CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia

Aluno: Casi Santos dos Santos

Neste artigo foi explorada a aplicação da técnica de edição genética utilizando o
CRISPR-Cas9 como uma alternativa de tratamento para pacientes que sofrem de
anemia falciforme (AF) e beta-talassemia (BT), duas doenças monogênicas de origem
genética que afetam muitos indivíduos globalmente a cada ano. Ambas as condições
resultam de mutações no gene da subunidade beta da hemoglobina (HBB), levando a
distúrbios na produção de hemoglobina e manifestações clínicas graves.
As terapêuticas atualmente disponíveis para AF e BT incluem transfusões
sanguíneas regulares, o uso de hidroxiureia e recentes abordagens terapêuticas
aprovadas, porém, nenhuma delas aborda a raiz genética das doenças ou proporciona
uma erradicação completa dos sintomas. Um elemento crucial associado a essas
condições é o aumento da hemoglobina fetal (HbF), o qual se correlaciona com um
prognóstico mais favorável e uma redução da gravidade dos sintomas. A produção de
HbF é regulada durante o desenvolvimento humano, diminuindo após o nascimento,
embora alguns indivíduos mantenham níveis mais elevados de HbF durante a vida
adulta.
Neste estudo os pesquisadores empregaram a avançada tecnologia CRISPR-
Cas9 para editar o gene BCL11A, que desempenha um papel fundamental na regulação
da produção de HbF. O objetivo primordial era reduzir a expressão do gene BCL11A nas
células eritroides, com a finalidade de reativar a síntese de HbF e, dessa forma, atenuar
os sintomas das doenças.
No primeiro ensaio clínico, um paciente acometido por BT recebeu uma infusão
de suas próprias células-tronco hematopoiéticas (CD34+ HSPCs) que foram
geneticamente modificadas com o CTX001. Após o procedimento, a paciente
manifestou um notável aumento nos níveis de HbF, normalização da concentração de
hemoglobina e cessação da necessidade de transfusões regulares. No entanto, é crucial
mencionar que a paciente enfrentou complicações adversas, como pneumonia e
síndrome de obstrução sinusoidal veno-oclusiva (VOD-SOS), que foram prontamente
tratadas com sucesso.
O segundo paciente, diagnosticado com AF, passou por uma intervenção
semelhante utilizando o CTX001 e experimentou um expressivo incremento nos níveis
de HbF, normalização da hemoglobina e interrupção das crises vaso-oclusivas. Da
mesma forma, essa paciente enfrentou eventos adversos, incluindo sepsia, presença
de cálculos na vesícula biliar (colecistolitíase) e dor abdominal, todos devidamente
tratados com sucesso.
Os resultados evidenciam que a terapia com CTX001 parece mimetizar o
fenótipo da persistência hereditária de níveis elevados de HbF, o que se mostra
altamente benéfico para pacientes com AF e BT. Entretanto, é relevante notar que foram
registrados eventos adversos, embora muitos deles tenham sido eficazmente
controlados. O estudo foi expandido para incluir um número maior de pacientes, com
resultados iniciais promissores. Esta abordagem de edição genética por meio do
CRISPR-Cas9 representa um avanço promissor no tratamento de doenças hereditárias
graves, oferecendo uma significativa melhoria na qualidade de vida dos pacientes.
Pesquisas subsequentes e acompanhamento a longo prazo se fazem necessários para
validar tanto a eficácia quanto a segurança desta terapia.