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nutrientes
ISSN 2072-6643
www.mdpi.com/journal/nutrients
Artigo
Chris JJ Mulder 2 2
e Ad A. van Bodegraven
1
Departamento de Nutrição e Dietética, Centro Médico da Universidade VU, PO Box 7057, Amsterdã 1007 MB,
Holanda; E-mails: m.vanbokhorst@vumc.nl (MAEBS); m.berkenpas@vumc.nl (MB)
2
Departamento de Gastroenterologia, Celiac Centre Amsterdam, VU University Medical Centre, Amsterdam
1007 MB, Holanda; E-mails: cjmulder@vumc.nl (CJJM); v.bodegraven@vumc.nl (AAB)
Recebido: 19 de julho de 2013; na forma revisada: 13 de setembro de 2013 / Aceito: 13 de setembro de 2013 /
Publicado: 30 de setembro de 2013
pacientes com DC “diagnosticados precocemente”, embora a prevalência de obesidade no diagnóstico inicial esteja
aumentando. Avaliações nutricionais extensivas parecem necessárias para orientar os conselhos nutricionais e o
Palavras-chave: vitaminas; minerais; doença celíaca; deficiência; adulto; Índice de massa corporal
1. Introdução
A doença celíaca (DC) é a intolerância alimentar mais comum na população ocidental e representa atualmente um importante
problema de saúde. A prevalência da DC foi estimada em 0,5% a 1% em diferentes partes do mundo [1]. A DC é uma doença crônica
inflamatória imunomediada da mucosa do intestino delgado proximal devido à intolerância irreversível ao glúten em indivíduos
geneticamente suscetíveis. O glúten refere-se a um conjunto de sequências de aminoácidos encontradas na fração prolamina do
trigo, cevada e centeio. O achado histopatológico característico é um grau variável de atrofia das vilosidades e hiperplasia das
criptas, principalmente no duodeno e no jejuno, com alterações inflamatórias que levam à má absorção. O tratamento de primeira
linha, e até agora apenas, é uma adesão estrita ao longo da vida a uma dieta sem glúten (DIG). Todas as outras modalidades de
A DC é uma doença multissistêmica que leva a diferenças marcantes em sua apresentação clínica. Quando presentes, sintomas
gastrointestinais, incluindo má absorção clinicamente evidente, podem facilitar o diagnóstico de DC. Nas últimas décadas, parece
haver uma mudança na apresentação clínica da DC, do quadro clássico de má absorção (diarréia, má absorção e perda de peso)
para uma apresentação não clássica com sintomas mais leves e inespecíficos, como cansaço, anormalidades hematológicas. ,
constipação e/ou distensão abdominal [4–6]. Hoje em dia, muitos pacientes apresentam nenhum ou apenas sintomas extraintestinais
leves. Na verdade, a anemia microcítica ou macrocítica ou a deficiência de folato podem ocasionalmente ser o único sintoma clínico
que sugere DC. Isto leva a uma grande extensão de subdiagnósticos em vários países [7]. Atualmente, 20% a 40% dos pacientes
recém-diagnosticados com DC são classificados como com sobrepeso (Índice de Massa Corporal (IMC) > 25 kg/m2 ) em vez do
baixo peso previsto [8–12], embora a prevalência de obesidade pareça menor do que na população em geral [13].
Isso torna o diagnóstico de DC um desafio. Uma maior conscientização clínica – especialmente melhores testes sorológicos desde
o final da década de 1990, incluindo aqueles para anticorpos anti-transglutaminase tecidual (tTG) [14,15] – e o surgimento de centros
Nos pacientes com DC com apresentação clássica, a má absorção é freqüentemente encontrada [16] e podem surgir deficiências
de micronutrientes. Na verdade, vários estudos demonstram essas deficiências com resultados variados [17–21].
Nosso grupo demonstrou recentemente a insuficiência funcional específica do intestino delgado proximal em pacientes com DC
por meio do teste de geração de citrulina, no qual o pico de citrulina após a administração de glutamina e sua conversão em citrulina
no enterócito foi retardado devido à diminuição da massa intestinal funcional como consequência de alterações inflamatórias [22].
Deficiências de vitaminas solúveis em água, como vitaminas B, seriam esperadas, uma vez que são absorvidas no intestino
delgado proximal, que é o local mais proeminente afetado em pacientes com DC. No entanto, os dados disponíveis, em particular
relativos às deficiências de vitamina B2 e B6 , não apoiam isto em pacientes com DC não tratados [17,23]. A Tabela 1 mostra uma
visão geral da literatura mais antiga e mais recente sobre deficiências de vitaminas e minerais em pacientes adultos com DC.
Tabela 1. Visão geral da literatura sobre o status de vitaminas e minerais em pacientes adultos com doença celíaca
(DC) recém-diagnosticados.
Até 2005
Hallert, 1981 [24] CD (Folato) CD adulto. Valor preditivo de baixo teor de folato para aconselhamento
biópsia jejunal.
DC não tratada (n = 8) e
Rotatividade prejudicada e perda de zinco endógeno em casos leves
Crofton, 1990 [20] controles saudáveis (n = 5)
CD não tratado. Níveis de zinco normais.
(Zinco)
Kemppainen, 1995 [26] CD em remissão (n = 52) 15%–38% de deficiências (HB, ferritina, ferro ou B12) na DC não
Doença celíaca
Alwitry, 2000 [23] Relato de caso em deficiência de vitamina A e desvio ocular
(Vitamina A)
Dahele, 2001 [18] DC não tratada (n = 39) 41% com deficiência de B12 (<220 ng/L), 41% anêmicos e 31% com
(Vitamina b12) deficiência de folato nos pacientes com DC com deficiência de B12 .
da suplementação de folato.
Tabela 1. Cont.
Foi sugerido que o atual “diagnóstico precoce” da DC pode estar associado a menos deficiências de vitaminas e
minerais no momento do diagnóstico do que a DC clássica. O status mineral e de oligoelementos de pacientes com
DC não tratados não foi amplamente estudado. Faltam até relatórios recentes na literatura (ver Tabela 1) que
indiquem quais as deficiências que devem ser verificadas em celíacos recentemente diagnosticados na Europa
Ocidental. Portanto, nosso objetivo foi medir variáveis nutricionais séricas essenciais, a fim de avaliar a prevalência
de deficiências de vitaminas e minerais em pacientes adultos com DC não tratados de um Centro de Doença Celíaca
de referência terciária, consumindo uma dieta holandesa (ocidental) padrão (contendo glúten) antes do diagnóstico.
Em segundo lugar, estudamos o estado nutricional e as diferenças na prevalência de deficiências de vitaminas e
minerais entre pacientes com diferentes graus de dano histológico intestinal, estado nutricional e sexo.
2. Materiais e métodos
2.1. Pacientes
Oitenta pacientes adultos diagnosticados consecutivamente (com idades entre 18 e 75 anos) com DC recém-
diagnosticada foram recrutados no Ambulatório do Centro Médico da Universidade VU, Amsterdã, Holanda, durante
o período de 2005 a 2012. Todos os pacientes consumiram um alimento normal (contendo glúten)
Dieta holandesa-ocidental até a inclusão. A ingestão média diária de glúten na Holanda é de cerca de 13 g [32].
Amostras de biópsia duodenal foram colhidas para determinar o grau de dano histológico devido à enteropatia
sensível ao glúten, conforme classificado por Marsh [33] e modificado por Rostami [34,35].
Biópsias gástricas (corpus) foram colhidas rotineiramente para determinar se havia gastrite atrófica.
Anticorpos associados à DC, ou seja, anticorpos antiendomísio (EMA) e anticorpos anti-tTG, foram determinados
[36,37]. Além disso, foi realizada a genotipagem HLA, para analisar a presença de DQ2 e DQ8 (heterozigoto ou
homozigoto) como pré-requisito para um diagnóstico definitivo [38]. O diagnóstico de DC foi baseado nestes critérios
histopatológicos, sorológicos e genéticos.
Foi utilizada a classificação histopatológica de acordo com Marsh: linfocitose intraepitelial, hiperplasia de criptas e
atrofia de vilosidades Marsh IIIA, B e C (respectivamente, atrofia de vilosidades parcial, subtotal e total) com ou sem
anticorpos elevados. Além disso, foi adicionado um grupo com anomalias histopatológicas de baixo grau Marsh I ou
Marsh II (enterite linfocítica com hiperplasia de cripta) com distúrbios dependentes de glúten, em caso de anticorpos
elevados e do genótipo HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 .
Amostras de sangue foram coletadas como parte do atendimento clínico de rotina. Os pacientes foram excluídos
se tivessem uma anormalidade gastrointestinal estabelecida ou suspeita que não fosse a DC, como doença
inflamatória intestinal (DII). Uma amostra representativa de 24 indivíduos holandeses saudáveis (comparáveis em
termos de sexo, idade e IMC) foi adicionada para comparar as concentrações de vitamina A, B6, ácido fólico e B12
(ver características dos indivíduos controle [39]). Ambos os grupos foram estudados no mesmo período, viviam em
ambiente semelhante e as medições foram realizadas no mesmo laboratório de química clínica.
O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Médica (2005, código do projeto 05.153) do
Centro Médico da Universidade VU de Amsterdã, Holanda.
As características dos pacientes e os dados demográficos (incluindo idade (ano), altura corporal (m), peso corporal
(kg) e perda de peso involuntária autorreferida nos últimos 1 e 6 meses) foram coletados, o IMC foi calculado e
análises bioquímicas foram realizadas seguindo diagnóstico e antes de qualquer aconselhamento dietético para
iniciar uma DIG. Os pacientes foram subsequentemente classificados como “desnutridos” quando perderam
involuntariamente mais de 10% do seu peso corporal nos últimos 6 meses ou mais de 5% no último mês anterior ao
diagnóstico ou como tendo “risco de desnutrição” quando 5%-10% do peso corporal foi perdido involuntariamente nos
6 meses anteriores ao diagnóstico. Além disso, os pacientes foram classificados em 3 grupos com base no IMC
basal; menos de 18,5 kg/m2 (baixo peso), 18,5–25,0 kg/m2 (peso normal) e mais de 25 kg/m2 (sobrepeso, ou mesmo
“obeso” em caso de IMC acima de 30 kg/m2 ) (de acordo com a definição da Organização Mundial da Saúde (2000)).
Amostras de sangue venoso em jejum foram coletadas e posteriormente analisadas nos laboratórios endócrinos
e de química clínica do Centro Médico da Universidade VU, em Amsterdã. Amostras de ácido fólico sérico e vitamina
B12 sérica foram analisadas por imunoensaio competitivo (Luminescência, Abbott, IL, EUA).
O status sérico de vitamina B6 e vitamina A foi determinado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). A
vitamina (25-hidroxi) D foi avaliada com um ensaio de proteína de ligação competitiva (Diasorin, Stillwater, MN, EUA).
O status do zinco foi avaliado por espectroscopia de absorção atômica por chama (FAAS), hemoglobina sérica por
métodos colorimétricos (Cell Dyn Sapphire, Abbott, IL, EUA) e valores de ferritina por imunoensaio de
eletroquimioluminescência “ECLIA” (Roche, Mannheim, Alemanha) ou “ACS CENTAUR” (Bayer, Mijdrecht, Holanda).
A vitamina B6 e o ácido fólico (ambos absorvidos proximalmente) e a vitamina B12 (absorvida distalmente) foram
considerados como representando o status da vitamina solúvel em água. Considerou-se que a vitamina A e a vitamina
(25-hidroxi) D representavam o estado das vitaminas lipossolúveis, embora a exposição solar, mesmo na Holanda,
possa ter uma forte influência nos níveis séricos de vitamina D. Níveis de hemoglobina e ferritina abaixo dos intervalos
de referência listados foram usados para estabelecer um diagnóstico respectivo de anemia, deficiência de ferro ou
anemia por deficiência de ferro quando a hemoglobina e a ferritina estavam abaixo dos intervalos de referência.
Foram considerados “deficientes” os pacientes com valor sérico abaixo do limite inferior do valor de referência. Referência
Os dados foram testados para distribuição normal e apresentados como médias ± DP. A porcentagem de pacientes com valores
abaixo do valor de referência e o número absoluto de pacientes deficientes foram calculados adicionalmente para todas as concentrações
séricas de vitaminas e minerais avaliadas.
Os dados foram analisados para o grupo total e em subgrupos estratificados por sexo, dano histológico (classificação de Marsh) e
IMC. Para determinar diferenças em relação ao sexo, foi aplicado o teste t de Student no caso de dados contínuos e o teste Qui-Quadrado
de Pearson (ÿ²) no caso de comparação de proporções (% de pacientes deficientes). A análise de variância (ANOVA), com correção de
Bonferroni quando foi alcançada diferença estatisticamente significativa, foi utilizada para comparar mais de dois grupos. Foi aplicado teste
U de Mann-Whitney (Wilcoxon) ou no caso de mais de 2 variáveis, teste de Kruskal-Wallis para variáveis não encontradas em distribuição
normal. O nível de significância estatística foi determinado a priori em p < 0,05. As análises estatísticas foram realizadas utilizando SPSS
(Statistical Package for Social Sciences Inc., Chicago, IL, EUA – Windows versão 20.0).
3. Resultados
As características dos pacientes são mostradas na Tabela 2; dois terços da população eram mulheres. Os pacientes do sexo masculino
eram significativamente mais velhos que os do sexo feminino (p = 0,006). Aproximadamente 46% (37/80) dos pacientes apresentavam
atrofia parcial das vilosidades (Marsh IIIA) e 42,5% apresentavam atrofia subtotal (20/80) ou total das vilosidades (14/80).
(Marsh IIIB ou IIIC, respectivamente). A gastrite histológica e sorologicamente atrófica (corpus) foi descartada por um patologista com
experiência em histologia intestinal. Alguns dos pacientes com DC relataram ter utilizado suplementos vitamínicos e minerais antes do
diagnóstico de DC: 18 (22,5%) um multivitamínico, ácido fólico ou vitamina do complexo B, 7 (8,8%) suplementos de ferro e 14 (17,5%)
um suplemento de cálcio. Os dados antropométricos de 24 controles saudáveis foram comparáveis aos dos pacientes incluídos.
Os pacientes perderam, em média, 2,4% (±6,3%) do peso corporal durante os 6 meses anteriores ao diagnóstico. Aproximadamente
17% foram classificados como desnutridos (> 10% de perda de peso) e 5% como em risco de desnutrição (5% a 10% de perda de peso
anterior). Seis dos 80 pacientes (7,5%), apenas do sexo feminino, foram classificados como abaixo do peso, enquanto 29% (23/80) dos
pacientes foram classificados como acima do peso (proporção mulher:homem =1:1). Dos pacientes com sobrepeso, 26% eram até obesos
Tabela 2. Características dos pacientes adultos com DC não tratados, por sexo e em comparação com
controles saudáveis.
IMC: Índice de Massa Corporal, EMA: anticorpos antiendomísio, tTG: anti-transglutaminase tecidual, ^ Significativamente diferente
de homens (p < 0,05) pelo teste t de Student, nd (não determinado), # anormalidades histopatológicas de baixo grau com
HLA-DQ2 e/ou DQ8 e anticorpos elevados (EMA e/ou tTG), * variáveis NS (não estatisticamente significativa de
pacientes com DC (p < 0,05) pelo teste U de Mann-Whitney), *uma tendência estatística p = 0,05.
Tabela 3. Concentrações séricas de parâmetros bioquímicos nutricionais de pacientes adultos com DC não tratados (em comparação com controles saudáveis).
2,0±0,7 2,5±0,6
Vitamina A 2,2±0,9 1,9±0,6 %a 7,5% 11,8% 5,6% 0%
0,1–4,0 (1,4–4,0)
[1,2–3,0 nmol/L] (17) (36) (4/53) (17/02) (2/36) (0/24)
(53) (25)
92,2±142,7 70,1±74,5
Vitamina B6 56,1±87,1 109,4±160,8 14,5% 25,0% 9,5% 0%
6,0–593,0 (21–384) $a
[13–80 nmol/L] (20) (42) (9/62) (20/05) (4/42) (0/24)
(62) (25)
Ácido fólico 15,1±15,0 20,4±18,1 15,4%
10,4±6,6 17,6 ± 17,6 *a %b 20,0% 28,5% 4,2%
[>5,6 nmol/L] 2,1–90,1 (4,4–91) (8/52) $b
(28) (52) (16/80) (28/08) (1/14)
(80) (25)
231,2±104,3 272,6±112,5
Vitamina b12 222,6±75,6 235,7±117,4 19,0% 22,2% 17,3% 16,6%
64,0–590,0 (100–453)
[150–700 pmol/L) (28) (52) (15/80) (27/06) (9/52) (24/04)
(80) (25)
10,3±2,1
Zinco 10,4±2,2 10,2±2,0 66,7% 62,5% 70,8%
6,3–14,8
[11–19 nmol/L] (16) (24) (26/40) (16/10) (17/24)
(40)
64,8±26,8
Vitamina (25-hidroxi) D [30– 64,5±35,3 65,0±21,6 4,8% 12,5% 0
29–120
150 nmol/L] (8) (13) (21/01) (1/8) (0/13)
(21)
8,0 ± 1,1 37,0%
Hemoglobina [M 8,9±0,8 7,5 ± 0,9*b 32,4% 24,0%
5,0–10,2 (17/46)
8,5–11/F 7,5–10 mmol/L] (25) (46) (23/71) (25/06)
(71)
48,1±83,9
Ferritina 110,9±147,2 26,4±26,2 46,2% 30,0% 51,7%
3,0–451,0
[20–250 µG/L] (10) (29) (18/39) (3/10) (15/29)
(39)
*a *b
^ Expressado sucessivamente como: média ± DP, intervalo, (N), * estatisticamente significativamente diferente dos homens ( teste t de Student ), p = 0,04, p < 0,001, # NS (não estatisticamente significativo (p < 0,05) por
% %a %b $
Testes Qui-Quadrado de Pearson (ÿ²)), estatisticamente significativamente diferente da DC pelo teste U de Mann-Whitney, p = 0,006, p = 0,030, estatisticamente significativo pelos testes Qui-Quadrado de Pearson (ÿ²),
$a $b
p = 0,049, p = 0,066.
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As concentrações séricas de vitaminas e minerais dos pacientes com DC não tratados são mostradas na Tabela 3.
Os pacientes com DC eram mais frequentemente deficientes em ácido fólico (20%, 16/80), seguido de vitamina B12
(19%, 15/79), vitamina B6 (14,5%, 9/62), vitamina A (7,5%, 4 /53) e vitamina (25-hidroxi) D (4,5%, 1/21), respectivamente.
Aproximadamente 67% (26/39) dos pacientes tinham deficiência de zinco, 32,4% (23/71) tinham anemia, 46,2% (18/39)
tinham armazenamento insuficiente de ferro evidenciado por níveis baixos de ferritina e 25% (8/40) tinham ferro. -anemia
por deficiência. Pacientes com DC apresentaram valores mais baixos de vitamina A e ácido fólico do que controles
saudáveis. No geral, as deficiências vitamínicas quase não foram observadas nos controles saudáveis, com exceção da
vitamina B12. Nenhum dos controles saudáveis apresentou níveis deficientes (abaixo dos valores de referência) de
vitamina A e vitamina B6 e apenas um de ácido fólico.
Dez pacientes (12,5%) não apresentavam deficiência de nenhuma das vitaminas e minerais avaliados. Esses
pacientes tinham características iniciais semelhantes às do restante do grupo DC. Os demais 70 pacientes (87,5%)
apresentavam deficiência em pelo menos um dos parâmetros nutricionais e 43 (53,8%) em dois ou mais parâmetros.
A Tabela 3 mostra a proporção de pacientes deficientes, estratificada por sexo. Como previsto, as concentrações
séricas de hemoglobina foram mais baixas nas mulheres do que nos homens (p < 0,001). Enquanto, por outro lado, as
concentrações séricas de ácido fólico foram menores (p = 0,040) nos homens quando comparados às mulheres. Não foi
encontrada diferença estatisticamente significativa para nenhum dos demais parâmetros nutricionais na comparação
entre homens e mulheres. Não obstante, o uso de multivitamínicos (incluindo ácido fólico ou suplemento de vitamina B)
por vontade própria ou prescrito pelo médico de família foi mais prevalente em mulheres do que em homens (30% vs. 13
%). Foi observada uma tendência estatística para a vitamina B6, sugerindo que os homens podem ter deficiência com
mais frequência do que as mulheres (p = 0,097).
A Tabela 4 mostra os valores médios de vitaminas e minerais séricos por estratos de Marsh. Não foram encontradas
diferenças estatisticamente significativas entre as concentrações séricas de vitaminas e minerais nos quatro estratos de
Marsh, exceto para ferritina. Os valores de ferritina sérica diminuíram quando o escore de atrofia das vilosidades
aumentou (p = 0,041).
Tabela 4. Concentrações séricas médias de vitaminas e minerais (±DP) em pacientes com DC não tratados
por estrato de Marsh.
Estrato do Pântano
Sérum
I/II# IIIA IIIB IIIC
Vitamina/Mineral
(n = 9) (n = 37) (n = 20) (n = 14)
2,3±0,4 2,0±0,8 1,9±0,44 1,9±0,8
Vitamina A (nmol/L)
(4/9) (28/37) (20/11) (14/10)
129,8±115,0 107,6±170,7 55,7±43,5 86,8±163,9
Vitamina B6 (nmol/L)
(7/9) (29/37) (15/20) (14/11)
14,1±8,5 14,7±12,9 13,9±15,5 18,4±22,4
Ácido fólico (nmol/L)
(9/9) (37/37) (20/20) (14/14)
Tabela 4. Cont.
# Anormalidades histopatológicas de baixo grau com HLA-DQ2 e/ou DQ8 e anticorpos elevados (EMA e/ou tTG),
* gênero específico Feminino I/II 8,2 ± 0,29; IIIA 7,4 ± 0,95; IIIB 7,3 ± 0,84; IIIC 7,8 ± 0,97 e Masculino I/II 8,9 ± 0,78;
IIIA 8,9±0,96; IIIB 9,0 ± 0,67; IIIC 8,8 ± 0,72, ^ diferente estatisticamente significativa (p = 0,041) pelo teste de Kruskal-Wallis.
A Tabela 5 mostra as concentrações séricas médias de vitaminas e minerais por estrato de IMC. Foi observada uma
tendência para pacientes com baixo peso com concentração sérica de ácido fólico ligeiramente maior do que pacientes com
peso normal ou com sobrepeso (p = 0,058). Além disso, os pacientes com perda de peso não intencional >10% nos últimos 6
meses apresentaram níveis mais elevados de vitamina A e (uma tendência para) níveis mais elevados de vitamina B6 .
(p = 0,09) níveis do que pacientes sem perda de peso. Caso contrário, não foram observadas diferenças entre as diferentes
classes de estado nutricional.
Tabela 5. Concentrações séricas médias de vitaminas e minerais (±DP) em pacientes com DC não tratados por
estado nutricional (estrato de IMC e perda de peso não intencional).
Tabela 5. Cont.
4. Discussão
O presente estudo mostrou que a maioria de um grupo de pacientes adultos com DC não tratados com “diagnóstico
precoce” (com a chamada apresentação não clássica) na Holanda tinha pelo menos uma, e muitas vezes várias,
deficiências séricas de vitaminas ou minerais no momento do diagnóstico. Quase 90% dos pacientes com DC
apresentaram deficiência em pelo menos um ou mais dos parâmetros nutricionais avaliados, e metade dos pacientes
apresentava deficiência em duas ou mais variáveis séricas nutricionais. Observou-se que isso não está relacionado à
gravidade da apresentação clínica, ao estado nutricional ou ao dano histopatológico (semi-quantificado) (pontuação).
Neste estudo, não foi encontrada diferença estatisticamente significativa na concentração sérica de vitaminas e
minerais entre homens e mulheres, embora o uso de (multi)vitaminas antes do diagnóstico fosse mais prevalente em
mulheres do que em homens (30% vs. 13% ) . Falta informação se eles tomaram as vitaminas por vontade própria ou se
foram prescritas pelo clínico geral. Além disso, as deficiências séricas avaliadas foram independentes do estrato de
Marsh (Tabela 4), estado nutricional (Tabela 5) e idade (dados não mostrados). A deficiência de ácido fólico foi observada
em 20% dos pacientes com DC não tratados neste estudo. A prevalência da deficiência de folato varia de 18% a 90%
em vários relatos mais antigos e mais recentes de pacientes com DC [17,18,24,26]. Em estudos realizados na Escócia e
na Finlândia, a deficiência de folato foi relatada em 42% [18] e 37% [27] dos pacientes com DC não tratados,
respectivamente. A diferença na prevalência pode ser explicada, pelo menos parcialmente, por aspectos técnicos de
medição de “folato” (que é a forma natural do ácido fólico) e “ácido fólico”, uma vez que a biodisponibilidade do ácido
fólico é duas vezes maior que a do folato [40].
A anemia macrocítica em pacientes com DC não tratados é geralmente causada por deficiência de folato. Em dois
grandes estudos europeus, foi relatado que a anemia, principalmente atribuída à má absorção, estava presente em 20%
a 34% dos pacientes com DC não tratados [20,30]. Isto corresponde aos nossos resultados em que 25% dos pacientes
com DC sofriam de anemia por deficiência de ferro.
A presença de deficiência de vitamina B6 foi relatada em dois estudos, embora em crianças com “doença celíaca
aguda”. Uma diminuição do fosfato de piridoxal foi relatada em amostras de soro e na mucosa duodenal, sugestiva de
deficiência de vitamina B6 [41,42] e indicativa de níveis diminuídos de vitamina B6 em crianças com DC não tratadas.
Encontramos deficiências de vitaminas solúveis em água (B6, ácido fólico e B12) em aproximadamente um em cada
sete (B6) a um em cada cinco (ácido fólico e B12) pacientes com DC não tratados. Isto ocorreu apesar do fato de que
mais de 20% dos pacientes estavam usando um multivitamínico/complexo de vitamina B prescrito ou vendido sem
prescrição médica ou um suplemento de ácido fólico antes do diagnóstico.
A deficiência de vitamina B12 foi frequentemente observada no nosso grupo de pacientes com DC (19%), de acordo
com estudos anteriores, nomeadamente também naqueles sem gastrite atrófica [17,18,26–28]. Curiosamente, esta
vitamina é normalmente absorvida no íleo terminal. Aparentemente, o intestino delgado distal é funcionalmente mais
afetado do que se acreditava anteriormente, com base na análise pato-histológica de amostras de biópsia do intestino
delgado distal [43]. A deficiência de vitamina B12 em pacientes com DC não tratados foi confirmada em vários estudos
europeus realizados anteriormente [18,25–28], variando de 12% a 41%. Pode-se levantar a hipótese de que a deficiência
de vitamina B12 seja resultado de um fator intrínseco disfuncional [44]. Dickey relatou que as baixas concentrações de
vitamina B12 na DC não eram devidas a gastrite autoimune [28]. Neste estudo, nenhum dos pacientes apresentou
gastrite atrófica histológica ou sorologicamente e, portanto, era improvável que isso fosse responsável pelas deficiências
de vitamina B12 na DC.
Em vários pequenos estudos realizados em europeus, foram previamente relatadas deficiências das vitaminas
lipossolúveis A [23,27], E [19,29] e D [45] em pacientes com DC não tratados. Este último tem sido associado à
osteomalácia. Na prática clínica, muitos acreditam que o limite inferior clinicamente relevante para a deficiência de
vitamina D deveria ser aumentado. Como consequência, as percentagens de deficiência apresentadas (relativamente
baixas) podem ser subestimadas. Os 7,5% observados de pacientes com deficiência de vitamina A são inferiores à
percentagem relatada na Finlândia (14%) para esta vitamina [27]. A partir de estudos com indivíduos saudáveis, sabe-
se que o armazenamento corporal de vitamina A é geralmente estável e suficiente por aproximadamente um a dois
anos [46]. Isto é confirmado pela nossa amostra saudável, na qual nenhum dos indivíduos apresentou deficiência.
A maioria dos nossos pacientes com DC não tratados apresentava deficiência de zinco, o que provavelmente pode
ser explicado pelo aumento das perdas endógenas de zinco, em vez da absorção anormal de zinco [20]. A relevância
clínica da deficiência de zinco permanece inconclusiva e são necessárias pesquisas adicionais. No entanto, sabe-se
que a DC está associada a uma ampla gama de lesões e manifestações cutâneas, que podem ser parcialmente
atribuídas à deficiência de zinco [47–50], e a imunidade mediada por células e a capacidade tampão antioxidante
também podem ser comprometidas devido a ela [47-50]. 51].
Possíveis explicações para a alta prevalência de deficiências nutricionais em pacientes com DC não tratados podem
ser uma ingestão nutricional insuficiente. Isto é apoiado pela presença de desnutrição nesta coorte: 17% estavam
desnutridos com base na definição usual de >10% de perda involuntária de peso corporal antes do diagnóstico e 7,5%
tinham um IMC <18,5 kg/m2 . No entanto, isto parecia improvável, uma vez que os pacientes não relataram quaisquer
alterações (intencionais ou involuntárias) na sua dieta habitual antes do diagnóstico. Além disso, a presença observada
de níveis elevados de folato sérico, particularmente naqueles classificados como abaixo do peso, também foi
contraditória. Por outro lado, o aumento das perdas fecais de nutrientes como resultado da má absorção pode explicar
(parcialmente) a elevada prevalência de deficiências. Contudo, uma vez que a maioria dos pacientes não relatou
qualquer sinal clínico de diarreia disabsortiva, as perdas através das fezes também foram consideradas de importância
limitada. No entanto, os achados observados neste estudo, compartilhando deficiências em vitaminas hidrossolúveis e
lipossolúveis, zinco e ferro, indicam que má digestão, má absorção ou uma ingestão estruturalmente moderadamente
inadequada podem estar presentes muito antes do diagnóstico clínico de DC ser estabelecido. Sabe-se que o atraso no
diagnóstico da DC pode ser superior a uma década [52]. Pode-se levantar a hipótese de que isso pode ser devido a
alterações funcionais do trato intestinal ou a alterações no microbioma intestinal [53]. Neste estudo, mesmo pacientes
com DC leve (alterações anatomopatológicas de baixo grau) apresentaram deficiências nutricionais e perda de peso.
Um achado recentemente corroborado em uma grande coorte italiana mostrou que enteropatia leve (histopatológica)
não significava necessariamente disfunção intestinal leve, uma vez que, também neste grupo, foram relatadas alterações
na densidade da medula óssea e nos parâmetros laboratoriais [54]. Notavelmente, apenas pacientes do sexo feminino
apresentaram baixo peso (aproximadamente uma em cada quatro mulheres), enquanto a proporção mulher-homem foi
semelhante nos pacientes com sobrepeso e obesidade. Uma tendência estatística para concentrações séricas mais
altas de vitamina A e B foi
observado em pacientes classificados como desnutridos (baixo IMC ou >10% de perda de peso não intencional antes
do diagnóstico). Isso pode ser explicado pela sua apresentação mais chamada clássica da DC, que pode desencadear
o uso de suplementos devido à maior conscientização dos médicos ou pacientes ao observar sinais clínicos de
desnutrição.
Algumas considerações surgem ao interpretar os resultados apresentados: nem todos os dados estavam
disponíveis em todos os indivíduos e alguns subgrupos eram relativamente pequenos, impossibilitando a detecção de
pequenos efeitos ou a obtenção de conclusões firmes em subgrupos. O uso de suplementos vitamínicos ou minerais,
seja por iniciativa do paciente ou prescrito pelo médico de família, foi baseado em informações autorreferidas e pode,
portanto, ser subestimado se os pacientes se esquecerem de mencionar esses “suplementos medicinais”. No entanto,
os números reais e as frequências de deficiências ou anemia podem estar subestimados, uma vez que alguns
pacientes já tomavam estes suplementos antes do diagnóstico inicial de DC, potencialmente levando a uma
classificação errada como “não deficiente” neste estudo. Além disso, os valores séricos de quase todas as vitaminas
ou minerais não representam totalmente o estoque corporal total ou a função fisiológica.
Com base em nossa experiência e apoiado por uma diretriz recentemente publicada sobre DC [3], sugerimos
monitorar o peso corporal no momento do diagnóstico e os parâmetros séricos nutricionais; pelo menos vitamina B6,
ácido fólico, B12 e zinco e em qualquer caso (25-hidroxi) D das vitaminas lipossolúveis (devido à sua ligação com a
presença de osteomalácia). Além disso, sugerimos acompanhamento até que os valores séricos estejam em níveis
satisfatórios ou mediante indicação (por exemplo, se houver desvios de densidade óssea, diarreia crônica ou lesões
cutâneas). Praticamente, um suplemento multivitamínico completo padrão (100%-300% da RDA) deve ser considerado
para cada paciente recém-diagnosticado com DC. O tempo de continuação ainda não foi determinado, uma vez que
os pacientes correm risco de deficiências vitamínicas mesmo após 10 anos de DIG [55]. Evidentemente, a
hipervitaminose deve ser evitada, principalmente em relação à piridoxina e ao ferro [56,57]. Está demonstrado que a
densidade mineral óssea e o estado nutricional podem melhorar após um tratamento com DIG [58], bem como o bem-
estar geral, que pode melhorar após a suplementação de vitamina B em pacientes com DC em uma DIG [59].
5. Conclusões
Reconhecimentos
Os autores agradecem ao Departamento de Química Clínica do Centro Médico da Universidade VU, em Amsterdã,
pela ajuda nas análises. E à estudante Priyantha Malhoe por sua ajuda no início deste manuscrito.
Declaração de autoria
NJW, AAvB e CJJM elaboraram o protocolo, NJW e MB conduziram a pesquisa, NJW analisaram os dados, NJW
e AAvB escreveram o artigo e todos os autores revisaram criticamente e aprovaram a versão final do artigo. A NJW é
a principal responsável pelo conteúdo do artigo e atua como fiadora da submissão.
Apoio financeiro
Este estudo foi financiado em parte por uma bolsa recebida da Sociedade Holandesa de Gastroenterologia
(Gastrostart). Gastrostart não teve envolvimento em nenhuma das tarefas do estudo.
Conflitos de interesse
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© 2013 pelos autores; licenciado MDPI, Basileia, Suíça. Este artigo é um artigo de acesso aberto distribuído
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