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ESTUDOS GENÉTICOS

ESTUDOS GENET I KA I

Acompanha anotia e microtia

desenvolvimento múltiplo

distribuição de distúrbios
László Paput dr.1■Dra. Judit Falvai1■Ferenc Bánhidy2

1Centro de Saúde do Estado de Honvédkórház, Departamento de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Budapeste

2 Universidade Semmelweis, Faculdade de Medicina Geral, II. Clínica de Obstetrícia e Ginecologia, Budapeste

Os autores avaliam as malformações congênitas múltiplas não classificadas que acompanham a anotia e a microtia, a fim de
determinar a distribuição dos componentes relacionados. Sabendo disso, procuram estabelecer um diagnóstico cadastral,
com o qual desejam incentivar a criação de um sistema de registro internacional.Métodos:Para atingir seus objetivos, os
autores utilizaram o banco de dados 1980-1996 da Supervisão de Caso-Controle de Transtornos do Desenvolvimento
Húngaro.Resultados:Cento e cinquenta e seis casos de malformações congênitas múltiplas, não classificadas em outra parte,
foram analisados para anotia e microtia com base em dois a nove componentes. A distribuição e frequência dos
componentes apresentaram diferença significativa em comparação com casos de outras anomalias múltiplas do
desenvolvimento não classificadas. Em 48 dos 156 casos (30,8%), conseguiram estabelecer um diagnóstico de registro.
Conclusões:A avaliação do banco de dados de múltiplos transtornos do desenvolvimento não classificados, incluindo anotia e
microtia, pode ajudar a delinear novas síndromes e associações, para estimar o risco de sua recorrência, dando assim uma
melhor chance de sua prevenção. Espiral. Hetil., 2011,152,1399–1416.

Palavras-chave:delineamento de malformações congênitas múltiplas não classificadas, microtia, anotia, registro de

diagnóstico, síndromes e associações

Distribuição de múltiplas anomalias congênitas, incluindo anotia e microtia

Avaliar casos com anomalias congênitas múltiplas não classificadas, incluindo microtia e anotia como anomalias congênitas
componentes, a fim de revelar o padrão característico de outras anomalias congênitas componentes associadas e tentar
estabelecer um diagnóstico de registro sobre o padrão de anomalias congênitas associadas e estimular o estabelecimento de
um registro internacional de casos com anomalias congênitas múltiplas não classificadas, compreendendo microtia e anotia.
Métodos:O grande conjunto de dados de base populacional da Vigilância de Casos-Controle de Anormalidades Congênitas da
Hungria, 1980–1996.Resultados:Um total de 156 casos com anomalias congênitas múltiplas não classificadas, incluindo
microtia e anotia, foram analisados de acordo com o número de anomalias congênitas de 2 a 9 componentes. A comparação
da distribuição e frequência das anomalias congênitas componentes nesses casos mostrou diferenças significativas em
relação aos dados de outras anomalias congênitas múltiplas não classificadas. Dos 156 casos, o diagnóstico de registro foi
possível em 48 (30,8%) casos.Conclusões:A avaliação do conjunto de dados disponíveis de anotia e microtia múltiplas não
classificadas pode ajudar no delineamento de novas síndromes e associações com melhor prognóstico e estimativa de risco
de recorrência, proporcionando assim, finalmente, uma melhor chance para sua prevenção. Espiral. Hetil., 2011,152,1399–
1416.

Palavras-chave:anomalias congênitas múltiplas não classificadas, microtia, anotia, diagnóstico de registro, delineamento de
síndromes e associações

(Recebido: 12 de abril de 2011; aceito: 2 de julho de 2011)

DOI: 10.1556/OH.2011.29134 1399 2011■Volume 152, Número 35■1399–1416.

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Abreviações
A = anotia; BOR = displasia branquio-oto-renal; AC =
(anomalia congênita) malformação congênita; CHARGE = C:
coloboma, H: coração, A: atresia de coanas, R: atraso no
desenvolvimento físico e/ou mental com ou sem
malformação do sistema nervoso central, G: genital, E:
malformações de ouvido; COFS = síndrome
cerebroculofacioesquelética; FAV(S) = espectro fácio-
auriculovertebral; HF = hipoplasia facial; FREKF = Supervisão
Caso-Controle de Transtornos do Desenvolvimento; FVD =
(doença varicelar fetal) doença varicelar fetal; HP =
holoprosencefalia; LADD = lacrimo-auriculo-dento-digitalis
ou síndrome de Levy-Hollister; MI–III = microtia (I–III. tipo);
HM = hipoplasia mandibular (micrognatia); OAV(S) =
displasia óculo-aurículo-vertebral/espectro; UMAM =
(anotia/microtia múltipla não classificada) malformação
congênita múltipla não classificada com anotia e microtia;
VRONy = Registro Nacional de Anomalias Congênitas
(Veja a lista de abreviaturas nas tabelas
na Tabela 1)
Um distúrbio morfológico, bioquímico ou funcional que pode
ser detectado no nascimento (ou no pré-natal ou após o
nascimento) e que se desenvolve na vida fetal como resultado
de fatores genéticos e/ou ambientais externos.Anomalia
congenita, é chamado de distúrbio congênito.
Oanomalia congênitapode ser traduzido como distúrbio
congênito do desenvolvimento, que é uma anomalia congênita
morfológico-estrutural. A seguir, de acordo com a prática
internacional, utilizamos a abreviatura CA. As AC representam
um dos problemas mais comuns e graves no início da vida. Pela
sua frequência e gravidade, também causam um grave
problema de saúde pública, pois a sua ocorrência pode ser
esperada em cerca de 5-6% dos nascimentos por ano. Sua
gravidade é indicada pelo fato de ser a segunda causa mais
comum de mortalidade infantil depois do nascimento
prematuro. Outra característica deles é que a recuperação ou
recuperação completa raramente é alcançada, sendo comum a
incapacidade para o resto da vida. Por tudo isso, representam
um enorme fardo para a família e a sociedade.
As malformações congênitas (AC) da orelha externa são
claramente visíveis, podendo ser facilmente diagnosticadas durante
o exame de rotina do recém-nascido. Distinguimos dois tipos
principais. 1.Microtiaa orelha externa é menor e malformada, o que
pode estar associado ao estreitamento ou ausência do conduto
auditivo externo. 2. IssoAnotiasignifica ausência completa do
pavilhão auricular, na maioria das vezes com estreitamento do
conduto auditivo externo ou sua ausência completa [1]. A microtia é
muito mais comum que a anotia [1, 2, 3, 4, 5]. Além disso, a anotia e
a microtia podem frequentemente ser acompanhadas por uma
bolsa pré-auricular e/ou seio. Uma correlação clara pode ser
demonstrada entre a gravidade da anotia e microtia, a frequência
de ocorrência de atresia e estenose do canal auditivo e anomalias
da orelha média [6].
Do ponto de vista clínico e científico, deve-se
distinguirisoladoe amultiplexado(chamado
"sindrômico")anotia e microtia. No anotia multiplex e
2011 ■ Volume 152, Número 35
na microtia, os componentes associados do CA determinam
as perspectivas de vida e a qualidade de vida dos pacientes
em termos de perda auditiva. Distúrbios de
desenvolvimento isolados comuns são causados por
predisposição genética e efeitos desencadeadores de
fatores ambientais [7], enquanto múltiplas CAs são
causadas por anormalidades cromossômicas, grandes
mutações genéticas e teratógenos [8]. Esta regra geral
quanto à origem do grupo AC incluído no estudo não foi
comprovada, pois a etiologia da anotia e microtia isoladas é
desconhecida na maioria dos casos [3, 5, 9]. Além disso,
síndromes especiais de AC foram delineadas e identificadas
em apenas uma pequena parte dos casos anóticos e
micróticos registrados como parte do transtorno congênito
do desenvolvimento múltiplo, como resultado, a maioria do
grupomalformação congênita múltipla não classificada com
anotia e microtiapertence ao grupo (UMAM).
O objetivo deste estudo húngaro de base populacional
foi avaliar a distribuição de componentes de AC associados
em casos de UMAM, porque 1. o padrão de componentes
de AC associados pode ajudar a compreender melhor a
origem dos casos de UMAM. 2. Além disso, tentamos criar
umregistrar diagnósticocom base na ocorrência dos
componentes de AC associados, e 3. queríamos incentivar a
criação de um registro internacional de casos de UMAM,
que possa ajudar no delineamento de novas síndromes e
associações, na estimativa do risco de sua recorrência,
dando assim uma maior chance de sua prevenção.
O HúngaroSupervisão de caso-controle de transtornos
do desenvolvimento(FREKF) [10] provou ser adequado para
atingir esses objetivos.
Métodos
Pacientes com diversas ACs, os chamados “casos” em
húngaroDo Registro Nacional de Anomalias
Congênitas(VRONy) [11] foram selecionados.
Os obstetras devem notificar os casos de AC ao
VRONy até o final do primeiro ano pós-natal. A
maioria dos casos é relatada por obstetras e
pediatras. Na Hungria, praticamente todos os partos
ocorrem na maternidade, na presença de um médico.
O pediatra atua na unidade neonatal ou em diversos
serviços gerais e especiais (cardiologia, ortopedia,
cirurgia, otorrinolaringologia, etc.) ou consultórios
especializados. Durante o período do estudo, a
autópsia foi obrigatória para todos os óbitos
neonatais e natimortos (aproximadamente 80%). Os
patologistas enviaram cópia do laudo da autópsia ao
VRONy caso encontrassem malformação congênita
no feto natimorto e no recém-nascido morto.
descoberto em centros de diagnóstico pré-natal
desde 1984,
Enquanto o fato do distúrbio congênito do desenvolvimento
estiver registrado no VRONy, o FREKF é o mais importante
1400 SEMANAL MÉDICO
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 ESTUDOS GENET I KA I
sua tarefa é pesquisar as causas de unidades individuais de AC, como
doenças maternas, tratamentos medicamentosos, danos no local de
trabalho e outros danos ambientais (efeitos teratogênicos), e obter
dados que indiquem a herança de uma determinada AC por meio da
anamnese familiar.
As ACs foram classificadas em três grupos com
base na sua gravidade:letal(se a doença resultou em
nados-mortos, morte neonatal ou, em mais de 50%
dos casos, interrupção da gravidez)sério(causa
incapacidade ou morte sem intervenção médica) e
leve(A CA requer intervenção médica, mas a
expectativa de vida é boa) [12]. ACs letais e graves
juntas formam ACs importantes.
Com base na origem da doença, foram distinguidas duas
categorias principais nos casos de AC:isolado(apenas um
órgão/sistema de órgãos é afetado) emultiplexado(
presença de duas ou mais ACs em uma pessoa, afetando
pelo menos dois sistemas orgânicos separados). Assim,
múltiplos casos de AC são afetados por dois ou mais
componentes de AC, com ou sem anomalias menores [8].
No VRONy também são registadas anomalias menores ou
variantes morfológicas sem consequências médicas ou
cosméticas graves, mas estas são excluídas da estimativa
dos diferentes rácios de AC, mas são tidas em conta na
avaliação de múltiplas AC. Infelizmente, os casos com
aberrações cromossômicas foram relatados apenas
nominalmente, sem mencionar os componentes da AC e
anomalias menores (por exemplo: trissomia 21/síndrome
de Down, trissomia 13/síndrome de Patau e trissomia 18/
síndrome de Edwards). Um problema semelhante surgiu ao
relatar síndromes de AC causadas por mutações genéticas
importantes (por exemplo: Treacher-Collins-, Síndrome de
Goldenhar). As CAs de ouvido, como componentes de
múltiplas CAs, foram codificadas de acordo com um sistema
de classificação especial em VRONy [8].
A categoria CA isolada contém três grupos:
1.simples,por exemplo: sem microtia, estenose ou ausência
de conduto auditivo externo (atresia/agenesia), 2.complexo,
por exemplo: anotia com estreitamento ou ausência do
conduto auditivo externo e 3.seqüência,ex.: deformidade da
orelha secundária à agenesia renal na sequência do
oligoidrâmnio de Potter.
Teoricamente, as CAs multiplex também são divididas em
três grupos: 1.Síndromes CA(por exemplo: síndrome de
Treacher-Collins), 2.Associações de CA, ou seja, padrões
reconhecíveis de ACs, por razões atualmente desconhecidas
(por exemplo: associação CHARGE) e 3. acombinação
aleatória de componentes CA,por exemplo, com microtia
hipospádia. A maioria dos AC multiplex ainda não foi
identificada na prática clínica, pelo que a sua separação de
combinações aleatórias não é possível. O grupo de CA
multiplex não classificado (UMAM) inclui componentes de
CA de combinação aleatória e CAs multiplex não
identificados [13].
Esses múltiplos transtornos do desenvolvimento não
classificados foram avaliados com base no número e no padrão dos
componentes da CA(Tabela 1).
SEMANAL MÉDICO
A taxa de incidência total (nascimento e fetal) de casos de
AC do segundo trimestre de gravidez até um ano de idade
foi de 35 por 1.000do recém-nascido informativoem VRONy
entre 1980 e 1996 [11]. Recém-nascido informativo significa:
um recém-nascido vivo, um feto natimorto e um feto
malformado de uma gravidez interrompida eletivamente.
Cerca de 90% das principais ACs foram registradas em
VRONy durante o período do estudo [12].
Os casos de AC para FREKF foram selecionados do VRONy
[14], mas houve três critérios de exclusão: 1. casos
relatados três meses após o nascimento ou interrupção da
gravidez, 2. três casos com AC leve (displasia congênita do
quadril, hérnia inguinal e gigante hemangioma) e 3. casos
com síndrome CA, que são o resultado de grandes
mutações genéticas ou aberrações cromossômicas de
origem desconhecida.
Infelizmente, o diagnóstico de AC da orelha externa em
casos de VRONy não era confiável [14], portanto, foram
necessários esforços especiais para separar os casos
verdadeiros de anotia e microtia dos componentes
associados da AC. A função da FREKF nos ajudou a atingir
nosso objetivo.
Na FREKF, solicitamos às mães dos casos, em carta
explicativa detalhada, que enviassem os dados de AC de
seus filhossua documentação médica (seu relatório final
do hospital). Caso a mãe não respondesse, a enfermeira
local visitava-a em casa para obter as informações
necessárias. Além disso, as crianças juntamente com
seus pais foram convidadas para um exame otológico
para avaliar CAs de orelha incomuns.
O diagnóstico de ACs de ouvido detectadas
clinicamente foi primeiro verificado no VRONy e
posteriormente, se necessário, modificado no FREKF
com base nos exames médicos.
A classificação de anotia e microtia seguiu a classificação
científica das CAs de orelha com pequenas modificações
[15, 16, 17]:
OMicrotia tipo I(MI) é uma anomalia menor. A orelha externa é
menor e o formato da concha mantém em grande parte sua estrutura
normal, de modo que todos os detalhes anatômicos podem ser
distinguidos nela. O canal auditivo externo está presente.
OMicrotia tipo II(M-II) é uma anomalia moderada. A estrutura do
ouvido externo menor é moderadamente diferente. A orelha pode
ter formato de gancho, S ou ponto de interrogação, com massa de
cartilagem mais ou menos irregular, mas o conduto auditivo
externo geralmente está presente.
OMicrotia tipo III(M-III) é uma AC grave. O ouvido
externo é rudimentar e não tem aparência normal. A
estrutura não contém cartilagem, apenas tecidos moles e
nenhum canal auditivo externo.
OAnotia(Tipo A ou IV) é uma CA grave. Falta toda a
estrutura do ouvido externo, portanto também não há
canal auditivo externo. A pele do rosto se estende
suavemente sobre a área das orelhas, sem saliências ou
depressões evidentes.
Registrar diagnósticosintroduzimos algumas síndromes
de CA bem definidas e associações de CA em FREKF
1401 2011 ■ Volume 152, Número 35
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tabela 1 Lista de componentes CA para casos UMAM e suas abreviações

AA atresia/estenose do canal anal/retal LS anomalias do sistema lacrimal

SOU e/microftalmia LHH hipoplasia do coração esquerdo

UM anencefalia MC microcefalia primária

AoSt estenose aortica MH hipoplasia mandibular (micrognatia)

TEA comunicação interatrial EM músculo-CA (mas não TC)

BA/H mama/mamilo a/hipoplasia DE CA nasal

BR branquiogênica e CA cervical (mas não OA atresia/estenose esofágica com ou sem fístula

traqueoesofágica
BU TC) buftalmo
DO outras CAs gastrointestinais (mas não OA, AA,
CD displasia congênita/luxação do quadril,
IA e PS)
FC pé torto
OL outros CAs de membros (mas não CD, CF, LR, PY e SY)
CH atresia coanal
VOCÊ outras CAs do sistema nervoso (mas não AN, EN, HY,
DCC HD complexo MC e SB)
CK rim cístico UO outras ACs do sistema urinário (mas não CK, AR e
CL lábio leporino US)

CL/CP lábio leporino e fenda palatina computador pterígio colli

CO coloboma PDA patente do canal arterial

CoO coarctação da aorta EDUCAÇAO FISICA pectus excavatum

CP fenda palatina PH pseudo-hermafroditismo/hipoplasia peniana

CS cicatrizes congênitas P.S. estenose pilórica congênita

TC catarata congênita PuSt artéria pulmonar/estenose

DI compartimento CA
PA polidactilia

EA ouvido-CA
RA Agenesia/disgenesia

CÉU genitália externa CA (mas não SH e UT) RS renal ACs respiratórias

EU encefalocele SA esplenogênese

E.O. CAs de órgãos endócrinos SB espinha bífida aperta/cística

EX CAs da parede abdominal, ou seja, exonfalos/ SH hipospádia (sem tipo coronal)

onfalocele e gastrosquise ESQUI situs inverso
OLHO CA ocular (mas não AM e CT) SK CAs esqueléticos
FC hipoplasia facial SI sindactilia
FS CA facial e craniana TC torcicolo
HC hipertrofia clitoriana VOCÊ teratoma e hemangioma gigante
alta definição CA cardiovascular TF Tetralogia de Fallot

HP holoprosencefalia TGV transposição dos grandes navios

Oi hidrocefalia congênita
Ultra HD HD não especificado
IA atresia/estenose intestinal
NÓS CAs obstrutivas do sistema urinário
IH hérnia inguinal congênita
BATER testículo que não desceu (diagnosticado após o terceiro
EU SOU cobertura externa CAs mês pós-natal)

LD distúrbio congênito dos membros, DC defeito vertebral

ES pulmão a/hipoplasia DSV defeito do Septo ventricular

com base nos componentes cardinais da AC dessas
síndromes e associações e/ou no padrão dos componentes
da AC. Esses diagnósticos de registro também foram
utilizados nos casos da UMAM(Tabela 1).
Primeiro χ2-test foi utilizado para comparar o número
de componentes de CA calculados e encontrados nos
casos UMAM, mas posteriormente esse cálculo foi
nós repetimosKhoury et al[18] com o método recomendado por
Neste estudo foi avaliada a base de dados FREKF
entre 1980 e 1996. A coleta de dados foi alterada em
1997 (todas as mães são visitadas pela enfermeira
regional) e a validação dos novos dados não foi feita
no momento da análise.

2011 ■ Volume 152, Número 35 1402 SEMANAL MÉDICO

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Resultados pendência. 283 mães receberam cartas explicativas, mas 81

Entre 1980 e 1996, o número de nascimentos na Hungria foi
de 2.147.109. Foram registados 331 casos de UMA no
VRONy neste período, pelo que a incidência ao nascimento
foi de 0,15 em 1000 recém-nascidos informativos. Ocorreu
em apenas quatro casos em fetos natimortos. Não foram
relatados casos de múltiplas AC diagnosticadas no pré-
natal, incluindo AC de ouvido, resultando em interrupção da
gravidez.
2.840 casos de trissomia 21, 68 casos de trissomia 13, 77 casos
de trissomia 18 e 131 outras anormalidades cromossômicas foram
registrados em VRONy durante o período do estudo, mas CAs de
orelha (por exemplo: orelhas pequenas em casos de trissomia 21)
muito raramente mencionadas. O problema foi semelhante no caso
de grandes mutações genéticas. Dos 344 casos com síndrome de
AC, 11 apresentavam síndrome de Treacher-Collins e quatro tinham
síndrome de Goldenhar, mas AC de orelha foi mencionada em
apenas três e dois casos, respectivamente. Dos 136 casos com
síndrome de AC induzida por teratógenos, 24 apresentavam
embriopatia diabética e dois apresentavam varicela fetal sem
menção de AC de ouvido. Esses casos foram excluídos do banco de
dados FREKF e, portanto, também do presente estudo.
Dos 331 casos UMAM do VRONy, apenas 156 casos foram
considerados na base de dados FREKF. Dos 331 casos da UMAM, 12
foram notificados ao VRONy após o terceiro mês pós-natal,
enquanto 36 casos tinham novos endereços desconhecidos, pelo
que as nossas cartas não puderam ser entregues.
não responderam. De acordo com o funcionamento da FREKF,
essas mães foram visitadas pelas enfermeiras regionais em
suas residências, mas 41 delas não quiseram colaborar. Assim,
obtivemos os dados de 242 casos da UMAM. Durante a análise
detalhada dos documentos médicos, rejeitamos 115 casos por
falta de UMAM, estes casos eram surdos sem AC de orelha
externa, AC de orelha média, anotia e microtia isoladas, ou
apresentavam apenas pequenas anomalias. Durante a revisão
dos casos com AC de orelha externa isolada, a UMAM foi
confirmada em 29 casos, que incluímos em nosso estudo.
Assim, finalmente analisamos detalhadamente 156 casos de
UMAM com base em dados médicos verificados em termos de
ACs de orelha externa e componentes de AC.
Dos vinte e dois mil oitocentos e quarenta e três recém-
nascidos informativos, 1.349 malformações múltiplas não
classificadas foram registradas no FREKF, portanto os 156
casos da UMAM representaram 0,7% de todos os casos de
AC e 11,6% das malformações múltiplas não classificadas.
A distribuição numérica dos componentes de AC nos 156
casos UMAM e em todos os outros 1.193 casos de AC multiplex
não classificados foimesa 2presentes. Existem diferenças
particularmente grandes nos números registados (chi = 944; 8
p<0,0001). Embora dois terços de outros transtornos múltiplos
do desenvolvimento não classificados tenham apenas dois
componentes de AC, essa proporção foi de apenas 23,1% nos
casos de UMAM. A ocorrência de três ou mais componentes de
AC é muito mais comum

mesa 2 Distribuição numérica dos componentes de AC em casos múltiplos de AC não classificados sem UMAM e com casos de UMAM no banco de dados VRONy, também
distribuição numérica de ACs associadas e a proporção de microtia e anotia unilaterais e bilaterais entre parênteses

Os componentes da CA CA multiplex não classificada, Não classificado multiplexado Unilateral Dupla face
número sem UMAM CA UMAM- com casos anotia
(a CA associada - número de k) Mulher. Mulher.

% %
Mulher. % Não não.) % Mulher %
2 794 66,6 36 (36) 23.1 22 2 3 8.3
91,7 8.3
3 213 17,8 41 (82) 26.3 28 9 10* 24,4
75,7 24.3
4 94 7,9 26 (78) 16,7 12 12 6* 23.1
50,0 50,0
5 44 3.7 25 (100) 16,0 11 13 10 40,0
45,8 54,2
6 29 2.4 19 (95) 12.2 8 10 5* 26.3
44,0 55,6
7 10 0,8 5 (30) 3.2 2 3 2 40,0
40,0 60,0
8 7 0,6 1 (7) 0,6 0 1 0 0,0
0,0 100,0
9 2 0,2 3 (24) 1,9 1 3 2 66,7
33,3 66,7
Completamente 1193 100,0 156 (452) 100,0 84** 52** 38 24,4
61,8 38,2

*Em um caso, M-III foi combinado com anotia contralateral.

* * A lateralidade não era conhecida em 20 casos de UMAM.

SEMANAL MÉDICO 1403 2011 ■ Volume 152, Número 35

Não autenticado | Baixado em 30/09/23 19:12 UTC

 ESTUDOS GENET I KA I

Tabela 3 Casos múltiplos de AC não classificados (UMAM) com dois Nossa outra observação importante em relação às AC
componentes de AC, incluindo anotia e microtia
unilaterais e bilaterais de orelha em casos de UMAM foi que a
proporção entre anotia e microtia bilateral mostrou um claro
TENDÃO Orelha-CA Componente CA* Registrar diagnóstico
aumento com o aumento do número de componentes de AC
0145 M-III BR Displasia BOR
(especialmente com cinco ou mais componentes de AC).
0152 NÓS BATER

0154 M-II BATER Na etapa seguinte, todos os casos UMAM foram

0416** M-II RA avaliados com base no número de componentes CA(3–8.
0434 NÓS BATER
planilha). Estas tabelas - além de anotia (A) e microtia (MI, II,
III) - resumem todos os componentes da AC(Tabela 1)e
0436 M-II IM (CS) FVD
registrar diagnósticos também estão incluídos.
0670 NÓS IH OTabela 3resume os dados de 36 casos UMAM com dois
0714 M-II DO (microglossia) componentes AC. A maioria dos CAs de orelha pertence ao
0817 M-II HD (VSD) grupo M-II. Dentre os componentes da AC associados, ocorreu
0901 M-II DO cicatriz congênita em três casos, e esses casos tinham
(divertículo da faringe) diagnóstico de registro de doença varicelar fetal (DVF). Em três
0906 M-II CP (sequência de Robin) outros casos, estavam presentes cistos ou fístulas cervicais,
portanto o diagnóstico de registro foi displasia BOR (branquio-
0934 M-II IM (CS) FVD
otorenal). Um testículo que não desceu foi o componente de AC
1038 O AA
associado mais comum, com quatro desses cinco casos
1201 NÓS BATER
apresentando microtia (IM). Dois casos de UMAM morreram
1299 O OA durante a infância.
1368 M-II SI OTabela 4mostra 41 casos UMA com três
1482 M-II IM (BA/H)
componentes CA. Conseguimos vincular um diagnóstico
de registro a treze casos. Trata-se de doença varicelar
1495 M-II PA
fetal (DVF) em três casos, onde foram confirmadas
1510 M-III BR Displasia BOR
anomalias secundárias dos membros e M-II devido a
1533 NÓS BATER cicatriz congênita. A sequência de holoprosencefalia (HP)
1536 M-II PA foi diagnosticada com base em holoprosencefalia
1540 M-III BR Displasia BOR associada a CA ocular ou nasal e anotia em dois casos.
Um caso apresentou microtia (MI) como parte da
1541 M-II IM (CS) FVD
sequência Potter-oligoidrâmnio. Os sete casos restantes
1569 O AA
tiveram diagnósticos de registro diferentes. Vale
1776 M-II CL/CP ressaltar que microtia (M-III) e anotia (A) estiveram
1788 M-III MC associadas à mesma AC (hidrocefalia congênita e
1796 M-II CL microftalmia) em dois casos. Cinco mortes neonatais
1799 M-II SH ocorreram neste grupo.
OTabela 5registra 26 casos UMA com quatro
1818 M-II SH
componentes AC. Montamos um diagnóstico de
1833 M-II DCC (VSD+ASD)
cadastro sete vezes. Um feto nasceu morto, enquanto
2171 M-II Oi cinco casos morreram na infância.
2196 M-II CL/CP OTabela 6resume 25 casos UMAM com cinco
2202 M-II SH componentes AC. Um diagnóstico de registro foi
2255** M-II DCC (TC+PDA)
registrado em dez casos. A taxa de mortalidade neonatal
foi elevada neste grupo (25/06, ou seja, 24%), com dois
2324 M-II HD (VSD)
fetos natimortos.
3010 M-II CP OTabela 7mostra os dados de 19 casos UMAM com seis
Total: 36 componentes de AC. Em sete casos demos diagnóstico de
registro, em quatro casos surgiu o espectro FAV e em dois
IN: número de identificação.
casos surgiu a sequência de holoprosencefalia. Seis dos 19
* Veja abreviaturas na Tabela 1!
casos (31,6%) morreram antes do final do primeiro ano pós-
* * Morte infantil.
natal.
OTabela 8contém os dados principais de cinco casos
Nos casos UMAM, como em outras CA multiplex não UMAM com sete componentes CA, um caso UMAM com oito
classificadas. A maior diferença ocorreu nos casos com componentes CA e três casos UMAM com nove
nove componentes de AC (9,5:1) e seis componentes de componentes CA. Em quatro casos registramos diagnóstico
AC (5,1:1). de registro. Síndrome de Ivemark em feto natimorto

2011 ■ Volume 152, Número 35 1404 SEMANAL MÉDICO

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 ESTUDOS GENET I KA I

Tabela 4 Casos múltiplos de AC não classificados (UMAM) envolvendo anotia e microtia com três componentes de AC

TENDÃO Orelha-CA Componente CA* Registrar diagnóstico

0520 M-II LD (superior) + IM (CS) FVD

0551 M-III HD (dextrocardia)+PY
0903 M-III MC+LD (topo)
1033** O ON(HP)+EY (ciclopia) Sequência de holoprosencefalia

1065 M-II FS(MH)+IM (BA/H)

1103** NÓS AR+FC Espectro FAV da sequência de

1106 M-III FS(FH)+SK (VD) oligoidrâmnio de Potter

1128 M-II PY+TE (hemangioma)

1143 M-III AA+LD (tipo radial) Síndrome de Townes

1209 O OA+FC
1322 M-II MC+UHD
1444** O ON (HP)+RS (sem nariz) HD Sequência de holoprosencefalia

1446 M-II (PDA)+CF

1505 M-II PT+CP
1521 O SY+EX
1644 M-II EY (criptoftalmo)+UT HD Síndrome de Fraser

1655 M-II (PDA)+CF

1724 O OD (cloaca persistente)+IM (BA/H)
1768 M-III CHD (VSD+ASD)+UT
1846 M-III MC+SY
1898 A/M-III EY (CO)+FS (MH) Síndrome de Treacher-Collins

1903 M-II MC+CF

1916 M-III CF+PY
1919 O HD (VSD)+OA
2008 M-II LD (membro superior mais curto)+IM (CS) FVD
2106 M-III BR (PC)+CP

2132** M-III HD (LHH)+PY

2181 M-III SH+SY
2215 O CHD (ASD+PDA)+CL/CP
2235 M-III HY+AM (micro)
2240 O HY+AM (micro)
2258 M-II AM (um)+HD (VSD)
2276 M-II AM (micro)+OL (artrogripose)
2296** O CHD (LHH+PDA)+CL/CP
2483 M-III EG (PH)+PY
2596 M-II EY (LS)+LD (tipo radial) Síndrome LADD
2738 M-III BR+OU (fusão renal) Síndrome BOR
2940 M-II FS (FH)+LD (superior) Síndrome de Nager

3058 M-II LD (mais curto) + IM (CS) FVD

3569 M-III EG (hipertrofia do clitóris)+LD (mais curto)

3851 M-II/M-III UT+PY

Total: 41

IN: número de identificação.

* Veja abreviaturas na Tabela 1!

* * Morte infantil.

SEMANAL MÉDICO 1405 2011 ■ Volume 152, Número 35

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 ESTUDOS GENET I KA I

Tabela 5 Casos múltiplos de AC não classificados (UMAM) envolvendo anotia e microtia com quatro componentes de AC

TENDÃO Orelha-CA Componente CA* Registrar diagnóstico

0413 M-II SH+UT+IH

1154 M-II CL/CP+UT+SH
1167 M-III FS (FH)+CP+LD (aplasia do dedão do Síndrome de Nager

1272 NÓS pé) EN+CP+PY Síndrome de Meckel-Gruber

1316 M-II HY+CHD (VSD+ASD)+PY

1355*** M-II HD (LHH)+UT+DI
1439 M-II CL+EG (PH)+CD
1525 O AA+OU+LD (topo)
1632*** O AA+UT+RA
1664*** M-II HD (VSD)+RS (CH)+RA/US (hidronefrose) CHD Associação CHARGE
1895 O (VSD+PuST)+OA+CF
1929 O HY+CHD (VSD+PuST)+OA
1954 M-II IA+US (hidronefrose)+CF CL/
2045 M-III CP+SK (PE)+IH
2116** M-II SB+CL/CP+OL (artrogripose) BR
2187 NÓS (PC)+EG (PH)+SK (PE) Síndrome de Noonan

2197 M-II/M-III UHD+PY+SY

2229 M-II GE (PH)+UT+US (estenose
2269 M-II ureteral) CP+FS (MH)+UT
2583*** M-III HD (VSD)+CL/CP+CF
2671 M-III FS (FH)+CP+SK (VD) Espectro FAV
2709 M-III MC+UT+SH
3003 O EY (micro+CO)+FS (FH)+FS (MH) Síndrome de Treacher-Collins

3321 M-II CL+CP+IH

5747 M-III HY+UT+CD
6.000*** A/M-III LIGADO (HP)+AM (micro)+CL/CP Sequência de holoprosencefalia

Total: 26

IN: número de identificação.

* Veja abreviaturas na Tabela 1!

* *Feto morto.
* * * Morte infantil.

nós tornamos isso provável. Quatro dos nove casos morreram após
o nascimento. Esta taxa de mortalidade infantil de 44,4% é muito
elevada.
Quatro dos 156 casos de UMAM (2,6%) morreram antes
do nascimento. Este valor foi cerca de duas vezes a média
da população (que é cerca de 1%). Dos 152 recém-nascidos
vivos, 28 (18,4%) morreram na infância, o que excedeu a
taxa de mortalidade infantil húngara em 7% durante o
período do estudo.
Após a descrição dos dois a nove componentes de AC dos
casos UMAM, são apresentadas as AC dos diferentes
diagnósticos cadastrais. Dos 156 casos da UMAM, foi dado
diagnóstico de registro em 47 casos.
O diagnóstico de registro em nove casos foi o espectro
fácio-auriculovertebral, os dois componentes definidores da
AC (microtia-hipoplasia facial unilateral e cervical
com base no defeito de lya).(Tabela 9).Um caso não foi
associado a uma anormalidade vertebral, portanto o
diagnóstico do registro é questionável aqui. Microtia unilateral
grave e hipoplasia facial foram confirmadas em oito dos nove
casos. A AC vertebral mais comum foi a hemivértebra cervical.
Três casos apresentavam fissura labiopalatina, enquanto dois
casos apresentavam hipoglossia e um caso apresentava
microftalmia. Outros componentes da AC incluíram
principalmente ACs cardiovasculares e várias ACs de
extremidades. AC genitais, como hipertrofia clitoriana, pseudo-
hermafroditismo e testículos que não desceram, ocorreram em
três casos.
Holoprosencefalia foi detectada como componente de AC
em seis casos de UMAM(Tabela 10).É claro que o diagnóstico de
registro foi estabelecido com base na presença de
holoprosencefalia. Estava disponível em todos os seis casos

2011 ■ Volume 152, Número 35 1406 SEMANAL MÉDICO

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Tabela 6 Casos múltiplos de AC não classificados (UMAM) envolvendo anotia e microtia com cinco componentes de AC

TENDÃO Orelha-CA Componente CA* Registrar diagnóstico

0647 O HD (VSD)+CP+EG (PH)+TE (sacral)

1044 M-II AM (micro)+RS (estenose laríngea)+SY+EG (hipertrofia do clitóris) Síndrome de Fraser

1081 M-II MC+HD (CIV)+FS (MH)+CP Síndrome de Shprintzen

1196*** O CHD (ASD+PuSt)+RA+SK (VD+esternogênese)+SI HD

1296** M-II (PuST)+BR (PC)+SH+CK
1352 O HY+FS (MH)+CL/CP+EG (PH) MC+EY
1483 O (CO)+HD (PDA)+RS (CH) Associação CHARGE
1493*** M-II OD (má rotação do cólon)+UT+RA/US (ausência de ureter)+LD

1542*** O (também) MC+EY (CO)+HD (TF)+RS (CH) Associação CHARGE

1619*** O HY+HD (VSD)+CL/CP+US (hidronefrose) HY+HD
1620 M-II (VSD)+EG (PH)+TE
1645 NÓS HD (VSD)+OL (aracnodactilia)+CF+SK (contratura articular) CL/ Síndrome de Beal

1663 M-II CP+LD (focomelia)+UT+TE (hemangioma) CP+AA+CF+PY Síndrome de Robert

1718** O
1871 M-III MC+FS (FH)+SK (VD)+LD (superior) Espectro FAV
1891 M-II EY (CO)+RS (CH)+CP+EG (PH) HY+FS Associação CHARGE
2136 O (MH)+CL/CP+EG (PH) HD
2154*** M-II (dextrocardia )+LH+CL/CP+DI
2305 M-III MC+CD+SH+SY
2493 M-III CHD (VSD+PuSt)+CP+OD (má rotação intestinal)+DI HD (ASD)
2572 O +CP (sequência de Robin)+UT+OL (artrogripose) HY+FS (MH)
2655 M-II +CT+DI
2689*** M-III ON (HP)+ez (BU)+CHD (CIV+estenose aórtica)+CL/CP Espectro FAV de sequência de

2739 M-III BR+FS (FH)+SK (VD)+EG (hipertrofia clitoriana) MC+EY holoprosencefalia

4232 O (BU+CO)+CL+OL (Deformidade de Sprengel)

Total: 25

IN: número de identificação.

* Veja abreviaturas na Tabela 1!

* *Feto morto.
* * * Morte infantil.

o relatório da autópsia descrevendo as ACs fatais. AC ocular foi
observada em cinco casos (microftalmo, buftalmo ou ciclopia).
A malformação nasal foi mencionada em apenas dois casos,
mas a fissura labiopalatina ocorreu em três casos. Algumas
outras AC também ocorreram nesses casos como AC
acessórias. Anteriormente, as ACs de orelha geralmente não
eram registradas como um componente definidor de AC,
embora o FREKF inclua oito casos sequenciais de
holoprosencefalia e seis tinham ACs de orelha (anotia
predominantemente bilateral). Anotia unilateral foi registrada
em apenas um caso. Outro caso apresentava anotia do lado
direito e microtia do lado esquerdo (M-III). Microtia bilateral (M-
III) foi observada em seis casos.
OTabela 11resume cinco casos UMAM com síndrome
CHARGE (C: coloboma, H: coração, A: atresia coanal, R:
atraso no desenvolvimento físico e/ou mental com ou sem
distúrbio de desenvolvimento do sistema nervoso central,
G: genital, E: CAs de ouvido). Esta associação CA
seu diagnóstico de registro é baseado em dois componentes
cardinais da AC: atresia coanal e coloboma ocular. Todos os
casos apresentaram atresia coanal, quatro tiveram coloboma e
quatro tiveram CA de orelha unilateral variando de anotia a
microtia tipo II.
A varicela fetal foi o diagnóstico de registro de seis casos
com base na cicatriz cutânea congênita e na microtia
unilateral(Tabela 12).Dos seis casos, a doença varicela foi
notificada em cinco mães durante a gravidez, entre o
terceiro e o quinto mês de gestação. Cicatrizes na pele,
geralmente cicatrizadas, são remanescentes de lesões
cutâneas bolhosas de origem infecciosa no feto, que podem
estar associadas a anomalias ósseas hipoplásicas ou
atróficas na região circundante. Essas anormalidades nos
membros são secundárias a cicatrizes na pele. Lesões
cutâneas fetais também podem afetar a orelha externa,
resultando em microtia unilateral e geralmente leve.
Convidamos esses pacientes para um

SEMANAL MÉDICO 1407 2011 ■ Volume 152, Número 35

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 ESTUDOS GENET I KA I

Tabela 7 Casos múltiplos de AC não classificados (UMAM) envolvendo anotia e microtia com seis componentes de AC

TENDÃO Orelha-CA Componente CA Registrar diagnóstico

0110 M-III FS (FH)+FS (MH)+HD (coarctatio aortae)+OD (hipoglossia)+SK(VD) ON Espectro FAV

1100** O (HP)+AM (micro)+CK+CF+OD (Hirschsprung) Holoprosencefalia-
seqüência

1148** M-II HD (CIV)+OA+OD (luxação intestinal)+US (ureteragênese e fusão renal)+EX HD

1251 M-II (CIV)+CL/CP+UT+PY+EX
1300** M-II MC+CP+OD (atresia das vias biliares)+CF+EX

1302** M-II CHD (TGV+VSD+PuST+PDA)+EG (PH)+CD+SK (VD)+TE (hemangioma) FS (FH)

1317 M-III +BR (PC)+CHD (ASD+PDA)+UT+SK (VD) Espectro FAV
1325** M-III FS (FH)+FS (MH)+HD (VSD)+CK/US (ureteragênese)+PY Espectro FAV
1347 M-III MC+AM (micro)+HD (VSD)+IM (BA/H)+IH
1530 A/M-III AM (micro)+HD (VSD)+AA+UT+PY
1665 M-II OD (microcolina)+EG (PH)+US (uretrastenose)+LD (membros inferiores)+IM (BA/H)
1792 O FS (FH)+FS (MH)+CL/CP+OD (hipoglossia)+SK (VD) Espectro FAV
1911 M-III CHD (VSD+AoSt)+UT+CF+SY+IH
2112 O MC+CT+CL/CP+SK (PE)+PY
2186 M-III HD (AoSt)+OA+UT+SY+CF
2254 M-III CHD (CIV+defeito pericárdico)+CL/CP+UT+PY+IH ON
2259** O (HP)+AM (micro)+RS (ND)+CP+FS (CA craniana) Holoprosencefalia-
seqüência

2740 O it (LS)+BR+OU (rim gigante)+CD+OL (membros/dedos curtos) EY

4272 M-III (LS)+HD (VSD)+SH+LD (superior)+SY Síndrome LADD

Total: 19

IN: número de identificação.

* Veja abreviaturas na Tabela 1!

* * Morte infantil.

Tabela 8 Casos múltiplos de AC não classificados (UMAM) envolvendo anotia e microtia com sete, oito e nove componentes de AC

TENDÃO Orelha-CA Componente CA* Registrar diagnóstico

1079 M-III AM (micro)+FS (FH)+CP+LD+EG (PH)+SK (VD) Espectro FAV

1499*** M-III
HD (PDA)+UT+SH+CF+SY+EX
2092 M-II EY (CO)+FS (MH)+RS (CH)+RS (ND)+CP+OU (rim em ferradura) EY Associação CHARGE
2345*** O (LS)+HD (dextrocardia)+AA+RA+CD+SK (VD)
2464 O HY+CT+HD (TEA)+SH+OL (artrogripose)+FC
Total: 5
1246 NÓS MC+AM (micro)+FS (MH)+HD (ASD)+SK (cifose)+CF+OL (artrogripose) Síndrome COFS
Total: 1
1942** A/A EY (BU)+CHD (ASD+VSD)+CL/CP+SI+EG (PH)+RA+SA+TE (hemangioma) EY (BU) Síndrome de Ivemark

2627*** M-III +FS (FH)+BR (PC)+HD (AoSt) +CF+PY+SH+EX

4370*** O HD (bloqueio cardíaco)+HD (aneurisma)+LH+CP+AA+UT+US (hidronefrose)+OL
(contratura articular)
Total: 3

IN: número de identificação.

* Veja abreviaturas na Tabela 1!

* *Feto morto.
* * * Morte infantil.

2011 ■ Volume 152, Número 35 1408 SEMANAL MÉDICO

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 ESTUDOS GENET I KA I

Tabela 9 Dados de casos com diagnóstico registrado de espectro fácio-aurículo-vertebral (displasia óculo-aurículo-vertebral ou síndrome de Goldenhar)

TENDÃO Não CA facial Tipo e lateral do Ear-CA Lesma então-CA Olho (linguagem), Outra autoridade de certificação

paladar-CA

0110 M "Hipoplasia facial", M-III, unilateral Hemivértebra cervical Hipoglossia Coarctação da aorta,
micrognatia com bolsa pré-auricular pé torto
1079 M Hipoplasia malárica M-III, Hipoplasia de vértebras Microftalmo, Deficiência de membro, pseudo-

bilateral fenda palatina hermafroditismo

1106 F "Hipoplasia facial" M-III, Hemivértebra cervical – –
unilateral

1317 M "Hipoplasia facial", M-III, hemivértebra, – CA cardíaca complexa

pterígio colli unilateral cérvico-torácica (ASD+PDA), baixo não
testículos que não desceram

1325 M Maxila e mandíbula M-III, – – CIV, rim cístico

hipoplasia unilateral (hidronefrose),
polidactilia
1792 M Hipoplasia malárica, M-III, Hemivértebras hipoglossia, Hemangioma
micrognatia unilateral fenda labial e palatina

1871 M "Hipoplasia facial" M-III, Coluna-CA – microcefalia,

unilateral deficiência de membro

2671 F Hipoplasia malárica M-III, Hipoplasia vertebral Fenda palatina –

bolsa pré-auricular
unilateral

2739 F "Hipoplasia facial", M-III, Hemivértebra cervical – Hipertrofia do clitóris

cisto cervical unilateral

IN: número de identificação.

M: masculino; F: feminino.

Tabela 10 Dados sequenciais de holoprosencefalia (HP) dos casos com diagnóstico registrado

TENDÃO Não Tipo CA de ouvido Associar CA

e lateralidade
HP Olho Nariz/paladar Outros

1033 F O + Ciclopia – –
bilateral

1110 M O + Microftalmo – Rim cístico, pé torto,

bilateral doença de Hirschsprung

1444 M O +– Ausência de nariz –

bilateral

2259 M O + Microftalmo Nariz-CA: tromba Crânio-CA (?)

unilateral fenda palatina

2689 F M-III + Buftalmo Fissura labiopalatina AC cardíaca complexa:

bilateral CIA+estenose aórtica

6.000 M A/M-III bilateral + Microftalmo Fissura labiopalatina –

IN: número de identificação.

M: masculino; F: feminino.

ao ambulatório de aconselhamento genético, onde compareceram acima. A AC renal foi encontrada apenas em cerca de 15% dos
três pessoas e, após exame, o diagnóstico foi confirmado. casos de BOR durante o processamento subsequente.
finalmente, oTabela 13mostra a síndrome CA causada por Examinamos pessoalmente dois casos em que a síndrome BOR
algumas mutações genéticas importantes com base no diagnóstico foi confirmada.
de registro. A síndrome de Fraser (cryptoftalmus) foi confirmada em
Quatro casos apresentavam displasia BOR (branco-oto- dois casos com base na CA ocular. Criptoftalmo significa
renal) ou síndrome de Melnick-Fraser, definida pelos dois olho oculto com ausência total ou parcial da fissura
componentes definidores da AC (como cisto / fístula cervical palpebral. Freqüentemente, o nome criptoftalmo não é
e microtia, com ou sem fístula pré-auricular). O terceiro conhecido pelos médicos, por isso é descrito como
componente principal desta síndrome de AC é a AC renal, microftalmo. A microtia bilateral também é decisiva nesta
mas isto foi observado em apenas um caso. síndrome.

SEMANAL MÉDICO 1409 2011 ■ Volume 152, Número 35

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 ESTUDOS GENET I KA I

Tabela 11 Dados dos casos com diagnóstico cadastral da associação CHARGE

TENDÃO Não Tipo CA de ouvido Coanalis Olho Coração Órgãos genitais Outra autoridade de certificação

e lateralidade atresia

1483 F O + Coloboma Abrir – Microcefalia

unilateral canal arterial
1542 M O + Coloboma Tetralogia de Fallot – Microcefalia
unilateral

1664 M M-II + – Defeito do Septo ventricular – Disgenesia renal/

bilateral hidronefrose
1891 F M-II + Coloboma – Hipoplasia peniana Fenda palatina
unilateral

2092 M M-II + Coloboma – – Fenda palatina, AC nasal,

unilateral micrognatia, rim em ferradura

IN: número de identificação.

M: masculino; F: feminino.

Tabela 12 Dados de pacientes com diagnóstico de registro de varicela fetal

TENDÃO Não Tipo CA de ouvido CA associada Doença varicela durante a gravidez

e lateralidade (mês gestacional)

0436 M M-II Cicatrizes congênitas na pele –

unilateral

0520 F M-II Antebraço hipoplásico + cicatrizes congênitas na pele ARCO

unilateral

0934 M M-II Cicatrizes congênitas na pele IV–V

unilateral (com cicatrizes)

1541 F M-II Cicatrizes congênitas na pele III-IV

unilateral

2008 M M-II Antebraço mais curto (atrófico), cicatrizes congênitas na pele V

unilateral

3058 M M-II Cintura escapular direita hipoplásica: escápula-antebraço + cicatrizes cutâneas congênitas V
unilateral

IN: número de identificação.

M: masculino; F: feminino.

A síndrome LADD (lacrimo-auriculo-dento-digitalis ou Finalmente, confirmamos nove síndromes diferentes de AC

síndrome de Levy-Hollister) também foi avaliada em dois com base nos componentes cardinais da AC. Em oito síndromes
casos com base em dois componentes da AC (como a AC do de AC, a anotia e a microtia eram componentes da AC, com
tipo radial do sistema lacrimal do olho e dos membros). exceção da síndrome de Ivemark, onde a AC da orelha pode ser
Ambos os casos apresentavam microtia bilateral. Um uma AC adicional.
paciente com síndrome LADD foi examinado durante o O principal objetivo do estudo foi comparar o número de
estudo. componentes de AC observados nos casos UMAM encontrados
em todo o banco de dados FREKF e o número teoricamente
A síndrome de Treacher-Collins (disostose mandíbulo-facial) está
esperado deles. Assim, comparamos a distribuição e frequência
associada a um fenótipo facial muito característico, mas a descrição
dos diferentes componentes de AC nos casos UMAM com a
da AC ainda às vezes causa problemas aos médicos. Em dois casos,
distribuição e frequência de todos os casos isolados de AC
tentamos estabelecer um diagnóstico de registro baseado em AC
(Tabela 14).É importante mencionar que a hipoplasia facial (HF)
ocular, hipoplasia mandibular e principalmente anotia e microtia
e a hipoplasia mandibular (micrognatia, MH) foram distinguidas
bilateral com atresia do conduto auditivo externo. Ambos os casos
no grupo de AC de face e crânio, mas diferentes combinações
visitaram a clínica de aconselhamento genético e o diagnóstico foi de AC cardíacas e de grandes vasos foram distinguidas no
correto. Em outros dois casos, a síndrome de Treacher-Collins foi grupo de AC cardiovasculares complexas que avaliamos.
descartada. internamente. Quando um caso apresentava agenesia ou
A síndrome de Nager (disostose acrofacial) tem algumas disgenesia renal de um lado e rim cístico ou AC obstrutiva do
semelhanças com a síndrome de Treacher-Collins, mas esta sistema de drenagem urinária (por exemplo: hidronefrose) do
entidade AC está associada a um distúrbio dos membros do outro lado, esse caso era classificado como agenesia ou
tipo radial, além de microtia bilateral. disgenesia renal.

2011 ■ Volume 152, Número 35 1410 SEMANAL MÉDICO

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 ESTUDOS GENET I KA I

Tabela 13 Dados sobre casos de síndrome CA causada por algumas mutações genéticas importantes

TENDÃO Não Tipo CA de ouvido CA associada Diagnóstico de registro de síndromes de AC

e lateralidade

0145 F M-III Fístula no pescoço Displasia BOR

bilateral com bolsa pré-
auricular
1510 F M-III Cisto no pescoço Displasia BOR
bilateral com bolsa pré-
auricular
1540 M M-III Cisto no pescoço Displasia BOR
unilateral
2738 F M-III Cisto no pescoço, rins fundidos Displasia BOR
com bolsa pré-auricular
bilateral
1044 M M-II Microftalmo, estenose laríngea, sindactilia, Síndrome de Fraser
bilateral clitoromegalia (criptoftalmo)
1644 F M-II Criptoftalmo, testículo que não desceu Síndrome de Fraser (criptoftalmo)
bilateral
2596 M M-II Atresia do canal nasolacrimal, deficiência do membro do Síndrome LADD
bilateral tipo radial

4272 M M-III Aplasia do sistema lacrimal, deficiência de membros, sindactilia em Síndrome LADD
bilateral membros superiores, comunicação interventricular com fechamento

espontâneo, hipospádia

1898 F A/M-III Coloboma na pálpebra superior com ausência de Síndrome de Treacher-Collins

bilateral, externo cílios inferiores, hipoplasia mandibular (disostose mandíbulo-facial)
com atresia do canal auditivo

3003 M O Microftalmia com coloboma, hipoplasia Síndrome de Treacher-Collins

bilateral, com atresia do conduto malar/facial, micrognatia (disostose mandíbulo-facial)
auditivo externo esquerdo

1167 M M-III Arquipoplasia, fenda palatina, aplasia dos dedões dos pés Síndrome de Nager (disostose acrofacial)
bilateral
2940 F M-II Arquipoplasia+deficiência de membro, membro superior Síndrome de Nager
bilateral (disostose acrofacial)
apêndice pré-auricular
2187 M NÓS Pescoço tenso, pectus excavatum, hipoplasia genital Noonan- (tipo Turner)
(pseudo-hermafroditismo) síndrome
1645 M NÓS Aracnodactilia, contraturas articulares do membro Síndrome de Beals
bilateral superior, pé torto, defeito do septo ventricular (aracnodactilia contratual)
1942 M O ACs cardíacas complexas (defeitos dos septos atriais e Síndrome de Ivemark
bilateral ventriculares), buftalmo, esplenogênese, situs inversus,
fissura labiopalatina, hipoplasia renal, pseudo-
hermafroditismo, hemangioma
1103 M NÓS Veseagênese com pé torto Sequência de oligoidrâmnio de Potter
bilateral
1246 M NÓS Microcefalia, microftalmia, micrognatia, Síndrome COFS
bilateral cifose, artrogripose/pé torto, comunicação
interatrial
1272 M NÓS Encefalocele occipital, fenda palatina, Síndrome de Meckel-Gruber
bilateral polidactilia
1633 F M-II Focomelia, fissura labiopalatina, hemangioma Síndrome de Roberts
bilateral gigante, testículo que não desceu

1081 M M-II Microcefalia, fenda palatina, micrognatia, comunicação Shprintzen-

bilateral interventricular, testículo que não desceu síndrome (velo-cardio-facial)
1143 M M-III Atresia anal, deficiência do tipo radial (dedão do pé) Síndrome de Townes
bilateral com bolsa pré-
auricular

IN: número de identificação.

M: masculino; F: feminino.

SEMANAL MÉDICO 1411 2011 ■ Volume 152, Número 35

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 ESTUDOS GENET I KA I

Tabela 14. Distribuição e ocorrência de anomalias de desenvolvimento na base de

Grupos de autoridades de certificação VRONy* UMAM
dados VRONy e nos componentes CA do UMAMeset
Mulher. % Mulher. %
Grupos de autoridades de certificação VRONy* UMAM CAs digestivos 1.074 5.1 27 6,0
Mulher. % Mulher. % OA=atresia/estenose esofágica 217 1,0 8 1.7
CAs do sistema nervoso central 1 651 7,8 40 8.8 PS=estenose pilórica, IA 241 1.1 0 0,0
DTN AN=anencefalia 1 202 5.7 3 0,7 congênita=atresia/estenose do intestino 158 0,7 1 0,2
286 1.4 0 0,0 delgado AA=atresia/estenose anal/retal 231 1.1 7 1,5
EN=encefalocele, occipital 183 0,9 2 0,4 DO (outras CAs 227 1.1 11 2.4
gastrointestinais)
SB=espinha bífida aberta 729 3.4 1 0,2
CAs de órgãos genitais 5.217 24,7 57 12.6
MC = microcefalia, HY primária = 111 0,5 16 3.5
UT = testículo que não desceu 2.052 9.7 27 6,0
hidrocefalia, ON congênita = 314 1,5 12 2.7
SH = hipospádia 3.038 14.4 12 2.7
outro sistema nervoso CAs HP = 28 0,1 6 1.3
GE (CAs de outros órgãos genitais) 127 0,6 18 4,0
holoprosencefalia 8 0,0 6 1.3
PH=pseudohermafroditismo 63 0,3 13 2.9
CAs oculares 99 0,5 29 6.4
HC=hipertrofia do clitóris 10 0,0 3 0,7
AM (anoftalmo) 5 0,0 1 0,2
OEG (outros CAs de órgãos genitais) 54 0,3 2 0,4
AM (microftalmia) 20 0,1 11 2.4
ACs do sistema urinário 610 2.9 21 4.6
EY (B = buftalmo) 11 0,1 3 0,7
AR=rim a/disgenesia 126 0,6 9 2,0
CT=catarata, EY congênito 33 0,2 3 0,7
CK = rim cístico 168 0,8 3 0,7
(CO=coloboma) 18 0,1 5 1.1
US=ACs obstrutivas 175 0,8 6 1.3
EY (outros CAs oculares) 12 0,1 6 1.3
sistêmicas urinárias
LS=ACs do sistema lacrimal – – 4 0,9
OU = outras ACs do sistema de 141 0,7 3 0,7
ACs Craniofaciais (FS) 71 0,3 36 8,0 drenagem urinária
HF=hipoplasia facial/malárica 14 0,1 13 2.9 CAs esqueléticos 219 1,0 23 5.1
MH=hipoplasia mandibular 16 0,1 12 2.7 CD = hip cong. luxação VD – – 6 1.3
(micrognatia)
= defeito vertebral 12 0,1 11 2.4
BR=cisto cervical, fístula, 21 0,1 6 1.3
PE = pectus excavatum 82 0,4 3 0,7
fissura PC=pterígio colli 20 0,1 5 1.1
SK (outras CAs esqueléticas) 125 0,6 3 0,7
ACs cardiovasculares sistêmicas 4.480 21.2 56 12.4
(HD)
CAs musculares (MSCs) 814 3.8 16 3.5
CT = tronco comum 44 0,2 1 0,2
TC = torcicolo 315 1,5 0 0,0
TGV=transposição de grandes 307 1,5 0 0,0
DI=CAs de divisão 244 1.2 4 0,9
vasos TF=tetralogia de Fallot 223 1.1 1 0,2
EX=exômfalos/gastrosquise 255 1.2 5 1.1
CIV=comunicação interventricular 1 656 7,8 17 3.8
IH=cong. hérnia inguinal – – 7 1,5
CIA=comunicação interatrial 467 2.2 2 0,4
CAs de membros 4.792 22,7 74 21,0
LHH=coração esquerdo hipoplásico 76 0,4 2 0,4
CF = pé de curvatura 2 425 11,5 19 4.2
PCA=persistência do canal arterial 181 0,9 5 1.1
PY = polidactilia 1.087 5.1 19 4.2
CoAo=coarctatio aortae 113 0,5 1 0,2
SY=sindactilia 657 3.1 11 2.4
AoSt = estenose aórtica 37 0,2 1 0,2
LD = déficits de membros 548 2.6 16 3.5
PuSt = estenose da artéria pulmonar 87 0,4 1 0,2
OL=outros membros CAs 75 0,4 9 2,0
CHD = HD complexa 84 0,4 18 4,0
CAs de cobertura 13 0,1 11 2.4
HD=outro HD específico 796 3.8 5 1.1
IM (BA/H=mama/mamilo a/ 5 0,0 5 1.1
UHD=Sem classificação 409 1,9 2 0,4 hipoplasia)
defeito cardíaco
primário (cobertura externa outra 1 0,0 0 0,0
ACs respiratórios (RSCs) 68 0,3 11 2.4
CA) primário (CS = cicatriz congênita) 7 0,0 6 1.3
CH=atresia coanal 5 0,0 5 1.1
Outras CAs 70 0,3 8 1,8
ND = CAs nasais 4 0,0 3 0,7
SA=espleenogênese 8 0,0 1 0,2
LH = hipoplasia pulmonar 23 0,1 2 0,4
EO=órgão endócrino CAs 14 0,1 0 0,0
RS (outras CAs respiratórias) 36 0,2 1 0,2
Fissuras Orofaciais (FOF) 1 976 9.3 43 9,5 SI=situs inversus 6 2 1 0,2

CL = lábio leporino 566 2.7 4 0,9 TE=teratoma/cisto dermóide 42 0,1 6 1.3

– hemangioma gigante
CL/CP = lábio leporino com fenda 809 3.8 20 4.4
palatina Hemangioma, gigante 25 0,1 3 0,7
CP = fenda palatina posterior 601 2.8 19 4.2 Completamente 21 154 100,0 452 100,0

* Sem ouvido e CAs multiplex não classificados.

2011 ■ Volume 152, Número 35 1412 SEMANAL MÉDICO

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 ESTUDOS GENET I KA I

A razão entre os valores observados e calculados (%) dos componentes CA dos casos UMAM na base de número relativamente elevado de processos judiciais.
dados FREKF mostrou uma diferença altamente significativa durante a análise estatística (χ geral2com -teste = Infelizmente, os médicos húngaros não têm experiência
156; p<0,0001, enquanto χ especial2-com teste = 632; p<0,0001). Esta diferença significativa pode ser explicada suficiente no diagnóstico de síndromes de AC que incluem
pela variedade de ACs. Primeiro, comparamos os grupos principais. A relação entre os valores observados e anotia e microtia e, como resultado, o seu diagnóstico e/ou
calculados foi de 26,7% no grupo de ACs faciais-crânio, 24% no grupo de ACs de cobertura externa, 12,8% no notificação ao VRONY é raro. Assumimos que a maioria das
grupo de ACs oculares, 8% no grupo de ACs respiratórios e 5,1. % no grupo de CAs esqueléticas. Embora esta síndromes de Goldenhar e Treacher-Collins relatadas
diferença significativa não possa ser explicada pelo aumento do número geral de subgrupos de grupos de AC, também apresentava anotia e microtia, embora isso tenha
pode ser apoiada pelo aumento de subgrupos especiais, com uma excepção. Essa exceção é o subgrupo de AC sido mencionado apenas em alguns casos. A embriopatia
faciais e cranianas, pois todos os subgrupos ocorreram com maior frequência em casos de UMAM. Cicatriz do ácido retinóico com anotia e microtia não ocorreu
congênita, aplasia mamilar e hipoplasia apresentaram maior incidência no grupo de ACs de cobertura externa. porque este medicamento só foi comercializado na Hungria
Anomalias do canal lacrimal, coloboma e microftalmia ocorreram com maior frequência no grupo de ACs no final da década de 1990.
oculares. A atresia coanal esteve intimamente associada à microtia e à anotia no grupo de AC respiratórias. Microtia e anotia são geralmente unilaterais. Nos casos
Distúrbios vertebrais predominaram no grupo CA esquelético. Alguns grupos importantes de AC não foram bilaterais, 13–22%, microtia e anotia foram combinadas [3,
associados com microtia e anotia, como AC cardiovasculares (exceto defeitos complexos), fissura labiopalatina, 19], sugerindo uma origem comum.
AC digestivas, AC do trato urinário (exceto pseudo-hermafroditismo) e AC de extremidades. Por ser uma AC do Nosso estudo também revelou um fenômeno importante.
sistema nervoso central, os distúrbios de oclusão medular ocorreram com menor frequência, a microcefalia e Nos casos de UMAM, anotia e microtia são frequentemente
principalmente a holoprosencefalia apresentaram índice mais elevado. Distúrbios vertebrais predominaram no bilaterais, especialmente com maior número de componentes
grupo CA esquelético. Alguns grupos importantes de AC não foram associados com microtia e anotia, como AC AC. Esta observação provavelmente está relacionada à
cardiovasculares (exceto defeitos complexos), fissura labiopalatina, AC digestivas, AC do trato urinário (exceto etiologia, porque múltiplas ACs consistindo de três ou mais
pseudo-hermafroditismo) e AC de extremidades. Por ser uma AC do sistema nervoso central, os distúrbios de componentes de AC não podem ser explicadas por uma
oclusão medular ocorreram com menor frequência, a microcefalia e principalmente a holoprosencefalia combinação aleatória de anormalidades [13].
apresentaram índice mais elevado. Distúrbios vertebrais predominaram no grupo CA esquelético. Alguns grupos As diferenças na ocorrência e distribuição dos componentes da
importantes de AC não foram associados com microtia e anotia, como AC cardiovasculares (exceto defeitos AC nos casos de UMAM são causadas principalmente por
complexos), fissura labiopalatina, AC digestivas, AC do trato urinário (exceto pseudo-hermafroditismo) e AC de sequências de AC bem conhecidas, síndromes de AC e associações
extremidades. Por ser uma AC do sistema nervoso central, os distúrbios de oclusão medular ocorreram com de AC. Nossa experiência tem mostrado que a ausência de
menor frequência, a microcefalia e principalmente a holoprosencefalia apresentaram índice mais elevado. ACs anencefalia nos casos de UMAM pode estar relacionada à prática
do sistema urinário (exceto pseudo-hermafroditismo) e ACs de membros. Por ser uma AC do sistema nervoso médica geral porque esta AC está frequentemente associada a ACs
central, os distúrbios de oclusão medular ocorreram com menor frequência, a microcefalia e principalmente a de orelha, mas é negligenciada neste distúrbio letal fetal e
holoprosencefalia apresentaram índice mais elevado. ACs do sistema urinário (exceto pseudo-hermafroditismo) neonatal. Por outro lado, a ocorrência em larga escala de algumas
e ACs de membros. Por ser uma AC do sistema nervoso central, os distúrbios de oclusão medular ocorreram com AC leves ou anomalias menores foi inesperada nos Casos UMAM,
menor frequência, a microcefalia e principalmente a holoprosencefalia apresentaram índice mais elevado. mas pode ser bem explicada pela metodologia. Anomalias menores
não foram levadas em consideração na estimativa da incidência de
ACs isoladas, de modo que as ACs leves foram mais
frequentemente subcontroladas em comparação com as ACs
maiores.
Discussão
Além disso, houve um importante problema
As duas principais conclusões do estudo são que 1. a anotia e a diagnóstico na avaliação do espectro FAV nos casos
microtia, como componentes associados da AC, são muito UMAM. O espectro FAV é a manifestação mais grave
características em termos do seu grande número e tipo de CAs faciais e de orelha externa, um distúrbio do
específico, e que 2. há uma boa probabilidade de estabelecer desenvolvimento de uma área específica [20] ou CA
um diagnóstico de registo num ou dois multiplexes bem complexo [7], ou seja, uma entidade isolada de CA.
conhecidos Para uma entidade CA, com base nos componentes Ao configurar VRONy e FREKF, essas CAs foram
primários da CA. É claro que a fiabilidade do diagnóstico consideradas CAs multiplex. Na verdade, seria
registado destas síndromes e associações deve ser verificada, necessário adicionar microtia (I-III) e anotia (IV) ao
uma vez que apenas tivemos oportunidade de examinar espectro FAV como tipo V. Tipo V, CA complexo da
pessoalmente um pequeno número destes casos. orelha, como espectro fácio-aurículo-vertebral (FAVS)
Obviamente, existe um forte viés de seleção na base de dados [21] ou displasia / espectro óculo-aurículo-vertebral
FREKF, porque algumas síndromes de AC não puderam ser (displasia OAV ou OAVS) [17, 22, 23]. Existem
avaliadas com base na anotia e na microtia. Os casos de síndrome diferentes graus de aparecimento desses distúrbios:
de Down apresentam orelhas pequenas (semelhantes à microtia 1. microtia hemifacialis unilateral (malaris) com
tipo I), enquanto os casos de síndrome de Edwards apresentam microssomia, 2. síndrome de Goldenhar (microtia
orelhas externas malformadas. Além disso, anotia e microtia unilateral, pequena,
também podem ocorrer em algumas outras síndromes de AC
causadas por aberrações cromossômicas. Na Hungria, é regra geral
recomendar a análise cromossómica para todos os pacientes com
malformações múltiplas. Isso explica as aberrações cromossômicas Seis casos de UMAM tiveram diagnóstico de registro de
descritas sequência de holoprosencefalia, embora anteriormente este CA-

SEMANAL MÉDICO 1413 2011 ■ Volume 152, Número 35

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 ESTUDOS GENET I KA I
seus componentes anteriormente não incluíam anotia e
microtia. A holoprosencefalia tem uma incidência de
nascimento de 1/16.000 nascimentos com origem heterogênea,
incluindo mutação genética principal autossômica dominante,
recessiva e ligada ao X com herança mendeliana, bem como
anormalidades cromossômicas e causas teratogênicas, como
diabetes materno [25]. Recentemente, vários tipos de
holoprosencefalia foram distinguidos com base na identificação
de aberrações cromossômicas recorrentes e não aleatórias e
algumas mutações genéticas. O mesoderma pré-cordial migra
para a área pré-medula espinhal na terceira semana após a
fertilização. As consequências secundárias desta anormalidade
fetal são CAs do prosencéfalo e da face média. Assim, a
sequência da holoprosencefalia cobre um amplo espectro de
graus de distúrbios do desenvolvimento, desde o
hipertelorismo (como uma anomalia menor) até a ciclopia mais
grave (como uma AC letal). Este amplo espectro inclui ACs
heterogêneas, mas em nosso estudo foram incluídos apenas
casos com anotia e microtia muito graves (letais). A propósito,
factos semelhantes também foram encontrados no registo
italiano [3].
Tentamos definir um diagnóstico de registro de
associação CHARGE em casos de UMAM com base em
componentes de AC, o que se mostrou muito difícil devido a
componentes de AC raros e característicos (por exemplo,
atresia coanal e coloboma) [26]. A origem da associação
CHARGE não é clara e o risco de recorrência é baixo,
aproximadamente 8% [27]. O distúrbio do ouvido externo é
uma parte importante da síndrome CHARGE [28, 29].
Uma descoberta inesperada do estudo é a alta
incidência de varicela fetal, com as conhecidas cicatrizes
na pele, defeitos ósseos e microtia hemilateral [30].
Mais cedoMelnick e outros[31] descreveram o acúmulo
familiar de uma síndrome associada a um tipo misto de perda
auditiva devido à malformação coclear do tipo Mondini e
fixação do estribo. Além disso, aurículas curvadas para frente
em forma de xícara, bolsas pré-hélicas bilaterais, fenda ou
fístula cervical bilateral e displasia renal bilateral também são
anormalidades de desenvolvimento características. Mais tarde,
Fraser e outros[32] descreveram a semelhança com a síndrome
BOR e enfatizaram que a frequência da síndrome BOR pode ser
maior do que geralmente se supõe [33]. Assim, os nossos
quatro casos entre 156 casos da UMAM podem apoiar esta
afirmação.
Criptoftalmo com outras ACFraser[34] e
posteriormente esta síndrome foi diagnosticada em
outros casos juntamente com um amplo espectro de
distúrbios.
Síndrome LADD de forma independenteImposição[35] e
Hollister e outros[36] foi gravado.
Na síndrome de Treacher-Collins, o coloboma está
na pálpebra inferior e não na pálpebra superior como
na síndrome de Goldenhar. O nome da síndrome não
está correto. Esta síndrome em parteThompson
descrito em 1840 [37], em parteFazen et al[38], que
hifenizou o nome (como Treacher-Collins-
2011 ■ Volume 152, Número 35
síndrome) desdeTraidorhavia umdr. Collins[39] dentre seus nomes
registrados. Malformação da orelha e perda auditiva são
características em pacientes com síndrome de Treacher-Collins [40].
A síndrome de Nager, como entidade específica da AC,
NagereReynier[41], mas posteriormente chamada de
disostose acrofacial com envolvimento da orelha [42].
Por fim, tentamos determinar o diagnóstico de
registro de outras nove entidades diferentes de AC com
base nas ACs primárias dos casos UMAM. O diagnóstico
de síndrome de Noonan, Roberts e Shprintzen foi
confirmado clinicamente em três casos. O relatório da
autópsia estava disponível para casos com COFS e
síndrome de Meckel-Gruber. Em um dos três casos, não
houve herança mendeliana em decorrência das
principais mutações genéticas, pois a microtia foi
consequência secundária do oligoidrâmnio causado pela
disgenesia renal na sequência de Potter.
A força do nosso material é, por um lado, a base de dados
VRONy e FREKF baseada na população húngara (caucasiana)
etnicamente homogénea. Além disso, os diagnósticos de AC de
orelha foram baseados em laudos médicos, mas foram
verificados na base de dados VRONy e posteriormente, se
necessário, modificados na base de dados FREKF.
Contudo, esta base de dados também tem os seus limites. 1.
A classificação das AC de orelha com base na documentação
médica não é confiável na base de dados VRONy, portanto
esses casos foram adequados para fins científicos somente
após acompanhamento e verificação do diagnóstico. 2. Uma
quantidade significativa de casos foi perdida da base de dados
VRONy para a base de dados FREKF. Isto esteve parcialmente
relacionado com a clarificação dos dados, mas em parte não
houve erro de seleção significativo de acordo com o estudo de
credibilidade [43]. 3. Além disso, as AC de orelha não puderam
ser avaliadas nas síndromes de AC especificadas, pois
geralmente eram relatadas apenas pelo nome, sem fornecer
uma lista completa dos componentes da AC.
A maioria das AC múltiplas não pode ser definida
como uma síndrome de AC ou associação de AC,
apesar do fato de que aproximadamente 98% das AC
múltiplas com três ou mais componentes de AC são
combinações não aleatórias [13]. Melhorias na
prática dos médicos são necessárias para reconhecer
e diagnosticar síndromes e associações de AC
previamente definidas. O reconhecimento das
entidades AC ajuda a compreender melhor a sua
etiologia. Este conhecimento é um dos critérios para
poder estimar o risco de recorrência durante a
consulta genética e poder prevenir síndromes
específicas de AC. Por exemplo: prevenção da doença
da varicela fetal através da vacinação pré-gravidez de
mulheres que não tiveram anteriormente a doença
da varicela ou vacinação. Por fim, é importante saber
Em resumo: A avaliação de múltiplos transtornos do
desenvolvimento não classificados, incluindo CAs de orelha, parece
importante, porque pode ajudar um paciente previamente
1414 SEMANAL MÉDICO
Não autenticado | Baixado em 30/09/23 19:12 UTC
 ESTUDOS GENET I KA I
na identificação de uma entidade múltipla de AC
circunscrita e na definição de novas síndromes e
associações de AC. O diagnóstico de entidades AC
contribui para uma melhor estimativa do seu
prognóstico, do risco de recorrência e, em última
análise, ajuda a preparar a sua prevenção.
Reconhecimento
Os autores agradecemdr. Para Endre Czeizelpor fornecer e ajudar a
avaliar o grande banco de dados populacional.
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