluem apoio ocupacional (vocacional),
educação sobre adesão à medicação e fatores que podem precipitar
a recaída, bem como terapia psicológica, incluindo TCC.
As intervenções geralmente duram de 1 a 3 anos.
Há pouca dúvida de que a intervenção precoce é bem sucedida a
curto prazo. Uma meta-análise de dez estudos randomizados de
Correll e colaboradores198 relatou benefícios da intervenção precoce
em comparação com o tratamento usual em todas as medidas
sintomáticas e outras em até 18 meses, e em todas, exceto uma, em
2 anos. A longo prazo, os resultados são menos encorajadores: uma
revisão sistemática de resultados de 5 anos199 relatou pouco para
apoiar a menor gravidade dos sintomas no acompanhamento -
efeitos benéficos sobre sintomas positivos, negativos ou de
desorganização foram mostrados apenas em três dos oito estudos .
Taxas mais altas de remissão clínica foram encontradas em um dos
cinco estudos, e melhor funcionamento foi relatado em três dos sete
estudos.
O futuro Com
um amplo esboço de anormalidades cerebrais estruturais e funcionais
na esquizofrenia agora tomando forma, o próximo desafio – conforme
reconhecido pelo Instituto Nacional de Saúde Mental dos EUA em
uma grande mudança em sua estratégia de pesquisa200 – é
entender como essas mudanças podem se traduzir em os sintomas
do transtorno. Associações entre sintomas negativos e redução da
espessura do córtex orbitofrontal,201 entre sintomas positivos e
redução da espessura do giro temporal superior,202 e entre
alucinações e morfologia paracingulada alterada,203 foram relatadas
em estudos bem conduzidos. No entanto, estabelecer o
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continuam sendo um trabalho em andamento.204,205 A neuroquímica
também pode ter um papel importante na explicação dos sintomas
do transtorno: por exemplo, agora está claro que o erro de previsão
de recompensa aumentado e aberrante, conforme sinalizado pela
dopamina, 97 pode fornecer uma explicação confiável de
delírios,206-208 e possivelmente também de alucinações.209
O futuro parece otimista para a possibilidade de triagem genética
para esquizofrenia. As variantes do número de cópias, com seu
grande tamanho de efeito e presença em 2-3% dos pacientes,210
são candidatas à análise de microarranjos cromossômicos,
especialmente se houver características como QI pré-mórbido baixo,
malformações congênitas, características dismórficas, início precoce
ou alterações cognitivas. deficiência,211 ou, alternativamente, uma
forte história familiar de esquizofrenia ou outros distúrbios do
desenvolvimento.212 A contribuição poligênica muito maior pode ser
estudada usando os chamados escores de risco poligênicos,
preditores individualizados de suscetibilidade genética à doença
calculados a partir das contagens ponderadas de milhares de
variantes de risco identificados a partir de estudos de associação de
todo o genoma. O aconselhamento de indivíduos com maior risco
(que têm uma OR de esquizofrenia até 4,6 vezes maior em
comparação com aqueles com menor risco213) pode agora ser uma
possibilidade realista.214
A necessidade de tratamentos farmacológicos além das drogas
que bloqueiam os receptores de dopamina é evidente. Até o
momento, nenhum medicamento com ação agonista de glutamato
(ou em um caso com efeitos glutamatérgicos complexos) mostrou
benefício em estudos grandes e bem controlados.215–218 No
entanto, alguns pesquisadores continuam esperançosos de que
algum tipo de medicamento glutamatérgico prove ser eficaz.219,220
Após mais de 30 anos de testes, não parece provável que a TCC
tenha muito mais do que pequenos efeitos nos sintomas
esquizofrênicos centrais, como delírios e alucinações. O legado
duradouro da TCC pode, em vez disso, provar ser a maneira pela
qual ela estimulou os esforços para desenvolver terapias psicológicas
novas, às vezes assistidas por tecnologia, uma das quais, a chamada
terapia de avatar, atualmente parece promissora para alucinações
auditivas.221
Colaboradores
PJM, SJ e MJ pesquisaram a literatura. MJ contribuiu para a figura 4.
PJM, SJ e MJ escreveram o artigo. PJM e SJ revisaram e editaram sucessivos
rascunhos do artigo. MJ revisou e editou os dois rascunhos finais do artigo.
Declaração de interesses
SJ recebeu honorários da Sunovian por palestras educacionais, e sua instituição
recebeu honorários por palestras que deu para a Lundbeck.
MJ e PJM declaram não haver interesses conflitantes.
Agradecimentos SJ
é financiado pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde Maudsley Biomedical
Research Centre no sul de Londres e Maudsley NHS Foundation Trust e King's
College London. Recebeu honorários por palestras da Sunovion; O King's College
London recebeu honorários da Lundbeck por palestras que deu. Todo o financiamento
está fora do trabalho submetido. MJ recrutou para ensaios clínicos patrocinados pela
Boehringer Ingelheim, da Biogen, da Astra-Zeneca, fora do trabalho submetido. PM é
apoiado pela FIDMAG Hermanas Hospitalarias
481
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Seminário

e a rede espanhola de pesquisa CIBERSAM, ambas empresas não comerciais.
Agradecemos a William Honer por seus comentários e sugestões sobre os sucessivos
rascunhos do artigo. Somos gratos a Raymond Salvador e James Kirkbride pelas
discussões úteis sobre os tópicos do artigo, e a Mary Cannon por nos indicar a citação
de Norman Sartorius. Agradecemos também a Silvia Alonso-Lana pelo desenho e
redesenho das figuras e a Tarjinder Singh pela aprovação da figura 4.
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