M.ªJ.

RAMÍREZ-EXPÓSITO, ET AL
REVISIÓN

aportaciones futuras. Desarrollo. Los síntomas no cognitivos, de ele-
vada frecuencia en las demencias, comportan una mayor gravedad
clínica, un incremento del riesgo de institucionalización y una mayor
carga emocional para sus cuidadores. Se han revisado los diversos
tratamientos utilizados habitualmente (antipsicóticos, antidepresivos,
ansiolíticos, anticomiciales, etc.), y la respuesta para algunos de estos
síntomas es relativamente escasa así como los efectos adversos fre-
cuentes e intensos. Nuevos fármacos, como los inhibidores de la coli-
nesterasa y los agonistas colinérgicos, que han demostrado su eficacia
para los síntomas cognitivos, parecen, en estudios iniciales, también
eficaces para los no cognitivos. Conclusiones. La relativa baja efica-
cia de los tratamientos clásicos y la frecuencia e intensidad de los
efectos secundarios abre nuevas posibilidades para los inhibidores de
la colinesterasa en el tratamiento de los síntomas no cognitivos en la
enfermedad de Alzheimer [REV NEUROL 1999; 29: 819-24].
Palabras clave. Demencia. Demencia tipo Alzheimer. Inhibidores de
la colinesterasa. Síntomas neuropsiquiátricos. Síntomas no cogniti-
vos. Tratamiento.
ções futuras. Desenvolvimento. Os sintomas não cognitivos, de ele-
vada frequência nas demências, provocam um agravamento clínico,
um aumento do risco de institucionalização e uma maior carga emo-
cional para as pessoas que cuidam do doente. Foram revistos os
diversos tratamentos utilizados habitualmente (antipsicóticos, anti-
depressivos, ansiolíticos, anticomiciais, etc.), e a resposta para al-
guns destes sintomas é relativamente escassa, sendo os efeitos adver-
sos frequentes e intensos. Novos fármacos, como os inibidores da
colinesterase e os agonistas colinérgicos, que demonstraram a sua
eficácia para os sintomas cognitivos, parecem, em estudos iniciais,
também eficazes para os não cognitivos. Conclusões. A relativamen-
te baixa eficácia dos tratamentos clássicos e a frequência e intensi-
dade dos efeitos secundários abre novas possibilidades para os ini-
bidores da colinesterase no tratamento dos sintomas não cognitivos
da doença de Alzheimer [REV NEUROL 1999; 29: 819-24].
Palavras chave. Demência. Demência tipo Alzheimer. Inibidores da
colinesterase. Sintomas neuropsiquiátricos. Sintomas não cogniti-
vos. Tratamento.

Alteraciones neuronales inducidas por procesos degenerativos

en el sistema nervioso central.
Influencia del envejecimiento normal y patológico
M.ªJ. Ramírez-Expósito, J.M. Martínez-Martos

NEURONAL CHANGES INDUCED BY DEGENERATIVE PROCESSES IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM.

THE INFLUENCE OF NORMAL AND PATHOLOGICAL AGEING
Summary. Introduction. In the last years, an important effort has been made to know which are the causes of the neurode-
generative proccesses in the Central Nervous System and the morphological changes occurred under pathological situations
and/or with normal ageing. Development. Usually, neurodegenerative disorders have been asociated with neuronal loss and
reactive gliosis. However, the quantitative studies showed different or although contradictory results. These results are
variable depending on the animal model, cerebral area or the technical procedure. However, there are other neuronal
changes related with neurodegeneration. One of them is the presence of dark neurons. These neurons have been characterized
by their strong staining and their estructural and ultraestuctural changes. Conclusions. In the present work we review about
these neuronal changes in the literature, and the knowledge about the quantitative changes observed in two degenerative
disorders: aging and induced cerebral lesions. In this way, we study normal and pathological neurodegenerative procecess
[REV NEUROL 1999; 29: 824-33].
Key words. Ageing. Dark neurons. Induced lesions. Neurons. Neurodegeneration. Quantitative changes.

INTRODUCCIÓN
En los últimos años se viene realizando un gran esfuerzo por
conocer cuáles son las causas de los procesos neurodegenerativos
que tienen lugar en el SNC, tanto en situaciones patológicas como
durante el envejecimiento normal.
El envejecimiento humano, que puede definirse como el con-
junto de modificaciones responsables de la alteración irreversi-
ble de células u órganos, de modo que se incrementa permanente-
mente la posibilidad de enfermedad o muerte [1], es un tema de
gran actualidad e interés, debido al progresivo aumento de la
Recibido: 27.04.99. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 13.05.99.
Área de Fisiología. Facultad de Ciencias Experimentales. Universidad de
Jaén. Jaén, España.
Correspondencia: Dra. María Jesús Ramírez Expósito. Área de Fisiología.
Facultad de Ciencias Experimentales. Universidad de Jaén. Paraje Las
Lagunillas, s/n. Edificio 5. E-23071 Jaén. Fax: +34 95321 2141. E-mail:
mramirez@ujaen.es
 1999, REVISTA DE NEUROLOGÍA
edad media que los individuos están alcanzando en las socieda-
des desarrolladas. Si a principios de siglo las expectativas de
vida eran cercanas a los 50 años, actualmente este parámetro ha
aumentado un 70%, hasta valores próximos a los 80 años de
edad. Estos datos, junto al descenso de las tasas de natalidad,
hacen predecible una sociedad de ancianos para el siglo XXI
[2-4]. Además, los individuos mayores de 85 años son el seg-
mento de la población de más rápido crecimiento. Este número
de individuos es crítico, por tanto, en términos de salud y servi-
cios sociales, y representa un importante coste para la Seguridad
Social [2-5]. Se han definido cinco grandes grupos de alteracio-
nes del comportamiento relacionadas con el deterioro de la ca-
pacidad intelectual, que pueden deberse o no a procesos patoló-
gicos, siempre, en este último caso, asociados al envejecimiento
[6,7]: 1) disminución de la capacidad de recordar distintos tipos
de información; 2) descenso en la eficacia y efectividad de los
razonamientos y en los procesos de ejecución de decisiones; 3)
disminución de la capacidad de realizar trabajos que requieran
destreza espacial; 4) descenso de la capacidad de desarrollar

824 REV NEUROL 1999; 29 (9): 824-833


trabajos que tengan que ver con la velocidad, y 5) disminución
de los mecanismos sensoriales necesarios para detectar y discri-
minar estímulos.
Este deterioro afecta hasta un 55% de los individuos mayores
de 65 años. A ello se añade, además, el elevado porcentaje de
demencias, que afectan a un 20% o más de la población de 80-90
años [2,4,5] y de enfermedades neurológicas, que muestran, de
forma más acusada, los daños propios del envejecimiento. Sirva
como ejemplo la enfermedad de Alzheimer, que afecta a un 10%
de la población mayor de 65 años y al 47% de los mayores de 85
años [8].
Sin embargo, las relaciones entre enfermedad y envejecimiento
normal no son bien conocidas. Mientras que algunos autores con-
sideran que estas enfermedades son independientes del envejeci-
miento [9], otros, por el contrario, defienden que van unidas al
proceso de envejecimiento normal [10-12].
Desde una perspectiva histórica, los primeros estudios sobre
sistema nervioso y envejecimiento se refieren fundamentalmente
a los aspectos morfológicos. Ya a principios de siglo, algunos
patólogos observaron que la apariencia de secciones de cerebro
variaba entre jóvenes y viejos, particularmente por la presencia de
acúmulos de pigmentos en estos últimos [13]. No obstante, no fue
hasta la década de los 50 cuando comenzaron a proliferar estudios
sistematizados, no sólo sobre aspectos morfológicos del enveje-
cimiento tanto normal como patológico, sino también sobre as-
pectos fisiológicos. Del conjunto de estos estudios se dedujo que
la pérdida neuronal era la característica más destacada de los in-
dividuos viejos [14-19] junto al desarrollo de un proceso de gliosis
reactiva [18,20-25]. Estos cambios afectaban principalmente a las
áreas de asociación de la corteza cerebral, de más reciente adqui-
sición en la evolución, y el hipocampo, las más afectadas durante
el envejecimiento [26-28].
En otro orden de cosas, los primeros estudios que describen
los cambios reactivos provocados por lesiones inducidas se de-
ben a neurohistólogos de principios de siglo. Ya en 1909 Held
describió reactividad de las células gliales tras pequeñas puncio-
nes [29]. Ramón y Cajal (1913) y Del Río Hortega (1920) de-
mostraron el papel clave de los astrocitos en estas situaciones
[30,31]. Más adelante, los cambios originados por estas puncio-
nes se analizaron más extensamente por medio de estudios de
microscopía óptica [32-37], de autorradiografía [38-40] y ul-
traestructurales [41,42]. Las lesiones inducidas por el implante
de electrodos (práctica frecuentemente empleada para conocer
distintos aspectos de la fisiología cerebral) se puede considerar
que provocan, al igual que las lesiones por punción, fenómenos
de gliosis reactiva y degeneración neuronal [43,44]. Más recien-
temente, las lesiones traumáticas y sus efectos tanto morfológi-
cos como neuroquímicos han sido ampliamente estudiados
[45-47]. Actualmente, la bibliografía sobre lesión inducida hace
referencia a fenómenos de isquemia-reperfusión ya que repre-
sentan modelos para el estudio de enfermedades degenerativas
muy frecuentes tales como la enfermedad de Alzheimer [48] o
los procesos arterioescleróticos [49].
Así pues, en la presente revisión proponemos dos modelos
de degeneración a estudiar: el envejecimiento y las lesiones in-
ducidas, ya que en ambos casos se observan modificaciones
similares a priori de las poblaciones neuronal y glial que impli-
can degeneración y muerte neuronal así como gliosis reactiva.
No obstante, estudiadas desde ambas perspectivas, las modifi-
caciones neuronales parecen seguir vías diferentes, ya que en el
caso del envejecimiento se ha propuesto la apoptosis (muerte
REV NEUROL 1999; 29 (9): 824-833
ALTERACIONES NEURONALES EN EL SNC
celular programada) como posible mecanismo de muerte neuro-
nal; mientras que en las lesiones inducidas el mecanismo res-
ponsable es la necrosis [50]. Cabe destacar, sin embargo, que
ambos mecanismos de muerte neuronal parecen compartir una
causa común, habiéndose descrito que los aumentos de Ca 2+
libre citosólico detectados en situaciones neurodegenerativas
son responsables de la muerte celular, independientemente de la
causa que los origine [51-53].
En el caso de la gliosis reactiva, se ha apuntado [54] que los
tipos gliales implicados en ambos mecanismos son muy distintos
y actúan en relación con el diferente tipo de degeneración neuro-
nal que conlleva el envejecimiento o las lesiones.
En todo caso, cualquier tipo de estudio sobre los efectos del
envejecimiento o de las lesiones inducidas en el sistema nervio-
so requiere el correlato histológico paralelo que permita comple-
tar e interpretar adecuadamente los datos obtenidos. En este
sentido, ha adquirido una gran relevancia el desarrollo de técni-
cas inmunocitoquímicas que permiten asociar la localización de
casi cualquier trazador bioquímico, con su soporte morfológico
e identificarlo en el tejido in situ. Otro aspecto corresponde a la
aplicación de las técnicas estereológicas y cuantitativas a los
estudios citológicos e histológicos del sistema nervioso, ya que
permiten evaluar y analizar la cinética de las poblaciones neuro-
nal y glial así como los cambios funcionales que ocurren en el
tejido.
CAMBIOS MACROSCÓPICOS
Se han encontrado diversos cambios macroscópicos asociados a
los procesos de degeneración. Así, con la edad, se han descrito
cambios como descenso de peso y volumen del cerebro [3,55,56],
ensanchamiento de ventrículos [3,57], estrechamiento de giros
y surcos [3,56,58] y aumento en el volumen del líquido cefalo-
rraquídeo [58]. Concretamente, en humanos se ha estimado que
hacia los 70 años de edad el cerebro es un 6% menos voluminoso
que en los jóvenes. Dicha disminución varía en función de la
zona, siendo de un 17% en el lóbulo frontal, de un 20% en el
ganglio basal y nula en la zona parietoccipital. Incluso algunas
zonas como el lóbulo temporal, el giro pre y poscentral y la
amígdala sufren un aumento de volumen [59]. Sin embargo, el
cerebro de la rata sufre un pequeño aumento de peso a lo largo
de su vida [27], y se ha descrito, además, que el grosor de la
corteza cerebral de estos animales disminuye desde el nacimien-
to a la madurez, aunque permanece estable durante el envejeci-
miento [60].
En el caso de las lesiones, estos cambios dependen evidente-
mente del tipo y gravedad de la lesión [61,62]. En este sentido, se
ha detectado disminución del grosor cortical tras lesiones induci-
das tan distintas como secciones del cuerpo calloso a nivel de la
corteza auditiva [63] e hipoperfusiones crónicas [48]. Esta dismi-
nución del espesor cortical en situaciones de hipoxia va acompa-
ñada de dilatación ventricular [48].
También se han descrito disminuciones en el volumen de la
corteza occipital y frontal tras aspiraciones llevadas a cabo en
estas regiones cerebrales durante el estado embrionario. Estas
alteraciones ocurren únicamente a nivel ipsilateral, mientras que
en el tálamo se han encontrado descensos de volumen tanto a nivel
ipsilateral como contralateral a la lesión [64]. De igual modo,
situaciones de hipoxia provocan, asimismo, descensos en el volu-
men de la neocorteza [65].
Todos estos cambios macroscópicos son la consecuencia de
825
M.ªJ. RAMÍREZ-EXPÓSITO, ET AL

Tabla. Diferencias entre apoptosis y necrosis.

Características Apoptosis Necrosis

Estímulo Fisiológico Patológico

Aparición Células Grupos de células

independientes

Reversibilidad No Sí

Adhesión entre células Pérdida rápida Pérdida lenta

Orgánulos citoplasmáticos Hinchamiento Hinchamiento

lento rápido

Liberación de enzimas Ausencia Presencia

lisosómicas

Núcleo Rotura Desaparición

Cromatina nuclear Compacta Agrupados

sin forma

Fragmentación ADN Internucleosomal Aleatoria

Células Cuerpos Hinchamiento

apoptóticos y desintegración

Fagocitosis Presencia Ausencia

Inflamación exudativa Ausencia Presencia

Formación de escara Ausencia Presencia

otra serie de alteraciones que se detectan a nivel submicroscópico

y que afectan a todo el complejo entramado de células, fibras y
vasos que constituyen el tejido nervioso degenerado.
CAMBIOS NEURONALES
Bases neuromorfológicas
Desde un punto de vista histórico, ningún otro tipo celular ha
atraído más atención o causado más controversia que la célula
nerviosa, y aún hoy en día no se conocen de forma precisa todos
sus aspectos funcionales. Las neuronas pueden tener efectos
excitadores, inhibitorios o moduladores, y su función puede ser
motora, sensitiva o secretora, pudiendo estar influida por una
enorme variedad de sustancias que van desde neurotransmisores
a hormonas, factores de crecimiento o citocinas. Por supuesto,
este enorme repertorio de funciones está asociado al desarrollo
morfológico diferencial de las neuronas, reflejado en las varia-
ciones de sus árboles dendríticos y axónicos, e incluso en la gran
variedad de sinapsis existentes en el sistema nervioso central
[66] así como a la influencia que sobre ellas ejercen las células
gliales [67].
Las neuronas son células cuyo tamaño oscila entre 6-8 y
60-80 µm de diámetro. Ultraestructuralmente, presentan un
citoplasma rico en orgánulos, con un profuso sistema de cister-
nas membranosas constituido por el retículo endoplasmático
rugoso (que forma parte además de las masas basófilas que
constituyen los gránulos de Nilss), el retículo endoplasmático
liso y el aparato de Golgi. Se observa también un abundante
número de lisosomas, gránulos del pigmento lipofuscina,
mitocondrias, cuerpos multivesiculares, neurotúbulos, neuro-
filamentos y ribosomas; estos últimos aparecen aislados, en
forma de rosetas o polirribosomas o asociados al retículo
Figura. Microfotografías de cortes semifinos teñidos con azul de toluidina
en las que se muestran diferentes grados de picnosis. Obsérvense las
modificaciones estructurales de las neuronas levemente picnóticas (LP) y
fuertemente picnóticas (FP), en relación con las neuronas normales (N).
Imagen a 100 X.
endoplasmático. Por su lado, el núcleo es grande y esférico, de
aspecto pálido con acúmulos densos de heterocromatina, habi-
tualmente contiene uno o dos nucléolos de aspecto vesicular,
patente y claramente diferenciados del resto de las estructuras
nucleares [66].
Modificaciones estructurales de las neuronas
Cuando una célula nerviosa degenera como consecuencia del
envejecimiento, enfermedad o lesión [48,68-70], comienza a pre-
sentar una serie de anomalías que afectan tanto a su pericarion
como a sus prolongaciones. De hecho, las neuronas en vías de
degeneración pueden ser identificadas en las preparaciones histo-
lógicas por el mayor o menor grado de retracción y picnosis que
presentan [68,70-73] (Figura).
Para estudiar las modificaciones estructurales de las neuro-
nas durante los procesos neurodegenerativos hay que considerar
si dicha neurodegeneración es provocada por apoptosis o por
necrosis, ya que ambos procesos presentan algunos caracteres
peculiares.
Así, la necrosis, producida en situaciones en las que existe
una pérdida de la regulación celular o funcional [74], se carac-
teriza por dilataciones del retículo endoplásmico [75], de las
mitocondrias y del resto de orgánulos así como de una rápida
pérdida de la integridad de la membrana plasmática. Simultá-
neamente, se produce una fragmentación aleatoria del ADN
celular, siendo estos fragmentos de ADN observables mediante

826 REV NEUROL 1999; 29 (9): 824-833


electroforesis en gel [50]. Estas modificaciones ultraestructu-
rales son las que cabría esperar en situaciones de degeneración
inducida por lesiones.
Por el contrario, en la degeneración provocada por el envejeci-
miento se observarán las características propias de la apoptosis,
entre las que destaca la condensación de la cromatina y la retracción
y fragmentación nuclear. Sin embargo, la membrana celular, el
retículo endoplásmico y las mitocondrias permanecen prácticamen-
te inalteradas [50,76,77]. Pero quizá, el rasgo más destacado de la
apoptosis sea la fragmentación localizada del ADN celular [78].
En la tabla se recogen las diferencias más relevantes entre apop-
tosis y necrosis.
No obstante, en determinadas lesiones inducidas, pueden
observarse caracteres propios de apoptosis junto al perfil típico de
necrosis ya que ambos procesos pueden solaparse [79].
Otra característica frecuente en neuronas degeneradas es la
secreción en exceso de una serie de proteínas filamentosas insolu-
bles, algunas de las cuales pueden adoptar una conformación en
doble hélice. En humanos y en algunas especies animales dichas
proteínas se acumulan en el citoplasma para formar las llamadas
marañas neurofibrilares [27,50,80]. Estas estructuras filamento-
sas pueden llegar a acotar el espacio de citoplasma disponible e
interferir con el desarrollo de las funciones metabólicas propias de
la neurona [81,82]. Aunque, en el hombre, las marañas neurofibri-
lares se encuentran normalmente en el cerebro envejecido, au-
mentan fundamentalmente durante la novena decena de la vida y
están comúnmente asociadas al diagnóstico patológico de la
enfermedad de Alzheimer. Estas lesiones son particularmente
abundantes en las neuronas de las cortezas frontal y temporal y en
el hipocampo.
Todos los cambios citados van acompañados de un aumento
de la porción lisosómica [83]; como consecuencia de los procesos
de digestión celular de los lisosomas, se acaban acumulando cuer-
pos residuales, particularmente abundantes en neuronas degene-
radas donde son característicos y se conocen como gránulos de
lipofuscina [84,85]. Los gránulos de lipofuscina se han aislado de
forma semipura en varios laboratorios [86]. Se trata de productos
insolubles, resultado de la autooxidación de lipoproteínas proce-
dentes fundamentalmente de membranas intracelulares [87].
Muestran un característico color marrón oscuro, y son fluorescen-
tes cuando se les excita con luz ultravioleta. El papel de la lipofus-
cina, en cuanto a su implicación en el resto de procesos neurodege-
nerativos provocados por el envejecimiento, no ha sido todavía
establecido. Se ha sugerido, que al ocupar, en algunos casos, el
80% del volumen del pericarion, debe perjudicar la normal fun-
ción celular [88]. Tal vez el dato más llamativo al respecto haya
sido el hallazgo de una correlación negativa entre contenido en
lipofuscina y contenido de material de Nills (acúmulos ribosómi-
cos) [85]. No obstante, no se ha encontrado una correlación lineal
entre acúmulos de este pigmento y enfermedades como las de-
mencias [3].
La degeneración vacuolar, otra consecuencia del proceso de
deterioro cerebral, sí parece estar asociada, sobre todo a enfer-
medades degenerativas del SNC (Alzheimer, Pick, encefalitis
crónica...), pero también se ha asociado al proceso de envejeci-
miento normal [86]. Son acúmulos de gránulos argirófilos de 0,5
a 1,5 µm de diámetro, rodeados de vacuolas de hasta 5 µm. Se
sitúan en el soma de la neurona y pueden desplazar el núcleo a
la periferia. Su presencia parece estar correlacionada con un
descenso en la concentración de lipofuscina. Los estudios con
microscopio electrónico han permitido interpretar estas estruc-
REV NEUROL 1999; 29 (9): 824-833
ALTERACIONES NEURONALES EN EL SNC
turas como vacuolas autofágicas que indican la puesta en mar-
cha de procesos de autodestrucción celular [89]. Se encuentran
generalmente asociadas a marañas neurofibrilares y placas seni-
les. Se han descrito en diferentes localizaciones de la corteza
cerebral y en el hipocampo [86].
Modificaciones neuronales cuantitativas
Puesto que los procesos neurodegenerativos pueden comportar
también variaciones cuantitativas, tanto de la población neuronal
como glial, resultan interesantes los estudios que cuantifican di-
chas poblaciones.
En este sentido, son muy escasos e incluso prácticamente
inexistentes este tipo de estudios durante los procesos neurode-
generativos provocados por lesiones inducidas. Existen muy
pocas referencias de posibles pérdidas neuronales en distintas
regiones cerebrales. Así, tras procesos de hipoperfusión se han
observado áreas de desigual pérdida neuronal asociadas a gliosis
en corteza cerebral y en el área CA1 del hipocampo [48,49]. Esta
muerte neuronal selectiva producida durante los procesos isqué-
micos es dependiente de la duración de la lesión [49]. Loopuijt
et al (1995) practicando lesiones por aspiración de corteza en
gatos en estado fetal demostraron pérdida de neuronas en el
tálamo ipsilateral probablemente también en la neocorteza. Sin
embargo, a nivel contralateral estos autores no detectaron varia-
ciones neuronales [64].
Por el contrario, son muy abundantes los estudios cuantitati-
vos de la población neuronal durante los procesos de envejeci-
miento normal, tanto en humanos como en animales de investi-
gación. Así, diferentes estudios han descrito en humanos la exis-
tencia de pérdida neuronal seguida de fenómenos de gliosis
reactiva. No obstante, parece existir una gran heterogeneidad en
el proceso, ya que mientras ciertas regiones cerebrales sufren
pérdidas neuronales importantes, en otras las pérdidas son me-
nores o incluso inexistentes [90,91]. Así, por ejemplo, ciertas
zonas cerebrales presentan descensos absolutos del número de
neuronas en relación con la edad, como ocurre con las células de
Purkinje de la corteza cerebelosa [27]. En hipocampo [27], sus-
tancia negra [92], locus coeruleus y núcleo basal de Meynert
[93] también se ha encontrado descenso de neuronas asociado al
envejecimiento. En contraste a lo descrito para sustancia negra
y locus coeruleus, no parece haber pérdida de población neuro-
nal en otras áreas del tronco del encéfalo. En particular, el re-
cuento de neuronas no varía con la edad en los núcleos facial,
central coclear, abducens, troclear u olivar inferior, ni tampoco
en los núcleos del cerebelo [27].
En otras especies como los roedores, la pérdida relativa
encontrada en zonas equivalentes del cerebro parece ser bas-
tante menor que en humanos. Tal es el caso de determinados
núcleos hipotalámicos [94], bulbo olfatorio [95], área C1 del
hipocampo y giro dentado [96]. En ratón, tampoco en los nú-
cleos subtalámico y entopeduncular se ha encontrado descenso
de células nerviosas con la edad [97]. De hecho, estudios lle-
vados a cabo en sustancia negra detectan pérdidas en humanos
del 60% de la población neuronal, mientras que en rata estas
pérdidas no llegan a alcanzar el 20% [98]. En el hipocampo, la
pérdida no excede tampoco el 20% aunque la densidad sináptica
se mantiene [27].
En la corteza cerebral, los datos existentes también son
controvertidos. De hecho, aunque diferentes investigaciones so-
bre el tema parecen indicar, tanto en humanos [59] como en roe-
dores [99], que no existen variaciones ni en la densidad neuronal
827
M.ªJ. RAMÍREZ-EXPÓSITO, ET AL
ni en el número total de neuronas con el envejecimiento, otras, por
el contrario, parecen estar a favor de la pérdida [100-102], o al
menos de la existencia de ciertas alteraciones que afectan además
a la población neuroglial [27,103].
En recuentos realizados en humanos [100] en todo el grosor
de la corteza de individuos neonatos, pasando por diferentes
edades y hasta los 95 años, se ha descrito una progresiva y sig-
nificativa pérdida neuronal en función de la edad [100]. Dicha
pérdida se localiza fundamentalmente en el giro precentral, en la
corteza superior temporal y en la corteza visual, no detectándose
pérdidas en la zona del giro poscentral. Posteriormente, en un
estudio comparable en la zona del giro frontal superior [104], se
obtienen pérdidas neuronales de hasta un 48% entre la quinta y
la novena década de la vida. Henderson et al, utilizando un sis-
tema de análisis de imagen computarizado, realizan un trabajo
en el que encuentran pérdidas neuronales significativas con el
envejecimiento en el giro precentral, poscentral, superior e infe-
rior temporales y en el giro recto, después de examinar cerebros
de sujetos cuya edad estaba comprendida entre los 16 y los 95
años [101]. Devaney y Johnson realizan recuentos neuronales en
el área de proyección de la mácula de la corteza visual en sujetos
desde 20 hasta 87 años, encontrando pérdidas que superan el
50% de las neuronas de la zona [102]. En resumen, todos estos
estudios realizados en diferentes áreas de la corteza cerebral
humana parecen indicar una pérdida neuronal con el envejeci-
miento normal.
A diferencia de lo expuesto, existen otra serie de trabajos
que sugieren lo contrario; es decir, que no tienen lugar pérdidas
neuronales relacionadas con la edad en la corteza cerebral
humana [59,72,92,103]. Una posible explicación a estas dis-
crepancias podría basarse en diversos aspectos metodológicos
como, por ejemplo, la retracción que sufre el tejido cuando se
utilizan cortes incluidos en parafina a la hora de comparar
densidades neuronales en corteza cerebral de sujetos de dife-
rentes edades [59,72].
Anderson et al (1983) y Terry et al (1987), en investigaciones
llevadas a cabo en diferentes zonas de la corteza cerebral de hu-
manos, detectan una ligera pérdida con la edad en la población
neuronal de diámetro superior a 90 µm. No obstante, sugieren que
dicha pérdida no sería tal, sino la consecuencia de una disminu-
ción en el tamaño de estas neuronas, ya que paralelamente encuen-
tran un incremento de la población de células pequeñas (40-90
µm). Además, los datos procedentes de humanos tienen el
inconveniente del estado de preservación en que se encuentra el
cerebro, ya que en la mayoría de los casos transcurren largos
períodos hasta que las muestras pueden ser sometidas al proceso
de fijación [92,103].
Los estudios realizados en animales de experimentación no
presentan los problemas anteriormente expuestos, ya que permi-
ten una buena preservación del tejido al poder someter el cerebro
a métodos de perfusión-fijación. Es el caso de estudios que exa-
minan la corteza sensorimotora de monos jóvenes (4-6 años) y
viejos (18-20 años). En dichos estudios, no se detectan cambios en
el grosor de la corteza, aunque sí encuentran un decrecimiento de
la densidad neuronal que interpretan como pérdida neuronal
[86,105].
Vincent et al (1989), en un estudio realizado en la corteza
visual de mono, determinan que el grosor de la corteza no se
modifica con la edad ni tampoco el número de neuronas en la zona.
Sin embargo, los mismos autores hacen alusión a la alta desvia-
ción que presenta este último parámetro entre diferentes indivi-
828
duos, incluso del mismo grupo de edad, por lo que indican que sólo
en el caso de haberse encontrado pérdidas neuronales superiores
a un 20-30% éstas hubieran podido ser detectadas [107]. Asimis-
mo, estudios llevados a cabo por Tigges et al (1988) en el área
4 de la corteza motora de estos mismos animales, conducen a
similares resultados, es decir, no llegan a detectarse pérdidas neu-
ronales [108].
En roedores viejos, los estudios estereológicos y cuantitativos
conducen en general a la conclusión de una cierta estabilidad en
el volumen de la estructura cerebral así como en la población
neuronal con la senectud. En este sentido, Vaughan y Cahill (1984),
en estudios realizados en la corteza auditiva de rata, encuentran
que no existen cambios con la edad, ni en el grosor total de la
corteza ni en el de cada una de las capas individualmente [63].
Con respecto a los estudios de cuantificación, algunos autores
encuentran estabilidad en la densidad neuronal en ciertas áreas
[109] aunque, sin embargo, en otras decrece [20,110]. Otro ejem-
plo de la controversia existente sobre el tema lo aporta un estudio
llevado a cabo por Hind y McNelly en 1981. Los autores realizan
cuantificaciones de la misma estructura en dos razas distintas de
ratones y hallan pérdidas neuronales en una de ellas, pero no en la
otra [111].
Tal vez el estudio más completo sobre este tema corresponda
al llevado a cabo en ratón por Curcio y Coleman (1982), en el que
se analiza el número total de neuronas existentes en estructuras
que, como los barriles de la corteza somatosensorial, permiten
evaluar con exactitud su volumen total. Esta forma de proceder
evita los errores que podría introducir la retracción del tejido y
permite estimar toda la población neuronal de la estructura y no
sólo densidades neuronales en zonas puntuales. Estos estudios
llegan a la conclusión de que existe estabilidad en el número de
neuronas, pero, sin embargo, dejan muy claro que sus datos no son
extrapolables a otras zonas o especies, y animan al estudio de los
mecanismos que provocan estas diferencias regionales e interespe-
cíficas [99].
Estudios realizados en corteza frontal y parietal de rata ratifi-
can que existe estabilidad en cuanto a la población neuronal en
estas zonas del cerebro en todas las capas corticales, a excepción
de la capa I de la región frontal en la que se encuentran descensos
del 18% [112]. Sin embargo, otros autores han encontrado en esta
misma zona descensos neuronales del 43% en las capas II-V [113].
Por último, Monji et al (1994), empleando técnicas inmunohistoquí-
micas no detectaron pérdida de neuronas adrenérgicas y noradre-
nérgicas en ningún área del cerebro [114].
Sin embargo, independientemente de las posibles variacio-
nes de la población neuronal, lo que sí parece claro es la apari-
ción de signos de degeneración en las neuronas. Así, Vincent et
al (1989), en un estudio llevado a cabo en el área 17 de la corteza
visual de mono, combinan estudios ultraestucturales y técnicas
de cuantificación. Dichos autores, a tenor de los resultados obteni-
dos, proponen la existencia en la zona de cierta degeneración
neuronal que afecta fundamentalmente a dendritas y axones
mielínicos. Sin embargo, sus análisis, que también incluyen cuan-
tificación de perfiles neuronales en bandas de corteza de tamaño
conocido, coinciden en la no detección de grandes signos de
deterioro en el pericarion, excepto por la presencia de lipofusci-
na. Por consiguiente, concluyen que el proceso de neurodegenera-
ción no llega a provocar pérdidas neuronales significativas con
la edad [107]. En cualquier caso, en este estudio queda sin expli-
car la presencia, en el neuropilo circundante de individuos vie-
jos, de grandes vacuolas rodeadas de membrana. Esta serie de
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estructuras vacuolares, que a veces aparecen vacías y sin embar-
go otras muestran un contenido más o menos heterogéneo en su
interior, podrían representar espacios anteriormente ocupados
por neuronas que han degenerado y desaparecido. En un estudio
similar llevado a cabo por Peters et al (1994) en el área 46 de la
corteza visual del mono no se detectan cambios en el espesor
cortical ni tampoco en el número de neuronas. Estos resultados
son corroborados por técnicas de microscopía electrónica. Con
esta metodología, no se detecta degeneración en el cuerpo celu-
lar de las neuronas, tan sólo es observable un incremento con la
edad de los acúmulos de lipofuscina. Sin embargo, sí se obser-
van signos de degeneración en las dendritas de las capas supe-
riores de animales viejos, especialmente en la capa I, donde
muchas dendritas han perdido sus orgánulos. Otro cambio im-
portante observado por estos autores es la degeneración que
sufren los axones mielinizados de las capas más internas e inclu-
so de la sustancia blanca [115].
En resumen, se debe poner énfasis en el hecho de que cada
especie y cada zona del cerebro presenta su propio comportamien-
to ante los procesos de degeneración, si bien los estudios realiza-
dos hasta la fecha parecen apuntar hacia la idea de que el enveje-
cimiento afecta en mayor grado a las zonas de corteza asociativa
respecto a las zonas de corteza primaria [116], y las lesiones de
diferente etiología afectan principalmente a los núcleos hipotalá-
micos y a la corteza cerebral [48,49].
Neuronas picnóticas y sistema nervioso central
Los distintos procesos neurodegenerativos que tienen lugar en el
sistema nervioso central descritos anteriormente provocan, ade-
más de las modificaciones cuantitativas ya descritas, cambios
celulares que como consecuencia final pueden dar lugar a muerte
y a pérdida neuronal junto a fenómenos de gliosis reactiva [48,49].
Las neuronas degeneradas pueden ser identificadas en las
preparaciones histológicas por el mayor grado de picnosis que
presentan. Precisamente, esta afinidad tintorial ha propiciado que
se las denomine desde antiguo neuronas oscuras (dark neurons)
[68,71-73,117-119], hipercromáticas, cromófilas, contraídas, re-
traídas [117], dañadas de tipo Ia y Ib [121], neuronas con respuesta
tipo III y IV [122] y, más recientemente, neuronas argirofílicas
[73,123] o colapsadas [73,124].
Estas neuronas oscuras presentan una especial afinidad por
colorantes como el azul de toluidina, cresil violeta o fuschina
ácida [125]. En cortes semifinos teñidos con azul de toluidina
(Figura) estas neuronas aparecen con el soma y el núcleo retraídos
y fuertemente teñidos, afectando esta hipercromasia a ambos
compartimentos. Incluso el núcleo se tiñe a veces tan intensamen-
te como el propio nucléolo [125-127]. También se han empleado
otros métodos para su identificación, como tinciones argénticas
[124,125,128-131] o impregnación de Loyez [131].
Desde el punto de vista ultraestructural, las neuronas picnó-
ticas se caracterizan por presentar en su citoplasma microvacuo-
las [69], acúmulos de lipofuscina [70] y polirribosomas fuerte-
mente disgregados [69], además de un retículo endoplasmático
fragmentado y disperso, y mitocondrias con desorganización de
sus crestas [69]. En cuanto a la membrana plasmática, si bien
parece intacta, muestra gran cantidad de irregularidades [93]
sobre las que se apoyan un elevado número de prolongaciones
gliales [68].
Por otro lado, las prolongaciones del cuerpo celular, axones y
dendritas también se encuentran alterados. Así, se observan más
opacas a los electrones y parecen rellenas de una matriz granular
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ALTERACIONES NEURONALES EN EL SNC
osmiofílica densa. En su interior aparecen microtúbulos desinte-
grados, mitocondrias hinchadas y vacuolas aparentemente vacías
y rodeadas de una membrana irregular [69].
Las primeras descripciones de estas neuronas relacionan su
aparición con procesos de mala fijación [71,117,132], así como
con manipulaciones postmortem del tejido o debido a la perfusión
con soluciones hipertónicas [133]. Sin embargo, estudios más re-
cientes han puesto de manifiesto la presencia de estas neuronas tras
reperfusión después de procesos isquémicos [48,69,124,134,135],
hipoglucemias [136-138], heridas [47,73,139,140], epilepsia
[70,121,141,142], estimulación excesiva [131], rotura transitoria
de la barrera hematoencefálica [143,144] y envenenamientos con
distintos agentes como ácido fólico [145], tunicamicina [146],
metoxipiridoxina [147], 6-hidroxi-dopamina [148], 3-acetilpiri-
dina [149], colchicina [150], aminopiridina [151], ácido kaínico
[152], ácido 3-nitropropiónico [153], puromicina [154] y oxígeno
hiperbárico [155].
La aparición de neuronas picnóticas con características
morfológicas muy similares en patologías tan diferentes hizo su-
poner a Gallyas et al (1992) un mecanismo de formación análogo
en todos los casos e independiente de las causas que las originan.
Estas causas, que podían ser tanto mecánicas como metabólicas,
inducirían un daño en un único punto de la neurona afectada, que
posteriormente se extendería al resto de la célula nerviosa [73].
Esta hipótesis considera, por tanto, el daño neuronal como un
fenómeno de todo o nada, pero con algunas restricciones, ya que
si el cuerpo neuronal se daña también lo hacen, aunque no com-
pletamente, sus dendritas. Sin embargo, daños en el soma no
implicarían necesariamente daño axonal e igual ocurriría en el
proceso contrario [73].
Ante estos hechos, quedaban por resolver dos cuestiones: 1.
Qué maquinaria biológica era la responsable de la transmisión del
daño, y 2. Qué tipo de energía estaba implicada en su propaga-
ción. En este sentido, se conocían dos procesos neurofisiológicos
capaces de transportar el daño desde un punto concreto, causando
alteraciones en la estructura de las células. Estos mecanismos son
el transporte intraneuronal rápido y la actividad bioeléctrica de la
membrana. Sin embargo, se ha comprobado que dichos mecanis-
mos cesan su actividad en determinadas condiciones como la anoxia
[156], en las que está demostrada la formación de neuronas pic-
nóticas. También se descarta la implicación de la energía química
en la transmisión del daño [73].
Basándose en esta información, estos autores consideraron la
idea de Metuzals e Izzard (1969) de que los neurofilamentos [157],
elementos de una cadena citoesquelética continua, eran capaces
de almacenar energía mecánica y, además, añadieron dos premi-
sas complementarias:
– La energía mecánica es almacenada en forma de una estruc-
tura interna metaestable en los neurofilamentos individua-
les. Esta estructura se mantiene sin consumo de ningún tipo
de energía, ni externa ni interna. Sin embargo, por la acción
de una fuerza externa puede transformarse en una forma
activada inestable, que retorna espontáneamente a un estado
de mínima energía ya estable. Esta transformación está acom-
pañada de una liberación local de energía mecánica de tipo
cinético.
– La descarga de la energía producida durante la transformación
de la estructura interna de un neurofilamento puede extender-
se al resto de neurofilamentos de la cadena del citoesqueleto
de una forma similar a como ocurre la caída de la piezas de un
dominó.
829
M.ªJ. RAMÍREZ-EXPÓSITO, ET AL
En realidad, este mecanismo es más complicado puesto que los
neurofilamentos poseen una estructura interna de tipo helicoidal
muy compleja [158]. Por tanto, es fácil suponer que, en este
modelo, la alteración de algunos puentes de unión entre molécu-
las de la hélice por una fuerza externa (mecánica o patometabó-
lica) podría iniciar la extensión del daño a través de la estructura
de la hélice [73].
La liberación, tras la iniciación local, de toda la energía me-
cánica almacenada en la cadena de neurofilamentos puede produ-
cir alteraciones en otros componentes citoesqueléticos así como
en las membranas nuclear y citoplasmática sobre las que están
anclados los neurofilamentos [159-161]. Este hecho, unido a la
liberación de proteínas y al secuestro de iones K+ [162] podría
originar la retracción del soma [73].
Además de estas alteraciones supramoleculares de los
componentes del citoesqueleto, existe una reordenación de gru-
pos positivos y negativos de distintas macromoléculas, que pue-
den ser la causa del incremento en la tinción con colorantes bási-
cos [163] y de la inducción de la argirofilia de tipo III [164], todo
ello sin producirse ningún gasto metabólico [73].
De igual modo, la conversión desde la forma metaestable a
forma estable de menor energía de los neurofilamentos individua-
les de las dendritas y axones podría ser la causa de la aparición de
deformaciones en estas prolongaciones celulares [73]. Las dife-
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rencias en la composición y la distribución de los neurofilamentos
encontrados entre axón y soma-dendritas [165] son las causas
descritas para explicar la expansión del daño de forma diferente
por estos dominios [73].
Esta teoría también permite explicar la coexistencia de neuro-
nas afectadas y no afectadas ya que la posibilidad de que se origine
el daño en una neurona es menor que la transmisión [73].
Los estudios dirigidos a detectar desde un punto de vista
cuantitativo qué cantidad de neuronas degeneradas y picnóticas
aparecen de forma espontánea en sujetos sanos y cuántas son
consecuencia del envejecimiento, lesión o enfermedad del cere-
bro, son muy escasos. En este sentido, se han detectado incre-
mentos significativos de neuronas picnóticas con la edad y espe-
cialmente en lesiones inducidas en diferentes regiones cortica-
les de la rata. Estos incrementos van acompañados de un descenso
del número de neuronas consideradas normales, si bien estas
variaciones no afectan a la población total de neuronas ya que no
se ha observado ningún cambio cuantitativo en el total de neu-
ronas ni en el envejecimiento, ni tampoco en los animales lesio-
nados [166,167]. De cualquier forma, sería de gran interés con-
tinuar estos estudios, ya que permitirían conocer realmente no
sólo las causas que originan estos cambios neuronales sino tam-
bién la importancia funcional o incluso la disfunción que po-
drían ocasionar.
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ALTERACIONES NEURONALES INDUCIDAS POR PROCESOS
DEGENERATIVOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.
INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO NORMAL
Y PATOLÓGICO
Resumen. Introducción. En los últimos años, la comunidad científi-
ca viene realizando un gran esfuerzo por conocer cuáles son las
causas de los procesos neurodegenerativos que tienen lugar en el
sistema nervioso central, tanto en situaciones patológicas como
durante el envejecimiento normal, y cuáles son las alteraciones
morfológicas que se detectan. Desarrollo. Tradicionalmente, los
procesos neurodegenerativos se han asociado casi exclusivamente a
pérdida neuronal y a la aparición de gliosis reactiva. Sin embargo,
los estudios cuantitativos llevados a cabo resultan contradictorios,
puesto que presentan resultados variables dependiendo del modelo
animal, de la zona cerebral estudiada o incluso de la técnica emplea-
da. No obstante, existen otras alteraciones neuronales en estas situa-
ciones neurodegenerativas; entre ellas destaca la aparición de neu-
ronas picnóticas que se han considerado neuronas degeneradas y
que se caracterizan por aparecer fuertemente teñidas en las prepa-
raciones histológicas, así como con numerosas alteraciones no sólo
estructurales sino también ultraestructurales. Conclusiones. En el
presente trabajo se realiza una revisión bibliográfica de todas estas
alteraciones neuronales y se pone especial énfasis en los cambios
cuantitativos observados en dos situaciones neurodegenerativas: el
envejecimiento y las lesiones inducidas, teniendo así dos modelos de
neurodegeneración, uno normal y otro patológico [REV NEUROL
1999; 29: 824-33].
Palabras clave. Cambios cuantitativos. Envejecimiento. Lesiones
inducidas. Neuronas. Neurodegeneración. Picnosis.
REV NEUROL 1999; 29 (9): 824-833
ALTERACIONES NEURONALES EN EL SNC
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ALTERAÇÕES NEURONAIS INDUZIDAS POR PROCESSOS
DEGENERATIVOS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL.
INFLUÊNCIA DO ENVELHECIMENTO NORMAL
E PATOLÓGICO
Resumo. Introdução. Nos últimos anos, a comunidade científica
tem realizado um grande esforço por conhecer quais as causas dos
processos neuro-degenerativos que ocorrem no sistema nervoso
central, tanto em situações patológicas como durante o envelheci-
mento normal, e quais são as alterações morfológicas que se detec-
tam. Desenvolvimento. Tradicionalmente os processos degenera-
tivos associaram-se quase exclusivamente à perda neuronal e ao
aparecimento de gliose reactiva. No entanto, os estudos quantita-
tivos efectuados são contraditórios, visto apresentarem resultados
variáveis dependendo do modelo animal, da zona cerebral estuda-
da ou inclusivamente da técnica utilizada. Contudo, existem outras
alterações neuronais nestas situações neurodegenerativas. Entre
elas destaca-se o aparecimento de neurónios picnóticos que se
consideraram neurónios degenerados. Estes neurónios caracteri-
zam-se por surgirem fortemente corados nas preparações histoló-
gicas assim como com numerosas alterações não só estruturais
como também ultra-estruturais. Conclusões. No presente trabalho
é realizada uma revisão bibliográfica de todas estas alterações
neuronais e põe-se especial ênfase nas mudanças quantitativas
observadas em duas situações neuro-degenerativas: o envelheci-
mento e as lesões induzidas, tendo assim dois modelos de neuro-
degenerescência, um normal e outro patológico [REV NEUROL
1999; 29: 824-33].
Palavras chave. Envelhecimento. Lesões induzidas. Mudanças quan-
titativas. Neuro-degenerescência. Neurónios. Picnose.
833