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PRIMEIRO

Esquizofrenia
René S. Kahn1, Iris E. Sommer1, Robin M. Murray2, Andreas Meyer-Lindenberg3,
Daniel R. Weinberger4, Tyrone D. Cannon5, Michael O'Donovan6, Christoph U. Correll7,8,
John M. Kane7,8, Jim van Os9,10 e Thomas R. Insel11
Resumo | A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico crônico com antecedentes genéticos e
neurobiológicos heterogêneos que influencia o desenvolvimento inicial do cérebro e se expressa como uma combinação
de sintomas psicóticos – como alucinações, delírios e desorganização – e disfunções motivacionais e cognitivas.
A prevalência média da doença ao longo da vida é ligeiramente inferior a 1%, mas grandes diferenças regionais
nas taxas de prevalência são evidentes devido às disparidades na urbanidade e nos padrões de imigração.
Embora a patologia cerebral grave não seja uma característica da esquizofrenia, o distúrbio envolve alterações
patológicas sutis em populações específicas de células neurais e na comunicação célula-célula. A esquizofrenia, como
um distúrbio cognitivo e comportamental, trata, em última análise, de como o cérebro processa informações.
Na verdade, estudos de neuroimagem mostraram que o processamento de informações é funcionalmente anormal
em pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia crônica. Embora os tratamentos farmacológicos para a
esquizofrenia possam aliviar os sintomas psicóticos, tais medicamentos geralmente não conduzem a
melhorias substanciais no funcionamento social, cognitivo e ocupacional. As intervenções psicossociais, como a
terapia cognitivo-comportamental, a remediação cognitiva e a educação e o emprego apoiados, acrescentaram valor ao
tratamento, mas são aplicadas de forma inconsistente. Dado que a esquizofrenia começa muitos anos antes de um
diagnóstico ser normalmente feito, a identificação dos indivíduos em risco e daqueles nas fases iniciais da doença,
e a exploração de abordagens preventivas são cruciais.

Correspondência para o e-
mail da RSK: r.kahn@umcutrecht.nl
Departamento de Psiquiatria,
Brain Center Rudolf Magnus,
University Medical Center Utrecht,
Utrecht, Holanda.
Número do artigo: 15067
doi:10.1038/nrdp.2015.67
Publicado on-line
12 de novembro de 2015
A esquizofrenia é uma síndrome complexa com uma combinação
heterogênea de sintomas. Os sintomas característicos, mas de forma
alguma exclusivos, da esquizofrenia podem ser divididos em
categorias “positivas”, “negativas” e “cognitivas”. Os sintomas
positivos são comportamentos e pensamentos que normalmente não
estão presentes, como a psicose recorrente, que é a “perda de
contacto com a realidade” que consiste em delírios, alucinações e
fala e comportamento desorganizados. A síndrome amotivacional é
caracterizada por sintomas negativos, que incluem retraimento
social, achatamento afetivo, anedonia (incapacidade de sentir
prazer) e diminuição da iniciativa e da energia.
Finalmente, os sintomas cognitivos são expressos como um amplo
conjunto de disfunções cognitivas.
O início da doença, embora muitas vezes não reconhecido como
tal, é referido como fase prodrómica (ou seja, antes da manifestação
do primeiro episódio psicótico) e consiste num declínio do
funcionamento cognitivo e social, que geralmente começa em nos
primeiros anos da adolescência e precede o início dos sintomas
psicóticos em >10 anos1 . Contudo, os pacientes normalmente não
são encaminhados para consulta até que a psicose se apresente no
final da adolescência ou início da idade adulta. O resultado da
esquizofrenia pode variar desde a recuperação completa até à
necessidade crónica de cuidados e, em média, a esperança de vida
das pessoas com a doença é reduzida em 20 anos em comparação
com a
população em geral2 . Pacientes com esquizofrenia geralmente
apresentam graves prejuízos em múltiplos domínios da vida cotidiana,
incluindo a capacidade de manter relações sociais, sustentar o
emprego e viver de forma independente3 . Esses déficits
normalmente persistem depois que os pacientes alcançam a remissão
dos sintomas psicóticos. A capacidade dos pacientes com
esquizofrenia viverem de forma independente pode ser alcançada
pela grande maioria dos pacientes usando uma combinação de
medicação antipsicótica e intervenções psicossociais, que aumentam
a qualidade de vida (QV), mas têm pouco efeito na função social e
profissional -ing. Em vez disso, os resultados funcionais dependem
em grande parte da presença e gravidade dos sintomas cognitivos e
negativos no início da doença4 . Assim, vários projetos de
investigação centram-se atualmente em intervenções psicológicas,
sociais ou farmacológicas para reduzir as deficiências cognitivas na
esquizofrenia5 .
A última década testemunhou um aumento nos estudos de
pesquisa no campo da esquizofrenia. Em primeiro lugar, tornou-se
claro que a esquizofrenia é muito mais do que uma perturbação
psicótica e que é necessária uma atenção renovada à cognição1 .
Em segundo lugar, com a constatação de que a esquizofrenia surge
no início da adolescência1 , e não no início da idade adulta
como se pensava inicialmente, a identificação precoce de indivíduos
com risco aumentado é agora vista como um imperativo clínico e
científico. Por último, o progresso está sendo rapidamente

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMÁRIOS DE DOENÇAS VOLUME 1 | 2015 | 1

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PRIMEIRO
Endereços dos autores
1
Departamento de Psiquiatria, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center
Utrecht, Utrecht, Holanda.
2 Instituto de Psiquiatria, Psicologia e Neurociências, King's College London, Londres, Reino Unido.
3
Universidade de Heidelberg, Instituto Central de Saúde Mental, Mannheim, Alemanha.
4 Instituto Lieber para Desenvolvimento do Cérebro e Departamentos de Psiquiatria, Neurologia,
Neurociências e Instituto de Medicina Genética, Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins,
Baltimore, Maryland, EUA.
5
Departamento de Psicologia, Universidade de Yale, New Haven, Connecticut, EUA.
6 Centro MRC de Genética e Genômica Psiquiátrica e Instituto de Medicina Psicológica e Neurociências
Clínicas, Universidade de Cardiff, Cardiff, Reino Unido.
7 Escola de Medicina Hofstra North Shore-LIJ, Hempstead, Nova York, EUA.
8 Hospital Zucker Hillside, Glen Oaks, Nova York, EUA.
9
Departamentos de Psiquiatria e Psicologia, Centro Médico da Universidade de Maastricht,
Maastricht, Holanda.
10Departamento de Estudos de Psicose, Instituto de Psiquiatria, Psicologia e Neurociências, King's
College London, King's Health Partners, Londres, Reino Unido.
11Instituto Nacional de Saúde Mental dos EUA, Bethesda, Maryland, EUA.
feito utilizando estudos genéticos da esquizofrenia, nos quais grandes
esforços colaborativos estão levando a um rápido aumento no número
de pacientes incluídos. Esses esforços, em combinação com avanços
estruturais e funcionais
A neuroimagem nacional e os estudos post-mortem podem ajudar a
identificar alguns dos mecanismos biológicos – e os vários factores
ambientais que os influenciam – desta doença que tem sido o foco
de estudo há mais de um século. Contudo, o esforço cada vez mais
produtivo para elucidar a patogénese da esquizofrenia não deve
ofuscar a necessidade actual de implementar o considerável
conhecimento fundamental e prático que reunimos até agora. Nesta
Cartilha, fornecemos uma visão geral sobre o estado atual do
conhecimento sobre a esquizofrenia, incluindo epidemiologia,
etiologia, patogênese, diagnóstico, evolução da doença, tratamento
e prevenção.
Epidemiologia
Morbidade e mortalidade
A prevalência média ao longo da vida da esquizofrenia estritamente
definida, por exemplo, de acordo com os critérios diagnósticos do
Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta
Edição (DSMIV), é pouco menos de 1%. O estudo mais detalhado
sobre a prevalência da esquizofrenia foi realizado na Finlândia e
encontrou uma taxa de 0,87%6 . Contudo, as taxas de prevalência
variam geograficamente até cinco vezes7 .
As pessoas com esquizofrenia têm, em média, uma vida mais
curta do que o resto da população. Uma revisão sistemática de
estudos de mortalidade relatou que a taxa de mortalidade
padronizada foi de 2,6, sendo o suicídio o principal contribuinte no
início do curso da doença e a doença cardiovascular o principal
contribuinte nos anos posteriores7 . A taxa persistentemente elevada
de tabagismo entre pessoas com esquizofrenia, a maior probabilidade
de terem um estilo de vida pouco saudável e os efeitos promotores
da obesidade dos medicamentos antipsicóticos contribuem para a
síndrome metabólica, diabetes e excesso de mortes cardiovasculares
e respiratórias entre estes pacientes8 . Lamentavelmente, a
disparidade na esperança de vida entre as pessoas com esquizofrenia
e a população em geral tem vindo a piorar (FIG. 1).
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Fatores de risco
Certos grupos correm um risco particular de desenvolver o transtorno,
com vários fatores de risco modificáveis e não modificáveis
influenciando o desenvolvimento da esquizofrenia.
Eventos pré-natais e perinatais. Indivíduos que vivenciam um
excesso de complicações na vida fetal e no nascimento apresentam
risco aumentado de desenvolver esquizofrenia. Por exemplo, uma
metanálise demonstrou associações entre complicações na gravidez,
crescimento fetal anormal e complicações no parto com esquizofrenia9 .
Além disso, as pessoas que nasceram no final do
inverno e na primavera estão ligeiramente sobre-representadas entre
os pacientes com esquizofrenia (significando um aumento de 7–10%).
Este excesso pode ser devido a uma maior probabilidade de o
cérebro fetal ser exposto a infecções respiratórias maternas ou à
desnutrição materna, incluindo ácido fólico ou deficiência de vitamina
D, durante os meses de inverno.
No entanto, nenhuma das explicações para este fenómeno foi
firmemente estabelecida. Presumivelmente, esses fatores de risco no
início da vida afetam a conectividade neural do cérebro em
desenvolvimento.
Idade paterna. Os homens que são mais velhos quando são pais de
um filho têm maior probabilidade de ter um filho que desenvolva
esquizofrenia do que os homens mais jovens10 ; no entanto, não
está claro se esse risco se deve a fatores psicológicos ou biológicos.
Por exemplo, os homens com uma personalidade esquizotípica
podem ter maior probabilidade de se casarem mais tarde ou,
alternativamente, os homens mais velhos podem abrigar mais
mutações que aumentam o risco, como resultado de mitoses repetidas
em progenitores de espermatozoides. As evidências atualmente
favorecem a ideia de que a associação entre paternidade tardia e
personalidade esquizotípica é o fator predominante desse efeito11.
Sexo. A esquizofrenia é geralmente relatada como sendo ligeiramente
mais frequente em homens do que em mulheres, com uma taxa de
risco de 1,4/1. O distúrbio também é mais grave em homens12.
Além disso, os homens tendem a desenvolver esquizofrenia grave
mais cedo do que as mulheres; a idade máxima de início dos sintomas
psicóticos francos é de 20 a 24 anos nos homens, mas 5 ou mais
anos depois nas mulheres13–15.
Ambiente urbano. A esquizofrenia é mais comum em áreas
desfavorecidas dos centros das cidades, uma descoberta observada
pela primeira vez em Chicago em 1939 (REF. 16). Esta associação
foi recentemente replicada num estudo epidemiológico realizado em
Inglaterra, o estudo Aetiology and Ethnicity in Schizophrenia and
Other Psychoses (AESOP), que relatou que a incidência de
esquizofrenia nas cidades mais pequenas de Nottingham e Bristol
era menos de metade daquela em Londres. As taxas mais elevadas
de pessoas com esquizofrenia em Londres ocorreram em áreas com
menor coesão social17,18, uma descoberta que também foi relatada
no estudo original de Chicago. Estudos escandinavos demonstraram
maior incidência de esquizofrenia em pessoas nascidas ou criadas
em áreas urbanas, em comparação com aquelas nascidas ou criadas
em áreas rurais. Por exemplo, um estudo dinamarquês mostrou que
o risco de desenvolver esquizofrenia era maior naqueles que não
apenas nasceram, mas também cresceram exclusivamente em
grandes cidades19, em comparação com indivíduos que
experimentaram ambientes menos urbanizados.
www.nature.com/nrdp
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Situação de migração. Foi demonstrado um aumento da incidência de
esquizofrenia entre muitos grupos de migrantes, em comparação com
aqueles que incluem indivíduos que não têm história pessoal ou familiar de
migração20. No entanto, a literatura recente centrou-se nos migrantes
negros para países europeus, que apresentam taxas de esquizofrenia muito
mais elevadas do que os migrantes brancos ou asiáticos para a Europa, ou
mesmo os migrantes para outros continentes20. Por exemplo, o estudo
AESOP mostrou que na população de migrantes negros e seus filhos havia
uma incidência de esquizofrenia pelo menos seis vezes maior do que na
população britânica branca14. Em apoio a esta conclusão, neste estudo o
diagnóstico foi cego para a etnia para excluir a contribuição de possíveis
preconceitos raciais ou culturais por parte dos médicos. Curiosamente,
estudos com familiares de pacientes afro-caribenhos com esquizofrenia que
vivem na Inglaterra mostraram que o risco de desenvolver o transtorno é
muito menor naqueles irmãos que vivem no Caribe do que naqueles que
residem na Inglaterra21. Estas conclusões sugerem a influência de um
factor ambiental no país anfitrião europeu, mas não no país de origem. A
densidade étnica também parece ser importante; à medida que aumenta a
proporção relativa de minorias não brancas num bairro, o risco de
esquizofrenia na população minoritária diminui.
Assim, a falta de apoio social ou o aumento da exposição à discriminação
podem aumentar o risco de desenvolver o transtorno, especialmente em
áreas com apenas uma pequena população minoritária22.
Abuso de drogas. O abuso persistente de anfetaminas, metanfetaminas
e cocaína, bem como “drogas legais” derivadas da catinona, pode produzir
um estado quase idêntico ao da esquizofrenia paranóide23. Além disso,
experimental
3,0
2,5
2,0
1,5
em
aãrtzrdoaa
aeddaazdiniolo Rd
p
1,0
0,5
Esquizofrenia
0
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Ano
Figura 1 | Taxas históricas de mortalidade para pessoasAvaliações da natureza | Cartilhas
com esquizofrenia em sobre doenças
clínica. A descoberta de fatores de risco genéticos transformou a pesquisa
comparação com a população em geral. A disparidade nas taxas de mortalidade
sobre mecanismos, como
entre pessoas com esquizofrenia e a população em geral na Inglaterra aumentou entre 1999 e 2006.
Figura da REF. 8. Reproduzido de Mortalidade após alta hospitalar para pessoas com
esquizofrenia ou transtorno bipolar: estudo retrospectivo de estatísticas de episódios
hospitalares ingleses vinculados, 1999–2006, Hoang, U., Stewart, R. & Goldacre, MJ, 343,
d5422, © 2011 com permissão do BMJ Publishing Group Ltd.
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMÁRIOS DE DOENÇAS
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PRIMEIRO
a administração de cannabis ou do seu ingrediente ativo tetra-hidrocanabinol
pode precipitar sintomas psicóticos transitórios24 e sabe-se que fumar
cannabis exacerba doenças psicóticas existentes25. Além disso, uma série
de estudos prospectivos demonstraram que os jovens que utilizam
intensamente cannabis têm um risco aumentado de esquizofrenia
subsequente e que esta relação é dependente da dose10.
O risco é maior naqueles que iniciam o consumo de cannabis no início da
adolescência do que naqueles que iniciam o consumo mais tarde na vida e em
aqueles que usam variedades de cannabis de alta potência26. Nos últimos
anos, canabinoides sintéticos ainda mais potentes (especiarias) tornaram-
se amplamente disponíveis na Internet e têm sido associados a reações
psicóticas agudas23.
Adversidades sociais. Uma série de adversidades na infância, incluindo
abuso físico, abuso sexual, maus-tratos e bullying, estão associadas ao
aumento do risco de esquizofrenia posterior16. Pessoas com psicose
também relatam uma taxa aumentada de eventos de vida particularmente
intrusivos, como agressões, antes do início da doença27. Quer estes
problemas ambientais
fatores são fatores de risco independentes é debatido. As evidências que
apoiam sua independência vêm de estudos PET que mostram que a
maioria dos fatores tem efeito na síntese de dopamina no estriado28. No
entanto, é possível que as pessoas geneticamente predispostas à
esquizofrenia tenham maior probabilidade de serem expostas a fatores de
risco social, como sofrer bullying. A resolução desta questão deve ser
alcançada através do exame do escore de risco poligênico, que é produzido
pela soma dos valores de risco dos vários loci genéticos que têm sido
associados à esquizofrenia entre pessoas que vivenciam essas adversidades.
Mecanismos/fisiopatologia
Supõe-se que a esquizofrenia seja o resultado de uma interação complexa
entre fatores de risco genéticos e ambientais que influenciam o
desenvolvimento inicial do cérebro e a trajetória de adaptação biológica às
experiências de vida28,29.
Estudos post-mortem de arquivos de pacientes que foram diagnosticados
com esquizofrenia sugerem que os cérebros desses indivíduos apresentam
anormalidades celulares graves, mas esses achados não foram confirmados
por investigações rigorosas e controladas nas últimas duas décadas,
indicando que a patologia cerebral grave é não é uma característica da
esquizofrenia30. Estudos recentes concentraram-se, em vez disso, nas
assinaturas moleculares de uma patologia mais sutil que envolve
principalmente o estado funcional de populações celulares específicas e a
arquitetura da comunicação célula-célula. Embora tenham sido relatados
alguns achados replicados que sugerem uma neuropatologia molecular da
esquizofrenia, este trabalho é fundamentalmente prejudicado pelas
limitações de determinar a causalidade neste contexto, tornando difícil
desambiguar o que está relacionado ao estado da doença e ao epifenômenos
da doença – como os efeitos do tratamento, a cronicidade da doença e a
comorbidade – dos mecanismos básicos que levam à doença. Estudos
farmacológicos de medicamentos psicotogênicos e antipsicóticos alimentaram
hipóteses focadas nos mecanismos dos neurotransmissores, mas estas
também têm sido difíceis de traduzir em explicações da complexa síndrome
VOLUME 1 | 2015 | 3
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PRIMEIRO
Gêmeos monozigóticos
Gêmeos dizigóticos
Filhos de dois pais afetados
Filhos de um dos pais afetados
Irmãos
Parente de segundo grau
Parente de terceiro grau
População geral
0 10 20 30 40 50
Risco ao longo da vida de esquizofrenia (%)
Avaliaçõescom
Figura 2 | Risco vitalício de esquizofrenia em parentes de pessoas da natureza | Cartilhas sobre doenças
esquizofrenia.
As estimativas da população geral e de irmãos, parentes de segundo grau (como a média de múltiplas classes de parentes)
e parentes de terceiro grau são provenientes de dados coletados e apresentados no REF. 242. Os riscos para os
filhos de pais afectados são do REF. 243. Os riscos em gêmeos monozigóticos e dizigóticos, definidos como concordância
probando, são retirados do REF. 47; ao contrário dos estudos mais antigos apresentados em REF. 242, todos os estudos
resumidos na REF. 47
usar critérios diagnósticos operacionais explícitos para esquizofrenia (Manual Diagnóstico e
Estatístico de Transtornos Mentais, Terceira Edição Revisada). O risco de doença aumenta
com o grau de parentesco genético, maximizando para gêmeos idênticos (monozigóticos) de
indivíduos afetados. O risco em gêmeos dizigóticos é muito menor do que no livro de
Gottesman242, de cerca de 17%; isso pode refletir o uso, nos estudos mais recentes, de
critérios diagnósticos mais rígidos e de variância amostral devido ao tamanho da amostra.
genes associados ao risco contribuem, pelo menos em parte,
para os mecanismos subjacentes à doença. Embora as
associações genéticas e as alterações moleculares nos tecidos
ofereçam informações sobre os mecanismos cerebrais básicos,
a esquizofrenia reflete o processamento anormal da informação cerebral.
a expressão da glutamato descarboxilase 1 (GAD1) – o gene
Como tal, os estudos da função cerebral em indivíduos vivos
têm sido cruciais para fornecer ligações entre o risco genético,
a biologia cerebral e o estado clínico, e restabeleceram a
esquizofrenia na corrente principal da neurociência.
Estudos cerebrais post-mortem
Antes do recente aumento na descoberta de associações
genéticas com a esquizofrenia, um grande conjunto de
evidências circunstanciais implicava os neurotransmissores
dopamina, glutamato e ácido ÿaminobutírico (GABA) como
fatores patogenéticos31. Estudos post-mortem de pacientes
com esquizofrenia produziram evidências que apoiam cada um
desses sistemas neurotransmissores como sendo alterados na
esquizofrenia, mas é controverso se essas alterações refletem
mecanismos patogenéticos primários.
Estudos de marcadores moleculares da função
dopaminérgica em cérebros post-mortem de pacientes que
tinham esquizofrenia, embora inconclusivos, geraram discussões
acaloradas32,33. Os medicamentos dopamiméticos induzem
estados paranóicos e comportamentos bizarros, enquanto os
medicamentos dopaminolíticos são os únicos agentes
antipsicóticos atualmente disponíveis. Esses efeitos são
refletidos até certo ponto por estudos de marcadores sinápticos
de dopamina no corpo estriado, como os receptores de
dopamina. Embora inconsistentes, há relatos de aumento da
expressão de receptores de dopamina nesta região do cérebro
em indivíduos com esquizofrenia34.
4 | 2015 | VOLUME 1
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Os receptores Nmetil-daspartato (NMDA) são um subtipo
de receptor de glutamato importante para o aprendizado e a
memória. Os antagonistas de NMDA, como a cetamina e a
fenciclidina, induzem estados dissociativos semelhantes à
psicose, défices cognitivos e comportamento bizarro
semelhantes, em alguns aspectos, aos pacientes com
esquizofrenia. Apesar de vários relatos de anormalidades
glutamatérgicas nos cérebros post-mortem de pacientes com
esquizofrenia, incluindo reduções no número neuronal
glutamatérgico, arborização dendrítica e densidade da coluna
dendrítica, os achados tendem a ser inconsistentes e variáveis
entre os estudos35. Da mesma forma, alterações nas
subunidades do receptor de glutamato - incluindo aquelas que
compreendem o receptor NMDA heterotetramérico (GluN1,
GluN2A, GluN2C e GluN3A, que são codificados por GRIN1,
60
GRIN2A, GRIN2C e GRIN3A, respectivamente), o receptor
AMPA heterotetromérico ( GluA1, GluA2 e GluA4, que são
codificados por GRIA1, GRIA2 e GRIA4, respectivamente) e
várias subunidades de cainato (GluKs) do receptor de cainato
homotetramérico ou heterotetramérico - foram relatadas em
alguns estudos, mas não em outros35. Diferenças em outros
marcadores post-mortem de sinapses glutamatérgicas entre
indivíduos com ou sem esquizofrenia são relatadas de forma
semelhante e inconsistente. A interpretação dessas
inconsistências não é direta, pois as limitações metodológicas
dos ensaios individuais e as questões de processamento de
tecidos são fatores de confusão potencialmente importantes em
estudos positivos e negativos.
Em contraste com os achados post-mortem variáveis de
possível disfunção de dopamina ou glutamato em pacientes
com esquizofrenia, a evidência post-mortem de função
GABAérgica anormal tem sido uma observação consistente36–
39 . Embora o número de neurônios GABAérgicos não diminua,
que codifica a enzima biossintética para a síntese de GABA – é
alterada, e marcadores moleculares relacionados associados à
atividade neuronal reduzida do GABA são encontrados no tecido
e no nível celular. nos cérebros de
aqueles com esquizofrenia39,40. Este conjunto de descobertas
envolve múltiplos tipos de células GABA e múltiplas regiões
cerebrais, embora a ênfase tenha sido colocada na hipofunção
dos neurônios GABAérgicos pré-frontais que expressam
parvalbumina, uma vez que essas células são cruciais para
estabelecer perfis de atividade cortical, como oscilações de
frequência gama, que são considerado anormal na
esquizofrenia41 e pode estar subjacente a algumas das
anormalidades na conectividade cerebral discutidas abaixo.
Trabalhos recentes interessantes sugeriram que a regulação
negativa da expressão de GAD1 está diretamente relacionada
a uma mudança epigenética em direção à estrutura repressiva
da cromatina que regula esse gene . Embora haja evidências de alterações no
no tecido cerebral esquizofrênico é forte, as implicações para a
patogênese são incertas. Não está claro, por exemplo, se esses
achados refletem adaptações secundárias à redução da
atividade sináptica ou talvez à diminuição do impulso excitatório
através da alteração da função neuronal do glutamato nessas
células . Anormalidades semelhantes de GABA também foram
implicado em muitos outros distúrbios neuropsiquiátricos,
incluindo depressão, ansiedade e autismo37. Curiosamente, os
agonistas do GABA podem ocasionalmente induzir psicose, e
os antagonistas do GABA não são antipsicóticos.
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Dado que a dopamina modula a excitabilidade dos neurônios
glutamatérgicos e GABAérgicos no córtex, que também estão
reciprocamente conectados em redes que ajustam a fisiologia
cortical, as descobertas no cérebro relativas a esses
neurotransmissores podem refletir interações complexas dentro
das redes neuronais.
No entanto, os medicamentos que afectam estes sistemas têm
efeitos comportamentais diferenciais, sugerindo efeitos
convergentes e divergentes na função cerebral. A pesquisa post-
mortem sobre a esquizofrenia também destacou vários outros
fatores potenciais que podem contribuir para a disfunção cerebral
nesta doença, incluindo biologia anormal dos oligodendrócitos
44, resposta inflamatória 45
e expressão de genes associados à função sináptica geral30,46.
Trabalho clínico recente sugeriu um papel para os receptores de
serotonina 5-hidroxitriptamina 2 (5HT2) e para o receptor
muscarínico de acetilcolina M1 no tratamento antipsicótico.
Estas são áreas de trabalho preliminares que necessitam de
exploração crítica.
Pistas genéticas para mecanismos moleculares
A esquizofrenia é altamente hereditária, como demonstrado, por
exemplo, por estudos com gêmeos47 (FIG. 2). Na medida em
que as descobertas genéticas identificam mecanismos
moleculares de risco, os estudos genéticos contemporâneos
forneceram evidências de muitos dos fatores anteriores
envolvidos na arquitetura de risco da esquizofrenia em diversas
populações (FIG. 3). Incluídos entre os loci contendo variantes
comuns que alcançaram significado em todo o genoma estão
aqueles contendo DRD2 (que codifica o receptor de dopamina
D2), componentes do receptor de glutamato (GRM3, GRIN2A e
GRIA1, que codificam o receptor metabotrópico).
100
Decil de RPS mais alto versus RPS médio
Variantes de número de cópia associadas
Associações relatadas em todo o genoma
10
edadiliboaãbzoaerR
d
p
1
1 0,1 0,01 0,001 0,0001
Frequência alélica
Figura 3 | Tamanho do efeito e frequência dos alelos associados à esquizofrenia.
enredo da natureza |Críticas
Cartilhassobre o doenças
sobre
tamanho do efeito como razões de probabilidade alélicas por frequência alélica de risco
populacional. Ambos os eixos são transformados em uma escala logarítmica. Os pontos de dados azuis
representam associações relatadas no maior estudo publicado de associação do genoma da
esquizofrenia48. Os pontos de dados laranja representam variantes do número de cópias que são
consideradas fortemente associadas à esquizofrenia na maior avaliação de tais dados até o
momento144. Para comparação de efeitos alélicos individuais com pontuação de perfil de risco
poligênico (RPS), representamos (triângulo verde) uma estimativa da razão de chances esperada
para o decil RPS mais alto em comparação com a pontuação média de RPS, estimada a partir do REF . 48.
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMÁRIOS DE DOENÇAS
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PRIMEIRO
receptor de glutamato 3 (mGluR3), GluN2A e GluA1,
respectivamente), SRR (codificando serina racemase, uma
enzima para biossíntese de um ligante de sítio alostérico do
receptor NMDA) e uma grande região do cromossomo 6,
incluindo a região principal do complexo de histocompatibilidade.
Cada um desses loci por si só é responsável por um aumento
muito pequeno no risco individual48, e as diferenças na
frequência alélica associada ao risco entre casos e controles
são tipicamente <2%. Além disso, não está claro como os sinais
genéticos se traduzem em mecanismos moleculares; até agora,
as associações não explicam os resultados post-mortem ou
como, ou mesmo se, os sinais refletem uma mudança na biologia
do gene implicado, em vez de outro gene no locus associado.
No entanto, as associações genéticas são pistas para os
mecanismos moleculares subjacentes que estão a ser ativamente
explorados com várias estratégias biológicas e bioinformáticas.
Por exemplo, análises multidimensionais in silico de conjuntos
de genes e vias genéticas ligadas a variantes comuns e raras
sugerem que os loci de risco de esquizofrenia convergem em
aspectos da biologia neuronal, função sináptica, sinalização de
glutamato e cálcio, vias de desenvolvimento e genes implicados
no sistema imunológico. resposta48–51.
Fatores de neurodesenvolvimento
Curiosamente, muitos dos genes que foram associados à
esquizofrenia mostram expressão preferencial durante o
desenvolvimento fetal52-54, sugerindo que a genética da
esquizofrenia é, pelo menos em parte, a genética do
desenvolvimento cerebral. Esta observação apoia a hipótese
geral prevalecente de que a esquizofrenia tem origem no início
da vida28,29. Esta hipótese também é consistente com um
grande conjunto de dados epidemiológicos que revelam uma
ligação entre complicações obstétricas e aumento do risco de
desenvolver o distúrbio9 , com evidências de que
indivíduos que manifestam esquizofrenia quando adultos
,
comprometeram marcos iniciais do desenvolvimento neurológico55–57
que a neurodegeneração não é encontrada em indivíduos com
esquizofrenia30 e que o desenvolvimento cognitivo está
comprometido nos pacientes muito antes de manifestarem a
condição no início da vida adulta1 . Não está claro por que tais
antecedentes iniciais de desenvolvimento se manifestariam
como dificuldades cognitivas e sociais durante as primeiras duas décadas
da vida e depois emergir como uma doença psicótica profunda
no início da idade adulta, mas a paisagem em mudança da
biologia cortical no início da vida adulta, incluindo alterações
dramáticas na organização sináptica cortical37,58, pode ser um
fator importante que interage com a disposição de desenvolvimento
anterior . É concebível que a esquizofrenia não seja uma
doença em si, mas um estado de maturação cerebral com um
0,00001 padrão particular de respostas emergentes à experiência, que,
por diversas e complexas razões genéticas e ambientais, 1% da
população mundial manifesta59 .
Neuroimagem e neurociência de sistemas
As alterações moleculares e celulares na esquizofrenia estão
muito distantes dos sintomas comportamentais e do curso do
transtorno. Para preencher essa lacuna, a neuroimagem e a
neurociência de sistemas em geral provaram ser úteis.
VOLUME 1 | 2015 | 5
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PRIMEIRO
Neuroimagem estrutural. Os volumes cerebrais, medidos em
exames de ressonância magnética, são anormais em pacientes
com esquizofrenia crônica e de primeiro episódio, em comparação os efeitos dos medicamentos68 e comorbilidades - que podem
com indivíduos não afetados60. As reduções são encontradas no totalcomplicar a interpretação dos resultados da ressonância magnética
matéria cinzenta e branca, bem como volume de todo o cérebro
em comparação com controles saudáveis. O volume ventricular é
correspondentemente aumentado. Essas reduções no volume
cerebral são mais pronunciadas em pacientes com evolução
desfavorável61. Além disso, foram relatadas alterações na
espessura cortical (principalmente diminuições), girificação e
formas subcorticais nestes pacientes (FIGS 4,5). Há evidências
de progressão: inicialmente, as reduções de volume estão
localizadas na ínsula bilateral e no córtex cingulado anterior, bem
como no hipocampo, tálamo e unco esquerdo e/ou amígdala62. À
medida que o distúrbio progride, as reduções do volume cortical
tornam-se generalizadas63,64 e estão associadas à piora da
função cognitiva65.
Os aumentos de volume no início da doença são restritos ao
putâmen, mas posteriormente se espalham para todo o corpo
estriado dorsal63,64, embora isso seja provavelmente, pelo menos
em parte, consequência do tratamento antipsicótico66. Uma
técnica recente para identificar regiões estrutural e funcionalmente
anormais na esquizofrenia e, portanto, com um alto grau de
evidência para patologia localizada, identificou o córtex cingulado
perigenual e o córtex cingulado bilateral.
a
Paciente com mau resultado Paciente com bom resultado Sujeito de comparação saudável
b 1.350
1.300
1.250
1.200
ermbue
la teoVc(t
l)alrom
1.150
Controles saudáveis
1.100 Pacientes com esquizofrenia
0
0 10 20 30 40 50
Anos de idade)
cognição social que ocorrem na doença79.
Figura 4 | Mudanças no volume cerebral na esquizofrenia. Nature
um | Seções coronais
Reviews da sobre doenças
| Cartilhas
cérebros de um paciente com esquizofrenia com mau resultado, um paciente com bom resultado
Finalmente, a esquizofrenia está associada a um amplo
e um sujeito de comparação saudável, conforme indicado na imagem original publicada no
comprometimento da função cognitiva, e isso se reflete em
respectivo artigo no The Journal of American Psychiatry. b | As alterações anuais do volume
cerebral total de um estudo longitudinal64 foram modeladas como derivadas temporais da alterações no nível dos sistemas. Por exemplo, um processo que
função volume-idade cerebral, aplicando uma linha de corrida ponderada localmente mais suave tem sido extensivamente estudado é o processamento executivo,
(graus de liberdade = 3)245; a integral desse ajuste produziu volume cerebral em função
da idade para indivíduos saudáveis de controle e pacientes com esquizofrenia. Parte a
reproduzida com permissão da REF. 244.
6 | 2015 | VOLUME 1
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ínsula anterior67. Ao interpretar estes dados, deve sublinhar-se
que existem múltiplos potenciais fatores de confusão - incluindo
como alterações de volume, especialmente em estudos longitudinais69.
Contudo, algumas destas alterações podem ser de origem
genética, sugerindo que pelo menos parte da perda progressiva
de tecido cerebral em pacientes com esquizofrenia não pode ser
atribuída aos efeitos da doença ou a fatores relacionados com a doença.
fatores de confusão, como medicação70.
Neuroimagem funcional de ativação regional.
O processamento anormal de informações tem sido associado a
sintomas positivos, negativos e cognitivos da esquizofrenia.
Relacionado a isso, a neuroimagem mostrou ativação alterada em
estruturas corticais e subcorticais
em pacientes com esquizofrenia. Os sintomas positivos são
caracterizados por processamento anormal de saliência e
surgimento de alucinações. O processamento de saliência depende
de sinais dos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo que se
projetam para o estriado ventral e o córtex pré-frontal dorsolateral.
Estudos de neuroimagem molecular da captação de dopamina
usando o traçador PET 18flúor di-hidroxifenilalanina revelaram
consistentemente aumento da captação estriatal em indivíduos
com esquizofrenia com psicose e naqueles no chamado estado
prodrômico31,71, e vincularam a captação estriatal à atividade pré-
frontal72. Na saliência perceptiva, foram encontrados aumentos
na ativação do mesencéfalo tanto em pacientes com
esquizofrenia73 quanto em indivíduos com risco de esquizofrenia.
Fora do sistema de saliência, as contribuições para os delírios
podem advir da tendência dos pacientes a 'hipermentalizar', ou
seja, a mostrar ativação para estímulos sem conteúdo social ou
intencional claro74. Para as alucinações, que são outro sintoma
positivo chave, a activação dos córtices auditivos e de
processamento da fala tem sido associada a “ouvir vozes” (REF.
75). A conectividade dessas regiões também parece estar alterada
e se correlaciona com ativação anormal76.
Foram encontradas anormalidades ligadas a sintomas
negativos no que diz respeito ao processamento de recompensas
e à cognição social, incluindo a regulação emocional. As
respostas ventrais do estriado à recompensa são consistentemente
reduzidas na esquizofrenia76. Na regulação emocional, a ativação
da amígdala para quadros emocionais parece ser consistentemente
reduzida em pacientes com o transtorno77. Além disso, as
interações entre o córtex pré-frontal medial e a amígdala são
reduzidas em pacientes com esquizofrenia, mas não em seus
parentes não afetados78. Regiões-chave do “cérebro social” –
nomeadamente o córtex pré-frontal medial, a junção temporoparietal
e a amígdala – demonstraram ser anormais em pessoas com
60
esquizofrenia e podem estar ligadas a défices proeminentes na
que se refere à capacidade de regular e controlar processos
cognitivos. Os substratos neurais da disfunção executiva incluem
a memória de trabalho, na qual os pacientes apresentam
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Linha de base
Muda com o tempo
–0,2 0,2 10 26 20 × 10–2 –20 × 10–2 7
Grossura Valor F Mudança na espessura Valor F
(milímetros) (milímetros)
Figura 5 | A esquizofrenia envolve alterações na espessura cortical.
avaliações
Mapas
da de
natureza
mudança
| Cartilhas
nas sobre doenças
espessura cortical (mm) e valores de F , comparando pacientes com esquizofrenia e indivíduos controles
saudáveis. Pacientes com esquizofrenia apresentam afinamento cortical ou afinamento excessivo
(azul), ou espessamento ou espessamento excessivo (vermelho) em comparação com controles
saudáveis. Mapas com valores F mostram onde os pacientes (n=154) têm córtex significativamente
mais fino ou mais espesso em relação aos controles (n=156) no início do estudo ou onde a
mudança na espessura cortical durante o intervalo de 5 anos é significativamente mais pronunciada
em pacientes com esquizofrenia (n =96) em relação aos controles (n=113). Figura reproduzida da REF. 64,
Copyright © (2011) Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.
anormalidades quantitativas no córtex pré-frontal dorsolateral,
córtex cingulado anterior rostral e lóbulo parietal inferior. Essas
disfunções podem preceder a doença manifesta e indicar um
estado de vulnerabilidade porque também são evidentes em
indivíduos com alto risco de desenvolver esquizofrenia80. Outras
funções executivas prejudicadas em pessoas com esquizofrenia
incluem troca de tarefas, flexibilidade e planejamento. Um
processo adicional que tem sido amplamente estudado em relação
ao transtorno é a memória episódica. Nesse contexto, pacientes
com esquizofrenia apresentam redução da ativação do córtex pré-
frontal dorsolateral81
e, em muitos estudos, mas não em todos80,81, diminuição da
ativação da formação do hipocampo. O interesse recente no
comprometimento cognitivo em pacientes com esquizofrenia tem
sido direcionado aos déficits na função metacognitiva, ou “pensar
sobre o pensamento”, em que aqueles com o transtorno
apresentam déficits, como uma tendência a tirar conclusões
precipitadas, possivelmente através de uma mecanismo ligado à
ativação da saliência perceptual do estriado82. A relação entre
cognição e função cerebral não é direta; consequentemente, os
achados de neuroimagem utilizando paradigmas de ativação
cognitiva devem ser abordados com cautela. Por exemplo, o
estudo do Consórcio sobre a Genética da Esquizofrenia (COGS)
sugeriu que, embora ambas as medidas cognitivas e
neurofisiológicas tenham evidências de herdabilidade, elas podem
ter bases genéticas diferentes83.
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMÁRIOS DE DOENÇAS
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PRIMEIRO
Neuroimagem funcional da conectividade. Resultados
recentes de neuroimagem sugerem que as alterações regionais
discutidas na seção anterior são melhor compreendidas como
anormalidades nos circuitos, isto é, interações funcionais na
esquizofrenia que são alteradas além da anormalidade funcional
e estrutural regional. Por exemplo, a conectividade dorsolateral
do córtex pré-frontal está alterada em pacientes com esquizofrenia
e naqueles em risco do distúrbio84,85. Durante a memória de
trabalho, a conectividade pré-frontal inter-hemisférica é reduzida
e a conectividade com a formação do hipocampo é aumentada
naqueles que vivenciam o primeiro episódio e a psicose crônica86
e em indivíduos com risco de esquizofrenia62. Além disso,
aumentos na conectividade podem ser encontrados dentro do
sistema límbico estendido durante o repouso em pessoas com
esquizofrenia e em indivíduos em risco do distúrbio87.
Recentemente, métodos de topologia mostraram que as chamadas
propriedades do mundo pequeno podem ser alteradas em
pessoas com esquizofrenia82,88,89 e podem prever desempenho
cognitivo prejudicado64. Em particular, os “centros” corticais pré-
frontais estão implicados na esquizofrenia90,91.
27 De ênfase são as interações entre a amígdala e o córtex cingulado
perigenual, que foram originalmente identificadas como
interrompidas naqueles que abrigam variantes de genes
candidatos serotoninérgicos, como a região polimórfica ligada ao
transportador de serotonina do membro 4 da família de
transportadores de soluto 6 (SLC6A4; que codifica o receptor de
serotonina ) e números variáveis de repetições em tandem na
monoamina oxidase A ligada ao X (MAOA).
Abordagens para imagem genética. A neuroimagem também
pode ser útil para compreender como as variantes genéticas de
risco para a esquizofrenia afetam a função cerebral para provocar
a doença manifesta. Há evidências de que diversas anormalidades
descritos acima estão relacionados ao risco genético. Esta
evidência está relacionada à ativação pré-frontal durante a
memória de trabalho92, à conectividade pré-frontal-hipocampal93,
à ativação do hipocampo durante a memória episódica94 e à
ativação do estriado durante a recompensa93. A estratégia de
genética de imagem, que utiliza imagens para avaliar a variação
genética através da detecção de diferenças fenotípicas de
neuroimagem, tem sido usada com sucesso para interrogar
variantes de risco genético para esquizofrenia e tem sido aplicada
a genes candidatos – como catecol-Ometiltransferase (COMT)94,
neuregulina 1 (NRG1)95 e interrompido na esquizofrenia 1
(DISC1)96 — e, mais recentemente, para comum97 e raro98
variantes identificadas como significativamente associadas à
doença através de estudos de associação em todo o genoma.
Neuroimagem de mecanismos de risco ambiental.
A neuroimagem também pode ser usada para definir mecanismos
pelos quais o ambiente atua para aumentar o risco de
esquizofrenia. Descobriu-se que dois factores de risco fortemente
validados – nascimento e educação na cidade99 e migração100
– alteram a activação e a conectividade num circuito perigenual
cingulado-amígdala durante o stress social. Este circuito também
é modulado da mesma maneira (isto é, as mesmas regiões, com
a conectividade entre elas alterada na mesma direcionalidade)
por genes candidatos serotoninérgicos que mostram interações
gene-ambiente101,102 e variantes significativas em todo o
genoma para esquizofrenia , como em
VOLUME 1 | 2015 | 7
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PRIMEIRO
ocitócisP
ocimôrdorP
oeP
nrt
d
ueitltsrasee
oãçeadbarsd
lamroN
Pré-mórbido Prodrômico Psicótico
Fase da doença
Progressão para psicose completa
Manutenção de sintomas subliminares
Remissão dos sintomas prodrômicos
Figura 6 | Modelo descritivo do início e curso dos sintomas psicóticos
Avaliações entre sobre doenças
da natureza | Cartilhas
indivíduos que desenvolvem uma síndrome de risco prodrômico. Aproximadamente
um terço dos pacientes prodrômicos evoluem para psicose completa (linha vermelha), um
terço mantém níveis estáveis de sintomas subliminares (linha azul) e um terço remite os
sintomas prodrômicos (linha verde).
subunidade L tipo ÿ1C dependente de voltagem do canal de cálcio
(CACNA1C). Assim, propõe-se que este circuito possa ser uma via
de risco para transtornos mentais onde convergem fatores de risco
sociais e ambientais80.
Diagnóstico, triagem e prevenção
Previsão e prevenção de psicose
Dado que os tratamentos farmacológicos atualmente disponíveis
para a esquizofrenia são limitados e por vezes mal tolerados103,
com a maioria dos pacientes continuando a apresentar défices
substanciais no funcionamento social, cognitivo e ocupacional ao
longo da vida, há um interesse considerável em explorar abordagens
preventivas para a doença104. Os principais desafios para a
concretização de tal estratégia de prevenção são: desenvolver
meios fiáveis e eficientes para prever a psicose, de modo a
podermos identificar as populações em maior risco; elucidar
alterações nos níveis neural e molecular que participam
mecanicamente no declínio funcional e no aparecimento de
sintomas; e desenvolver e testar intervenções que visem as vias
de sinalização molecular que contribuem para a esquizofrenia. O
progresso nestas frentes poderá produzir compostos novos ou
“reaproveitados” com eficácia mais do que paliativa – isto é,
medicamentos que sejam capazes de prevenir ou mitigar as
alterações na estrutura e função cerebral que estão na base do
declínio funcional e da
início de sintomas completos em pacientes com esquizofrenia105.
Tais compostos, combinados com intervenções psicossociais,
também poderiam ajudar a redirecionar um jovem que de outra
forma estaria predisposto à esquizofrenia para uma trajetória de
envolvimento social, conclusão educacional e vida independente.
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Determinação da síndrome de risco. O início dos sintomas
psicóticos é muitas vezes precedido pelo surgimento de mudanças
sutis na crença, no pensamento e na percepção que parecem
representar formas atenuadas de delírios, transtorno formal do
pensamento e alucinações, respectivamente 106 (FIG. 6 ) .
Aproximadamente 80–90% dos pacientes com esquizofrenia
apresentam esse pródromo, que tem duração média de cerca de
52 semanas; os sintomas psicóticos emergem sem um pródromo
apreciável nos restantes 10-20% dos pacientes107. Foram
desenvolvidos critérios operacionais que podem ser usados para
determinar um conjunto de síndromes prodrômicas ou de risco
clínico alto (CHR). Esses critérios baseiam-se no surgimento de
sintomas psicóticos atenuados ou subliminares, ou na presença de
história familiar de esquizofrenia no contexto de um declínio
recente e substancial no funcionamento108,109. É importante notar
que os pacientes com CHR geralmente ficam angustiados e
procuram ajuda – normalmente por problemas de humor ou
ansiedade e/ou fracasso escolar – e muitas vezes mantêm suas
mudanças de pensamentos e percepções para si mesmos até
serem especificamente questionados sobre essas experiências
durante a triagem. Dadas as distribuições da idade de início da
psicose, recomenda-se a avaliação de uma síndrome de risco
prodrômico para tais apresentações entre indivíduos de 12 a 35
anos de idade.
Resultados dos casos CHR. O construto CHR é um potente
preditor de psicose. De acordo com uma meta-análise que
incorporou dados de 27 estudos abrangendo um total de 2.502
pacientes, 22% dos pacientes fizeram a transição para uma forma
psicótica da doença em 1 ano e 36% em 3 anos a partir da
constatação inicial de estar em situação de risco mental.
estado110. Como a maioria dos estudos utiliza períodos de
acompanhamento ÿ3 anos, a taxa de conversão após esse ponto
permanece incerta. No entanto, a maioria das conversões ocorre
durante o primeiro ano após a averiguação, e a taxa de conversão
diminui significativamente depois disso, sugerindo que os critérios
da CHR são sensíveis a um risco iminente para o início da psicose
completa111. Entre aqueles que se convertem, cerca de 80% dos
resultados diagnósticos estão no espectro da esquizofrenia e os
20% restantes são para formas de psicose relacionadas ao humor
e atípicas.
É importante ressaltar que entre aproximadamente 64% dos
pacientes que não convertem, cerca de metade remite os sintomas
que indicaram seu status de risco inicial e melhora funcionalmente,
enquanto o restante mostra níveis contínuos de sintomas
semelhantes aos psicóticos atenuados e comprometimento
funcional112,113 ( Figura 6). Ainda não está claro se alguns
daqueles que remetem posteriormente revertem para um estado
de CHR e, em caso afirmativo, se tais reversões são precedidas
por factores de risco específicos, tais como grandes factores de stress na vida.
Predição multivariada. Numerosos estudos examinaram se
combinações de variáveis clínicas e demográficas no início do
estudo podem prever psicose além do risco aproximado de 36%
que está associado a um estado sindrômico de CHR71. Em geral,
algoritmos multivariados que requerem combinações particulares
de sintomas e fatores demográficos alcançam alto poder preditivo
positivo e especificidade, na faixa de 70-80%, mas baixa
sensibilidade na faixa de 10-30%111. Há consistência entre os
estudos em mostrar, intuitivamente, que níveis mais elevados do
www.nature.com/nrdp
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os sintomas prodrômicos iniciais são os melhores preditores de
conversão. No entanto, os perfis multivariados mais preditivos
variam amplamente entre os estudos71. Embora deva ser
observado que poucos estudos tentaram a replicação direta dos
algoritmos de risco uns dos outros, esse padrão sugere a forte
probabilidade de heterogeneidade substancial entre perfis de
indicadores de risco clínico e demográfico entre aqueles que
se convertem. Ainda não está claro se essa heterogeneidade
também existe ao nível das vias biológicas subjacentes à
conversão.
Os ensaios biológicos em pacientes com CHR são menos
confundidos com a exposição a tratamentos antipsicóticos e
outros fatores secundários do que em pacientes com
esquizofrenia estabelecida. Surgiram algumas pistas promissoras não apoiam um efeito profilático no risco de conversão para
sobre o uso de ensaios biológicos para melhorar a previsão
entre aqueles considerados CHR que usam abordagens de
descoberta com base empírica, incluindo algoritmos de
aprendizado de máquina para variações de substância cinzenta
em imagens cerebrais estruturais114,115 e os chamados
algoritmos de regressão gananciosos para plasma proteômico
e metabólico . parâmetros116. O valor final de tais algoritmos
aguarda testes de validação em conjuntos de dados independentes.na família, podem ser benéficas para desviar o curso da
O valor da utilização destas medidas comportamentais e
biológicas como preditores de psicose está atualmente limitado
a indivíduos com síndrome de risco prodrômico; não se espera
que estas medidas tenham um desempenho tão bom (ou
nenhum) como preditores na população em geral.
Dado que alguns dos factores causais que contribuem para
a esquizofrenia são susceptíveis de mudar dinamicamente na
transição para a psicose, o paradigma CHR também é valioso
para rastrear potenciais processos biológicos progressivos que
são preditivos de conversão. Uma das descobertas iniciais
mais promissoras que apoiam isso é uma taxa mais acentuada
de redução na substância cinzenta cortical – mais proeminente
nas regiões pré-frontal e parahipocampal – que, por sua vez, se
correlaciona com níveis mais elevados de citocinas pró-
inflamatórias no início do estudo entre pacientes com CHR que
convertem à psicose do que entre aqueles que não o fazem117.
Não está claro se a ativação imunológica durante esta fase é
um fenômeno primário ou secundário, mas a evidência de
sinalização pró-inflamatória é pelo menos circunstancialmente
consistente com a regulação genética alterada do sistema imunológico.
consideração sintomas positivos, negativos e cognitivos
Caixa 1 | Critérios para esquizofrenia
Os critérios para esquizofrenia do Manual Diagnóstico e Estatístico de Doença Mental
Transtornos, Quinta Edição240:
• Um critério: dois ou mais dos seguintes sintomas por >1 mês, a menos que tratados com sucesso,
incluem delírios; alucinações; fala desorganizada; comportamento desorganizado ou catatônico; e
sintomas negativos, como achatamento afetivo ou perda de iniciativa
• Critério B: o nível de funcionamento é significativamente diminuído no trabalho, nas relações
pessoais e/ou nos cuidados pessoais
• Critério C: os sintomas do distúrbio duram ÿ6 meses
• Critério D: exclusão de transtorno esquizoafetivo, transtorno afetivo unipolar e bipolar
transtorno
• Critério E: os sintomas não podem ser atribuídos ao uso de drogas ou medicamentos, ou a um
distúrbio somático
• Critério F: no caso de um transtorno do espectro do autismo pré-existente, pelo menos 1 mês
com alucinações ou delírios proeminentes
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMÁRIOS DE DOENÇAS
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vias, como aquelas que envolvem complexo principal de
histocompatibilidade e ativação microglial. Evidências
preliminares produzidas utilizando imagens PET também apoiam
um aumento progressivo na disponibilidade de dopamina entre
aqueles que convertem para psicose completa118–120.
Estudos de prevenção. Foi realizado um pequeno número de
ensaios controlados de prevenção em pacientes com RCC.
Coletivamente, os resultados apoiam a visão de que qualquer
intervenção direcionada, seja de abordagem biológica ou
psicológica, está associada a melhores resultados do que
condições de controle menos direcionadas121. Os resultados
de dois pequenos ensaios com medicamentos antipsicóticos
além do período de tratamento ativo122,123. Em geral, o uso
de tais medicamentos em indivíduos que estão abaixo do limiar de plena
psicose não é recomendada. Resultados intrigantes foram
obtidos num ensaio inicial de suplementação de ácidos gordos
ómega3124, mas esta descoberta aguarda confirmação em
estudos independentes. Intervenções psicossociais, como a
terapia cognitivo-comportamental e a psicoeducação centrada
gravidade e cronicidade da doença125,126; no entanto, ainda
não está claro se tais abordagens podem prevenir o aparecimento
da doença.
Em resumo, o paradigma CHR parece ser útil para elucidar
preditores e mecanismos de aparecimento de psicose e para o
desenvolvimento e teste de intervenções preventivas. Os
desafios a serem enfrentados na próxima fase da pesquisa
usando este paradigma incluem a necessidade de amostras
maiores, provavelmente necessitando de colaborações multisite,
que podem ajudar a expor a heterogeneidade dos perfis de risco
e resultados, e maior cooperação entre grupos de pesquisa
para permitir testes de replicação direta. das principais
descobertas em estudos independentes.
Diagnóstico e triagem
O diagnóstico da esquizofrenia é feito com base em critérios
operacionais, como os documentados no DSM ou na
Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas
Relacionados à Saúde (CID). Esses critérios levam em
característicos da esquizofrenia, juntamente com a duração
dos sintomas, seu efeito no funcionamento social e ocupacional
e a contribuição potencial de outras condições psiquiátricas,
transtornos de humor e problemas de abuso de substâncias
(QUADRO 1) . A elevada herdabilidade da esquizofrenia47
sugere que, em princípio, os dados genéticos podem informar
a previsão de risco, o diagnóstico e possivelmente as abordagens
de estratificação para a seleção do tratamento. No entanto,
dado que a herdabilidade não é de 100%, para a população
geral de pacientes, é pouco provável que a genética forneça
uma previsão definitiva do risco ou discriminação diagnóstica.
Aproximadamente 120 loci cromossômicos contendo alelos
de suscetibilidade à esquizofrenia foram identificados, a maioria
dos quais (n = 108) foram encontrados por estudos de
associação genômica ampla. Esses loci contêm alelos de risco com
frequências de ÿ1%, e cada alelo individual confere apenas uma
pequena quantidade de risco (FIG. 3), com odds ratios alélicas
de aproximadamente ÿ1,1 (REF. 127). Apesar do número de loci
implicados, cumulativamente, eles apenas explicam sobre
VOLUME 1 | 2015 | 9
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PRIMEIRO
3,5% da variância na responsabilidade pela esquizofrenia127.
Uma forma de captar mais variância é através da pontuação do
perfil de risco poligénico (RPS)127,128. No RPS, alelos que
atendem a algum limite de valor P para uma associação
são classificados como alelos de risco. As pontuações do perfil de
risco são então atribuídas aos indivíduos com base no número de
alelos de risco transportados, que foram ponderados pelo
tamanho do efeito estimado. O RPS capta actualmente cerca de
7% da probabilidade de esquizofrenia em populações de
ascendência europeia, um nível que está muito aquém de um
teste clinicamente útil127. Além disso, o poder preditivo em
populações de ascendência não europeia, particularmente de
origem africana, é ainda menor127,129,130. Em princípio, 25–33% dagerais144,146.
pode, em última análise, ser indexado pelo RPS, mas a
modelagem sugere que, à medida que o tamanho da amostra
aumenta, o acesso a essa variância se tornará progressivamente
incremental133,134. Uma cobertura mais completa da variação
comum nas matrizes do genoma pode aumentar a informação
capturada pelo RPS talvez em mais 5 pontos percentuais. Outros
ganhos possíveis podem advir da possibilidade de efeitos
interactivos. Estes efeitos existem claramente a nível molecular,
mas se isto tem o potencial de aumentar significativamente a
variação medida na responsabilidade tem sido contestado há
décadas135. Por enquanto, podemos apenas observar que não
há fortes evidências de efeitos não aditivos em análises
genômicas de psicose136 ou entre pares de loci de esquizofrenia
significativos em ,todo o genoma127
embora as análises até agora certamente não
excluam estas ou interações de ordem superior.
A RPS e outras abordagens análogas revelaram uma
sobreposição substancial entre a esquizofrenia e o transtorno
depressivo maior e o transtorno bipolar48,128,137
e, em menor grau, com transtorno de déficit de atenção/
hiperatividade (TDAH)138. Descobertas como essas, bem como
a inespecificidade em relação a outros índices ou riscos, levaram
a apelos por novas formas de classificar transtornos psiquiátricos
com base, por exemplo, em perfis de sintomas, medidas cognitivas
ou imagens cerebrais. variáveis 139–141. A esperança é que
estes possam indexar alterações patogenéticas cerebrais que
mapeiem melhor o risco genético e, como resultado, tenham um
melhor desempenho na previsão do tratamento e do prognóstico
do que as abordagens atuais. No entanto, até agora, esta
abordagem não produziu resultados sólidos sobre os quais se
pudesse rever as práticas de diagnóstico. A menos que subtipos
geneticamente válidos sejam definidos, a responsabilidade
compartilhada acrescenta uma restrição ao uso futuro de RPS para discriminar
estabelecer entre diagnósticos psiquiátricos em oposição à
distinção menos desafiadora ou menos útil entre aqueles que têm
e aqueles que não têm uma síndrome psiquiátrica grave.
Os restantes loci de risco de esquizofrenia conhecidos são
deleções ou duplicações de variantes de número de cópias (CNV)
de segmentos de DNA de mil a alguns milhões de bases142. As
CNVs têm efeitos relativamente grandes sobre o risco (FIG. 3)
com odds ratios entre 2 e 60 (REFS 143.144), embora, por serem
raras, as CNVs individuais não contribuam substancialmente para
o risco geral de esquizofrenia na população. Mesmo para
portadores individuais, o valor diagnóstico destas CNVs em
relação à esquizofrenia é limitado, com 2–20% dos portadores
— dependendo da CNV — desenvolvendo o distúrbio51,145. No
entanto, todas as CNVs conhecidas associadas à esquizofrenia
são pleiotrópicas e contribuem para uma série de outros distúrbios,
incluindo
10 | 2015 | VOLUME 1
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deficiência intelectual, transtorno do espectro autista, TDAH,
epilepsia e malformações congênitas51,143. A proporção de
portadores que desenvolvem uma ou mais das condições acima
é muito alta (aproximadamente 50%) e para alguns loci é ainda
maior51.
Para aqueles já afetados pela esquizofrenia, o conhecimento
do status de portador de CNV pode ser relevante principalmente
por seu poder explicativo – já que as pessoas têm um forte desejo
de uma explicação para sua condição – mas também porque
várias CNVs estão associadas a altos riscos de fenótipos médicos
comórbidos. isso pode passar despercebido em pessoas com
psicose que muitas vezes não têm acesso a cuidados de saúde
responsabilidade
Devido
131.132
ao alto risco de distúrbios de
desenvolvimento para os descendentes desses portadores, há
motivos para disponibilizar testes patogenéticos de CNV para
pacientes com esquizofrenia, dos quais 2,5–8% são estimados
como portadores144,146 .
Outras classes de mutações raras desempenham um papel
na esquizofrenia51,146,147 , mas as primeiras indicações sugerem
que a sua contribuição global pode ser muito inferior à da variação
comum147. , o que limita seu papel na previsão e
diagnóstico geral. No entanto, as evidências apoiam a noção de
que mutações pontuais deletérias num subconjunto de genes
agem de forma análoga às CNVs em termos de tamanho do efeito
e efeitos pleiotrópicos51, sugerindo que quando mutações
relevantes são identificadas, argumentos semelhantes para a
triagem de indivíduos afetados podem ser aplicáveis.
Atualmente, com exceção do pequeno número de CNVs
patogenéticas conhecidas que consideramos de possível uso
clínico, os achados genéticos podem ser úteis em um ambiente
de pesquisa, mas não fornecem a alta precisão necessária para o
diagnóstico ou para uma previsão de risco precisa. ção. Na
verdade, é improvável que a genética por si só consiga atingir
este objectivo. No entanto, à medida que mais da variação
genética subjacente à esquizofrenia é capturada, as pontuações
do perfil de risco derivadas de variações genéticas comuns, e
possivelmente raras, poderiam contribuir plausivelmente para algoritmos de risco
Sem dúvida, esses algoritmos precisarão incorporar indicadores
adicionais de risco, como histórico familiar, variáveis ambientais
(por exemplo, uso de drogas e adversidades graves na infância)
e marcadores de desenvolvimento que indexem o risco ou sejam
eles próprios marcadores precoces do transtorno (por exemplo,
por exemplo, atraso no desenvolvimento, sinais neurológicos
leves – pequenas anomalias no desempenho sensorial e motor
identificadas pelo exame clínico – e fracasso educacional). O
desenvolvimento destes algoritmos exigirá uma investigação
muito melhor que vise determinar se estes indicadores contribuem
para o risco genético, se são manifestações não independentes
do risco genético (por exemplo, história familiar) ou se são mesmo
talvez mediadores desse risco (por exemplo, uso de
drogas )143.148. Além disso, mesmo que a previsão se torne
possível, os benefícios da implementação e o grau necessário
de especificidade e sensibilidade estão crucialmente ligados à
disponibilidade de intervenções que possam prevenir ou melhorar
o curso da doença.
Gerenciamento
Aproximadamente 60 anos se passaram desde a descoberta da
clorpromazina, mas os antipsicóticos ainda continuam sendo a
pedra angular do tratamento da esquizofrenia148. Embora todos
os antipsicóticos atuem bloqueando os receptores da dopamina
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PRIMEIRO

Resistência Recaída (placebo)

10–45% ÿ3 meses: 37%
(FES: ~10%) 4–6 meses: 50%
7–12 meses: 64%
13–36 meses: 79%

Exacerbação Recaída
Qualquer duração*: 57,3%

Recaída (FES)
12 meses: 37%
Resposta
ao
edaadçinve rG
a d

18–65% 24 meses: 50%

36 meses: 64%
(FES: 40–87%)
48 meses: 79%
60 meses: 79%
Remissão
Remissão Qualquer duração: 40%
6 meses: 44% Faixa: 7–52%
12 meses: 52% (FES: 17–81%) Recuperação
24 meses: 47%
13,5% (8–20%)‡
>24 meses: 49%
(FES: 16,6%)

Agudo Estabilização Manutenção/prevenção de recaídas

Fase da doença

Figura 7 | Fases e resultados do tratamento na esquizofrenia. As porcentagens indicamAvaliações

a proporção de |pacientes
da natureza Cartilhas sobre doenças
com esquizofrenia naquele estágio específico da doença. FES, primeiro episódio de psicose. *Em estudos de
descontinuação de antipsicóticos. ‡ Mediana (intervalo interquartil). Figura da REF. 173. Figura modificada de Diálogos em
Neurociência Clínica com permissão do editor (AICH-Servier Research Group, Suresnes, França). Carbon, M. & Correll,
C. U. Preditores clínicos de resposta terapêutica a antipsicóticos na esquizofrenia. Diálogos Clin. Neurci. 16, 505–
524 (2014) © Grupo de Pesquisa AICH-Servier.

Nesse caminho, foram desenvolvidos diferentes antipsicóticos
que foram classificados em antipsicóticos “típicos” ou de
primeira geração (APGs) e antipsicóticos “atípicos” ou de
segunda geração (ASGs, para os quais a clozapina é o
medicamento protótipo)149. No entanto, a classificação dos
antipsicóticos em APGs e ASGs foi contestada150, pois
acredita-se que todos os antipsicóticos atuam reduzindo o
tônus dopaminérgico e porque ambas as classes são
heterogêneas em estrutura molecular, alvos extradopaminérgicos uma baixa propensão para efeitos adversos cardiometabólicos,
e efeitos adversos151. Acreditava-se que os efeitos adversos
extrapiramidais, como o parkinsonismo, eram o resultado
inevitável da eficácia antipsicótica conferida pelo bloqueio do
receptor D2 da dopamina. Na verdade, os efeitos adversos
relacionados aos antidopaminérgicos desses medicamentos
incluem hiperprolactinemia, distonia, parkinsonismo, acatisia e
discinesia tardia. Os ASGs desenvolvidos posteriormente
bloqueiam os receptores de serotonina em concentrações mais
baixas do que bloqueiam os receptores de dopamina e/ou
podem bloquear os receptores D2 de dopamina subcorticais
mais do que os receptores D2 de dopamina do estriado. Esses
medicamentos estão associados a menos parkinsonismo,
acatisia e discinesia tardia do que os APGs em doses
terapêuticas. No entanto, nenhum ASG está totalmente livre
de parkinsonismo associado, e acredita-se que todos os
antipsicóticos atualmente disponíveis funcionam
predominantemente através do bloqueio do receptor D2 da
dopamina152. Além disso, a maioria dos ASG está associada
a outros efeitos adversos, como ganho de peso, diabetes e — consequentemente — aumento
dos sintomas agudos,
“resposta”,
Embora os dados pré-clínicos indiquem fortemente o
envolvimento dos sistemas glutamatérgico e colinérgico,
especialmente no que diz respeito aos sintomas negativos e
cognitivos da esquizofrenia, até agora os tratamentos
direcionados a estes sistemas não foram além do sucesso
ou estudos sugestivos de Fase II153. Assim, o desenvolvimento
bem sucedido de novos agentes antipsicóticos seguiu em
grande parte o princípio de manter a eficácia antidopaminérgica
enquanto tentava melhorar a tolerabilidade.
No entanto, o foco mudou da redução do risco de efeitos
adversos predominantemente relacionados com
antidopaminérgicos para o desenvolvimento de antipsicóticos
com pouco efeito na condução cardíaca e, especialmente,
incluindo ganho de peso, dislipidemia, anomalias da glicose. e síndrome met
Tem havido debate sobre a magnitude do efeito dos
antipsicóticos atípicos na cognição, mas a maioria dos estudos
mostrou apenas uma melhoria mínima. Mesmo este pequeno
grau de melhoria também pode ser atribuído, em grande parte,
aos efeitos da prática. A metanálise mais recente sobre os
efeitos cognitivos dos antipsicóticos indicou que os antipsicóticos
atípicos produzem apenas melhorias mínimas e isoladas em
alguns domínios neurocognitivos específicos154, apesar dos
supostos efeitos neurofarmacológicos variados dessas
drogas152,155.
Fases e objetivos do tratamento
O tratamento da esquizofrenia visa vários domínios, incluindo
sintomas positivos, agitação e agressão, sintomas negativos,
disfunção cognitiva, sintomas de humor, suicídio, qualidade de
vida e funcionamento social, acadêmico e vocacional.
Consequentemente, os objectivos de gestão incluem a redução
do risco
deécomplicações
que definida comocardiovasculares.
a
redução dos sintomas totais em comparação com os valores
basais em pelo menos 20% (isto é, pelo menos minimamente
melhorados) a 40-50% (isto é, pelo menos menos muito
melhorada) e remissão, que é definida como apenas sintomas
positivos e negativos leves mantidos por pelo menos

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMÁRIOS DE DOENÇAS VOLUME 1 | 2015 | 11

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PRIMEIRO
Caixa 2 | Manejo de indivíduos que não respondem aos antipsicóticos
O manejo deve ser abordado de maneira gradual para pacientes com esquizofrenia que
não respondem ao tratamento com antipsicóticos241:
1. Reavaliar o diagnóstico e descartar condições médicas ou relacionadas a substâncias
2. Identificar comorbilidades e otimizar a sua gestão
3. Revise a natureza e a eficácia dos tratamentos atuais e passados
4. Avaliar os efeitos adversos que poderiam contribuir potencialmente para a refratariedade
para antipsicóticos
5. Excluir interações medicamentosas potencialmente interferentes
6. Verifique e aborde os motivos da não adesão
7. Otimize os tratamentos não farmacológicos
8. Continue o tratamento e aguarde uma resposta potencialmente atrasada*
9. Aumentar a dose até um nível que atinja resposta aos sintomas ou nível terapêutico*
10. Reduza a dose do antipsicótico para minimizar os efeitos adversos
11. Mudar para um agente da mesma classe farmacológica‡
12. Mudar para um agente de classe farmacológica diferente§
13. Aumentar com agente da mesma classe farmacológica||
14. Aumentar com agente de classe farmacológica diferente||
isto *Dados muito limitados para apoiar esta ‡ Bons dados para clozapina. § Não há dados para apoiar
abordagem. abordagem. ||Dados limitados para apoiar esta abordagem.
6 meses156. Além disso, as estratégias de gestão visam alcançar a
recuperação — definida como a remissão simultânea dos sintomas,
mais autocuidados adequados e funcionamento social e profissional
sustentado durante pelo menos 2 anos157 — bem como tratamento
de manutenção ou prevenção de recaídas.
A FIGURA 7 mostra as taxas de sucesso alcançadas com os
antipsicóticos atualmente disponíveis para cada uma das diferentes
fases ou objetivos do tratamento. Infelizmente, provavelmente devido
ao mecanismo principalmente antidopaminérgico destes tratamentos,
os objetivos atuais de tratamento estão amplamente restritos à
melhoria dos sintomas psicóticos positivos e da agitação e
agressividade relacionadas148,149. Além disso, a tendência suicida
diminui com o uso de clozapina158,159 e a mortalidade diminui com
o tratamento antipsicótico em comparação com nenhum tratamento
antipsicótico160,161. No entanto, os sintomas negativos162 e a
disfunção cognitiva155 não melhoram em grande parte com estas
estratégias. Da mesma forma, tanto a remissão163 como, em
particular, a recuperação164 só são alcançadas numa minoria de
pacientes com esquizofrenia que utilizam os tratamentos disponíveis.
Ao mesmo tempo, porém, os problemas com a adesão à medicação165
e o acesso inadequado a tratamentos psicossociais e a emprego e
educação apoiados149 podem contribuir substancialmente para
elevadas taxas de recaída e baixas taxas de recuperação.
Preditores de resposta
Existem apenas algumas características que podem prever as
respostas dos pacientes aos tratamentos farmacológicos, e a maioria
é de natureza epidemiológica ou clínica166. Os marcadores biológicos
de má resposta ao tratamento ou refratariedade aos antipsicóticos em
pacientes com esquizofrenia incluem variação no DRD2 (REF. 167),
falta de síntese de dopamina estriatal regulada anormalmente168,
níveis aumentados de glutamato no contexto do funcionamento normal
da dopamina na imagem PET169, adelgaçamento cortical e menos
lateralização cortical170, diferenças individuais na conectividade
intrínseca do estriado171, falta de melhoria no controle P50172 e
aumento dos níveis de ácido homovanílico plasmático169 . No
entanto, deve-se notar que
12 | 2015 | VOLUME 1
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a maioria dessas descobertas é baseada em estudos individuais –
portanto não replicados – em pequenas amostras de pacientes. Por
outro lado, foram produzidas evidências mais consistentes com
preditores clínicos de resposta antipsicótica deficiente, como sexo
masculino, idade mais jovem no início da doença, maior duração da
doença não tratada, ajustamento pré-mórbido deficiente, psicopatologia
basal grave, não adesão aos antipsicóticos. , comorbidades
(especialmente transtornos por uso de substâncias), falta de resposta
antipsicótica mínima precoce e maior duração da doença ou doença
sem primeiro episódio173. Além disso, evidências emergentes
sugerem que, após cada recaída, uma certa percentagem de pacientes
não responde tão bem aos mesmos ou a diferentes antipsicóticos
como respondiam originalmente174,175. Por outro lado, a falta de
melhora com antipsicóticos não clozapínicos prediz resposta cloza-
pinha173. Além disso, embora a monitorização sanguínea terapêutica
das concentrações de antipsicóticos tenha sido proposta no passado,
os limites actualmente estabelecidos só existem para a clozapina, para
a qual se pensa ser necessário um nível mínimo de 350-450 ng por
dl para uma resposta robusta à clozapina176.
Eficácia no primeiro episódio de esquizofrenia
No primeiro episódio de esquizofrenia, as taxas de resposta são
geralmente mais altas do que em pacientes que sofreram múltiplos
episódios de psicose. Além disso, doses mais baixas de antipsicóticos
são eficazes em pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia
que geralmente necessitam de aproximadamente 50% da dose
necessária ou utilizada em pacientes que tiveram múltiplos episódios
da doença. Não há diferença significativa na eficácia de diferentes
antipsicóticos na redução da psicopatologia total, inclusive entre APGs
e ASGs (com todos, exceto um estudo, usando haloperidol como APG,
impedindo a generalização para todos os APGs)177.
No entanto, num nível conjunto, os ASG parecem ter pequenas
vantagens de tamanho de efeito sobre os APG no que diz respeito à
melhoria dos sintomas negativos e cognitivos, bem como na promoção
da prevenção de recaídas. Os ASGs também apresentam vantagens
moderadas de tamanho de efeito em comparação com os APGs em
termos de descontinuação por todas as causas e por causas
específicas devido à ineficácia e, especialmente, à intolerabilidade177.
Eficácia na esquizofrenia multi-episódios
A eficácia antipsicótica aguda em pacientes que sofreram múltiplos
episódios de esquizofrenia foi comparada em várias meta-análises
nos últimos anos. Nas metanálises head-tohead, todos os antipsicóticos
estudados foram superiores em relação à psicopatologia total em
comparação ao placebo178. Além disso, alguns ASGs foram mais
eficazes que os APGs agrupados (consistindo principalmente de
haloperidol)179, bem como outros ASGs180, mas as diferenças
gerais de tamanho do efeito entre os antipsicóticos foram geralmente
pequenas. Por outro lado, não surgiram diferenças relevantes entre
os antipsicóticos em relação à melhora negativa dos sintomas180.
Uma meta-análise de rede mais recente que inclui estimativas de
comparações indiretas descobriu que todos os antipsicóticos
comercializados eram superiores ao placebo em relação à
psicopatologia total, com tamanhos de efeito variando de 0,33 para
iloperidona e lurasidona a 0,56-0,66 para risperidona, olanzapina e
amisulprida e 0,88 para clozapina150 .
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Em pacientes com esquizofrenia com múltiplos episódios, os antipsicóticos
orais reduzem o risco de recaída e reinternação em comparação com o
placebo em 60–65%181, com números favoráveis necessários para tratar (3–
5 pacientes).
Tamanhos de efeito semelhantes em comparação com o placebo também
foram demonstrados para antipsicóticos injetáveis de ação prolongada (LAIs)182. outros ASGs produziram resultados mistos150,180. Uma análise secundária
A comparação de ASGs orais com APGs orais para prevenção de recaídas
demonstrou que os ASGs mostraram alguma vantagem apenas em nível de
classe agrupada, com uma redução de risco de 20% e um número necessário
para tratar 17 pacientes183. Embora uma meta-análise recente de ensaios
clínicos randomizados não tenha mostrado vantagens conclusivas para os
LAIs em comparação com os antipsicóticos orais para descontinuação por
todas as causas e recaída184, os resultados foram provavelmente confundidos
pela maior adesão nos pacientes que participaram de tais ensaios184.
Por outro lado, estudos de imagem espelhada, que comparam os resultados
antes do início de um LAI (isto é, com antipsicóticos orais) com os resultados
após uma mudança para um LAI nos mesmos pacientes, mostraram vantagens
Eficácia na esquizofrenia resistente ao tratamento
O QUADRO 2 resume as etapas recomendadas para avaliar e tratar
pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento. Nestes pacientes, as
melhores evidências apoiam a mudança para a clozapina186,187; no entanto,
meta-análises de ensaios randomizados que compararam a clozapina com
sugeriu que a clozapina pode ser mais eficaz que os ASGs quando usada
em doses acima de 400mg por dia180.
Segurança e tolerabilidade antipsicótica
As diferenças de tolerabilidade entre os antipsicóticos são geralmente
maiores e mais previsíveis do que as diferenças na eficácia, uma vez que os
perfis farmacodinâmicos antipsicóticos bem conhecidos estão mais
intimamente relacionados com o tipo e a frequência dos efeitos adversos188.
A TABELA 1 resume a propensão de antipsicóticos específicos para diferentes
efeitos adversos, e o QUADRO 3 descreve os mecanismos subjacentes a
esses efeitos. Estas associações são certamente generalizações, uma vez

consistentes dos LAIs sobre as formulações orais em relação ao risco de
hospitalização. e números de internações185. Além disso, estudos que
utilizam registos populacionais, como os disponíveis na Finlândia, mostram
que os pacientes em LAI são menos frequentemente re-hospitalizados do que
aqueles tratados com medicamentos antipsicóticos orais equivalentes160.
que diferentes indivíduos com esquizofrenia podem responder de forma
diferente ao mesmo tratamento. Embora a clozapina esteja associada a um
perfil de efeitos adversos particularmente amplo e difícil, existem estratégias
de manejo que podem permitir que os pacientes iniciem e permaneçam com
clozapina189.

Tabela 1 | Perfis de efeitos adversos de antipsicóticos selecionados

Efeito adverso Antipsicóticos de Antipsicóticos
segunda geração de primeira geração
AMI ARI ASE CLO ILO LUR OLA PALI QUE RIS SER CEP CPZ HAL POR

Anticolinérgico 0 0 0 +++0 0 ++ 0 +/++ 0 0 0 ++ 0 0/+

Parkinsonismo agudo + + ++ 0 0/+ +/++ 0/+ ++ 0 ++0/+ + + +++ ++

Acatisia + ++ ++ + 0/+ +/++ + + + + + +/++ + +++ ++

Eventos cerebrovasculares* +? + +? +? +? +? + +? + + +? +? +? +? +?

Diabetes 0/+ 0/+ 0/+ +++ + 0/+ +++ + ++ + + 0/+ +++ 0/+ +

Lipídios sanguíneos + 0/+ 0/+ +++ + 0/+ +++ + ++ + + 0/+ +++ 0/+ +

Hipersalivação devido a uma 0 0 0 ++ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

superprodução de saliva

Neutropenia 0/+ 0/+ 0/+++ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+

Ortostase 0/+ 0/+ + +++ +++ 0/+ ++ + ++‡ + + 0 ++ 0 +

Prolactina e disfunção +++0 + 0 0/+ + + +++0 +++ + + + ++/++++++

sexual
Prolactina 0 + 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Intervalo QTc (repolarização ++ 0/+ + + ++ 0/+ 0/+ + + + ++/++++++ 0/+ 0+ +

prolongada da condução
cardíaca)
Sedação 0/+ 0/+ + +++ 0/+ +/++ +/++ 0/+ ++‡ + 0/+ + ++ + +

Convulsões 0/+ 0/+ 0/+++ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+

Discinesia tardia 0/+ 0/+ 0/+ 0 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ ++ ++ ++

Retirada, discinesia + +/++ + 0 + + 0/+ + 0/+ + 0/+ + 0/+ ++ +/++

Ganho de peso§ 0/+ 0/+ + +++ +/++ 0/+ +++ ++ ++ ++++ 0/+ +++ + ++

Efeito: 0, ausente; +, leve; ++, moderado; +++, marcado; ?, questionável. IAM, amisulprida; IRA, aripiprazol; ASE, asenapina; CLO, clozapina; CPZ, clorpromazina; HAL,
haloperidol; OIT, iloperidona; LUR, lurasidona; OLA, olanzapina; PALI, paliperidona; PER, perfenazina; QUE, quetiapina; RIS, risperidona; SER, sertindol; ZIP, ziprasidona.
*Evidências derivadas apenas de estudos em pacientes idosos com demência; os dados estavam disponíveis apenas para OLA, QUE, RIS e ARI, mas todos os medicamentos
receberam um rótulo de classe do FDA dos EUA. ‡ O risco da QUE de liberação prolongada pode ser menor do que o da QUE de liberação imediata. § A extensão ou risco
depende do grau de ganho de peso anterior durante o uso de medicamentos psicotrópicos, do potencial de ganho de peso de medicamentos específicos e da suscetibilidade
do paciente. Tabela modificada e ampliada da REF. 246, e incorporou dados adicionais da REF. 150.

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMÁRIOS DE DOENÇAS VOLUME 1 | 2015 | 13

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PRIMEIRO
Caixa 3 | Mecanismos subjacentes aos efeitos adversos dos antipsicóticos
Os efeitos adversos associados ao uso de antipsicóticos e seus correspondentes mecanismos
de ação incluem:
• Efeitos anticolinérgicos: bloqueio do receptor muscarínico de acetilcolina M1–M4
• Parkinsonismo agudo: bloqueio do receptor D2 da dopamina
• Acatisia: bloqueio do receptor dopaminérgico D2 (?) e interação do receptor ÿ-adrenérgico e/ou
receptor da serotonina com a transmissão (?)
• Eventos cerebrovasculares: hipercoagulabilidade mediada pelo receptor de dopamina D2 (?)
• Diabetes: ganho de peso e efeitos diretos (?)
• Aumento da concentração de lipídios no sangue: ganho de peso e efeitos diretos (?)
• Hipersalivação devido a uma superprodução de saliva: agonismo do receptor muscarínico de
acetilcolina M4
• Neutropenia: desconhecida
• Ortostase: bloqueio do receptor ÿ1-adrenérgico
• Aumento da prolactina e disfunção sexual: bloqueio do receptor D2 da dopamina
• Diminuição da prolactina: agonismo do receptor D2 da dopamina
• Intervalo QTc (repolarização prolongada da condução cardíaca): canal iônico cardíaco
efeitos
• Sedação: bloqueio do receptor H1 da histamina
• Convulsões: bloqueio do receptor D2 da dopamina (?)
• Discinesia tardia: desconhecida
• Abstinência, discinesia: rebote do bloqueio do receptor D2 da dopamina
• Ganho de peso: bloqueio do receptor H1 da histamina (?), bloqueio do receptor D2 da dopamina e
bloqueio do receptor 5-hidroxitripmina 2C (5-HT2C) da serotonina (?)
Potencial e limitações dos antipsicóticos disponíveis
Os antipsicóticos têm efeitos terapêuticos para sintomas positivos,
agitação, agressão e, até certo ponto, tendência suicida – de
forma aguda e como tratamento de prevenção de recaídas. A
melhoria dos domínios dos sintomas negativos e cognitivos
continua a ser uma necessidade médica em grande parte não
satisfeita. Devido às fortes associações entre sintomas negativos
e cognitivos e resultados funcionais insatisfatórios, são
urgentemente necessárias intervenções eficazes para estes
domínios. Devido à heterogeneidade da esquizofrenia, são
necessárias abordagens de tratamento que aproveitem marcadores
clínicos e biológicos que possam ajudar a identificar subgrupos
homogêneos de pacientes para os quais tratamentos específicos
possam ter uma eficácia particular. Os insights fisiopatológicos
que levam a intervenções mais personalizadas e baseadas em
mecanismos têm maior chance de gerar melhores tratamentos
com eficácia em vários domínios da doença. Esse progresso
levaria a grandes avanços na melhoria dos resultados globais
para pacientes com esquizofrenia.
Eficácia de intervenções biológicas não medicamentosas
Terapia eletroconvulsiva. A eletroconvulsoterapia (ECT) envolve
a indução de convulsões através do uso de correntes elétricas
enquanto os pacientes estão sob anestesia geral. Ensaios clínicos
randomizados de ECT no
tratamento da esquizofrenia são escassos. Uma meta-análise
descobriu que a ECT foi superior a nenhuma ECT em pacientes
com esquizofrenia em 10 ensaios, mas inferior à medicação
antipsicótica em três ensaios190. Por outro lado, um ensaio
publicado demonstrou eficácia superior da ECT quando adicionada
à clozapina do que o tratamento utilizando apenas clozapina em
pacientes com resposta insuficiente à clozapina isoladamente191.
14 | 2015 | VOLUME 1
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Estimulações magnéticas transcranianas repetitivas.
A terapia de estimulação magnética transcraniana usa indução
eletromagnética para estimular regiões específicas do cérebro.
Considerando que as primeiras meta-análises de ensaios
pequenos e de curto prazo concluíram que a estimulação
magnética transcraniana repetitiva é significativamente mais eficaz
do que o tratamento simulado para alucinações auditivas verbais
com tamanhos de efeito moderados192,193, os resultados para
o tratamento de sintomas negativos da esquizofrenia foram
mistos192, 194. Os resultados adversos da estimulação magnética
transcraniana repetitiva incluem dor no local da estimulação,
espasmos musculares durante as sessões de tratamento, dor de
cabeça e dor de dente pós-tratamento e, raramente, convulsões –
razão pela qual o distúrbio convulsivo é uma contraindicação.
Eficácia das estratégias de aumento
As estratégias de aumento envolvem a adição de outros agentes
aos antipsicóticos e devem ser reservadas para quando a
clozapina não é eficaz, não é tolerada ou é recusada, apesar das
múltiplas tentativas de discutir as evidências que favorecem a
clozapina com o paciente, sua família e outros indivíduos
relevantes. As evidências para todas as estratégias de aumento
são limitadas e nenhuma possui dados suficientes para aprovação
regulatória. No entanto, em pacientes que apresentam sintomas
graves e comprometimento acentuado, apesar de várias tentativas
de tratamento com antipsicóticos usados em doses adequadas
(pelo menos na faixa média das doses aprovadas), por duração
suficiente (ÿ6 semanas) e com boa adesão (como (como >80%
confirmado pela concentração do medicamento no sangue,
ingestão supervisionada ou uso de LAI), os médicos podem optar
por tentar certos tratamentos combinados.
Mesmo que as evidências dos ensaios clínicos sejam inconclusivas,
os resultados médios em populações de estudo heterogêneas
podem não se aplicar aos indivíduos. As estratégias de aumento
fazem mais sentido na esquizofrenia refratária à clozapina195,
pois geralmente não há outra opção recomendada.
A TABELA 2 resume os agentes com alguma evidência de
eficácia na melhoria do total de sintomas positivos, negativos e
cognitivos da esquizofrenia196,197.
Eficácia das intervenções não farmacológicas
Várias intervenções psicossociais têm demonstrado eficácia
quando utilizadas em conjunto com o tratamento antipsicótico.
Estas incluem formação em competências sociais 198, terapia
cognitivo-comportamental 199, tratamento comunitário
assertivo200, intervenção em crises201 e emprego apoiado202.
Além disso, o exercício pode melhorar o estado mental e os
sintomas negativos, além da saúde física203. Finalmente, as
intervenções familiares podem ajudar a reduzir as taxas de
recaída204,205.
A remediação e o treino cognitivo ganharam reconhecimento
substancial como uma estratégia eficaz para melhorar o
funcionamento cognitivo, incluindo a cognição social206. Foi
demonstrado que a terapia de remediação cognitiva melhora a
cognição com tamanhos de efeito médios e melhora ainda mais a
eficácia quando aplicada a pacientes clinicamente estáveis e
quando combinada com reabilitação psiquiátrica adjuvante206,207.
Estas conclusões mantiveram-se mesmo quando os dados foram
examinados metodologicamente, o que sugere que a remediação
cognitiva combinada com a terapia psiquiátrica
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Tabela 2 | Eficácia das estratégias de aumento farmacológico para domínios de sintomas específicos
Domínio de sintomas Medicamentos Resultados

Sintomas Nenhum Eficaz

positivos ou
Aspirina Eficácia sugestiva
psicopatologia total
Co-tratamento antipsicótico Resultados mistos

Topiramato

Lamotrigina

Ácidos gordurosos de omega-3

Valproato Ineficácia sugestiva

Lítio

Agonistas de NMDA

Carbamazepina Falta de eficácia

Benzodiazepínicos
Bloqueadores beta

Inibidores COX-2

N-acetilcisteína
Modafinil

Sintomas negativos Nenhum Eficaz

Antidepressivos: ISRSs e antagonistas ÿ2-adrenérgicos Eficácia sugestiva

Agonistas de NMDA: glicina, cicloserina, d-serina e d-cicloserina Resultados mistos

N-acetilcisteína
Esteroides sexuais masculinos

Esteroides sexuais femininos

Inibidores da MAOB, como a selegilina

Bloqueadores dos receptores de serotonina 5-HT2A Ineficácia sugestiva

Agonistas do receptor D2 da dopamina: estimulantes, modafinil e armodafinil

Co-tratamento antipsicótico Falta de eficácia

Lítio

Valproato

Topiramato

Carbamazepina

Benzodiazepínicos
Bloqueadores beta

Sintomas Nenhum Eficaz

cognitivos Nenhum Eficácia sugestiva

Agonistas dos receptores de nicotina Resultados mistos

Ampacinas
Modafinil

Agonistas do receptor D2 da dopamina (estimulantes) Ineficácia sugestiva

Agonistas de NMDA: glicina, cicloserina, d-serina e d-cicloserina

Co-tratamento antipsicótico Falta de eficácia

Lítio

Valproato

Topiramato

Carbamazepina

Benzodiazepínicos
Bloqueadores beta

MAOB, monoamina oxidase B; NMDA, N-metil-d-aspartato; ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina. Dados baseados na REFS 97.196.

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMÁRIOS DE DOENÇAS VOLUME 1 | 2015 | 15

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PRIMEIRO

Tabela 3 | Medicamentos em desenvolvimento de Fase II e Fase III para esquizofrenia

Composto Receptor ou mecanismo de ação Fase de Empresa

desenvolvimento
ABT-126 Agonista da subunidade ÿ7 do receptor nicotínico de acetilcolina Fase II AbbVie

Agonista nicotínico neuronal

ADX71149 (JNJ-40411813) Modulador alostérico positivo do receptor 2 de glutamato Fase II Addex e Janssen
Produtos farmacêuticos

ALKSÿ3831 (combinação de dose fixa de Antagonista ÿ-opioide mais olanzapina Fase II Alkermes
olanzapina mais ALKS 33 (também conhecido
como samidorfano))

AQW051 Agonista da subunidade ÿ7 do receptor nicotínico de acetilcolina Fase II Novartis

Aripiprazol lauroxil (ALKS 9070), uma Agonista do receptor D2 da dopamina Fase III Alkermes
formulação injetável de ação prolongada
Agonista do receptor de serotonina 5-HT1A

Antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A

AVN-211 Antagonista do receptor de serotonina 5-HT6 Fase II AVINEURUS

Bitopertina (RG-1678; RO-4917838) Inibidor do transportador 1 de glicina dependente de sódio e Fase III Chugai (Roche)
dependente de cloreto

Blonanserina (adesivo transdérmico) Antagonista do receptor D2 da dopamina Fase II Sumitomo Dainippon Pharma
DSPÿ5423P
Antagonista do receptor de serotonina 5-HT2

Brexpiprazol (OPCÿ34712) Agonista do receptor D2 da dopamina (parcial) Fase III Otsuka

Agonista do receptor D3 da dopamina (parcial)

Agonista do receptor de serotonina 5-HT1A

Antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A

Cariprazina (RGH-188) Agonista do receptor D2 da dopamina (parcial) Pré-inscrição Gedeon Richter

Agonista (parcial) do receptor de dopamina D3

Eltoprazina (PGI-256) Agonista (parcial) do receptor de serotonina 5-HT1A Fase II PsicoGênica

Agonista (parcial) do receptor de serotonina 5-HT1B

Cloridrato de enceniclina (EVPÿ6124) Agonista da subunidade ÿ7 do receptor nicotínico de acetilcolina Fase III FÓRUM

GWP-42003 Agonista do receptor canabinoide Fase II GW Farmacêutica

ITI-007 Antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A Fase II Terapias intracelulares

Inibidor da recaptação do receptor de serotonina 5-HT

Agonista do receptor D2 da dopamina (parcial) (pré-sináptico)

Antagonista do receptor D2 da dopamina (pós-sináptico)

MT-210 (CYR-101) Antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A Fase II Mitsubishi Tanable Farmacêutica

Antagonista do receptor Sigma-2

Neboglamina (XY-2401; nebostinel) Agonista associado à glicina NMDA Fase II Rottapharm Madaus

Inibidor da captação do transmissor adrenérgico

OMS-824 Inibidor PDE10 Fase II ômeros

PFÿ2545920 (MPÿ10) é o líder de uma série de Inibidor PDE10 Fase II Pfizer

inibidores PDE10 (PDE XA)

Tartarato de pimavanserina (ACP-103) Agonista do receptor de serotonina 5-HT2A (inverso) Fase II ACADIA

PNBÿ02 (combinação de dose fixa: Antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A Fase II FarmaNeuroBoost
pipamperona mais risperidona)
Antagonista do receptor D2 da dopamina

Antagonista do receptor D4 da dopamina

Antagonista ÿ-adrenérgico

Risperidona RBPÿ7000 Antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A Fase III Reckitt Benckiser
(formulação de liberação sustentada)
Antagonista do receptor D2 da dopamina

Risperidona-ISM (usando in situ Antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A Fase II Rovi Farmacêutica
micropartículas)
Antagonista do receptor D2 da dopamina

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Tabela 3 (Cont.) | Medicamentos em desenvolvimento de Fase II e Fase III para esquizofrenia
Receptor Composto ou mecanismo de ação
RPÿ5063 (RPÿ5000) Agonista (parcial) do receptor de dopamina D2
Agonista (parcial) do receptor de dopamina D3
Agonista (parcial) do receptor de dopamina D4
Agonista (parcial) do receptor de serotonina 5-HT1A
Agonista (parcial) do receptor de serotonina 5-HT2A
Antagonista do receptor de serotonina 5-HT6
Antagonista do receptor de serotonina 5-HT7
SAM-101 (combinação de minociclina e Inibidor da subunidade ribossômica da proteína 30S
medicamentos antipsicóticos)
Zicronapina (LUÿ31ÿ130) Antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A
Antagonista do receptor de serotonina 5-HT2c
Antagonista do receptor de dopamina D1
Antagonista do receptor D2 da dopamina
5-HT, 5-hidroxitriptamina; NMDA, N-metil-d-aspartato; PDE, fosfodiesterase. Adaptado com permissão da REF. 153, Taylor e Francisco.
a reabilitação melhora o funcionamento em relação à reabilitação
psiquiátrica isoladamente206. Da mesma forma, foi demonstrado
que o treinamento cognitivo social melhora o comportamento e o
funcionamento social com tamanhos de efeito médios208.
Tratamentos farmacológicos em desenvolvimento
A TABELA 3 resume os medicamentos atuais que estão em
Desenvolvimento de Fase II e Fase III para o tratamento de
diferentes domínios da doença na esquizofrenia. Além do
desenvolvimento de novos agentes antidopaminérgicos, outros
mecanismos de ação continuam a ser explorados, incluindo os
sistemas serotoninérgico, glutamatérgico, colinérgico,
fosfodiesterase, canabinoidérgico e opioidérgico153.
Qualidade de vida
Como mencionado anteriormente, o curso da esquizofrenia é
caracterizado por variações generalizadas209. Em estudos de
acompanhamento de pacientes com primeiro episódio de psicose,
nos quais as categorias de resultados foram descritas como “boas”
ou “ruins”, foram relatados bons resultados em 42% e resultados
ruins em 27% dos casos210, e o restante dos casos caiu na
categoria “intermediário”. Embora o “bem-estar” e a “QV” sejam
medidos de muitas maneiras diferentes em diferentes
estudos211,212, surgiram alguns padrões na forma de avaliá-los
(TABELA 4). A qualidade de vida dos pacientes com diagnóstico
de esquizofrenia é afetada negativamente por estereótipos
negativos, resultando em estigma público e internalizado213,
saúde física precária e efeitos adversos da medicação214, um
modelo predominante de tratamento de 'cuidados agudos' que
pouco faz para controlar os pacientes, a menos que eles estão
gravemente doentes215, necessidades de cuidados não
satisfeitas215, mau humor persistente211,212,216 e resistência ao tratamento217.
A estigmatização refere-se a um conjunto de atitudes negativas
que tem como base estereótipos na forma de crenças e medos
incorretos sobre o diagnóstico de esquizofrenia. A exposição ao
estigma pode resultar em estigma internalizado, no qual o paciente
internaliza mitos sociais e expectativas negativas. Existem algumas
evidências de que as intervenções
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMÁRIOS DE DOENÇAS
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PRIMEIRO
Fase de Empresa
desenvolvimento
Fase II Reviva Pharmaceuticals
Fase II XTL Biofarmacêuticos
Fase III Lundbeck
visar o estigma público pode reduzir o preconceito218,219.
Os programas baseados na Internet podem ser tão eficazes na
redução do estigma público como os métodos de entrega presencial.
Contudo, não há evidências de que tais intervenções sejam
eficazes na redução do estigma internalizado218,219.
Embora seja necessária mais investigação, modelos de
cuidados orientados para os recursos ou para a força, com foco
em qualidades ou activos positivos em vez de défices, e utilizando
relações sociais para induzir mudanças terapêuticas220 podem
oferecer vantagens em termos de QV221-224, tal como os cuidados
de saúde . modelos com foco no emprego225.
Os modelos de cuidados orientados para os recursos ou para a
força reconhecem a necessidade de integração dos objectivos de
recuperação social e de recuperação pessoal com o enfoque
tradicional na recuperação sintomática dos modelos de cuidados
baseados no défice. A recuperação pessoal — no sentido de viver
uma vida satisfatória, esperançosa e contributiva — para além do
diagnóstico psiquiátrico, mesmo com limitações contínuas causadas
pela doença, tem sido amplamente aceite como o princípio
orientador dos serviços de saúde mental “orientados para a
recuperação”. Contudo, na prática, isto pode ser difícil de
implementar215.
Pessoas com esquizofrenia têm uma expectativa de vida
aproximadamente 20 anos inferior à da população geral2 . A
contribuição para a redução da esperança de vida por condições
médicas, particularmente diabetes, doenças cardiovasculares,
doença pulmonar obstrutiva crónica e cancro, é muito maior do que
a contribuição por acidentes, suicídio e homicídio.
A avaliação e o tratamento de problemas comuns de saúde física
e dentária em pessoas com esquizofrenia ficam muito abaixo dos
padrões aceitáveis, e isso afeta negativamente a QV216,226,227.
Embora haja muita pressão sobre os serviços para fornecer
aconselhamento geral sobre saúde física às pessoas com
esquizofrenia, a investigação sobre os efeitos desta intervenção
permanece inconclusiva228. Contudo, há evidências de que
intervenções destinadas a reduzir o ganho de peso relacionado à
medicação podem ter sucesso na melhoria da QV229.
VOLUME 1 | 2015 | 17
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PRIMEIRO

Panorama transtornos com trajetórias que podem ser divididas em quatro

Prever o futuro é uma missão tola, especialmente numa área
científica que avança tão rapidamente, como demonstrado nas
secções anteriores desta Cartilha. No entanto, podemos
identificar algumas tendências actuais que poderão servir de
base para o progresso e sugerir alguns resultados prováveis.
Começamos por recordar que, quando o termo esquizofrenia
foi introduzido pela primeira vez em 1911, Bleuler escreveu
sobre o “grupo de esquizofrenias” (REF. 230). Ele usou o termo
para abranger uma série de distúrbios, em vez de uma única
forma de patologia. Embora esta ideia tenha sido largamente
esquecida ao longo do século passado, pesquisas recentes
sugerem que podem de facto existir muitas formas de
esquizofrenia que partilham algumas características comuns,
mas resultam de diferentes mecanismos genéticos ou
neurobiológicos231. O diagnóstico baseado apenas na
apresentação dos sintomas não identificará esses subtipos;
medidas biológicas serão essenciais para definir a taxonomia
das esquizofrenias. A medicina de precisão, uma abordagem
de diagnóstico que inclui os “-ómicos”, está a transformar o
diagnóstico em oncologia, dividindo os cancros em doenças
distintas que requerem tratamentos diferentes. Para a
esquizofrenia, a medicina de precisão dependerá provavelmente
de dados das ciências cognitivas e das ciências sociais, bem como da
sintomas
genómica,
apresentam
da transcriptómica
Nesta era da medicina de precisão, tornou-se popular afirmar
que melhores diagnósticos são o caminho para melhores
terapêuticas e melhores resultados. Para a esquizofrenia, isso
pode depender não apenas da incorporação de biomarcadores
e avaliações cognitivas, mas também da mudança conceitual
para ver as esquizofrenias como problemas de neurodesenvolvimento.
progresso pode não exigir um medicamento inovador; visando cognitivo
estágios233 (TABELA 5). Cada um deles foi descrito acima,
mas daqui para frente podemos começar a defini-los como
estágios distintos que requerem diferentes intervenções. Embora
a maior parte da nossa pesquisa e prática tenha até agora se
concentrado no estágio 4 (a fase residual do transtorno), há um
interesse crescente no estágio 3 (a fase progressiva), que é
marcado pelo início da psicose. Os resultados de vários projetos
recentes apoiam a sugestão de que intervenções abrangentes
realizadas com foco centrado no paciente podem melhorar os
resultados se realizadas precocemente após o início do primeiro
episódio de psicose, potencialmente prevenindo o estágio 4
(REFS 1–3,234–236) .
Ainda mais transformadora é a ideia de antecipar o estágio
da psicose, detectando e intervindo durante o estágio 2 (o
estado prodrômico ou CHR). Estudos na Austrália, Europa,
Canadá e Estados Unidos identificaram fatores que melhoram
muito a previsão do desenvolvimento de psicose em pacientes
prodrômicos e com alto risco de esquizofrenia. Como observado
acima, combinações de sintomas e fatores demográficos
alcançam alto poder preditivo positivo e especificidade, como
na faixa de 70 a 80%, mas baixa sensibilidade na faixa de 10 a
30%111. Abordagens multivariadas que combinam fisiologia e
alto valor preditivo,
e da conectómica232.
que está na faixa de
predição de demência ou infarto do miocárdio4,237.
Podemos prevenir a psicose em pessoas de alto risco?
Ainda não126. No entanto, é evidente que esta será uma das
oportunidades promissoras de progresso nos próximos anos. O

Tabela 4 | Fatores que afetam a qualidade de vida

Tipo de efeito Fatores e abordagens Descrição
Efeito negativo na Estigma público A grande maioria dos pacientes luta com as consequências dos estereótipos negativos e os fatores resultantes de
qualidade de vida exclusão do trabalho, do estudo, da habitação e dos relacionamentos213,215

Estigma internalizado A tendência de internalizar estereótipos negativos está incorporada na linguagem, já que a esquizofrenia se traduz como um
“distúrbio cerebral devastador” (REF. 97) que é “totalmente incapacitante” (REF. 247)

Má saúde física e dentária e
efeitos adversos associados à
medicação
Modelo de tratamento de
assistência aos doentes
A esquizofrenia frequentemente ocorre concomitantemente com doenças dentárias avançadas e doenças
médicas crônicas, especialmente doenças cardiovasculares e diabetes. Os efeitos adversos dos medicamentos
antipsicóticos contribuem para essas comorbidades. As comorbidades estão associadas a um curso mais grave de
doença mental, redução da qualidade de vida e mortalidade prematura214,216,227
Os modelos de cuidados na maioria dos países baseiam-se no défice e não nos recursos. Os modelos baseados no défice
são caracterizados por um foco persistente na estabilização dos sintomas através de medicação, resultando em
necessidades não satisfeitas de cuidados nas áreas de recuperação social e pessoal.

Depressão e tratamento Os sintomas depressivos co-variam e têm impacto nas medidas de qualidade de vida, mais do que outras
resistência dimensões dos sintomas212; a resistência geral ao tratamento está associada a uma qualidade de vida 20% menor217
Efeito positivo na Modelo de tratamento orientado Estes são modelos terapêuticos que enfatizam o trabalho com os recursos e pontos fortes pessoais e sociais do paciente,
qualidade de vida a recursos em vez de um foco monista na redução dos sintomas e na remediação de hipotéticos déficits. Estes modelos podem
incluir intervenções como o diálogo aberto, a psicoterapia positiva, as comunidades terapêuticas, os trabalhadores
de apoio entre pares, a terapia centrada na solução, os grupos de auto-ajuda e a terapia familiar sistémica. Os modelos
compartilham o foco nas relações sociais como um recurso fundamental, abrangendo a ampla gama de
relacionamentos com pares, amigos, profissionais e familiares.

Redução do estigma e da A investigação indica que o trabalho de redução do estigma e da discriminação pode incluir vários módulos, tais
discriminação como campanhas nos meios de comunicação, educação, contacto com pessoas com doenças mentais, formação ou
várias combinações destas estratégias. É necessária uma avaliação científica da eficácia de tais programas e dos
mecanismos subjacentes para melhorar o impacto. Muito menos se sabe sobre a resiliência do estigma e a redução do
estigma internalizado

Integração da recuperação O foco tradicional na recuperação sintomática é limitado, pois a qualidade de vida depende da recuperação em termos de
sintomática com abordagens estudos, atividades diurnas, habitação e relacionamentos (recuperação social), e particularmente na perspectiva de ter uma
de cuidados de recuperação vida significativa e plena, face à continuação vulnerabilidade e deficiências, além do diagnóstico psiquiátrico (recuperação
social e pessoal pessoal)

18 | 2015 | VOLUME 1 www.nature.com/nrdp

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PRIMEIRO

Tabela 5 | Estágios da esquizofrenia e características associadas

Recursos de descrição do estágio Necessidades de diagnóstico Requisitos para
melhores resultados
1 Risco •Risco genético e ambiental Pontuação de risco genômico Medidas de saúde pública
•Assintomático

2 Pródromo • Déficits cognitivos e sociais Biomarcadores preditivos Preempção segura e

• Busca de ajuda eficaz

3 Psicose • Recaída e remissão Desconstrução da psicose em Kit de ferramentas de

aguda • Risco de suicídio múltiplas síndromes intervenções médicas e psicossociais

4 Psicose • Complicações médicas Reabilitação e tratamento de Detecção de condições

crônica •Incapacidade comorbidades comórbidas

habilidades por meio de remediação cognitiva ou alteração da
trajetória de desenvolvimento do cérebro associada ao início da
psicose por meio de neurotecnologias emergentes, como técnicas
de estimulação de circuitos cerebrais, podem ser eficazes. Na
verdade, os primeiros resultados com intervenções cognitivas são
promissores126. Mesmo que estas intervenções não previnam a
fase 3, se conseguissem prevenir a psicose em alguns anos –
permitindo aos jovens adultos terminar os seus estudos e adquirir
competências para a vida – o impacto na saúde pública seria
considerável. É importante perceber que muitos adolescentes
que parecem estar em alto risco de esquizofrenia e que não
desenvolvem psicose têm resultados inferiores aos ideais238.
Como tal, melhorar as perspectivas para este grupo de alto risco
terá, em última análise, mais do que prevenir a psicose.
Quais são as perspectivas para a antecipação do estágio 2?
Antes de desenvolver o pródromo, em que os sintomas já estão
em um nível que leva à necessidade de tratamento, o estágio 1 é
o período de risco assintomático. A genómica poderia
presumivelmente definir alguma fração de crianças que estão em
risco com base em variantes comuns ou raras identificadas por sequenciação.
quanto os aspectos cognitivos e motivacionais do transtorno –
Embora a pontuação de risco poligénico, tal como a conhecemos
hoje, possa identificar um aumento de até 20 vezes no risco entre
aqueles com as pontuações mais altas e mais baixas
(correspondendo a um aumento de 4 a 5 vezes em relação à
média populacional), não temos uma avaliação genómica. ou
biomarcador preditivo ambiental que pode ser usado clinicamente
para identificar riscos individuais na população em geral48. O
efeito de rotular uma criança saudável como sendo de “alto risco”
necessita de uma consideração cuidadosa, especialmente na
ausência de intervenções que reduzam o risco.
Não pode haver dúvidas de que o progresso científico na
genómica e na neurociência proporcionará novos conhecimentos
sobre a biologia fundamental das esquizofrenias.
À medida que definirmos os níveis moleculares, celulares e
sistémicos da patologia na esquizofrenia, haverá muitas surpresas
e, sem dúvida, muitas das nossas teorias actuais revelar-se-ão
demasiado simplistas ou erradas. Ainda não se sabe até que ponto
qualquer uma destas descobertas mudará a perspectiva das
pessoas com esquizofrenia. O que é paradoxalmente mais
angustiante e mais útil na previsão do futuro é a constatação de
que os resultados poderão ser muito mais
melhor hoje se simplesmente aplicarmos o que já sabemos em
ambientes clínicos.
Nas últimas três décadas, uma geração de pesquisas mostrou
os poderosos efeitos das intervenções psicossociais para facilitar
a recuperação em pessoas com esquizofrenia. Demonstrou-se
que o emprego apoiado ou a educação apoiada, a psicoeducação
familiar, a remediação cognitiva e o tratamento comunitário
assertivo melhoram os resultados, mas são escassos tanto no
mundo em desenvolvimento como no mundo desenvolvido239.
Embora a medicação antipsicótica seja útil e possa ser essencial
para reduzir delírios e alucinações, estes sintomas são apenas
uma parte do transtorno e podem não ser tão incapacitantes
aspectos que não são alvo dos antipsicóticos atuais. medicamentos.
Uma abordagem holística a esta síndrome complexa que combine
medicamentos e tratamentos psicossociais baseados em evidências
pode melhorar os resultados, especialmente se o plano de
tratamento envolver o paciente como colaborador. Assim, embora
prever o futuro da investigação sobre a esquizofrenia não seja
simples, não pode haver dúvidas de que poderemos fazer
progressos no futuro imediato se colmatarmos a lacuna injustificada
entre o que sabemos da investigação e o que entregamos.
na prática. Se quisermos melhorar os resultados no futuro, colmatar
esta lacuna deve estar entre as nossas maiores prioridades.

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Este estudo enfatiza que a cognição deve ser
reconhecida como o componente central da
esquizofrenia. Os esforços de diagnóstico
devem destacar as alterações na função cognitiva que
ocorrem no início do desenvolvimento. Colocar o foco
novamente na cognição pode facilitar a
descoberta de tratamentos para a doença antes
que a psicose surja.
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PRIMEIRO
Reconhecimentos
Os autores agradecem a H. Schnack, N. E. M. van Haren e H. E.
Hulshoff Pol, do University Medical Center Utrecht, pela assistência com a
Figura 4b.
Contribuições do autor
Introdução (RSK e IES); Epidemiologia (RMM); Mecanismos/fisiopatologia
(AM-L. e DRW); Diagnóstico, rastreio e prevenção (MOD e TDC); Gestão
(CUC e JMK); Qualidade de vida (JvO); Perspectiva (TRI); Visão geral do
Primer (RSK).
Interesses competitivos
JMK recebeu honorários por palestras e/ou consultoria de Alkermes, Bristol-
Myers Squibb, Eli Lilly, Forest Laboratories, FORUM Pharmaceuticals,
Genentech, Intra-Cellular Therapies, Janssen, Johnson and Johnson,
Lundbeck, Merck, Novartis, Otsuka, Pfizer, Reviva Farmacêutica, Roche e
Sunovion Farmacêutica. Ele recebeu apoio financeiro da Genentech, Johnson
and Johnson e Otsuka. É acionista da MedAvante e
Grupo de Pesquisa Vanguarda. TDC é consultor do Departamento de Saúde
Mental do Condado de Los Angeles e da Boehringer Ingelheim e é co-inventor
de uma patente pendente para um biomarcador preditivo baseado no sangue
para psicose.
CUC foi consultor e/ou conselheiro ou recebeu honorários da AbbVie, Actavis,
Alkermes, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Genentech, Gerson Lehrman Group,
Intra-Cellular Therapies, Janssen Pharmaceuticals, Johnson and Johnson,
Lundbeck , MedAvante, Medscape, Otsuka, Pfizer, ProPhase, Reviva
Pharmaceuticals, Roche, Sunovion Pharmaceuticals, Supernus Pharmaceuticals
e Takeda. Ele recebeu apoio financeiro da Bristol-Myers Squibb, Otsuka e
Takeda. AM-L. é consultor da AstraZeneca, Elsevier, F. Hoffmann-La Roche,
Grupo Gerson Lehrman, Lundbeck, Outcome Europe Sàrl, Outcome Sciences,
Roche Pharma, Servier International e Thieme Verlag. Realizou palestras que
incluíram o recebimento de despesas de viagem para Abbott, AstraZeneca,
Aula Médica Congresos, BASF, Groupo Ferrer International, Janssen-Cilag,
Lilly Deutschland, LVR Klinikum Düsseldorf, Servier Deutschland e Otsuka.
Ele recebeu bolsas do Prêmio Hans-Jörg Weitbrecht, do Prêmio de
Neuropsicofarmacologia do European College of Neuropsychopharmacology
(ECNP) e do Prix ROGER DE SPOELBERCH. RSK atuou como membro do
Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) da Janssen-
Cilag, Otsuka e Sunovion Pharmaceuticals, foi consultora da Forrest, Gedeon
Richter, FORUM Pharmaceuticals e Roche, e recebeu honorários para
palestras da AstraZeneca, Eli Lilly e Lundbeck . MOD recebeu honorários de
consultoria da Roche. A RMM recebeu honorários por palestras da Janssen,
Lundbeck, Otsuka e Roche. IES, TRI, DRW e JvO declaram não haver
interesses conflitantes.
VOLUME 1 | 2015 | 23