Nutrição para Emagrecimento

e Optimização da Composição Corporal

Sérgio Veloso
A minha história na nutrição, fitness e composição
corporal já é longa. E tudo começou nos meus 15
anos, quando um dia tomei uma das decisões mais
importantes da minha vida. Perder peso, e fazê-lo
sozinho. E muito peso havia para perder. Dos 120 Kg
fui até aos 68 Kg em apenas 6 meses. Sempre fui uma
criança bem gordinha. Obesa mesmo, sem medo das
palavras. No passado já tinha procurado ajuda de
nutricionistas, mas sem sucesso. E apesar de a
obesidade correr na minha família, também é verdade
que na minha família ninguém “corre”. Um misto de
maus genes com maus hábitos nunca dá bom
resultado.

A decisão foi literalmente de um dia para o outro. Radical, como às vezes temos de ser. Porque no fundo
toda a gente sabe o que precisa de fazer para perder peso. Comer menos. Simples, não é? Mais ou
menos... iremos falar sobre isso. Sobre como o apetite é um drive biológico muito difícil de contrariar, e
que evolui precisamente para não ser contrariado. Mas o Ser Humano é um animal muito peculiar. Que
consegue adiar a recompensa em favor de uma maior ainda. Negar a satisfação imediata por um
objectivo mais nobre. Perder peso, pois achamos que tudo na nossa vida vai mudar para melhor.
Chegando depois à conclusão que muito pouco muda além do guarda-roupa. Que as maiores limitações
de um obeso são no psíquico, e essas bem mais difíceis de perder do que o peso.

Como devem imaginar, perder 52 Kg em 6 meses não se faz com paninhos quentes. A comer de tudo
um bocadinho menos. Passava longas horas em jejum, e comia pouco quando o fazia. Não deixei de
comer as coisas que comia, mas em doses como que homeopáticas. O exercício ainda não fazia parte
da minha vida por essa altura. Só depois de ter perdido todo o peso comecei a treinar de uma forma
regular, e tenho-o feito desde então. Fui radical sim, e sou-vos honesto. Não me arrependo em nada,
pois funcionou e muito bem. Mais à frente veremos que os “danos” de uma rápida perda de peso são
mais mito do que reais. E que quando falamos em obesidade prometer perder 2 ou 3 Kg por mês é meio
caminho para desmotivar.

Perder peso foi fácil. Não que tenha sido sem esforço, mas segredo não há. O grande desafio está em
mantê-lo e em melhorar a composição corporal. A minha vida centrou-se profissionalmente no estudo
no metabolismo e nutrição como forma de compreender o meu, e assim o de tantos outros. Não faria
sentido se assim não fosse. Exigindo a mim o dobro do que peço aos outros. Iniciei-me como professor,
palestrante, e fundei a MetaClinic para que de alguma forma esse conhecimento pudesse servir as
pessoas. Reunido de profissionais com grande competência técnica e humana que hoje colaboram
comigo. Mas a minha paixão foi sempre e continua a ser a ciência. O conhecimento por ele próprio.

Este livro compila e condensa as principais temáticas que leciono, de uma forma tão simples quanto
possível. Mas não simplista. Apesar do conteúdo técnico, não quero limitar este livro aos profissionais
de saúde. Nem tão pouco trata só a obesidade, mas sim a composição corporal. Quando se quer perder
40 Kg, e quando o objectivo é ir dos 12 aos 7% de massa gorda. Tem como fim dar as ferramentas antes
das receitas, para que cada um as possa usar aplicadas à sua realidade individual. Pelo menos três
editoras me contactaram para escrever sobre este tema, mas o que me pedem eu não sei dar. Nem
tenho qualquer interesse em fazê-lo. Soluções genéricas como se todos fossemos iguais, sem espaço
para expor aquilo que realmente me diferencia – a base científica. Livros de dietas há por aí aos montes.
É uma espécie de desígnio acreditar que todos podem entender a ciência se for bem explicada, e se a
tal estiverem dispostos. E usá-la para se ajudarem a si próprios.

1
Conteúdos

1. Composição corporal e avaliação

2. Necessidades energéticas individuais

3. O tecido adiposo

4. Regulação hormonal da massa gorda

5. Apetite e mecanismos de regulação

6. Restrição de hidratos de carbono

7. Dietas hiperproteicas

8. Jejum intermitente e crononutrição

9. O açúcar e adoçantes não-calóricos

10. Taxa de perda e adaptações metabólicas

11. Como manter o peso perdido

2
Capítulo 1
Composição corporal e avaliação

Existe uma razão para não ter intitulado este livro de “nutrição para perda de peso”.
O peso não reflete a composição corporal de um indivíduo naquilo que realmente
interessa – a relação entre músculo e gordura. Tradicionalmente enquadram-se as
pessoas em categorias de Índice de Massa Corporal (IMC) que classificam risco,
mas a aplicabilidade do IMC em clínica é mínima. O IMC, ou índice de Quetelec em
honra de quem o definiu, não é mais do que uma medida da densidade corporal
P1: a
que segue JZP
seguinte fórmula:
c12 BLBK217-Frayn December 2, 2009 23:48 Printer Name: Yet to Come

𝑝𝑒𝑠𝑜 (𝐾𝑔)
𝐼𝑀𝐶 =
𝑎𝑙𝑡𝑢𝑟𝑎! (𝑚)

Um IMC entre 18,5342

e 24,9Energy
considera-se
Balance andnormal, ouRegulation
Body Weight como normoponderal. Na figura
1 encontram-se as categorias de IMC (figura 1). Para <18,5 consideramos os casos
de peso baixo.
Table 12.1 A system for grading overweight and obesity.

Classification BMI, kg/m2

Normal 18.5–24.9
Overweight 25.0–29.9
Obese >30.0
Class I 30.0–34.9
Class II 35.0–39.9
Class III >40

Figura
From the1International
– Classes de Índice
Obesity deForce.
Task Massa Corporal (IMC).

Em 1942, Weltham & Bahnke deram nota de que vários atletas profissionais eram
80
considerados como inaptos para o serviço militar nos EUA pelo seu peso excessivo
de acordo com o IMC. A sua densidade corporal era superior à média devido ao
nível de massa muscular, sublinhando a importância de avaliar a composição
corporal de um indivíduo. 60

A massa muscular é mais densa do que a gordura (0,85 Kg/L vs 1,06 Kg/L) pelo
Body fat (kg)

que o IMC não reflete com precisão a composição corporal. O que é massa gorda
40
e massa magra. Encontramos indivíduos com massa gorda excessiva classificados
como normoponderais por apresentarem pouca massa muscular. O que chamamos
de obesidade sarcopénica. E no outro extremo os que entram na categoria de peso
excessivo, mas com um percentual 20 de massa gorda abaixo da média. Aqui
enquadram-se atletas de várias modalidades e quem pratica treino de força, por
exemplo. Se um homem tem 89 Kg e 1,72 m, com 12% de massa gorda, dificilmente
o podemos considerar obeso. Mas a 0verdade é que o seu IMC está nos 30,1.
40 65 90 115 140

Body weight (kg)

Figure 12.4 Relationship between body fat content and body weight in a series of
104 women. Adapted from Webster et al. (1984).
3
The increase in body mass in obesity largely represents an accumulation of fat
(Figure 12.4). The fat content of the body may be measured in a number of ways. It
Não nos devemos apressar em considerar o IMC como inútil. Em estudos
observacionais, a nível populacional, tem-se revelado um bom indicador na
estratificação de risco. Isto porque os casos que fogem à norma, nos extremos da
composição corporal, são raros na população como um todo. Mas em clínica não
trabalhamos com normas. Trabalhamos com pessoas e com as suas
especificidades. Uma avaliação mais precisa é necessária para que possa ser feito
um diagnóstico e orientar a intervenção. Para mais quando falamos em indivíduos
que pretendem passar do médio e aceitável para o óptimo. Um trabalho mais fino
que requer precisão.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) estabelece também valores de corte para

obesidade de acordo com o percentual de massa gorda (%MG). Considera uma
mulher obesa quando acima dos 30%, e um homem quando excede os 25%. Pela
minha experiência, são valores desfasados da realidade clínica. Uma mulher com
30% não está a par de um homem com 25%. Para um homem representa uma
proporção de gordura muito mais acima do ideal do que para uma mulher. De forma
arbitrária podemos aumentar para 35% no sexo feminino, embora mesmo assim
bem acima do ideal. O American Council on Exercise considera normal um %MG
entre 18 e 24% para o homem, e de 25 a 31% para as mulheres.

Claro que quando falamos de atletas os valores médios são bem distintos. Na figura
2 apresento amplitudes normais de composição corporal para algumas
modalidades (figura 2).

Figura 2 – Composição corporal média para várias modalidades desportivas.

Como podemos observar, a composição corporal típica de um atleta varia

consoante a modalidade e tem influência no desempenho. Por exemplo, um
nadador é mais funcional com uma massa gorda relativamente mais alta para que
a densidade corporal permita uma flutuação mais fácil e menos esforço para se
manter à tona. E é também por isso que não encontramos nadadores de elite
negros, que geneticamente evidenciam uma densidade corporal superior, em
particular a nível ósseo e muscular (~1,100 Kg/L vs 1,113 Kg/L). Em modalidades
de impacto, como desportos de combate e rugby por exemplo, uma massa gorda

4
muito baixa pode ser desfavorável por maior exposição de órgãos e estruturas
funcionais, com maior risco de lesão.

A composição corporal de um indivíduo é influenciada por uma interacção de

factores genéticos e ambientais, que influenciam a expressão génica e regulação
neuroendócrina da homeostase energética (figura 3). Apesar de haver um grande
foco na nutrição e exercício, outros factores não devem ser ignorados.
Nomeadamente o stress, aspectos hormonais, ambiente intra-uterino, factores
socioeconómicos, fármacos, entre tantos outros.

Figura 3 – Interacção genética/ambiente na etiologia da obesidade.

É insensato ignorar o factor genética na propensão para obesidade e massa gorda

excessiva. Não existe um consenso quanto ao peso que os genes têm, mas estudos
com gémeos homozigóticos criados em ambientes distintos falam-nos em cerca de
70%. No entanto, apesar de vários loci, locais no genoma, terem já sido associados
ao excesso de peso, todos juntos explicam menos de 2% da variância total no IMC.
À excepção de algumas variantes mais raras ou casos de obesidade monogénica
e sindrómica, mas que representam menos de 5% dos casos.

Métodos de avaliação

A composição corporal de um indivíduo divide-se em componentes a que

chamamos de compartimentos. A massa gorda, que corresponde ao tecido adiposo,
massa muscular, osso ou massa mineral, órgãos, e água corporal. À massa
muscular, mineral, órgãos e água chamamos de massa magra, ou massa isenta de
gordura (MIG). O tecido muscular tem um teor hídrico elevado, estimado em 73,7%
em média, dando o maior contributo para a água corporal total dada a sua massa.
E também por isso um homem tem por norma mais água total, cerca de 60%, do

5
que uma mulher (55%). Cerca de 2/3 desta água é intracelular, e o restante
extracelular, residente no plasma (20%) e fluídos intersticiais (80%) (figura 4). E por
isso também existe uma relação directa entre o nível de hidratação e a massa
muscular de um indivíduo.

Figura 4 – Compartimentalização da água corporal em homens e mulheres.

Para estimar a composição corporal de um indivíduo consideramos o número de

compartimentos que são avaliados (figura 5). No modelo de 2 compartimentos (2C),
avaliamos o tecido adiposo e a massa isenta de gordura. No modelo de 3
compartimentos (3C), a gordura, massa magra não-mineral, e a massa óssea. O
número de compartimentos que podemos estimar depende também da metodologia
usada, ou combinação de métodos. O gold standard actual é o modelo de 3C + W
(água), em que a gordura, massa magra e massa óssea não avaliadas por
densiometria DEXA, e a água corporal com um isótopo de marcação. Método que
serve de referência na validação de outros mais expeditos. É na verdade possível
adicionar o compartimento da massa muscular (4C) com a utilização de ressonância
magnética ou tomografia, mas o reforço da precisão não parece justificar estes
métodos mais dispendiosos e que expõem o sujeito a radiação.

Figura 5 – Modelos de avaliação da composição corporal em 2, 3 e 4 compartimentos.

6
Existem várias metodologias que podem ser adoptadas para a avaliação da
composição corporal, mas vamos focar-nos nas que têm maior interessa em clínica
Não são as mais precisas, mas as mais expeditas e económicas. O DEXA é
considerado o padrão mas os equipamentos de densiometria são caros e não estão
disponíveis na grandíssima maioria dos consultórios. Assim como os Bod Pods para
pletismografia, ou tanques de pesagem hidrostática. Os ultrassons têm surgido
como alternativa, medindo a espessura da camada adiposa subcutânea e
extrapolando o %MG a partir desses dados por equações preditivas. Mas em clínica
os métodos mais usados são de longe a bioimpedância (BIA) e pregas cutâneas.

A avaliação da composição corporal por BIA tem por base a magnitude da oposição
do substrato biológico à passagem de uma corrente eléctrica que permite avaliar
indirectamente a composição dos diferentes compartimentos. Na verdade, de uma
forma simplista avalia a água como condutor eléctrico. A BIA pode ser feita com
uma frequência eléctrica única, ou multifrequência. No caso dos aparelhos de
frequência única, menos precisos mas mais económicos, é por norma utilizada uma
frequência de 50 kHz, que penetra parcialmente na membrana das células e resulta
numa soma ponderada tanto da água intracelular como extra celular. Nos aparelhos
multifrequência esta varia habitualmente entre 5 kHz ou 1MHz, com duas ou mais
frequências distintas. Permite diferenciar os compartimentos onde a água se
encontra, pois as frequências mais baixas não vencem a resistência da membrana
fosfolipídica e medem a água extracelular, e as mais altas conseguem penetrar nas
células avaliando o fluído interno.

Considerado a base do método de BIA, tornam-se evidentes várias limitações à

avaliação. Em primeiro lugar assume um estado de hidratação constante do
músculo, de 73,7%, que não é regra pois não se verifica de forma homogénea na
população. Pequenas variações normais influenciam o resultado da avaliação. Bem
como pode ser influenciada por alterações do estado hídrico global causadas por
medicação ou flutuações hormonais. A toma de diuréticos por exemplo, corticoides,
cafeína, ou na fase pré-menstrual em que ocorrem variações drásticas a nível da
água corporal e sua compartimentalização. Falaremos sobre isso no respectivo
capítulo. O estado de hidratação de uma pessoa também varia ao longo do dia.
Durante a noite reabsorvemos fluidos e acordamos com menos edema. E por isso
as avaliações devem ser sempre feitas nos mesmos horários e nas mesmas
condições.

O consumo de alimentos e bebidas previamente à avaliação também influencia o

resultado, aumentando a condutividade e dessa forma substimando o valor real de
massa gorda. Deve ser respeitado um jejum de 4 horas, e não praticar actividade
física previamente à avaliação. Que deve ser feita num ambiente termoneutro, já
que o frio também aumenta a impedância e influencia o resultado.

As próteses mamárias são muito comuns hoje em dia e como seria de esperar
também afectam o resultado da BIA. O silicone é resistente à corrente eléctrica,

7
sendo assim “medido” como se gordura fosse. O %MG real é sobrestimado na
proporção do volume das próteses. Um aspecto para o qual raramente vejo as
pessoas alertadas e que distorce o significado da avaliação. Discrepâncias de 3-
4% não são raras.

Mas será que mantendo as condições de avaliação o mais semelhantes possível

podemos usar com confiança a BIA para monitorizar a evolução de uma pessoa
durante um processo de emagrecimento? Com cautela, e sabendo que nas
primeiras semanas em que nos sujeitamos a um regime hipocalórico e perdemos
peso, cerca de 60% dele é água que é eliminada de uma forma não proporcional à
perda de massa gorda e magra. E como tal a diferença entre avaliações reduz de
forma artificial. É frustrante quando alguém perde 4 Kg num mês mas a MG só
desceu 1%. E por isso é importante ter também outras métricas mais objectivas,
como o próprio peso e perímetros.

Manter sempre as mesmas condições numa avaliação por BIA é tarefa muito difícil.
E por isso é um método impreciso sujeito a grandes variações que nada têm a ver
com a composição corporal real de um indivíduo. No entanto é um método muito
expedito, que não requer a exposição do avaliado, e relativamente barato. Embora
um bom aparelho equipamento ainda seja algo caro. É de longe a metodologia mais
usada em clínica, ginásios, e até em casa.

Um outro método de avaliação bastante usado são as pregas cutâneas. Uma prega
é no fundo uma porção destacável e comprimida de tecido adiposo subcutâneo e
pele. Várias equações preditivas existem para estimar o %MG a partir da espessura
de pregas padrão (figura 6). Por exemplo, a equação de Jackson & Pollock já dos
anos 70, a equação de Peterson (2003), ou a de Evans (2005).

Figura 6 – Localização anatómica das pregas cutâneas.

8
Equação de Peterson (4 pregas):
Suprailíaca, crural (coxa), subescapular e tricipital

Homens:
%BF=20.94878+(IDADEx0.1166)-(ALTURA(cm)x0.11666)+(∑4SFx0.42696)-(∑4SF2x0.00159)

Mulheres:
%BF=22.18945+(IDADEx0.06368)+(IMCx0.60404)-(ALTURA(cm)x0.14520)+(∑4SF x 0.30919)-(∑4SF2 x 0.00099562)

Equação de Evans (7 pregas):

Suprailíaca, crural (coxa), subescapular, peitoral, midaxilar, abdominal e tricipital

%MG7SF=10.430+(∑7SFx0.11851)-(SEXOx7.780)-(ETNIAx2.235)

Em que para o sexo 0=Mulher e 1=Homem, para etnia 0=caucasiano e 1=negro, e SF prega cutânea

Uma limitação desta metodologia para estimação da massa gorda é desde já fácil
de descortinar. Estamos a extrapolar que a MG total mantém proporcionalidade
entre indivíduos à massa gorda subcutânea, o que nem sempre se verifica. Por
norma o tecido adiposo subcutâneo representa 80 a 90% do total, e o visceral, intra-
abdominal, entre 6 e 20%. Existem variações inter-individuais significativas que se
opõem à validade do método, e também por isso a sua aplicação esteja limitada a
atletas quando se pretende extrapolar o %MG. Além disso a própria
compressibilidade da prega varia, bem como a quantidade de gordura destacada.
Depende da densidade da matriz extracelular, que em alguns indivíduos é mais rica
em colagénio do que em outros, do teor hídrico e da espessura da pele.

Para além dos problemas já referidos, a avaliação por pregas cutâneas coloca-nos
outras limitações. Nomeadamente a qualidade do próprio adipómetro, cuja mola
deve exercer uma pressão constante em toda a amplitude. Um bom adipómetro
poderá custar algumas centenas de euros. É um método sem aplicabilidade em
obesos pela dificuldade em destacar as pregas e pela falta de validação nesta
população. Requer a exposição do sujeito avaliado, de roupa interior ou top e
calções justos, e é mais moroso do que a BIA. Idealmente serão feitas 3 medições
para cada região e usada a média no cálculo. A avaliação por pregas está também
sujeita a grande variação inter-individual, e tem uma curva de aprendizagem
íngreme. São necessárias muitas avaliações para ganhar prática no método, com
grandes diferenças nas medidas obtidas por técnicos experientes e em iniciação.
Na monitorização de um indivíduo a avaliação deve ser sempre feita pelo mesmo
técnico de modo a atenuar o impacto da variabilidade inter-indivídual.

Apesar das limitações, a avaliação por pregas tem grandes vantagens. É um

método económico e relativamente rápido. Permite obter informação sobre a
distribuição da massa gorda subcutânea no corpo, e dessa forma também
monitorizar a progressão de uma forma segmentada. E em atletas trata-se de um
método bem validado e boa correlação com o padrão 3C + W.

9
Como em qualquer método indirecto, a estimativa do %MG por equações preditivas
está sujeito a um erro. E por isso já pouco se usam as pregas cutâneas para avaliar
a composição corporal, mas sim o somatório da espessura das pregas como
indicador. A International Society for Advancement of Kinanthrompometry (ISAK)
avança com valores de corte para a soma das pregas abdominal, suprailíaca,
subescapular, bicipital, tricipital, coxa e geminal (figura 7). O método ISAK 7 é um
dos mais utilizados pelos especialistas. Ao usar uma métrica directa reduz o impacto
do erro.

Figura 7 – Classificação qualitativa da composição corporal ISAK7

Naturalmente existem diferenças entre homens e melhores que se refletem na

espessura das pregas em determinadas regiões. Por normal todas são menores
nos homens, com um %MG tendencialmente mais baixo do que as mulheres. No
entanto, as diferenças acentuam-se na coxa e tríceps como sinal do dismorfismo
sexual entre um perfil ginoide e androide (figura 8). As mulheres acumulam mais
gordura na região glúteo-femural e tríceps, regiões sob influência de hormonas
sexuais. Um tema a abordar mais à frente. O rácio tronco/membros baixa a partir
da puberdade, e acentua a diferença entre sexos. Na menopausa tende a aumentar
consideravelmente. Esse perfil ginoide pode também ser caracterizado pela relação
cintura/anca, que segundo a OMS deve estar abaixo de 0,90 nos homens e 0,85
nas mulheres. Um rácio alto associa-se a maior acumulação de gordura visceral e
risco cardiometabólico.

Figura 8 – Médias populacionais de pregas cutâneas

10
É verdade também que existem padrões quando comparamos as pregas de
caucasianos e negros, estes últimos apresentando uma tendência para um maior
rácio tronco/membros. Menos gordura subcutânea na coxa e braços, mas mais na
região supraíliaca e subescapular. A principal diferença parece mesmo residir numa
maior acumulação de gordura dorsal muito resistente à perda.

A avaliação das pregas cutâneas é um método do meu agrado. Não pela estimativa
do %MG, muito sobrevalorizado quando a maioria das pessoas idealiza uma
imagem corporal e não um número, mas pela versatilidade do método na
monitorização da progressão individual. E o somatório das pregas como indicador
dessa evolução. Para um atleta pode efectivamente ser importante estimar a %MG
e estabelecer objectivos de acordo, mas noutros contextos é mais um aspecto
comercial do que um guia para a intervenção. Com tantas variáveis que influenciam
a estimativa, quer por pregas ou por BIA, é um tiro no escuro tão preciso como uma
“adivinhação informada”. Avaliar a olho. Métricas objectivas e directas, como peso,
perímetros e espessura de pregas, serão sempre melhores na monitorização do
que extrapolações indirectas grosseiras (figura 9). Isto na impossibilidade de
recorrer a métodos mais precisos como o DEXA. Sair do consultório com um %MG
é importante para o paciente, nem que seja só a nível motivacional, mas muito
pouco para o profissional que o acompanha.

Figura 9 – Relação entre o erro associado a medições, índices, e estimativas da composição corporal

Com base na morfologia encontramos por muitas vezes caracterizados os tipos

corporais, ou somatotípos (figura 10). Uma classificação proposta por William
Sheldon em 1940, um psicólogo que associou a forma do corpo a aspectos
temperamentais e aos folhetos germinativos, vai-se lá perceber porquê. A
designação de ectomorfo vem do folheto germinativo ectoderme, que dá origem à
pele e sistema nervoso. Pessoas magras e esguias, ansiosas, inteligentes e gentis.

11
Mesomorfo de mesoderme, precursor dos músculos e vasculatura. Indivíduos
atléticos e musculados, competitivos e extrovertidos. E endomorfo de endoderme,
o folheto de que deriva o sistema digestivo. Claro que este se refere aos gordinhos,
que eram também amigáveis, retraídos, preguiçosos e egoístas. Um trabalho muito
polémico de Sheldon pois foram expostas dezenas de fotos de alunos universitários
totalmente nus. O que ficou conhecido como o Ivy League Nude Posture Photo
Scandal, em que algumas fotos de jovens que viriam a ser celebridades foram
tornadas públicas.

Nos anos 60 Heath & Carter usaram os tipos corporais de Sheldon para criar a
somatocarta, com base no cálculo da ecto, meso e endomorfia de um indivíduo.
Aparecem aqui os tipos intermédios e estabelece-se então uma relação com
critérios antropométricos. De qualquer forma não é um método de avaliação
morfológica que se traduza como informativo além da caracterização por si, pois
não existe relação entre os tipos corporais e aspectos metabólicos que influenciem
a composição corporal. Os tipos corporais são muitas vezes resultado desses
factores, mas sem especificidade. Podemos falar em ectomorfos como indivíduos
magros que têm dificuldade em ganhar peso, e endomorfos como os mais gordinhos
que o ganham facilmente. Mas não se trata de um critério científico válido.

Figura 10 – Representação dos somatotípos de Sheldon

Não queria terminar sem deixar reforçada a diferença entre o %MG estimado e a
imagem corporal ou morfologia. Dois corpos com a mesma %MG, altura e peso
podem ser totalmente diferentes na aparência. Num podemos encontrar um 6-pack
definido e no outro nem um 2-pack. O físico que vemos não é só reflexo da
quantidade de gordura, mas também da água subcutânea, morfologia muscular,
densidade da matriz dérmica, e a própria capacidade de retração da pele. E daí

12
também a métrica ser extremamente importante na monitorização da progressão
de um indivíduo. Critérios abstratos, comparativos a um modelo estético, podem ser
inalcançáveis e frustrantes num contexto particular. A métrica permite que nos
comparemos connosco próprios e aferir o resultado do nosso empenho. Não posso
garantir que defino os abdominais de uma pessoa. Mas posso dar certezas de que
consigo fazê-lo baixar a prega abdominal para 6 mm. Uma espessura baixa o
suficiente para que eles possam aparecer. Na tabela abaixo mostro-vos avaliações
de um atleta de fitness Men’s Physique, por três vezes campeão do Mundo em
Master’s. As competições foram nos momentos em que o %MG se encontrava mais
baixo, e como podem ver nunca reduziu dos 7,4% (figura 11).

Figura 11 – Historial de avaliações de um atleta de fitness Men’s Physique Master’s. Medições pré-
competitivas a 10/17, 09/19, 11/19, e 09/20.

No mesmo sentido, na tabela seguinte mostro-vos a avaliação de uma atleta

feminina júnior na sua estreia em Bikini Fitness. Numa prova em que conseguiu o
pódio na classificação geral. Avaliação pré-competição a 18/04 com 11,17% de MG.
De notar o perfil ginoide em que as pregas de maior espessura de ponto de %MG
mais baixa são a da coxa (crural) e tricipital (figura 12 e 13).

Figura 12 - Histórico de avaliações até prova de Bikini Fitness em Abril de 2019

13
 Figura 13 – Vitoria Kleber, 18 anos

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15
Capítulo 2
Necessidades energéticas

O corpo humano, e toda a vida na Terra, tem uma grande complexidade estrutural.
Átomos que se organizam em moléculas, moléculas que constituem organelos
especializados, organelos que formam as células, células que se organizam de
tecidos, tecidos em sistemas, e sistemas num organismo. Como manter toda a
complexidade estrutural que permite vida? A 2ª Lei da Termodinâmica postula que
todos os sistemas tendem para a desordem máxima. A entropia. Se mandarem
tijolos ao ar é pouco provável que eles caiam a formar uma parede. Manter uma
estrutura organizada requer um input constante de energia. Energia essa que deriva
do catabolismo oxidativo de macromoléculas, nomeadamente os hidratos de
carbono, lípidos e proteínas (figura 14). Catabolismo esse que gera energia útil, o
ATP, e calor que se dissipa para o Meio. Os macronutrientes fornecem também os
“blocos” para construirmos as nossas próprias estruturas por vias anabólicas que
requerem um input de energia sob a forma de ATP.

Figura 14 – Vias catabólicas e anabólicas.

A oxidação biológica dos macronutrientes é um processo que em tudo se

assemelha a uma combustão. Consome O2 e gera CO2, água (H2O) e energia. Por
exemplo, para a oxidação da glicose temos:

C6H12O6 + 6O2 à 6CO2 + 6H2O + E

16
A principal diferença é que, ao invés de a energia se dissipar toda como calor, na
oxidação biológica parte é conservada em intermediários, os equivalentes redutores
NADH e FADH2. Esses intermediários cedem os electrões removidos às ligações
C–H dos esqueletos carbonados que derivam das macromoléculas aos complexos
respiratórios mitocondriais, que usam a energia gerada no fluxo de cargas entre
complexos para bombear protões e estabelecer um gradiente electroquímico entre
as duas faces da membrana interna das mitocôndrias. Essa energia potencial
acumulada é usada pela ATP Sintase para fosforilar o AMP a ATP. O O2 funciona
como último aceitador dos electrões na cadeia respiratória, recebendo-os do
complexo IV e formando água. E o CO2 é um produto da descarboxilação dos
intermediários do ciclo de Krebs.

O CO2 e água são as únicas formas de perder massa corporal. Produtos da

oxidação biológica dos substratos energéticos. Na perda de 10 Kg de gordura são
consumidos 29 Kg de O2, e gerados 8,4 Kg de CO2 e 1,6 Kg de água. E é esta a
única forma dessa gordura ser eliminada do organismo. Através dos pulmões, 84%
sobre a forma de CO2, e 16% na urina como água. Ou isso ou uma lipoaspiração.

As necessidades de O2 para oxidação variam com o substrato. No caso da glicose,

são necessárias 6 mol de O2 que geram 6 mol de CO2:

C6H12O6 + 6O2 à 6CO2 + 6H2O + E

Para a glicose temos uma razão CO2/O2 = 1 (6CO2/6O2). Rácio este a que
chamamos de Coeficiente Respiratório (RQ). A razão entre o CO2 produzido e o O2
consumido. Mas no caso dos lípidos o RQ é diferente já que estes necessitam de
mais O2 para ser oxidados. Para o ácido palmítico (C16:0):

C16H32O2 + 23O2 à 16CO2 + 16H2O + E

O RQ = 16CO2/23O2 = 0,696, que se mantém para todos os ácidos gordos

independentemente do tamanho da cadeia.

Assim sendo, o RQ dos hidratos de carbono é superior ao dos ácidos gordos e pode
variar entre 0,696 e 1,0 consoante o substrato energético que estiver a ser oxidado.
Assumindo valores intermédios quando ambos são oxidados em proporções
distintas. Podemos já tirar algumas conclusões destas diferenças de RQ. Os ácidos
gordos necessitam de mais O2 para serem oxidados, logo uma dieta rica em lípidos
não é adequada em casos de insuficiência respiratória ou em treino de altitude. E
em esforço físico, quando a intensidade aumenta o volume de O2 inspirado, o VO2,
torna-se limitante. Como os hidratos de carbono necessitam de menos são
substratos preferenciais em exercício intenso. A partir de 65% da capacidade
aeróbia máxima (%VO2max), os hidratos de carbono assumem preponderância
(figura 15).

17
 Figura 15 – Partição dos substratos energéticos em esforço.

Estimativa do dispêndio energético

O calor é um produto do metabolismo energético. Produzido obrigatoriamente em

todas as reações que necessitem de energia da hidrólise do ATP. As bombas Na/K
são responsáveis por cerca de 60% do gasto energético em repouso e da produção
de calor (figura 16). Mas o organismo tem também mecanismos regulatórios e
adaptativos que produzem calor para manutenção da homeotermia. O “shivering”,
que são os tremores musculares espontâneos quando estamos expostos ao frio, e
o desacoplamento da fosforilação oxidativa. Através da expressão de proteínas
UCPs na membrana interna da mitocôndria, uncoupling proteins, podemos reduzir
a eficiência da produção de ATP e dissipar energia sob a forma de calor. Isto
acontece sob exposição ao frio, em resposta à actividade simpática após refeições,
ou por efeito das hormonas tiroideias, por exemplo.

Figura 16 – Termogénese obrigatória e adaptativa.

18
O metabolismo energético é um processo menos eficiente do que se possa pensar.
Menos de 20% da energia é efectivamente usada para. E sendo o calor um produto
obrigatório do metabolismo, a medição da energia emanada pelo corpo é também
um indicador do dispêndio energético. A avaliação do gasto calórico é feita por
calorimentria, directa ou indirecta. Na directa quantificados a troca de calor com o
Meio numa câmara isolada. Método moroso e impraticável em contexto clínico. A
calorimetria indirecta é a mais usada e o padrão para avaliação do dispêndio
energético.

A calorimetria indirecta baseia-se no pressuposto de que a produção de energia

consome O2 e produz CO2. Dos gases que podem ser quantificados e a partir dai
extrapolar o gasto energético. Por exemplo, se um indivíduo consome 15 L de O2
em 60 min e produz 12 L de CO2, o RQ = 12/15 = 0,8. Em bom rigor não usamos o
RQ quando falamos de trocas de gases a nível pulmonar, mas de RER (Respiratory
Exchange Ratio). O RQ refere-se à produção de CO2 e H2O a partir do O2 a nível
mitocondrial. Em repouso o RQ e RER são equivalentes, mas o mesmo não é
verdade em esforço físico.

O dispêndio energético (EE) neste caso será igual a:

EE = O2 consumido (15 L) x valor calórico de 1 L de O2 a um RER de 0,8

Valor esse que se encontra tabelado (figura 17) e que equivale a 4,801 kcal/L O2.

Figura 17 – Valor calórico de 1 L O2 a diferentes RER e proporção de substratos energéticos.

19
Logo, EE = 15 x 4,801 = 72 kcal/h. Ou 1728 kcal/dia. Um RER de 0,8 aproxima-se
do valor em repouso. Um homem de 70 Kg consome em média 0,25 L/min, ou 15
L/h. Dizemos então que a taxa metabólica de repouso (RMR) é de 1728 kcal/dia.

A taxa metabólica de repouso distingue-se da taxa metabólica basal (BMR) apenas

nos pressupostos para a avaliação. A medição da RMR reque um jejum prévio de
5 horas e sem prática de actividade física previamente. A avaliação da BMR requer
um jejum de 12 h, também sem actividade física prévia, ambiente termoneutro e
repouso supinado por 30 min antes da análise. Por norma a RMR é 5-10% mais
elevada do que a BMR.

O cálculo do RER permite-nos mais do que medir o dispêndio energético. Podemos

também inferir a proporção de hidratos de carbono e lípidos que são oxidados num
determinado período. O RQ pode variar entre 0,696 e 1,0 se a proporção de
substratos energéticos variasse entre 100% lípidos ou hidratos de carbono
respectivamente. O que não acontece. Em repouso e em jejum cerca de 70% das
nossas necessidades energéticas derivam da oxidação de lípidos e 30% de hidratos
de carbono. Proporção que corresponde a um RQ de 0,79, aqui equivalente ao
RER. Portanto, na realidade o RER varia entre aproximadamente 0,79 no repouso
e 1,0. Aumentando em actividade física intensa ou após as refeições com a
transição para oxidação preferencial dos hidratos de carbono.

O músculo esquelético dá o maior contributo para o gasto energético total em

repouso,
P1: JZP
com um dispêndio médio de 13 kcal/Kg/dia. O cérebro, coração, rins e
fígado
c12 gastam bemDecember
BLBK217-Frayn mais em termos
2, 2009 23:48 relativos (200-400
Printer Name: kcal/Kg/dia), mas dada a
Yet to Come
diferença de massa o seu contributo acaba por ser diminuto. O tecido adiposo por
seu lado gasta cerca de 4-5 kcal/Kg/dia, negligenciável quando o %MG é
normal/baixo. Existe então uma relação directa entre a massa muscular de um
indivíduo e o seu dispêndio energético em repouso (figura 18). Obesity 345

Controls (open symbols) Obese (solid symbols)

13.0

12.0

11.0
Metabolic rate (MJ/day)

Total metabolic rate

10.0 (triangles)

9.0

8.0

7.0 Basal metabolic rate

(circles)
6.0

5.0

4.0
35 45 55 65

Fat free mass (kg)

Figura 18 – Relação
Figure entre a massa
12.5 Relationship magra
between e taxa metabólica
metabolic em obesos
rate and fat-free e normoponderais.
mass (FFM; a mea-
sure of lean body mass), in lean and obese women. The graph shows both basal metabolic
rate (BMR) (circles), measured in a calorimeter, and total metabolic rate (TMR) (triangles), measured
during normal life with double-labeled water (Box 12.3). Open symbols: lean subjects; solid symbols,
obese. Note (1) the close relationship between BMR and FFM (or lean body mass) over a wide range
20
(referred to in Section 12.3.2); (2) that the obese group have both greater FFM (i.e., lean tissue), and
greater metabolic rate, than the lean. Regression lines for BMR and TMR against FFM are shown.
Adapted from data in Prentice et al. (1986).
Assim sendo, conhecendo a massa magra de um indivíduo, podemos estimar a sua
RMR por equações preditivas validadas em relação à calorimetria indirecta:

Katch-McArdle
BMR = 370 + (21,6 x LBM)

Cunningham
RMR = 500 + (20 x LBM)

Onde LBM (lean body mass) é a massa isenta de gordura ou massa magra. Por
exemplo, um homem com 80 Kg e 10% de massa gorda tem 72 Kg de LBM. Logo,
pela equação de Cunningham, a sua RMR = 500 + (20 x 72) = 1940 kcal/dia.

Qualquer estimativa será menos precisa do que uma medição por calorimetria. E
inferir a RMR através da LBM terá o seu erro amplificado pelo erro que já é inerente
à avaliação da composição corporal pelos métodos mais comuns, e que já falámos
no capítulo anterior. De qualquer forma, na indisponibilidade de um calorímetro
indirecto é a melhor forma que temos para uma aproximação decente.

Outras equações preditivas existem que estimam através do peso, altura, sexo e
idade. E que historicamente antecedem as de Katch-McArdle e Cunningham. A
equação de Harris-Benedict remonta a 1919, tendo sido revista em 1984, é ainda
hoje uma das mais usadas.

Harris-Benedict
Homens: BMR = (13,75 x PESO) + (5 X ALTURA) - (6,76 x IDADE) + 66,5
Mulheres: BMR = (9,56 x PESO) + (1,85 X ALTURA) - (4,68 x IDADE) + 655,1

Mifflin
BMR = (10 x PESO) + (6,25 x ALTURA) - (5 x IDADE) + S

Com S = +5 em homens e S = -161 em mulheres, peso em Kg, altura em cm, e idade em anos.

Existem muitas outras ainda como a de Schofield, ou da FAO como é também

conhecida, ou a de Owen. Mas a verdade é que todas elas diferem muito pouco e
tendem a sobrestimar ligeiramente a RMR ou BMR em sedentários, e subestimar
em atletas com elevado nível de massa muscular. Grupo onde a de Cunnigham
parece mais adequada. Se compararmos as equações preditivas, vemos que em
mulheres pós-menopausa a diferença pode ser superior a +20% relativamente à
medição por calorimetria (figura 19).

21
Figura 19 – Comparação entre a a taxa metabólica de repouso avaliada por calorimetria e estimada por
equações preditivas.

Sem a hipótese de uma avaliação calorimétrica estamos a trabalhar com

estimativas. Aproximações da realidade que derivam dos melhores dados que
temos disponíveis. Se houver confiança relativamente à avaliação da composição
corporal, a equação de Cunningham pode ser opção. Especialmente em atletas
onde está validada. Quando os dados da avaliação são dúbios, a de Harris-Benedict
ou Mifflin podem ser opção. Especialmente em homens e mulheres pré-menopausa.

Componentes do metabolismo energético

O metabolismo energético humano tem 3 componentes principais. A taxa

metabólica basal (BMR), o gasto em actividade física, e a termogénese induzida por
dieta (DIT) ou efeito térmico dos alimentos (figura 20). É necessário um
entendimento acerca de todas elas antes de podermos estimar o requerimento
energético individual para equilíbrio. Em que o peso não varia.

Figura 20 – Componentes do metabolismo energético.

22
Taxa metabólica basal

A taxa metabólica basal corresponde à maior fatia do gasto energético total, entre
60 e 70%. Corresponde à energia despendida para manter as funções vitais e já
vimos anteriormente como pode ser estimada. Relaciona-se directamente com a
massa magra, que prevê até 70% da variabilidade para uma composição corporal
idêntica, com um desvio padrão de ~300 kcal. E quando ajustamos para as
diferenças de massa dos órgãos esse valor aumenta para 80%. Mesmo a influência
da idade na RMR (figura 21) é largamente explicada pela perda de massa magra
que ocorre à medida que envelhecemos, e a redução em ~10% de volume cerebral.
Muito pouco fica então com margem para variação inter-individual, com base
genética ou hormonal.

Figura 21 – Taxa Metabólica Basal e idade.

Estou certo de que todos terão já ouvido, ou até dito, que têm um metabolismo lento
e por isso maior propensão a ganhar peso. Mas como vimos, a margem para
variação ao previsto pela LBM é pequena. Não existe relação entre essa
variabilidade e o ganho de peso. Os que têm uma RMR menor do que o previsto
não parecem estar em maior risco de engordar. E também não há associação entre
a RMR e obesidade. Na verdade, indivíduos obesos tendem a apresentar uma RMR
superior a normoponderais (figura
NU32CH15-Hall ARI 22). O2012
13 April “metabolismo
14:31 lento” é um mito, e veremos
oportunamente o que explica as diferenças entre fenótipos mais “poupados” e os
magros constitutivos.

Resting Metabolic Rate

The resting metabolic rate (RMR) corresponds
to the energy expended by the body when not
performing physical work and is typically the
largest contribution to the total energy expen-
diture rate. Contrary to popular belief, obese
people generally have a higher absolute rest-
ing metabolic rate compared to lean people
(Figure 7). Readily available clinical measures
(e.g., sex, height, weight, and age) have been
used along with RMR measurements to gen-
erate empirical equations with RMR being an
increasing function of body weight, commonly
a linear or a power law relationship. Although
several mathematical models of body weight dy-
32. Downloaded from www.annualreviews.org

Figura 22 –
rsity on 06/04/12. For personal use only.
Figure 7
namics have used this simplified approach to
Componentes do metabolismo energético em obesos e normoponderais.
modeling RMR (4, 94, 95), it has long been rec-

The total energy expenditure in relatively sedentary

obese and lean men, comprising the thermic effect ognized that the main contributor to the RMR
of feeding, resting metabolic rate, and the physical is the fat-free mass because it comprises the
activity. metabolically active tissues of the body (15).
Fat-free mass is elevated in obesity along
with the increased body fat mass, which also
Thermic Effect of Feeding23 contributes to increased resting metabolic rate
The smallest component of the total energy in obesity. The linear relationship between
expenditure rate in humans is the thermic resting metabolic rate and fat-free mass is iden-
effect of feeding (also called diet-induced ther- tical in obese and lean people (15, 108). This
mogenesis or specific dynamic action), defined means that the elevated resting metabolic rate
Termogénese induzida por dieta (DIT)

O processamento e assimilação dos alimentos que ingerimos requer energia, gasto

esse que denominamos de DIT (Diet-Induced Thermogenesis) ou TEF (Thermic
Effect of Food). Esta pode ser ainda dividida em dois tipos. A obrigatória, associada
à digestão e transformação, e a facultativa, em resposta à activação do sistema
nervoso simpático e produção de calor após uma refeição. Facultativa porque é uma
resposta adaptável e de grande variabilidade entre indivíduos. Alguns aumentam
muito o dispêndio energético após uma refeição, outros nem por isso. E a resposta
diminui em momentos de carência energética prolongada. Quando estamos em
dieta hipocalórica por muito tempo.

É reconhecido que os macronutrientes têm um efeito térmico distinto. Até 25% da

energia contida nas proteínas é gasta no seu processamento e assimilação, 8%
para o caso dos hidratos de carbono, e 3% para os lípidos (figura 23). Mas apesar
de parecer um factor de grande magnitude e de distinção entre os macronutrientes,
a verdade é que tem um impacto bem menor do que pode ser pensado. Ingerir 100
g de proteína de uma só vez aumenta de facto a produção de calor, mais do que
uma quantidade isocalórica de hidratos de carbono ou lípidos. Mas prolongando-se
esse efeito por cerca de 5 horas, não estamos a falar de um gasto acrescido maior
do que 60 kcal.

Figura 23 – Efeito térmico dos macronutrientes.

É também errado pensar que o fracionamento alimentar em várias refeições

aumenta o metabolismo e o dispêndio energético. Na verdade, o DIT é proporcional
ao valor calórico da refeição, sem um impacto significativo da proporção de hidratos
de carbono e gordura (figura 24). Aumenta mais em resposta a refeições de maior
densidade energética, e fracionar o aporte total em várias vai no final dar no mesmo
resultado. O polifracionamento é positivo sim, mas não por aumentar o
metabolismo. Por permitir uma disponibilidade energética e de aminoácidos
constante, com estímulos episódicos vários à síntese proteica, atenuando também
o catabolismo. E em restrição calórica permite maior manutenção de massa magra.

24
 Figura 24 – Relação entre o efeito térmico da refeição e o valor energético.

Em geral, o efeito térmico dos alimentos corresponde a 5-15% do dispêndio total

diário de um indivíduo. É a fracção de menor impacto, mas que não deve ser
ignorada na estimativa pois numa dieta hipercalórica e hiperproteica aproxima-se
do máximo da amplitude de variação. E 15% de 2000 kcal ainda são 300 kcal, mais
do que o mínimo assumido para variações da composição corporal – 150 kcal.

Existem também alguns alimentos de alegado efeito termogénico que quando

adicionados às refeições poderão aumentar o DIT. Mas a verdade é que o seu
impacto é mínimo para ser considerado. Por exemplo, a adição de 2 g de gengibre
a uma refeição aumenta o dispêndio energético nas 6 horas seguintes em 42 kcal
(figura 25). Ou a capsaicina da pimenta vermelha que o aumenta em menos de 12
kcal. Muito pouco para podermos considerar significativo e com impacto na
composição corporal. M E TAB O LI S M CL I NI CA L A N D EX P ER IM EN T AL 6 1 (2 0 1 2) 1 34 7 – 1 3 52

There was a significant effect of treatme

ginger = 42.7 ± 21.4 kcal/d, P = .049) but no time
time interaction on TEF (Fig. 1). There was
AUC for TEF between conditions (P = .43).
significant effect of treatment or treatment ×
on post-prandial EE (P = .425) and RQ (P = .409
treatment × time interaction for any of the
AUC for VAS ratings was significantly lowe
related to hunger (P = .002) and prospecti
(P = .004) after ginger consumption compa
(Fig. 2). Additionally, there was a trend for
(P = .064) after ginger consumption.
There was no significant ginger × time int
or ginger effect (P = .92) on glucose concentr
Similarly, for insulin, there was no significa
Figura 25 – Efeito da adição
Fig. 1de 2 gatdebaseline
– TEF gengibreand em pó for
hourly a uma refeição
6 h after no dispêndio
consumption energético
interaction nas
(P = .82) or 6h
ginger effect (P = .76).
pós-prandiais. Um aumentoof aabsoluto de 42
breakfast with kcalsquares)
(black em 6h.or without (white squares) were obtained for TG for ginger × time interac
ginger in overweight men. There was a significant treatment ginger effect (P = .72). When we examined the A
effect (P = .049) with a TEF increase of 42.7 kcal/d from ginger post-breakfast, we found no difference in glu
treatment but no significant treatment × time interaction. TG concentrations between the ginger and n
*Significantly different between ginger and no ginger, P < .01. tions (all P > .8).
Data are means ± SEM adjusted for age, race and body weight. There was no significant ginger × time int
or ginger effect (P = .45) on CRP concentrations
25 CRP levels were 16.3% ± 4.1% higher in the con
the ginger phase. Similarly, there was no sign
Mixed model analysis of variance and Wilcoxon paired time interaction (P = .71) or ginger effect
t test were used to assess the effects of treatment (ginger or no concentrations, though average IL-6 levels w
ginger), time and treatment × time interaction on all variables. higher in the ginger phase than the control p
 Actividade física

A actividade física corresponde em média a 15-30% do dispêndio energético, mas

obviamente variável com o nível de actividade individual. Mas sempre bem inferior
aos gastos para manutenção fisiológica, a BMR. É por norma a segunda
componente com maior expressão no gasto total, e divide-se em duas componentes
distintas: o exercício físico, e o NEAT (Non-Exercise Activity Thermogenesis) (figura
26).

O NEAT é a componente da actividade física com maior expressão, e corresponde

aos gastos com as tarefas do dia-a-dia. Subir umas escadas, caminhar até ao carro,
trabalhar, ou brincar com o cão. No fundo, tudo o que é actividade não-estruturada
TY THERMOGENESIS
mas que, acumulando ao longo de um dia, representa um dispêndio energético
muito significativo. Bem superior ao que gastamos em uma hora de exercício físico,
mesmo que intenso.
use previous work has
Sedentary
variation in body weight 3000 individual
tion is genetically deter-
nt.23 Recent information
Physical NEAT
i possibly involved in the activity
e located in the hypothal-
alamic nuclei24 in a com- Thermic effect Exercise
2000
determines the level of of food
Active
tiple potential neurome-
TEE (Kcal/d)

individual
25-28
d in this process,
romedin U, ghrelin, and
ed protein. These neuro-
likely represent only a 1000 Basal
metabolic NEAT
rs that recognize internal rate
and activate descending
ections through limbic
orporated into different Exercise
This complex neural
0
he quantity and quality Figura 26 – Importância relativa do exercício e NEAT no dispêndio energético.
y of PA and NEAT and, FIGURE 1. Components of total energy expenditure (TEE). The left column
balance and promotes
Estimar o shows
gasto emtheexercício
3 components nãoof TEE:
é umabasal metabolic rate, thermic
tarefa linear effect of A
e simples. food,
avaliação pode
9
Orexin is the
ser most
efectuada and através
extent of physical activity.18 In the
do consumo deright column, physical
oxigénio activity is further indirecta, ou
por calorimetria
romodulator ofextrapolada
NEAT. divided intodo
através nonexercise
aumento activity
do thermogenesis
ritmo cardíaco (NEAT) and em
que, exercise activity
actividade aeróbia, é
shown that theproporcional
ablation thermogenesis.21 The right column also illustrates the theoretical difference in
ao consumo de oxigénio. No entanto, o treino resistido é como
causes narcolepsy and NEAT between sedentary and active individuals and the significant amount of
sabemos maioritariamente anaeróbio,
extra calories that could be expended. pelo que as estimativas que se baseiam em
e use of orexin antago-
exclusivo no consumo de oxigénio tendem a subestimar o gasto real. Quero com
ntaneous movements.31
isto dizer que não há forma de medir com precisão a energia que gastamos num
orexin levels stimulate
ovements.32 These treino resistido,
molec- mas
to assess apenas
NEAT. aproximações
Volunteers sujeitas
were instructed to a um erro ainda considerável.
Como as
correlated with low levels que
continue with their usual daily activities without muito em moda, ou através dos
obtemos dos cardiofrequencímetros
METs
ressed responses to orexin(Metabolic
adoptingEquivalent
new exercise of Task).
practices. The results
animals, which suggests showed that the obese individuals were seated
NEAT stimuli.33-35 The for longer periods compared with their leaner
available online at http:// counterparts and suggested that if obese indi-
edings.org) illustrates the viduals were to adopt the same NEAT 26 activ-
ors of NEAT. ities as the leaner counterparts, an extra 350
otential NEAT mediators calories per day of energy expenditure would
dels, Levine36 termed 2 be achieved.
Em repouso o consumo de oxigénio mantém-se constante em cerca de 3,5 ml
O2/Kg/min, que corresponde a um dispêndio de 1 Kcal/Kg/h. Valores que
consideramos como 1 MET. Medindo o aumento do consumo de oxigénio em
esforço conseguimos estimar o gasto calórico de várias actividades, e que
encontramos tabelado por diversas fontes. Considera-se uma actividade intensa
quando ocorre a pelo menos 6 METs.

Actividade MET
Dormir 0,9
Repouso (ver TV) 1,0
Trabalho de secretária 1,5
Caminhar (até 4 km/h) 2,5
Caminhar (4-5 km/h) 3,3
Caminhar (5-6 km/h) 3,6
Subir escadas 4,0
Bicicleta (~ 15 km/h) 4,0
Treino resistido (leve) 4,0
Bicicleta estacionária 100 W 5,5
Actividade sexual 5,8
Treino resistido (intenso) 6,0
Jogging 7,0
Calisténicos intenso (ex: burpee) 8,0
Crossfit (WOD) 12.0
Saltar à corda 12,0

Como vemos, o treino resistido pode variar entre 4 e 6 METs consoante a

intensidade. Portanto, para 45 min de treino de força intenso temos que o gasto
energético (EE) de um homem de 80 Kg equivale a:

EE = 6 x 80 x ¾ = 360 kcal

Durante os 45 min de actividade física, ¾ de hora, houve um gasto estimado em

360 kcal, que correspondem ao dispêndio acima do repouso. Valor que acresce à
taxa metabólica basal, NEAT, e ao DIT.

A estimativa do gasto em actividade física é muitas vezes simplificada com a

utilização do factor de actividade PAL (Physical Activity Level). Trata-se de um
multiplicativo ao dispêndio basal que considera tanto o exercício estruturado como
o NEAT. A FAO distingue 3 categorias:

Categoria PAL
Sedentário ou pouco activo 1,40-1,69
Moderadamente activo 1,70-1,99
Muito activo 2,00-2,40

Devo confessar que na prática considero estes valores excessivos, optando

habitualmente pelo mínimo do intervalo.

27
 Please cite this article in press as: Pontzer et al., Constrained Total Energy Expenditure and Met
Current Biology (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2015.12.046

O aumento do dispêndio energético com o exercício físico não é linear ao volume

de treino. A partir de um limiar ocorrem adaptações metabólicas que reduzem o
gasto total de forma a conservar energia. O que chamamos de modelo constrangido
de dispêndio calórico em resposta à actividade física (figura 27).

measured using
Addi!ve Constrained
Total Energy
Expenditure

mean counts pe
to identify subjec
cedures). First, w
effects of anthr
other other physical activity
bolic rate. We t
including anthro
model 2) to ca
Figura 27 – Modelo constrangido e linear do gasto em actividade física.
adjusted resting
Figure 1. Schematic of Additive Total Energy Expenditure and
Constrained Total Energy Expenditure Models ship between ph
As adaptações sãototal
In Additive várias de forma
energy a aumentar
expenditure models,atotal
eficiência
energy energética, adjusted measu
expenditure dissipando
is a
menos parasimpleo linear
meio function
sob a forma de calor.
of physical Por and
activity, exemplo, atletas
variation sujeitos
in physical a volumes
activity
de treino muito
energy elevados(PA)
expenditure apresentam por norma
determines variation baixos
in total energy níveis de hormonas
expenditure. In Statistical Mod
tiroideiasConstrained
e sexuais.total
Adaptação que se associa
energy expenditure models,atheumabodyredução
adaptsda taxa metabólica
to increased Anthropometric
e gastosphysical
com sistemas não-vitais.
activity by reducing energy spent on other physiological activity,
variation in tot
maintaining total energy expenditure within a narrow range.
Exposição ao frio r2 [adj. r2] = 0.5
mass the strong
been shown
A manutenção to keep total
da homeotermia energy
é também umexpenditure
processo activo.remarkably
Vimos jácon- term to the mo
que o calor
stant indoresponse
é um produto to increased
metabolismo, physical
mas quando activity,
expostos reducing energy
a condições r2 = 0.55, p < 0
externas mais
extremas o organismoon
expenditure tem de se adaptar
growth de forma
[14], somatic a manter
repair a temperatura
[15, 16], and basalcorporal
activity (acceler
dos órgãos vitais. Ou seja, aumentado o dispêndio energético
metabolic rate [17, 18] and even reducing lactation and cannibal- para produzir calor.
accounted for a
Efectivamente parece existir um aumento da taxa metabólica e da oxidação de
izing nursing offspring [19], even when food is available ad libi- expenditure (df =
ácidos gordos quando expostos ao frio. No entanto, existe uma enorme
tum and
variabilidade total energy
inter-individual nessa expenditure
resposta, com is well
algunswithin maximum
indivíduos Study site remai
a aumentar
muito osustained
dispêndio,levels [5, 14–19].
e outros These observations
praticamente are inconsistent
nada. Uma resposta que sabemosdifferences in life
atenuada with
emAdditive
fenótiposmodels; instead, they favor a Constrained total en- tal energy expen
mais “poupadores”.
ergy expenditure model [5] in which energy allocation among celerometry, an
É verdade também que
physiological taskseste aumento
responds do dispêndio
dynamically energético
to long-term tende
shifts in a Adding
ser the term
compensado com um aumento do apetite, cravings alimentares
physical activity, adapting to maintain total energy expenditure for por redução dathe greater m
actividade dopaminérgica, e redução do gasto em actividade física. Tornamo-nos
within some relatively narrow range (Figure 1). viduals, did not
mais sedentários instintivamente, e temos mais fome quando está frio (figura 28).
Os vasos periféricos contraem para evitar perdas de calor para o meio.was
Constrained total energy expenditure may explain the re- E not a sign
markable
compensamos degree
também of similarity
com mais roupa in total energy expenditure
e climatização do ambiente. among (t(291)
Portanto, a = !0.19,
exposiçãopopulations
ao frio temacross
pouco aimpacto
broad range of lifestyles.
no equilíbrio People
energético e noinpeso so- CPM/d for the C
less corporal.
cioeconomically developed populations, including subsistence the model. Add
farmers and traditional hunter-gatherers, have total energy ex- (<100 CPM) an
penditures similar to those in more developed populations improved the fit
[6, 7] despite substantial differences28 in physical activity. Mam- To examine t
mals living in the wild, including non-human primate species, expenditure, we
have total energy expenditures similar to captive populations (total energy ex
 Figura 28 – Variação no aporte calórico e dispêndio ao longo do ano no hemisfério Norte.

Considerando a necessidade fisiológica de manter a temperatura corporal

constante, surge o mito de que se bebermos água gelada aumentamos o gasto
calórico para a aquecer à temperatura basal. Mas a verdade é que para aquecer
250 mL de água a 4ºC para 37ºC precisamos apenas de 8 kcal. E bebendo 500 mL
de água a 3ºC o gasto energético aumenta 1% comparativamente a água a 22ºC
(figura 29). Sem qualquer impacto na gestão do peso corporal.

Figura 29 – Aumento do dispêndio energético após ingestão de água fria ou à temperatura ambiente.

29
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31
Capítulo 3
O tecido adiposo

O tecido adiposo é um órgão complexo e constituído por vários tipos celulares. Os

adipócitos, células que, entre outras funções, acumulam os ácidos gordos sob a
forma de triglicéridos, células imunitárias como macrófagos, células
mesenquimatosas e pré-adipócitos, capilares sanguíneos, e matriz extracelular. O
tecido adiposo foi durante várias décadas considerado um órgão de reserva em
exclusivo e com pouca influência no metabolismo. Conceito que mudou nos anos
90 com a descoberta de várias substâncias libertadas pelos próprios adipócitos para
a circulação, as adipocinas, e pelas células imunitárias que o constituem.
Considera-se actualmente um órgão endócrino activo.

Existem na verdade 2 tipos de tecido adiposo. O tecido adiposo branco, de longe o

mais representativo, e o tecido adiposo castanho (BAT de Brown Adipose Tissue).
Encontramos também adipócitos com características intermédias a que chamamos
de “Brite” (Brown e White) ou bege. De uma forma global, cerca de 90% das nossas
reservas de energia estão no tecido adiposo (figura 30), e isso tem uma razão de
ser. Ao contrário dos hidratos de carbono, os lípidos podem ser reservados sem
necessidade de água. Não exercem pressão osmótica nem são higroscópicos como
o glicogénio. Para reserva de 1 g de glicogénio retemos cerca de 3 g de água,
enquanto que para 1 g de lípidos bastam 0,1 g de água. Apesar de serem mais
densos em energia, com 9 kcal/g ao invés de 4 kcal/g, o motivo principal é mesmo
o espaço. Como não é acumulado em água, a mesma quantidade de energia ocupa
um volume bem menor.

Figura 30 – Distribuição das reservas energéticas corporais.

32
Tecido adiposo castanho (BAT)

O BAT é facilmente distinguido histologicamente do tecido adiposo branco (WAT).

Mais escuro e acastanhado devido à elevada densidade de mitocôndrias
distribuídas pela célula. O WAT tem menor número de mitocôndrias e limitadas à
periferia. Isto porque o lóbulo de gordura é único e ocupa 80 a 90% do volume da
célula, “empurrando” todos os organelos para a zona periférica. Pelo contrário, os
adipócitos castanhos são multiloculares, com vários lóbulos de gordura espalhados
pelo citoplasma (figura 31). Uma outra diferença importante é a rede de capilares
sanguíneos bem mais densa no BAT do que no WAT. Aspectos que lhes conferem
características e funcionalidade bem distintivas.

Figura 31 – Comparação histológica do tecido adiposo branco e castanho.

Mas além do já referido, o BAT expressa uma proteína específica que caracteriza a
sua principal função. A UCP1 (Uncoupling Protein-1), ou termogenina, estimula a
dissipação de energia sob a forma de calor ao alojar-se na membrana interna das
mitocôndrias dos adipócitos castanhos. A produção de energia nas mitocôndrias
ocorre de uma forma em tudo semelhante a uma pilha. É o movimento de cargas
entre polos, neste caso faces da membrana interna, que permite gerar energia. Ao
estabelecer-se um gradiente electroquímico, com excesso de cargas positivas (H+)
no espaço intermembranar, permite que essa energia potencial seja usada para que
a ATP Sintase fosforile o ADP e gere ATP quando os H+ fluem para a matriz
mitocondrial. O que a UCP1 faz é impedir que esse gradiente electroquímico seja
gerado ao facilitar a passagem dos H+ através da membrana interna a favor do
gradiente de concentração (figura 32). A diferença de potencial tende para zero, e
ao invés de ser conservada para produzir ATP, é dissipada sob a forma de calor.
Reduz drasticamente a eficiência da produção de ATP. Tal como numa pilha, não
se gera energia quando as cargas são iguais nos dois polos, ou quando deixam de
existir polos em bom rigor.

33
 Figura 32 – Desacoplamento da fosforilação oxidativa pelas UCPs.

Efectivamente, a principal função do BAT é dissipar energia sob a forma de calor.

Seja para o produzir quando estamos expostos ao frio ou quando sob um excedente
energético agudo. Durante muitos anos se pensou que o BAT não teria qualquer
relevância num adulto pois a quantidade é muito diminuta. Vamos perdendo
adipócitos castanhos logo a partir da nascença, e em adulto eles estão limitados a
uma pequena região na zona subescapular.

Apesar da sua representação incipiente em adulto, apenas 50 g de BAT podem

aumentar o dispêndio calórico em 20%. E estima-se que 1 em cada 400 adipócitos
no corpo apresente características mistas, o tal tecido adiposo “brite”. Este emerge
do tecido branco após estimulação crónica com frio, catecolaminas (adrenalina e
noradrenalina), entre outros já identificados. Adipócitos esses com expressão de
proteínas desacopladoras e potencial termogénico. Durante mais de uma década
se olhou para este processo de transdiferenciação como a “cura” para a obesidade.
A transformação do WAT em “brite” por via farmacológica era a terapia mais
promissora e que mais esforços reunia, embora se tenha verificado infrutífera.

É verdade que indivíduos obesos apresentam por norma níveis e actividade do BAT
menores. A exposição ao frio aumenta menos o dispêndio energético do que em
normoponderais, e o mesmo se verifica com a termogénese facultativa em resposta
a refeições. Indícios de um bloqueio iniciação ou da resposta à actividade simpática
que estimula ambos os processos. Fenómeno que deve ser mais encarado como
uma consequência do que causa da obesidade, mas que implica negativamente na
perda de peso.

Metabolismo do tecido adiposo

Foquemo-nos agora no tecido adiposo branco, aquele com maior expressão e

responsável pela reserva de energia mobilizável. Histologicamente já
caracterizámos os adipócitos que constituem o tecido branco como células ovóides,

34
 em que 80-90% do seu volume é ocupado por triglicéridos num único lóbulo. Os
organelos, núcleo, mitocôndrias, etc, localizam-se exclusivamente na periferia. Os
ácidos gordos que constituem os triglicéridos nos adipócitos provêm na sua grande
maioria da alimentação, por extração dos quilomicra.

Os ácidos gordos alimentares são assimilados no duodeno, e esterificados com o

glicerol em triglicéridos. Sendo insolúveis e incorporam os quilomicra, lipoproteínas
muito semelhantes às VLDL de produção hepática, que entram no sistema linfático
e drenam no canal torácico entrando na circulação periférica. Portanto, passam pelo
músculo e tecido adiposo antes do fígado. O tecido adiposo expressa no endotélio
a enzima LPL (Lipoprotein Lipase) que, sob estimulação da insulina, hidrolisa os
triglicéridos
P1: JZP em glicerol e ácidos gordos. Eles difundem-se pelo interstício e são
c07
captadosBLBK217-Frayn December 2,maioritariamente
pelos adipócitos, 2009 23:40 Printer Name: Yet
através dos to Come
transportadores CD36. A
insulina estimula também a sua re-esterificação intra-adipocitária e reserva como
triglicéridos no lóbulo de gordura. Inibindo em simultâneo a lipólise para que os
lípidos fiquem retidos e não entrem na corrente sanguínea (figura 33). Existe uma
relação inversa
188 entre os
Integration níveis deFat,insulina
of Carbohydrate, and ProteineMetabolism
de ácidos gordos
in Normal não esterificados
Daily Life
(NEFA) (figura 34).
Insulin
Insulin +
+
Chylomicrons LPL TAG
(via lymphatics) Adipose tissue

Muscle

TAG
P1: JZP
c07 BLBK217-Frayn December 2, 2009
Small intestine 23:40 Printer Name: Yet to Come
LPL

CO
2

Fat Metabolism 181

Figure 7.12 The 33
Figura pattern of plasma
– Distribuição dostriacylglycerol
quilomicra aosmetabolism after a breakfast
tecidos periféricos.
containing both fat and carbohydrate. Triacylglycerol (TAG) enters the circulation in the form
of chylomicron particles and is hydrolyzed by the enzyme lipoprotein lipase (LPL) in the capillaries
of tissues (see Figure 5.17 0.6
for more details of this process).

0.5

and degradation (exceptNEFA

Plasma NEFA

its own pathway for synthesis0.4 that the so-called essential

(mmol/l)

amino acids are not synthesized in the human body). Furthermore, the synthesis and
0.3
degradation of individual proteins (e.g., enzymes under hormonal control) is so specific
that it may appear very 0.2difficult to make generalizations. The emphasis here will be
on aspects that relate to energy metabolism, and on aspects Insulin
of the control of protein
turnover at a whole-body 0.1 and tissue level where general features of hormone action
can be distinguished.
0
Amino acids can be oxidized -1
just as
1
can2glucose3
and
4
fatty5
acids.
6
In fact, very little
amino acid is lost from the body intact – we shed some in skin cells, and we lose
some in feces and a tiny amount of freeTime after meal (hours)
amino acid and some protein in the urine.
But
Figura 34 –Figuremost of the
7.8 inversa
Relação amino
Plasma entre acids we
non-esterified ingest are ultimately
fatty acid
a concentração (NEFA)
plasmática oxidized. At a gordos
concentrations
de ácidos whole-body
after level,
an
livres (NEFAs) e de
therefore,
overnight
insulina após the and
fast
uma refeição. totalfollowing
oxidationa meal.
of amino acids
The meal was(per day)asroughly
the same describedbalances theThe
in Figure 7.4. daily
plasma
intake insulin concentration
of protein, around (expressed
70–100ing nmol/l) is shownWestern
in the typical as a dotted line.Amino
diet. Mean values
acid for eight
oxidation
normal subjects are shown; data taken from Frayn et al. (1993).
contributes around 10–20% of the total oxidative metabolism of the body under
normal conditions (Figure 7.13).
The
rises total
after content
meals of amino0.4–0.6
to (typically) acids inmmol/l.
the body (present
(This figure in proteins)
will depend,could, therefore,
of course, on
represent
the amount a large
of fat store
in theof 35 difference between amino acids and
energy. One important
meal.)
carbohydrates and fatty acids, however, is that (in mammals) amino acids are not
stored simply for energy production: all proteins have some biological function apart
7.2.3 The Postabsorptive
from storage. For this reason, body State protein is largely preserved during normal condi-
tions; the amount does not fluctuate like the glycogen store, for instance. However,
 Ao contrário do tecido adiposo, a LPL presente no tecido muscular não responde à
insulina nem tem grande influência na extracção pós-prandial dos ácidos gordos. É
estimulada pelo exercício por exemplo, sendo mais expressa em indivíduos
fisicamente activos. Os ácidos gordos são um importante substrato energético das
fibras musculares tipo I, que também os reservam em inclusões intra-miocelulares
de triglicéridos. Como veremos, essas inclusões lipídicas podem influenciar
negativamente na saúde metabólica do músculo em indivíduos sedentários, mas
não em atletas. Nestes são uma adaptação ao treino de endurance de alto volume.

Como vimos, a insulina tem um importante papel no metabolismo dos ácidos gordos
BK217-Fraynnos adipócitos
December e extração pós-prandial. É verdade que são os hidratos de carbono
2, 2009 23:35 Printer Name: Yet to Come
os principais estimuladores da sua secreção pelo pâncreas, mas num fenómeno
amplificado pela proteína e gordura através das incretinas, hormonas intestinais que
potenciam a libertação de insulina. No tecido adiposo a insulina estimula a LPL,
com hidrólise dos triglicéridos nos quilomicra (e VLDL) em ácidos gordos, que são
captados pelos adipócitos. Em simultâneo estimula a síntese e translocação dos
transportadores GLUT-4 para a membrana celular do adipócito, promovendo
também a captação de glicose (figura 35). Glicose essa que é canalizada
Metabolic Regulation Brought About by the Characteristics of Tissues 37
maioritariamente para a síntese de glicerol, ao qual os ácidos gordos vão esterificar
e formam os triglicéridos que se depositam (figura 36).

Insulin
Glucose GLUT4 at the
cell membrane
Insulin
receptor
Cell
membr
ane

Fusion with
cell membrane

Internalization at
end of insulin signal
Insulin signalling
via PI3 kinase etc
Intracellular pool
of GLUT4

Figura 35 – Acção dos transportadores de glicose GLUT-4.

Figure 2.3 GLUT4 recruitment to the cell membrane. There is an intracellular pool o
GLUT4 in membranous vesicles that can translocate to the cell membrane when insulin binds to
its receptor. When the insulin signal is withdrawn, the GLUT4 proteins return to their intracellular
pool. Based loosely on Shepherd and Kahn (1999). A similar mechanism may operate for GLUT2
translocation in the small intestine, stimulated by the presence of glucose in the intestinal lumen: see
Section 3.3.1 36
134 Organs and Tissues

TAG

Re-esterification Lipolysis
+ Insulin Insulin -

Glycerol 3-P
Fatty acids Non-esterified
Insulin + fatty acids
+ Glycerol Glycerol
Glucose Glucose

LPL
Lipoprotein particles
TAG (chylomicrons, VLDL)

Figure 5.18 Suppression of 36

Figura fat– Acção
mobilization
da insulinaby
no insulin. Insulin restrains fat mobilization
tecido adiposo.
by two mechanisms: suppression of lipolysis (mechanisms are described in the text), and stimulation of
the re-esterification of fatty acids within the adipocytes. Note that the same process of esterification
A lipogénese
will de novo, oincorporating
also be simultaneously processo quefattygera
acidsácidos gordos atriacylglycerol,
from circulating partir da glicose, pode
released by
lipoprotein
ocorrer nos lipase (LPL), into stored
adipócitos, mas atriacylglycerol.
evidência diz-nos que tem pouca expressão no total
de gordura reservada. O fígado é o principal órgão responsável pela lipogénese de
novo, também ela estimulada pela insulina. A larga maioria dos ácidos gordos
activity.
depositadosAnother
nosprotein is involved
adipócitos in this process:
têm origem alimentar perilipin.
numa Perilipin is an abundant
dieta mista. Com um
protein
aumento da proporção sintetizada em dietas muito baixas em gordura. a substrate
in white adipocytes, and coats the lipid droplet. Perilipin is also
for phosphorylation with a signal chain similar to that for HSL (Box 2.4). When it is
phosphorylated,
A insulina também it moves,
tem um orefeito
curls inibitório
up, awayna from the lipid
lipólise, droplet, de
o processo allowing
hidróliseATGL
dos
and HSL access.
triglicéridos adipocitários que os liberta, permite a passagem para a circulação, e a
Insulin hasaté
distribuição a further effect inque
aos tecidos restraining
os oxidamfat mobilization.
ou reservamThe fatty acids A
novamente. released by
principal
the actionresponsável
enzima of hormone-sensitive lipase are éavailable
pelo processo a HSLfor(Hormone-Sensitive
esterification by the phospha-
Lipase).
tidic acid pathway
Estimulada already described. Insulin, pelo
pela adrenalina/noradrenalina, as weglucagon
have seen,produzido
stimulatestambém
this pathway
pelo
pâncreas quando a insulina está em baixa, mas também por outras
by increasing the provision of glycerol 3-phosphate. Thus, insulin both inhibits the hormonas como
a hormona
activity do crescimento lipase
of hormone-sensitive e testosterona
and “mops que
up” estimulam
any fatty a suaittranscrição.
acids may liberateEm by
relação ao glucagon, é controverso que desempenhe um
increasing their re-esterification. These two actions are illustrated in Figure papel importante
5.18. na
lipólise pois a concentração que atinge na circulação periférica é muito baixa. Trata-
se de uma
5.5.3.3 hormonaDifferentiation
Adipocyte com acção essencialmente
and Longer-Term a nível hepático,ofestimulando
Regulation Fat Storagea
neoglucogénese e output de glicose. No fundo, antagonizando a acção da insulina.
We have seen above how adipocytes will take up excess fatty acids in the short
term, for instance in the period following a meal that contains both carbohydrate
Não entrando em pormenores, no caso de estímulos por via de receptores
(to stimulate insulin) and fat. Normally the uptake of fatty acids after meals will be
membranares, dá-se uma activação da adenilato ciclase e produção de cAMP. A
balanced by fat Cinase
PKA (Proteína mobilization in the postabsorptive
A) é activada state (e.g., during
pelo cAMP, fosforilando the night-time
e activando a HSL.
fast) and during exercise, so that in many people the size of
Esta hidrolisa os triglicéridos em diglicéridos (DAG) e estes em monoglicéridos the fat stores remains
relatively
(MAG), que constant
sofremover long periods.
a acção We all know,
de uma enzima however,
constitutiva quethat there are situations
é a MAG-lipase. Neste
in whichlibertam-se
ponto there is a gradual
ácidos excess
gordosofefat deposition
glicerol e podemover mobilization
difundir paraor,aofcorrente
course,
vice versa. Adipose
sanguínea. O efeito tissue has well-developed
anti-lipolítico da insulina regulatory mechanisms
manifesta-se pelo to cope with
aumento da
these situations.
actividade If therePDE-3
da enzima is a long-term situation of que
(fosfodiesterase-3), positive energy
degrada balance,
o cAMP SREBP-1c
impedindo a
expression
activação da willPKA
be increased
(figura 37).by insulin and the PPARγ system will be activated by
the excess availability of fatty acids (Sections 4.3.2 and 4.3.3). Between them, these
two systems will up-regulate expression of the key enzymes involved in fat storage
(Table 5.3). Each fat cell will increase in size as it stores more fat. Activation of
37
the α-1,4 bonds in glycogen (or strictly phosphorylyses them, using inorganic phosphate, Pi ),
forming glucose 1-phosphate. Phosphorylase kinase is a complex of four types of subunit, one
of which (the δ-subunit) is calmodulin, a widespread regulatory protein that binds Ca2+ . This
means that a rise in cytoplasmic Ca2+ concentration will, through activation of phosphorylase
kinase, activate glycogen breakdown.

ACTIVATION INHIBITION
Adrenaline Glucagon Insulin

β-Adrenergic Adenylyl Glucagon Insulin

receptor cyclase receptor receptor

Gs Gs
GTP GTP
via PI3 kinase
GDP
ATP
GDP
+ and PKB
cAMP Phospho-
AMP
diesterase

+ Protein
PKA phosphatases
ATP ADP Pi

HSL HSL
HSL active MAG
inactive lipase inactive
Fatty acid
TAG DAG MAG +
glycerol
ATGL
Fatty acid Fatty acid

FigureFigura
2.4.3 37 –Signal
Regulação da lipólise
chain no tecido
for control adiposo pela adrenalina,
of hormone-sensitive glucagon,
lipase e insulina. Hormone-
in adipocytes.
sensitive lipase (HSL) is one of the enzymes responsible for regulation of breakdown of triacyl-
glycerol (TAG) stored in adipocytes, to deliver fatty acids to the plasma. (It acts in concert with
Pelo que
another falámos
lipase, atétriglyceride
adipose aqui poderíamos ser levados
lipase (ATGL): a acreditar
see Section 5.5.3.2 que a insulina
for more details.)é HSL
absolutamente essencial para a reserva de ácidos gordos dos
is activated by phosphorylation by PKA (see Figure 2.4.2 for description of the earlyadipócitos. Que part
se of
esta estiver cronicamente baixa não há deposição de triglicéridos nos adipócitos.
this signal chain). In its active state it catalyzes the hydrolysis of TAG to diacylglycerol (DAG),
and of DAG
Errado. to monoacylglycerol
Baixar a exposição à(MAG), withatravés
insulina, release of
detwo
umafattydieta
acids. A constitutively
muito restrita emactive
MAG lipase
hidratos deremoves
carbonothe por
final exemplo,
fatty acid. não
HSL isimpede
dephosphorylated
que haja and inactivated
deposição no by constitu-
tecido
tively activeembora
adiposo, protein a
phosphatases.
lipólise aumente Insulinconsideravelmente
acts through the signal
bemchain
comoshown in Figure 2.4.1
a concentração
todephosphorylate
ácidos gordos andlivres
activate
no ainterstício
phosphodiesterase that breaksMas
e em circulação. down oscAMP, so reducing
triglicéridos que the
cellular
circulamcAMPem concentration
lipoproteínas,and allowing inactivation
particularmente of HSL. após ingestão, estimulam
nos quilomicra
a expressão dos transportadores CD36 (ou FAT, de Fatty Acid Transporters) que
internalizam os ácidos gordos livres, e também a produção de ASP (Acylation
Stimulating Protein) pelos próprios adipócitos. Esta proteína estimula a re-
esterificação de ácidos gordos livres e a captação de glicose via GLUT-4. Ou seja,
mesmo com uma menor actividade da LPL quando a insulina está em baixa, os
ácidos gordos livres podem re-esterificar por acção da ASP. E estes estão
aumentados em concentração porque a lipólise também. Entramos em ciclos fúteis
de lipólise e re-esterificação, até porque a quantidade de ácidos gordos livres
excede em muito as necessidades e capacidade dos tecidos em os oxidarem. O
fluxo out aumenta, mas o fluxo in também quando estamos com uma dieta
hiperlipídica e baixa em hidratos de carbono. O saldo será sempre ditado pelo
balanço energético. A taxa de oxidação de ácidos gordos não se relaciona com a
perda de peso, mas sim com menor disponibilidade de outros substratos
energéticos.

38
Lipogénese de novo

Vimos que a lipogénese de novo no tecido adiposo ocorre em reduzida extensão.

Alguns autores sugerem até que não existe in vivo, embora a evidência aponte
noutro sentido. A síntese de ácidos gordos a partir dos esqueletos carbonados que
derivam da glicose ocorre maioritariamente no fígado e é estimulada pela insulina.
Em primeiro lugar pelo aumento da actividade glicolítica que gera grandes
quantidades de piruvato. Este sofre a acção da PDH (Piruvato Desidrogenase),
formando o acetil-CoA que incorpora o ciclo de Krebs quando condensa com o
oxaloacetato e dá origem a citrato. O citrato em excesso é transportado da
mitocôndria para o citosol onde sofre acção da enzima ATP-citrato liase. Gera-se
novamente acetil-CoA e oxaloacetado. O acetil-CoA citosólico tem um destino bem
distinto. É carboxilado em manonil-CoA pela ACC (acetil-CoA carboxilase), uma
enzima estimulada pela insulina e limitante na síntese de ácidos gordos. O malonil-
CoA é precursor na síntese de ácidos gordos pela FAS (Fatty Acid Synthase), que
esterificam com o glicerol em triglicéridos. Glicerol esse derivado da glicose por uma
via estimulada também pela insulina.

A síntese de ácidos gordos ocorre em momentos de excedente energético, com

grande disponibilidade de hidratos de carbono e energia. Quando a glicose é
também o substrato energético preferencial no fígado e tecidos. E a insulina, ao
estimular a produção de malonil-CoA, inibe a oxidação de ácidos gordos para que
estes sejam exportados ou reservados no próprio fígado. Na verdade, a insulina
promove mais a exportação dos ácidos gordos esterificados em triglicéridos ao
favorecer a produção de ApoB100, a proteína estrutural das VLDL. As lipoproteínas
VLDL são lipidadas pela MTP (Microssomal Transfer Protein), enzima estimulada
também pela insulina, e posteriormente exportadas para a corrente sanguínea.

Em condições de resistência à acção da insulina, e veremos como e em que

condições ocorre, os triglicéridos produzidos sofrem maior acumulação hepática e
o exporte via VLDL é menor. Isto porque se forma menos ApoB100, e menos VLDL
em consequência. No entanto o processo de lipidação continua aumentado,
fazendo com que as VLDL produzidas e exportadas sejam de grandes dimensões
e de baixa densidade. Denominadas de padrão A ou tipo I, associadas a maior risco
cardiovascular. Além disso, a produção de ácidos gordos e colesterol está
aumentada na resistência à insulina, por activação do factor de transcrição SREBP-
1c (Sterol-Responsive Element Binding Protein 1c). Condições que promovem a
esteatose hepática muito comum na resistência à insulina.

A lipogénese de novo é apesar de tudo um processo que em condições fisiológicas

ocorre em pequena extensão. Não é um processo eficiente pois apenas 75% da
energia potencial retida na glicose está disponível para a síntese de ácidos gordos.
E 4 dias com uma dieta hipercalórica, a 175% das necessidades energéticas e com
o excedente a provir de hidratos de carbono, a lipogénese parece aumentar apenas

39
 (5.3 ! 0.3 vs. 4.8 ! 0.2 kJ/min, p " 0.003). Net carbohy-
drate oxidation remained higher (p " 0.001) and net gly-
cogen synthesis was significantly decreased (p # 0.001)
after carbohydrate overfeeding (Table 3; Figure 5). Net de
novo lipogenesis was increased by 296% after overfeeding
(p " 0.001; Table 3; Figures 4 and 5).
overfeeding condition (p " 0.012, Figure 6). The expres-
sion of FAS and ACC mRNAs was also significantly in-
creased by 363% and 72%, respectively, under overfeeding
conditions (p " 0.018 and p " 0.018, respectively; Fig-
ure 6).

Gene Expression of Lipogenic Enzymes in Adipose Pentose-phosphate pathway Activity in Adipose Tissue
Tissue Biopsies In the basal state, fractional pentose-phosphate pathway
mRNA coding for key lipogenic enzymes was measured activity was 17% after isocaloric feeding and 18% after
de in4% no estado isocalórico para 13% (figura
adipose tissue biopsies obtained at the end of the meta-
38). O excedente de hidratos de
carbohydrate overfeeding at the basal state (p " not signif-
carbono promove
bolic studies, i.e., after a acumulação
glucose deobtained
ingestion. Values gordura icant).
essencialmente portheinibição
After the glucose load, da lipólise,
fractional activity of this
after isocaloric
inibição feeding were compared
da oxidação de ácidoswith thosegordos,
obtained epathway was 22% after isocaloric
re-esterificação dos condition and 20% afterda
que derivam
after a 4-day carbohydrate overfeeding. The expression of carbohydrate overfeeding conditions.
alimentação nos adipócitos. A lipogénese de novo tem pouca expressão.

Figure
Figura5: Major
38 –pathways of glucoseda
Metabolismo disposal after após
glicose isocaloric feedingcom
4 dias and after
umacarbohydrate overfeeding. *Significantly
dieta hiperglucídica different from
e hipercalórica.
isocaloric feeding (Student’s t test): p # 0.05.

Distribuição
1100 OBESITY do tecido
RESEARCH Vol. adiposo
11 No. 9 September 2003

A deposição de tecido adiposo no corpo não ocorre de uma forma homogénea.

Existem zonas definidas onde este se acumula preferencialmente. Já vimos que o
BAT se localiza essencialmente na região subescapular. E quanto ao tecido adiposo
branco, podemos distinguir dois tipos – o visceral (VAT) e o subcutâneo (SAT). Este
último constitui por norma 80-90% das reservas lipídicas, e o visceral entre 5 e 20%.
Que embora em menor proporção é aquele que maior risco representa. O tecido
adiposo visceral localiza-se junto aos órgãos e classifica-se anatomicamente como
mesentérico, omental, retroperitonial e pericardial (figura 39). O tecido adiposo
subcutâneo sofre acumulação preferencial na zona abdominal, flancos, glúteo-
femural e tricipital. Poderíamos também considerar as inclusões lipídicas
interfasciculares no músculo, com pouca representatividade global.

Figura 39 – Principais zonas de acumulação de tecido adiposo.

40
A distribuição da massa gorda marca dois fenótipos comuns. O perfil androide e
ginoide. Como o nome indica, o androide é um padrão mais masculino e o ginoide
mais feminino, que se perde após menopausa. Ambos são influenciados pelo
equilíbrio hormonal como veremos adiante. O perfil androide apresenta um maior
rácio VAT/SAT do que o ginoide. E é caraterizado por uma deposição preferencial
na região abdominal, visceral e subcutânea, enquanto que o ginoide é
marcadamente subcutâneo glúteo-femural (figura 40). Região muito responsiva aos
114 B.F. Palmer, D.J. Clegg/Molecular and Cellular Endocrinology 402 (2015) 113–119
estrogénios.
b Visceral b Subcutaneous fat

c c

Figura 40 – Diferença histológica entre o tecido adiposo abdominal subcutâneo (direita), caracterizante
Fig. 1. Approximately 80% of all body fat is in the subcutaneous depot and lies just under the skin primarily around the waist, in the subscapular area, and in the gluteal
and femoral (thigh) areas. Visceral fat, accounting for 10–20% of total fat, is in the abdomen primarily in the omentum and mesentery but also in perirenal, gonadal, epi-
do perfil ginoide, e o visceral (esquerda) androide.
cardial, and retroperitoneal depots. Visceral fat accounts for a higher percentage of total fat in men than in women. In men adipose tissue preferentially accumulates in the
visceral depot while fat accumulation is primarily in the subcutaneous depot in women. The magnitude of this difference is amplified from late puberty to early adulthood
as men develop the typical android body shape while women a more gynoid shape. Menopause is followed by redistribution of adipose tissue to the visceral depots leading
to a more central or android shape in post-menopausal women who are not hormone replaced. The timing of these changes implicates involvement of sex hormones. Up to
the transition through menopause, women tend to accrue adipose tissue preferentially in the subcutaneous depot due to its greater storage capacity, and the expandability
O tecido adiposo pode desenvolver tanto por hipertrofia, aumento do volume dos
of subcutaneous fat can be traced to a greater degree of hyperplasia of fat cells. Men accrue adipose tissue preferentially in the visceral depot, and the accumulation of
excess fat in the visceral depot is primarily achieved by hypertrophy of fat cells. Once storage capacity is exceeded, visceral adipose tissue is characterized by fibrotic and
adipócitos por expansão do glóbulo lipídico, como por hiperplasia. Neste caso o
inflamed adipose tissue which is highly correlated with the metabolic syndrome. (a) A cartoon depicting android and gynoid deposition of adipose tissue in males and females.
(b) Representative coronal midsection MRI images of a BMI-matched male and female demonstrating fat distribution with the white matter depicting adipose tissues. (c)
número de células aumenta, não por divisão dos adipócitos maduros, mas por
Representative histologic adipose tissue sections from subcutaneous or visceral adipose tissues. The subcutaneous adipose tissue has smaller more ‘plastic’ adipocytes whereas
the visceral adipose tissue is characterized by larger adipocytes encased in fibrotic tissues.
diferenciação de células mensenquimatosas precursoras – os pré-adipócitos. O
número
and de adipócitos
the mechanisms underlying these desexually
um indivíduo tende
dimorphic influ- a manter-se
By contrast, constante
in animal models a partirfactors
where non-biological do areinício
ex-
ences remain poorly understood. Over the past decade adipose cluded, studies suggest the propensity toward development of
da idade adulta (figura 41). Isto porque
tissues have been determined to be more than a storage vessel for
a taxa de adipogénese iguala a da morte
obesity differs between the sexes and this is directly due to sex hor-
celular. rather,
triglycerides, Em these
adulto aactively
tissues hipertrofia
contribute toémetabolic
o processo mones.dominante
For example, femalede
ratscrescimento do totecido
gain less weight compared males
homeostasis by secreting a wide variety of signaling molecules and when presented with a metabolic challenge such as a high fat diet,
adiposo. Na infância e adolescência a
hormones. An often underappreciated finding is that adipose tissue adipogénese tem maior peso. O que sublinha
a difference no longer seen following ovariectomy (Stubbins et al.,
function and deposition differ by sex. Females have an overall higher 2012). Estrogens protect against increased body adiposity/obesity
bem a importância desta fase na composição
total body fat content when compared to men. Importantly, females
corporal em adulto. Uma criança
through their effects to suppress appetite and increase energy ex-
obesa
differ tem togrande
with respect probabilidade
distribution detend
of adipose tissues, males serto tornar umEstradiol
penditure. adulto obeso.
suppresses feeding by enhancing the potency
accrue more visceral fat, leading to the classic android body shape of other anorectic signals, such as cholecystokinin, apolipoprotein
which has been highly correlated to increased cardiovascular risk; A-IV, leptin, brain derived neurotrophic factor (BDNF), and by de-
whereas females accrue more fat in the subcutaneous depot prior creasing the potency of orexigenic signals such as melanin-
to menopause, a feature associated with protection from the neg- concentrating hormone and ghrelin (Clegg et al., 2006, 2007; Geary,
ative consequences associated with obesity and the metabolic 2001; Messina et al., 2006; Shen et al., 2010; Zhu et al., 2013).
syndrome (Fig. 1). After menopause, fat deposition and accrual shift In women, caloric intake varies across the menstrual cycle.
to favor the visceral depot. This shift is accompanied by a parallel Women tend to eat less during the 4-day periovulatory phase of
increase in metabolic risk reminiscent to that seen in men. A full the menstrual cycle when estradiol reaches its peak and these cyclic
understanding of the physiology behind why, and by what mecha- changes in feeding are absent in women with anovulatory cycles
nisms, adipose tissues accumulate in specific depots and how these (Barr et al., 1995; Buffenstein et al., 1995; Davidsen et al., 2007;
depots differ metabolically by sex is important in efforts of preven- Lissner et al., 1988). Consistently, cycling female rodents consume
tion of obesity and chronic disease. A review of sex differences in different amounts of food across their 4-day ovarian cycles, con-
obesity/adipose tissue distribution is timely given that obesity has suming the least during diestrus, which occurs right after
recently been classified as a disease, and that the National Insti- preovulatory rise in estradiol secretion, and consuming the most
tutes of Health has made it mandatory to explore gender differences during estrus when estradiol levels are lower indicating physio-
in disease states. logic estradiol levels are negatively correlated with food intake
Figura 41 – Número médio de (Asarian
adipócitos ao longo
and Geary, da vida.
2013; Tarttelin and Gorski, 1971).
2. Estrogens and adiposity Estrogens also protect against weight gain by increasing energy
expenditure. Many postmenopausal women gain body weight due
Obesity is influenced by a number of variables such as ethnic- the natural decrease in endogenous estradiol levels during meno-
ity, socioeconomic status and education which makes it difficult in pause and reductions in energy expenditure can be prevented by
humans to determine whether a biological difference per se exists
regarding the propensity to gain weight between men and women.
41 estrogen replacement therapy (Gambacciani et al., 1997). Addition-
ally, postmenopausal women have a lower fat oxidation and energy
Quando emagrecemos os adipócitos não morrem. O número pode diminuir ao longo
do tempo, mas porque a taxa de adipogénese é inferior à de morte celular.
Perdemos peso e os adipócitos reduzem de volume e encolhem. No entanto, um
adipócito “vazio” é mais sensível à insulina, expressa menos receptores
adrenérgicos responsivos às catecolaminas, produz menos leptina, e tem uma taxa
de lipólise menor. Ou seja, está “desejoso” de voltar a encher e restaurar o set-point
de massa gorda. Muito ávido da captação de gordura.

Na verdade, os adipócitos não são todos iguais. Quer morfologicamente como

metabolicamente. A figura seguinte representa um corte histológico à mesma
escala de tecido adiposo visceral omental, à esquerda, e abdominal subcutâneo à
direita (figura 42).

Figura 42 – Diferenças microhistológicas entre o tecido adiposo addominal visceral (esquerda) e

subcutâneo (direita)

A diferença mais patente é sem dúvida o tamanho. Os adipócitos viscerais são

maiores do que os subcutâneos. Isto porque o tecido adiposo visceral cresce
essencialmente por hipertrofia, enquanto que o subcutâneo tem uma maior
capacidade de adipogénese. As células são mais pequenas, mas em maior número.
Notamos também que a matriz extracelular é bem mais densa no tecido adiposo
visceral, resultado de uma maior deposição de colagénio promovida pelo processo
inflamatório. Isto porque tem uma maior infiltração de células imunitárias, em
particular de macrófagos (figura 43).

42
 d insulin-resistant (IR)
ype and increased mac-
to omental adipose tis-
the photographs of 1
S and the IR obese sub-
strate the differences in
ution despite the same
hematoxylin and eosin
adipose tissue sections
udy individuals. Initial
: increased macrophage
al compared with subcu-
issue. D: CD68 mRNA
between the fat depots
up. E: diameter distribu-
adipocytes from omen-
oled data from 20 indi-
ulin-stimulated glucose
y lower in omental adi-
pared with IS obese in-
Figura 43 – Proporção de macrófagos no tecido adiposo omental e subcutâneo de indivíduos insulino-
resistentes e insulino-sensíveis.

A dependência hipertrófica dos adipócitos viscerais tem consequências que

justificam o maior risco cardiometabólico associado ao tecido adiposo intra-
abdominal. Como a célula atinge grandes dimensões e a vascularização do tecido
é limitada, o O2 não se consegue difundir por todo o tecido. Geram-se zonas de
hipóxia focal na célula, em que a pO2 (pressão de oxigénio) baixa
significativamente. O metabolismo energético oxidativo fica comprometido e a
célula torna-se incapaz de produzir o ATP necessário à sua manutenção. Entra
assim em morte celular por necrose.

A redução da pO2 vai também aumentar a actividade do factor de transcrição HIF-

1 (Hypoxia Inducible Factor 1), que estimula a produção de adipocinas como a IL-
6, TNF-α, e MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1). A MCP-1 é um factor
quimoatractivo dos monócitos, recrutando-os de circulação para o tecido onde se
diferenciam em macrófagos. Os macrófagos são células imunitárias fagocitárias
que foram “chamadas” para limpar os detritos da morte celular por necrose dos
adipócitos. No entanto, eles próprios produzem citocinas em grande quantidade
como a IL-6, IL-1ß e TNF-α e que amplificam a inflamação até a tornarem sistémica
quando estas substâncias drenam para a corrente sanguínea.
iponectin and %macrophages in omental fat) mRNA expression of key adipose ti
tly improve the prediction
A inflamação of GIRgera
local e sistémica variance insulina naTo
resistência àobesity. further
célula, characterize ch
e nas células
" 0.0001).vizinhas.
It hasA extensão
been demonstrated
de gordura visceralthat function
está associada a uma related to IR obesity, we
menor sensibilidade
à acção da insulina (figura 44). O que leva a uma lipólise aumentada e elevado fluxo
ment therapy decreases insulin sensitivity (9). mRNA expression of several key m
de ácidos gordos. Na verdade, o fluxo de ácidos gordos dos adipócitos é
been argued that insulin-sensitive
proporcional ao tamanho. Quanto obesity
maior a is
célula,function, including
mas ácidos gordos liberta. CD68,
Como adipon
pe seen ino premenopausal women,
tecido adiposo visceral who
drena para be-portal
a veia RBP4, chemerin,
hepática, o fígado ficaprogranulin,
sujeito a MCP
tant after menopause. Since 10 women in our PPAR!, HIF-1, MIF, and csf-1 and
elevada concentração de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-1ß e TNF- α), e ácidos
gordos livres.
menopausal (5 in each subgroup) and 16 serum concentration and macrophage
traceptive medication containing progester- were the best predictors of GIR, w
menopausal status, sex hormone serum con- 43 potentially related to these parame
oncomitant contraceptive medication as co- sirt-1, TRAP, HIF-1, MIF, and csf-
ariate linear regression analysis. There was significantly different in adipose tissu
Figura 44 – Relação entre a sensibilidade à insulina e o volume de tecido adiposo visceral (esquerda) e
subcutâneo (direita)

O aumento da exposição hepática à IL-6 estimula a resposta de fase aguda, com

produção de várias proteínas hepáticas intervenientes na acção inflamatória e na
imunidade. Entre elas a CRP (C-Reactive Protein), que encontramos como
marcador da inflamação crónica que caracteriza a obesidade visceral. O TNF-α
inibe o factor de transcrição PPAR- α no fígado e a oxidação de lípidos, promovendo
assim a sua deposição preferencial. Para além da resistência à acção da insulina
já instalada, que promove a lipogénese de novo e favorece a esteatose hepática.

O fígado é um órgão central no controlo da glicemia. Remove glicose de circulação,

e produz glicose quando necessitamos. A resistência à insulina leva a um aumento
do output de glicose por parte do fígado e hiperglicemia. Não só porque a produção
aumenta, mas também porque os tecidos são menos eficazes na sua captação.
Mas uma vez que o fígado “trabalha” com limiares de concentração de insulina
superiores aos tecidos periféricos pela sua localização anatómica, a resistência
hepática é por norma um fenómeno mais tardio que caracteriza uma deterioração
metabólica profunda. Já posterior à resistência periférica.

São vários os factores que predispõem um indivíduo a maior acumulação de

gordura intra-abdominal. Factores hormonais como o cortisol por exemplo, que
falaremos no capítulo seguinte. A testosterona e estradiol têm um efeito protector,
e é quando os seus níveis baixam que a deposição visceral fica se acentua. Como
acontece após a menopausa nas mulheres e à medida que um homem vai
envelhecendo. A resistência à insulina é consequência de um padrão de distribuição
central, mas também factor etiológico da obesidade intra-abdominal. Isto porque
quando a resistência se instala, a capacidade de retenção de lípidos no tecido
adiposo subcutâneo reduz. Lípidos esses que são mobilizados para o tecido
visceral, menos dependente da acção insulina. Também o tabaco parece aumentar
a propensão para um perfil centrípeto, mas indirectamente pelo seu impacto
hormonal. Um aumento do cortisol e redução das hormonas sexuais.

44
 rd Fam Med: first published as 10.3122/jabfm.2012.01.110164 on 4 January 2012. Downloaded from http://www.jabfm.org/ on 13 January 2020 by guest. Protected by
Body Mass Index
Individual Healthy Habit 18.5–24.9 25–29.9 !30

Current smoker
Yes 1.69 (1.36–2.10) 1.95 (1.50–2.55) 1.92 (1.38–2.69)
No 1.00 1.00 1.00
Fruit/vegetable servings per day
!5 1.00 1.00 1.00
!5 0.75 (0.61–0.93) 0.83 (0.70–0.98) 0.93 (0.67–1.30)
Mas independentemente dos factores fisiológicos e hormonais, a genética tem
None 1.00 1.00 1.00
também um peso significativo. Mais relevante para o padrão de distribuição do que
Regular exercise (times per month)

para o nível de massa gorda total. 0.57

1–12
"12
(0.45–0.72)
A genética
0.59 (0.45–0.78)
pode 0.92 (0.71–1.20)
explicar
0.81 (0.64–1.02)
até 55%0.70
da(0.52–0.94)
variância.
0.67 (0.47–0.95)
Descendentes de progenitores com marcado
None 1.00 perfil androide
1.00 tendem a um 1.00 padrão
Alcohol consumption
idêntico. E filhas de mulheres marcadamente
Moderate 0.78 (0.63–0.96)
ginoides também.
0.85 (0.67–1.08) 0.83 (0.58–1.18)
Exceeds moderate 0.92 (0.65–1.30) 0.99 (0.69–1.43) 1.75 (1.12–2.74)

Como vimos, um padrão de distribuição de gordura visceral acarreta elevado risco

Values provided as hazard ratio (95% CI).
cardiometabólico. Eunweighted
*Sample size # 11,761
habits.
um perfil mais
(133,700,723 subcutâneo,
weighted). Adjusted for age, sex, tendencialmente
race, education, marital status, andginoide, é por
the other healthy

alguns assumido como “protector”, embora o termo certo seja “de menor risco”. É
verdadestudy
quefound cerca de 20% dos obesos não apresentam
primary care providers spent minimal
qualquer tipo de anomalia
consumption, and increasing exercise frequen-
metabólica. São perfeitamente
time addressing nutrition (2.7% ofsaudáveis,
total time), ex- e a cy.fitness
25–28
In the cardiovascular
pooled analysis thatparece included atéall ser

copyright.
um melhorerciseindicador
(2.0% of time),deor smoking
risco (1.3%
do que o 24IMCindividuals
of time). ou nível in the
decohort
gordura.(normalUm weight,obesoover- tem
Such a lack of focus on counseling is particularly weight, and obese), the adoption of each additional
maior risco quando apresenta baixa fitness cardiovascular.
troubling because counseling has been shown to be
Mas obesos fisicamente
healthy habit decreased all-cause mortality between
activos effective
não parecem in decreasingestar
smoking,emincreasing
maior fruit risco 29% do and que 85%normoponderais sedentários,
(Table 2). To put this in perspective,
and vegetable
antes pelo contrário. consumption,
E assumir moderating hábitos statins decrease
alcohol saudáveis all-causedrasticamente
reduz mortality by 12% in o in- risco
cardiometabólico associado à obesidade (figura 45). Perdendo ou não peso,
adoptar Figure
um estilo
1. Hazardde vida
ratio e alimentação
for all-cause mortality by bodysaudáveis
mass index (kg/m2) trazandbenefícios.
number of healthy habits
(ie, fruits and vegetable intake, tobacco, exercise, alcohol). Data from Table 3.

Figura 45 – Risco cardiometabólico de acordo com o IMC e número de hábitos saudáveis.

doi: 10.3122/jabfm.2012.01.110164 Lifestyle Habits and Mortality in Overweight Individuals 13

A resistência à insulina

É importante nesta fase clarificar o que é e como se processa a resistência à

insulina. Trata-se de uma inibição da resposta celular à acção da insulina, que pode
levar a uma produção superior de forma a compensar pela menor capacidade de
remover glicose de circulação. E são vários os factores etiológicos, embora a
inflamação e ácidos gordos livres sejam os de maior relevância.

As citocinas IL-6, IL-1ß e TNF-α decorrem da inflamação geral e no tecido adiposo

como vimos. E a sua acção a nível celular leva à inibição das vias de sinalização
que respondem à insulina. A insulina actua por ligação ao seu receptor membranar,

45
o receptor de insulina (IR), alterando a sua conformação no sentido da interação
das duas subunidades ß que têm domínios cinase de tirosina (TK). Ou seja,
autofosforilam com recurso ao ATP resíduos de tirosina no próprio receptor. Dá-se
então um recrutamento do substrato de receptor de insulina (IRS1/2) que é ele
próprio fosforilado, alterando a sua conformação para interacção com proteínas que
apresentem domínios SH2. Entre elas a subunidade p85 da PI3K (Fosfoinositol-3-
Cinase), que dissocia a subunidade p110 e permite a sua actividade catalítica. A
p85 é inibidora da subunidade p110, que vai fosforilar o PIP2 a PIP3 (fosfoinositol
bi a tri-fosfato). O PIP3 recruta e activa a PDK1, que fosforila a Akt (ou PKB). Cinase
que medeia a maioria dos processos dependentes da insulina – inibição da lipólise,
efeito anti-apoptótico, vasodilatador, síntese de glicogénio, inibição da
neoglucogénese, aumento da síntese proteica, lipogénese de novo, entre outros
(figura 46).

Figura 46 – Vias de sinalização da insulina.

Como disse, a resistência à insulina ocorre por inibição da resposta celular à

insulina. Inibição essa que converge para a fosforilação em serina do IRS1/2. O
IRS1/2 é activado com adição do grupo fosfato em resíduos de tirosina, e inibido
por fosforilação em serina. Os mecanismos associados à actividade do IL-6 e TNF-
α estão ilustrados na figura 47. A IL-6 actua no seu receptor membranar, activando
o factor de transcrição STAT3, que migra para o núcleo e transcreve a enzima
cinase SOCS3. Esta fosforila inibitoriamente o IRS1/2. No caso do TNF-α, o
processo é um pouco mais complexo. Este activa de forma directa duas cinases de
serina/treonina, a JNK e IKK, que também fosforilam em serina o IRS1/2, inibindo-
o. A activação de esfingomielinases e da fosfolipase C (PLC) produz ceramidas e
diacilgliceróis, que estimulam a PKCθ, uma cinase de serina/treonina (figura 47).

46
 Figura 47 – Vias inibitórias da sinalização da insulina.

Existem ainda outros mecanismos inibitórios da actividade do IR. Nomeadamente

a retroinibição da própria insulina via mTOR. Quando a acção da insulina se
manifesta cronicamente elevada, o mTOR fosforila o IRS1/2 em serina e inibe-o
como forma de atenuar a resposta anabólica celular. Mas também os ácidos gordos
exercem uma acção inibitória directa sobre a acção da insulina. A esterificação
parcial em diacilglicerol (DAG) activa como vimos a PKCθ, também uma cinase de
serina/treonina. E no caso do ácido palmítico (16:0), existe evidência de que
promove a activação do TLR4 (Toll-like Receptor 4) presente em vários tipos
celulares, mediando igualmente resistência à insulina via IKK e JNK.

O tecido adiposo visceral produz uma quantidade elevada destas citocinas

inflamatórias, e liberta igualmente ácidos gordos livres que drenam para o fígado
pela via portal hepática. É portanto natural que a sensibilidade do fígado à acção
da insulina fique comprometida, com consequências sérias a nível metabólico
(figura 48). O output de glicose aumenta já que o efeito inibitório da insulina é
atenuado, mas a produção e deposição de ácidos gordos aumenta. Apesar da
lipogénese de novo ser uma via estimulada pela insulina, ela não é inibida com a
perda de sensibilidade. Antes pelo contrário. A via de sinalização descrita acima na
figura 47 é a que chamamos de via metabólica, sintetizada como IRS/PI3K/Akt. Mas
ao IR também são ancoradas proteínas adaptadoras Shc, às quais se ligam outras

47
 P1: JZP
com domínio SH2. Nomeadamente Ghrb2, que sinaliza através da via das MAPK
c05 BLBK217-Frayn December 3, 2009 0:57 Printer Name: Yet to Come
(Mitogen Activated Protein Kinase) e resulta na activação do SREBP-1c. Factor de
transcrição que estimula enzimas lipogénicas. E como em condições de resistência
à insulina os seus níveis tendem a apresentar-se elevados, a via Ghrb2/Ras/MAPK
está na verdade 96 sobreactivada.
Organs and Tissues Via que se denomina de mitogénica, já que também
promove o crescimento e proliferação celular.

+ Glucagon
+ Adrenaline
- Insulin
GLUT2 GK Glycogen breakdown
Glucose Glucose G 6-P Glycogen
G-6-Pase Glycogen synthesis
+ Insulin
Glucagon + Pe
Cortisol + + Insulin ntos + In
Insulin - Glycolysis e suli
Gluconeogenesis pa phos n Cytosol
t h w ph
ay ate
Lactate Lactate Pyruvate
PDH + Insulin Ribose 5-P
Acetyl-CoA Mitochondrial
matrix
Lipogenesis
Insulin + TCA cycle
Fatty
acids CO 2
Cholesterol

Figure 5.2 Outline of glucose

Figura 48 –metabolism
Acção da and its hormonal
insulina regulation in the liver.
no fígado.
Dashed arrows in pathways indicate multiple enzymatic steps. The dotted shape is the mitochondrial
membrane. GLUT2, hepatic glucose transporter (see Box 2.2, p. 33); G 6-P, glucose 6-phosphate;
GK, glucokinase; G-6-Pase, glucose-6-phosphatase; LDH, lactate dehydrogenase; PDH, pyruvate
dehydrogenase; Ribose 5-P, ribose 5-phosphate; TCA cycle, tricarboxylic acid (Krebs) cycle. A “plus”
A resistência à insulina também se manifesta precocemente no músculo, pelos
sign indicates stimulation, a “minus” sign inhibition. Note that the pathway for gluconeogenesis is
over-simplifed (see Box 5.2), and no detail of the pathways of fatty acid and cholesterol synthesis is
mesmos mecanismos. A inflamação crónica e o fluxo aumentado de ácidos gordos
shown (see Box 5.4).
livres que caracteriza a obesidade, em particular a visceral. O músculo é o principal
órgão responsável pela homeostase glicémica pois é o que representa maior
normally around 5 mmol/l.) The hepatocytes, especially the periportal cells, are there-
massa. Que mais contribui
fore exposed para a extração
to high concentrations da glicose
of glucose during sérica,
the absorptive phase. que é oxidada para
Liver cells
have predominantly
energia ou reservada como the glicogénio.
GLUT-2 type of glucose transporter (Boxà2.2),
Na resistência which is not
insulina a captação de
responsive to insulin, and has a relatively high Km for glucose so that it normally op-
glicose por parte
erates do
well músculo diminui,
below saturation. bem
In addition, como
because there a
aresua
manyutilização como substrato
transporters, there
energético noisperíodo
a high maximalpós-prandial. Os
activity (V max ) for lípidos
glucose aumentam
transport. a sua
This means that taxa
the rate and de oxidação
direction of movement of glucose across the hepatocyte membrane are determined by
no músculo, ethea relative
glicemia sobe.
glucose concentrations inside and outside the cell.
Within the hepatocyte, glucose is phosphorylated to form glucose 6-phosphate –
Devemos ter theeminitial step in que
mente its metabolism by any pathway
a resistência – by the enzyme
à insulina nãoglucokinase. This
é necessariamente um
enzyme belongs to the family of hexokinases (hexokinase Type IV), but differs from
processo patológico. Apenas
the hexokinases found inomuscle
é num and contexto dethatabundância
other tissues in it has a high Km energética
for glucose e quando
se manifesta (12
demmol/l)
formaandcrónica.
is not inhibited by its product,
Durante umaglucose 6-phosphate,
infecção por atexemplo,
physiologicalé útil sermos
resistentes à insulina e é isso que acontece naturalmente. O nosso sistema
imunitário produz uma “tempestade de citocinas” (do inglês cytokine storm) que vai
mediar a resposta conta o agente infecioso, mas também garantir que o sistema
imunitário tem energia para nos defender. Ou seja, que os níveis de glicose sobem
porque o fígado produz mais e o músculo utiliza menos. A glicose é mobilizada para
as células imunitárias e sistema nervoso central.

48
 Tecido adiposo como órgão endócrino

O tecido adiposo não é mais visto como uma simples reserva de gordura, mas sim
como um órgão activo e de acção endócrina, embora não se trate de uma glândula
em sentido estrito. Vimos já que produz várias substâncias, as adipocinas, como a
IL-6, IL-1ß e TNF-α, entre outras que mediam vários processos a nível sistémico.
Actuam não só de forma autócrina e parácrina, mas drenam para a corrente
sanguínea
Chapter e mostram efeito
3 / Environmental Inputs,sistemicamente (figura
Intake of Nutrients, and 49).
Endogenous Molecules 47

Coagulation factors,
PAI-1, TF
Cardiovascular
diseases Hypertension
Adiponectin
PAI-1
HB-EGF Angiotensinogen Reproduction
Energy balance,
Reproduction

Leptin
Leptin
Glucose Androgen
Metabolism Adipocytes Estrogen
TNF-a
resistin
FFA
Unknown factors

IL-1b, IL-6, IL-8,

LPL, CETP, Apo E IL-18, TGFb
Lipid TNF-a
Acylation stimulating factor
Metabolism Adipsin,
Immune
Complement
function
factors

Figura 49 – Adipocinas produzidas pelos adipócitos.

Fig. 1. Integration of environmental and peripheral signals by the central nervous system.

Uma dessas
rently adipocinas
considered de efeitomolecules
most important sistémico secreted
é a adiponectina que o tecido
by the adipose tissue adiposo
are leptin,
branco produz. A adiponectina associa-se inversamente à resistência
adiponectin, and interleukin-6 (IL-6), which are discussed below. à insulina e
ao volume de tecido adiposo visceral de um indivíduo. Tem na verdade uma acção
protectora
5.1.1. Leptinque se manifesta a nível do fígado por inibição da lipogénese de novo e
da neoglucogénese, e aumento da oxidação de ácidos gordos. Promove a captação
deLeptin, a 16-kDa
glicose protein,
no músculo, e is
nothe productcardiovascular
sistema of the ob (leptin) gene. Itsadiscovery
estimula produçãohasde changed
óxido
the concept
nítrico. of white adipose tissue from that of an inert tissue to that of an active endocrine
organ. Leptin is expressed predominantly in adipocytes (62) but has also been found in
the hypothalamus,actua
A adiponectina pituitary, placenta, skeletal
por estimulação muscle,
da AMPK and the gastrointestinal
(AMP-Activated tract (63).
Protein Kinase),
Leptin circulates
uma enzima queinregula
the blood stream in a free
o metabolismo and a bound
energético form,
(figura). A and mediates
actividade its meta-
aumenta
bolic effects
quando by binding
o AMP aumenta,to and
ou activating the long isoform
o rácio AMP/ATP, of auma
reflexo de specific receptor
quebra known
no status
asenergético
ObRb (64)celular.
. Signaling
Vaipathways
inibir o downstream of leptin include
que são processos the JAK
anabólicos, STAT pathway,
gastadores de
MAP kinase, and PI3 kinase (65). Leptin levels decrease in response to caloric restric-
tion (66) and they increase in response to overfeeding irrespective of adipose tissue mass.
Leptin secretion is also increased by insulin, glucocorticoids, tumor necrosis factor alpha,
and estrogens, and is decreased in response 49 to starvation (67), β -adrenergic activity
3
(68), free fatty acids, growth hormone, androgens, and PPARγ agonists, as reviewed in
detail elsewhere (69).
energia, e estimular a oxidação de ácidos gordos e glicose, e também favorece a
captação de glicose pelos tecidos através dos transportadores GLUT-4 (figura 50)..

Figura 50 – Sinalização da adiponectina.

A inflamação reduz a produção de adiponectina por parte do tecido adiposo, e a

adiponectina inibe a transcrição de adipocinas pro-inflamatórias. A produção de
adiponectina responde ao factor de transcrição PPAR-γ. O PPAR-γ é inibido pelo
TNF-α, reduzindo a transcrição da adiponectina. O PPAR-γ também inibe o NF-kB,
factor de transcrição que promove a produção de citocinas inflamatórias, no
adipócito e outros tecidos.

A redução da inflamação aumenta a produção de adiponectina. Ensaios clínicos

randomizados e controlados sugerem que a suplementação com ómega-3, EPA e
DHA, em doses entre 1,2 e 4,2 g/dia aumenta a produção de adiponectina. Os
ómega-3 são ligandos do PPAR-γ e inibidores do NF-kB, atenuando o processo
inflamatório. Na verdade, a ingestão de ómega-3 aparenta vários efeitos benéficos
à deterioração metabólica associada à obesidade. Inibem também o SREBP-1c e
activam o PPAR-α no fígado, reduzindo a lipogénese de novo e a deposição de
gordura hepática.

Uma outra substância produzida é a leptina, descoberta em 1994 e que determinou

uma mudança de paradigma quanto ao tecido adiposo. Não mais visto como um
depósito inerte, mas sim como um órgão regulador do metabolismo e homeostase

50
energética. Ratinhos KO para o gene da leptina (Lep) revelam um fenótipo de
obesidade severa e que se manifesta cedo no desenvolvimento (figura 51).

Figura 51 – Ratinhos KO para Lep e wild-type.

Mais tarde foram também identificados casos raros de mutações em humanos no

gene da leptina e do seu receptor (LepR), que representam menos de 1% dos
obesos. Revelam um peso normal à nascença e rápido ganho nos primeiros meses,
hiperinsulinemia que por norma desenvolve em diabetes antes dos 30 anos,
hiperfagia, hipotiroidismo, e hipogonadismo hipogonadotrófico. Mostrando que a
leptina, como veremos, tem implicações múltiplas em vários sistemas orgânicos que
vão além da homeostase energética.

Mas é efectivamente na regulação do apetite e dispêndio energético que a acção

da leptina está melhor caracterizada. É como vimos produzida maioritariamente
pelo tecido adiposo branco, actuando sobre vários tipos celulares em que se
destacam neurónios hipotalâmicos no núcleo arcuato e região lateral. Zonas
implicadas na regulação do apetite e da termogénese. A leptina liga-se ao ser
recetor, LepR, em neurónios melanocortina POMC/Cart no núcleo arcuato,
promovendo a clivagem do POMC e produção de α-MSH (Melanocyte Stimulating
Hormone). Estes neurónios projectam para outras regiões hipotalâmicas,
nomeadamente o núcleo paraventricular (PVN), onde constituem sinapses com
neurónios que expressam o receptor MC4R, responsivo à α-MSH. A activação dos
neurónios MC4R no PVN estimula a actividade simpática e o dispêndio energético.
A α-MSH também inibe o apetite, criando condições para um deficit calórico efectivo
(figura 52).

A leptina também inibe neurónios NPY/AgRP, associados a um aumento do apetite

e actividade antagónica à α-MSH. O NPY é um potente orexígeno a nível central e
a AgRP um inibidor da actividade via MC4R. A nível hormonal são estimulados pela
grelina, produzida no estômago quando a insulina e leptina estão baixas, após

51
períodos relativamente longos sem ingestão alimentar. Os níveis séricos de grelina
têm uma tendência inversa aos de leptina e de insulina. Para além da leptina,
também o PYY, umA hormona gastrointestinal, e a insulina inibem o NPY e têm
assim um efeito anorexígeno.

Figura 52 – Regulação da homeostase energética pela leptina, insulina e grelina.

O aumento da actividade simpática em resposta à leptina tem implicações que vão

além da termogénese. Estimula a oxidação de ácidos gordos a nível hepático,
aumenta a lipólise no tecido adiposo branco, a termogénese e expressão de
termogenina (UCP1) no tecido adiposo castanho, e inibe a produção de insulina
pelo pâncreas. Mas também a pressão arterial, agregação plaquetária e outros com
impacto negativo na função cardiovascular.

A nível central, a insulina apresenta uma actividade em tudo idêntica à leptina. Tem
um efeito anorexígeneno e de estimulação da termogénese via sistema nervoso
simpático. Acção esta comprometida quando a resistência à insulina se instala, e o
sistema nervoso central não é imune ao impacto da inflamação sistémica associada
à obesidade. Na verdade, em obesos os níveis de leptina são bem mais altos do
que em normoponderais (figura 53). Um aumento que pode chegar às 10 vezes
mais. A leptina sérica é proporcional à massa gorda de um indivíduo. Por isso, as
mulheres apresentam por norma níveis mais elevados do que os homens, para além
de um efeito estimulador dos estrogénios à produção de leptina. E considerando os

52
 A was obtained by guanidinium thiocyanate–
traction.13 A reverse-transcriptase polymerasetion of the BMI, age, fasting serum insulin or glucose
erformed with a thermocycler (model 9600, Per- concentration, sex, or race. These factors therefore had
no independent effect on the serum leptin concentra-
, Calif.) with a final primer concentration of 10
ion, as described previously.5 The data are ex-tion after we controlled for the percentage of body fat.
ob cDNA to actin cDNA. There was no differ-
actin cDNA among the subjects studied. Ob mRNA in abdominal subcutaneous adipocytes
was measured in 54 subjects. The ob mRNA content in
the 27 obese subjects was about twice as high as in the
measured by radioimmunoassay (Linco Re- 27 normal-weight subjects (29.0!8.7 vs. 18.8!10.9 rel-
o.). Serum glucose wasefeitos
measured que
by the glucose ative units,
descrevemos paraP#0.005).
a leptina,Like the serum
seria leptin concen-
de esperar uma redução do apetite e
a glucose analyzer 2 (Beckman, Brea, Calif.). tration, the ob mRNA content of the adipocytes was
aumento
dy fat was determined da termogénese que mitigaria o fenótipo obeso. No
for 108 normal-weight entanto, a obesidade
by bioelectric impedance analysis (RJL Sys- correlated with the percentage of body fat (r#0.68,
ich.).
parece estar associada também a uma redução da sensibilidade central à leptina.

Log Serum Leptin

100.0
normal-weight and obese subjects were com-
ests. Because of extreme values in the distribu- 100 10.0
oncentrations and percentages of body fat, the
tinuous variables were evaluated by Spearman 1.0
oxon rank-sum test was used to evaluate differ-
Serum Leptin (ng/ml)

80
oncentrations and other measures according to 0 20 40 60
gression models were fitted to determine the re- Body Fat (%)
um leptin concentration and the percentage of 60
ncluded a simple linear relation of the percent-
e log of the serum leptin concentration, the log
ody fat with the log of the serum leptin concen- 40
c model (percentage of body fat and the square
ody fat). A similar set of regression models was
tion between expression of the ob gene and the 20
t. Finally, multiple regression analysis with use
was performed to evaluate the relation of other 0
leptin concentration, after control for the per-
ll analyses were two-tailed and conducted with
6.10 for Windows; SAS Institute, Cary, N.C.).
made for multiple testing. 0 10 20 30 40 50 60 70
RESULTS Body Fat (%)
m leptin concentration in the 13953
Figura obese
– Relação entre osRelation
níveis séricos
Figure 1. The between dethe leptina e aofpercentagem
Percentage Body Fat and de massa gorda.
!24.1 ng per milliliter, as compared the Serum Leptin Concentration in 136 Normal-Weight and 139
er milliliter in the normal-weight sub- Obese Subjects.
Seven percent of the latter group but The inset shows the natural log of the serum leptin concentra-
er had undetectable serum leptin con-
A resistência à leptina é um tion plotted against the
fenómeno percentage
ainda não oftotalmente
body fat. clarificado. É verdade
que a passagem da leptina através da barreira hematoencefálica ocorre a uma taxa
menor em obesos. Isto porque os triglicéridos, muitas vezes elevados em obesos,
inibem esse The Newtransporte que é activo e mediado por receptor. Além disso, a CRP
England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at UNIVERSITY OF MELBOURNE on November 26, 2012. For personal use only. No other uses without permission.
pareceCopyright ©ligar-se fisicamente
1996 Massachusetts à leptina e impedir a interacção com os receptores
Medical Society. All rights reserved.

responsáveis pelo transporte. Mas a verdade é que o hipotálamo, e em particular o

núcleo arcuato, não está protegido pela barreira hematoencefálica a nível da
eminência medial. Não sofre a redução no transporte que outras regiões cerebrais
experienciam. Os mecanismos inibitórios da actividade da leptina serão então
predominantemente outros.

A actividade da leptina tem um efeito retroinibitório, como acontece com várias

hormonas. A acção crónica e continuada inibe as próprias vias de sinalização (figura
54). E no caso da leptina, também a sinalização da insulina via SOCS3 e aumento
da actividade da PTP1B (figura 55). Mas o mecanismo que parece de maior
relevância na obesidade é o stress de retículo endoplasmático associado ao
excedente energético e stress oxidativo. Actividade anabólica excessiva e oxidação
de proteínas inicia uma resposta celular crítica, a UPR (Unfolded Protein
Response). O retículo endoplasmático é o organelo responsável pela conformação
funcional das proteínas, após síntese ou alterações de estrutura por exemplo após
oxidação. A UPR passa por activação de cinases como a IKK e JNK, inibitórias da
actividade do LepR e também do receptor de insulina.

53
 Figura 54 – Sinalização da leptina e insulina.

Figura 55 – Inibição da sinalização da leptina por estímulos inflamatórios.

Tal como acontece para a insulina, na resistência central à leptina nem todos os
efeitos parecem inibidos. Há uma redução do efeito anorexigeno e termogénico, a
leptina não perde a sua acção simpática associada ao aumento da pressão arterial
(figura 56). E fora do sistema nervoso central mantém a sua acção nefasta a nível
do sistema cardiovascular, comprometendo a função endotelial por aumento do
stress oxidativo, e promovendo a formação e destabilização da placa de ateroma
(figura 57). Portanto, não se estranha a relação entre elevados níveis de leptina e
risco cardiometabólico. Trata-se de uma hormona com efeitos positivos na

54
homeostase energética em níveis moderados, pois um aumento exacerbado tem
consequências nefastas. E diga-se que o balanço energético sofre mais pela
redução dos níveis de leptina, do que por um aumento acentuado acima do
fisiológico.

Leptin and cardiovascular diseases

Figura 56 – Sinalização da leptina em indivíduos resistentes.

Clinical and in vitro studies also provide evidence

notion.19–21 In contrast with this hypothesis, the res
group did not support the direct interaction between l
these discrepancies might be a result of differen
designs and conditions.22 Therefore, the mechanism
causes leptin resistance is not yet completely establish
be further investigated.

LEPTIN AND CARDIOVASCULAR D

Observational data have shown that elevated leptin
risk factor for CVD that is associated with obesity (Fi
large population-based studies have suggested that th
positive associations between high leptin levels and
complications, including hypertension, diabetes, coro
ease and stroke, in different populations.24–27 Clinic
provide evidence for this association in various patie
FiguraFig.
572 - Direct
Efeitoseffectsnefastos da leptinasystem.
of leptin on cardiovascular a nível cardiovascular.
Chronic hyperlepti- including patients with type 2 diabetes and those
naemia ⁄ selective leptin central resistance observed in obesity contributes to
sion.28,29 Furthermore, these results are also suppo
the pathogenesis of cardiovascular diseases, including hypertension, cardiac
hypertrophy and remodelling, atherosclerosis, and heart failure. model studies. The studies showed that an infusion of
slow rise in arterial pressure in rats and that the leptin-
Uma outra acção da leptina que merece nota é o reforço da função imunitária.
mice failed O
to develop atherosclerosis in an aorta
Leptin and leptin resistance
que é positivo quando falamos de infecções, mas não tanto em
high-fat chowcasos
for up to de
4 months. However, som
Selective leptin resistance is observed universally in obese popula- shown evidence against leptin as a prospective r
autoimunidade. E é esse um dos motivos pelos quais as mulheres
tions and animal models, and it disrupts hypothalamic control of
têm um sistema CVD.30,31 An
imunitário mais competente e capaz
energy homeostasis, which isde knownlidar
to be com infecções
an important mechanism oportunistas. Mas é
‘‘Elevated leptin is an ment reported
também por isso quefor aobesity-related
incidência cardiovascular diseases. Leptin
de doenças resistance causes é bem superior nas
autoimunes important risk factor erfusion in an
leptin given du
energy surplus through an imbalance between food intake and energy
mulheres em comparação com os homens, e na obesidade. O sistema imunitário
expenditure, subsequently resulting in lipid deposition in heart and for CVD’’ heart model r
reage de uma forma mais agressiva
blood vessels. The excessive a lipid
agentes
depositionexternos
is detrimental toou ao próprio self.
cardio- size. One recen
vascular function. However, the exact mechanisms of selective leptin that adding leptin restored heart function by increasin
resistance are still unclear. A number of probable mechanisms have vation during myocardial infarction in ob ⁄ ob mice.32
Leptina em excesso,been empostulated
níveis supra-fisiológicos,
to explain não
leptin resistance. One of these parece community-based
mechanisms exercer umFramingham efeito Heart Study showed
is a reduction in the number of leptin receptors;16 another mechanism centrations were inversely associated with left ventric
positivo na homeostase energética, com potenciais implicações
is a decrease in the leptin level in the arcuate nucleus; and another is
a nível da saúde
LV wall thickness and left atrial size, which shows t
cardiovascular. Mas quando
that inhibitorsbaixa cronicamente
of the JAK-STAT pathway, suchtemas um SOCS3 impacto
and considerável
cardioprotective influenceem
on LV remodelling. Althou
17
PTP1B, are
vários sistemas no sentido deincreased.
conservar energia. Na verdade, a leptina tations of this study might
actua como contribute to the discrepan
Recently, a new hypothesis relevant to leptin resistance has been grams were obtained 4 years before the examination
um “lipostato”, um mecanismo que regula o peso corporal
proposed and has caused many concerns. The hypothesis suggests e massa gorda num ponto
was assayed on average; this time lag between echoca
that selective leptin resistance is a result of a decrease in the effects of leptin measurements would result in random miscla
leptin as a result of the interaction of serum leptin with some circulat- would be biased toward the null hypothesis of no ass
ing factors. One of these factors is C-reactive protein (CRP), a marker tin with cardiac measurement.33 Collectively, these d
55
of systemic inflammation and a predictor of cardiac risk. In in vivo doxical results of the leptin-related effects on the
studies, the infusion of human CRP into ob ⁄ ob mice blocked the system; that is, excessive exogenous leptin and a le
usual observed effects of leptin supplementation and prevented often lead to cardiovascular dysfunction. Whether the
weight loss. In this model, in which mice genetically produced through entirely different mechanisms or are mediated
human CRP, the effects of leptin on appetite control and weight ential regulation of Ob-R isoforms requires furthe
de equilíbrio – o set-point. Quando as reservas de energia baixam, e massa gorda
diminui, os níveis de leptina reduzem. A sinalização a nível central é atenuada, o
apetite aumenta e a termogénese induzida por activação simpática diminui. Por
outras palavras, conservamos mais energia e o apetite aumenta de forma a retomar
o set-point. Em sentido inverso, quando a leptina aumenta ligeiramente dentro da
amplitude fisiológica, resultado de um ligeiro aumento das reservas energéticas, o
apetite reduz e a termogénese aumenta. Gastamos mais e ingerimos menos para
dissipar o excesso e retomar o equilíbrio.

A leptina actua de uma forma crónica, como descrito, mas também de forma aguda
em resposta a uma refeição ou período hipercalórico. No entanto, é a insulina que
a estimula de uma forma mais imediata, insulina essa que actua a nível central de
uma forma semelhante à leptina, aumentando também a termogénese e inibindo o
apetite. O corpo regula a composição corporal em torno de um ponto de equilíbrio.
E por isso um excesso pontual ou durante um período curto não afecta grandemente
o peso corporal. Um excedente de 2000 kcal não reserva em 200 g de gordura no
imediato. Pois grande parte dessa energia excedentária é dissipada.

Em dieta de restrição energética para perda de peso e massa gorda, a leptina reduz
como expectável de uma forma proporcional ao deficit e ao peso que foi perdido. E
apesar de qualquer dieta hipocalórica levar a uma quebra na leptina, a restrição
severa em hidratos de carbono parece acelerar essa diminuição. Por exemplo, duas
dietas a -30% das necessidades energéticas, uma com 30% de hidratos de carbono
e outra com 70%, ambas com o mesmo teor proteico, afectam de forma distinta a
leptina. A restrição em hidratos de carbono leva a uma redução 25% superior. O
retorno a uma dieta isocalórica e normoglucídica tende a normalizar os níveis de
leptina.

A leptina baixa em dieta hipocalórica como forma de conservar energia. Afecta

vários sistemas fisiológicos, entre os quais o eixo hipotálamo-pituitária-tiróide. A
leptina estimula a produção de TRH a nível hipotalâmico. Quando a concentração
sérica diminui, a TRH acompanha e a hipófise anterior produz menos TSH. Em
consequência a tiróide é menos estimulada a produzir T4 e T3. Os níveis de
hormonas tiroideias baixam, bem como a sua acção.

De hormonas tiroideias, a tiróide produz 80% T4 e 20% de T3. Mas a T3 é 5-10 vezes
mais activa do que a T4, que funciona como uma pro-hormona. No fígado, em
circulação e nos tecidos é convertida em T3 pelas deionidases D1 e D2, num
processo também ele estimulado pela leptina. Logo, para além da produção
tiroideana reduzir, a actividade das hormonas também (figura 58). Convém salientar
que apesar de existir um deficit de sinalização não se trata de um hipotiroidismo. A
glândula está perfeitamente funcional, apenas sub-estimulada. E a conversão
periférica também ela inibida. O que se define como uma síndrome eutiroideia,
marcado por uma TSH normal/baixa, T4 normal/baixa, e T3 baixa.

56
 Figura 58 – Efeito da leptina no metabolismo das hormonas tiroideias.

As hormonas tiroideias exercem várias funções no organismo, embora conhecidas

pelo seu efeito no aumento da taxa metabólica. Aumentam o consumo de O2, a
oxidação de hidratos de carbono, do ritmo cardíaco, e estimulam a dissipação de
energia como calor acelerarem a hidrólise de ATP e por aumento da expressão de
proteínas desacopladoras da fosforilação oxidativa (figura 59). Na verdade, o
aumento de dispêndio calórico associado ao hipertiroidismo ocorre precisamente
por desacoplamento. E assim, a redução da leptina tem um efeito inverso
favorecendo a conservação de energia e eficiência metabólica. As funções vitais
não são comprometidas, mas a produção de calor diminui.

Figura 59 – Metabolismo energético em hipo-, eu-, e hipertiroidismo.

57
A leptina também actua a nível do eixo hipotálamo-pituitária-gonadas, estimulando
os pulsos de GnRH via neurónios Kisspeptin. A GnRH responde com um aumento
da frequência do pulso, estimulando a produção das gonadotropinas LH e FSH na
hipófise, e também um aumento do rácio LH/FSH. As gonadotropinas estimulam a
síntese de hormonas sexuais nas gónadas, a testosterona, estrogénios e
progesterona. Logo, quando a leptina baixa e o pulso de GnRH é atenuado, verifica-
se uma redução na produção de hormonas sexuais. A reprodução fica
comprometida em condições de deficit energético crónico, o que de um ponto de
vista evolutivo faz todo o sentido. A leptina é um integrador dos sinais ambientais
de disponibilidade alimentar. E num ambiente de carência a prioridade é sobreviver
e não reproduzir.

No respectivo capítulo integraremos o impacto das oscilações de leptina na

resposta fisiológica ao deficit energético, e como elas implicam no sucesso de uma
dieta restritiva na perda de peso. Como também podem afectar a função
reprodutora, em particular nas mulheres que parecem sofrer mais precocemente e
com sinais evidentes na disrupção do ciclo menstrual. A amenorreia hipotalâmica
funcional decorre naturalmente de uma privação energética crónica, actividade
física muito intensa, ou ambos.

Regulação da lipólise

A lipólise foi já descrita sumariamente neste capítulo, faltando agora aprofundar um

pouco mais os mecanismos que a estimulam (figura 60). A enzima responsável pelo
processo é a HSL (Hormone-Sensitive Lipase). Não entrando em pormenores, no
caso de estímulos por via de receptores membranares, como o receptor de
glucagina e os receptores adrenérgicos, dá-se uma activação da adenilato ciclase
e produção de cAMP. A PKA é então activada pelo cAMP, fosforilando e activando
a HSL. Em simultâneo fosforila a perilipina, uma proteína que reveste o glóbulo
lipídico e impede a acção das lípases. A perilipina é deslocada e os triglicéridos
acedidos pela HSL. Em simultâneo a perilipina fosforilada activa a ATGL (Adipose
Triglyceride Lipase). Em conjunto com a HSL hidrolisam os triglicéridos em
diglicéridos (DAG) e estes em monoglicéridos (MAG), que sofrem a acção de uma
enzima constitutiva que é a MAG-lipase. Neste ponto libertam-se ácidos gordos e
glicerol, que podem então difundir para a corrente sanguínea.

58
eview Trends in Endocrinology and Metabolism Vol.19 No

Figura 60 – Regulação da lipólise.

re 1. Control of human fat-cell lipolysis. Signal transduction pathways for catecholamines through b- and a2-adrenoceptors, for atrial natriuretic peptide through t
A NP receptor (NPR-A) and for insulin are summarized. Intracellular cAMP concentrations are controlled by: (i) catecholamines (adrenaline and noradrenaline) throu
renoceptor-mediated adenylyl cyclase activation; (ii) inhibitory receptors (i.e. a2-adrenoceptors, adenosine, prostaglandin, neuropeptide Y and peptide YY and nicotin
Um dos estímulos mais potentes para a lipólise são as catecolaminas adrenalina e
through inhibition of adenylyl cyclase activity and (iii) insulin through PDE-3B activation. Atrial and B-type natriuretic peptides (ANP and BNP) stimulate NPR-
noradrenalina via receptores adrenérgicos (ADR), nomeadamente os ß e ß . Os
endent guanylyl cyclase activity and cGMP production. cAMP and cGMP both contribute to the protein kinase [PKA and PKG (cGK-I)]-dependent
2 3 phosphorylation of H
perilipin. Perilipin phosphorylation induces an important physical alteration of lipid droplet surfaces that facilitates the action of HSL on TAG hydrolysis. Moreov
receptores adrenérgicos são membranares do tipo GPCR (G-Protein Coupled
ipin phosphorylation releases a coactivator of ATGL, which promotes the TAG-hydrolyzing activity of ATGL (not shown, see Figure 2). Phosphorylation of H
Receptor), ou seja, estão acoplados a uma proteína G que utiliza o GTP para iniciar s
motes translocation of HSL from the cytosol to the surface of the lipid droplet. PKA and PKG (cGK-I) phosphorylate several other substrates (enzymes and transcripti
a sua cascata de sinalização. Ao serem activados pelo ligando, neste caso a
ors, not shown in the diagram) and can also influence the secretion of various molecules from adipocytes. Stimulation of insulin receptors counteracts cAMP producti
DE-3B stimulation but has no effect on cGMP production. The products of the complete hydrolysis of triacylglycerols (i.e. NEFAs and glycerol) are released by fat cel
adrenalina, noradrenalina ou um simpatomimético, o GDP a que a proteína G está
king of adipocyte lipid-binding protein (ALBP) to HSL favors the efflux of NEFA whereas glycerol is channelled by aquaporin-7 (AQP-7), a water–glycerol transporter th
associada é substituído pelo GTP. A proteína G vai então utilizar esse GTP para
esent in the plasma membrane [59]. AC, adenylyl cyclase; A1 adenosine-R, A1 adenosine receptor; s AR, adrenoceptor; ATGL, adipose triglyceride lipase; EP3-PGR, EP
taglandin receptor; Gi, inhibitory GTP-binding protein; Gs, stimulatory GTP-binding protein; GC, guanylyl cyclase; HSL, hormone-sensitive lipase; IRS-1, insu
fosforilar e activar a adenilato ciclase (AC), que produz cAMP a partir do ATP. O
ptor substrate 1; MGL, monoacylglycerol lipase; NEFA, nonesterified fatty acid; NPY-Y1-R, type Y1 neuropeptide receptor; PDE-3B, phosphodiesterase-3B; PKA, prote
cAMP liga-se fisicamente à PKA, activando-a e estimulando a lipólise pelo processo
se A; PKB, protein kinase B (Akt); PKG (cGK-I), protein kinase G; PtdIns3P-K, phosphatidylinositol-3-phosphate kinase; PUMA-G in mice and HM74-R in human
tinic acid receptor.
já descrito.

Mas
olytic effect of as catecolaminas
natriuretic nem sempre actuam
peptides in human como
pathway estímulo
activated by à
ANPlipólise.
relies Podem
solely on intracellula
cells também inibi-la quando sinalizam através dos cGMP α2-ADR que(i.e.
kinetics existem
cAMPigualmente nos because th
is not involved),
P and BNP,adipócitos.
but not CNP,
Estes were found
activam to exert
proteínas Gi oulipolytic
G0, queeffect of ANP
inibem is mimicked
a actividade da by
ACa enonhydrolyzab
ent lipolytic effects in human
produção de cAMP.fat cells
Uma similar
vez queto those
tanto os analog
α2-ADRofcomo
cGMP,os8-bromo-cGMP.
ß2/3-ADR respondemA downstream
à effector
uced by the adrenalina
b-adrenoceptor agonist, isoproterenol. cGMP, cGMP-dependent
e noradrenalina, a acção lipolítica ou anti-lipolítica vai depender protein kinase [cGMP-dependen
e relative order of lipolytic potency of the peptides protein kinase I (cGK-I), also called protein kinase
essencialmente da densidade relativa dos receptores. Quando as células
NP > ANP > BNP ! CNP) suggested the presence of (PKG)], was shown to promote perilipin and HSL pho
expressam mais ß do que α2, a lipólise predomina. Quando o inverso ocorre, a
membrane-associated NP guanylyl2/3cyclase receptor of phorylation and to be at the origin of ANP-induced lipolys
resistência
A subtype (NPR-A) on theà surface
lipólise of
é grande.
fat cells. Binding [13]. The effects of NPs on lipolysis are detectable i
dies performed on human fat cell membranes using primates, including humans, but not in other mammalia
5
I]ANP as a Este é um aspecto
radioligand confirmed de the
extrema
presenceimportância
of pois explica
species. a diferente
An explanation propensão
of the à
unresponsiveness of ra
lipólise nas
R-A [10]. Neprilysin (NEP),regiões de deposição.
the enzyme involved O in tecido adiposo
adipocyte visceral
lipolysis tem is
to ANP uma
the elevada
low level of expressio
degradation, densidade
has also beendeidentified
ß2/3-ADR,inlogo
human a lipólise
fat cellé elevada sob estimulação
of the biologically active adrenérgica.
NPR-A, with Por a predominance
mbranes [11].seu lado, o tecido adiposo subcutâneo apresenta the NPR-C, mais α2-ADR,
which controls NP clearance
fazendo-o mais at the fat-ce
Until recently, lipolysis in adipocytes was thought to be level (Box 1) (Figure 2) [14].
mulated by hormones that activate adenylyl cyclase, Catecholamine and NP signaling pathways also involv
vate intracellular cAMP levels and activate cAMP-de- the activity of the cyclic nucleotide-degrading enzyme
ndent protein kinase (protein kinase A, PKA), which 59phosphodiesterases (PDEs) [15]. The main PDE involve
osphorylates perilipin and HSL and activates both in the degradation of cAMP in adipocytes is PDE-3B. Whe
ases involved in TAG degradation (i.e. HSL and ATGL) PDE-3B is activated by insulin, the antilipolytic hormon
(Figures 1 and 2). It was originally thought that the NP intracellular cAMP levels are decreased and lipolysis
 levels o
Fig. 1. Changes in body weight and composition in response to 12 mo of P ! 0.0
weight loss induced by calorie restriction or exercise and in the control group. combine
Values are means # SE and have been adjusted for baseline values. CR, In respo
calorie restriction group; EX, exercise-induced weight loss group; CON,
control group; VAT, visceral adipose tissue volume; SAT, subcutaneous
IMAT c
resistente à lipólise. Em particular regiões como a glúteo-femural nas mulheres, com response
osadipose tissuea volume;
estrogénios aumentaremIMAT, thigh intermuscular
a densidade de α2-ADR eadipose tissueàvolume;
sensibilidade insulina,
SCAT, thigh subcutaneous adipose tissue volume.
acentuando o dismorfismo sexual entre homens e mulheres. É muito difícil perder nonsign
gordura nessa região, especialmente para elas. proveme
EX grou
differential
Imaginemos dois effects
grupos dein men and
indivíduos sob umwomen (study idêntico.
deficit energético group Um by grupo
sex 4). Beca
eminteraction effects: VAT, P ! 0.76; IMAT, P ! 0.87).
que esse deficit provinha exclusivamente de uma dieta hipocalórica, e outro em
analyses
que era criado por um aumento do dispêndio com exercício físico. A dieta
Insulinparece
hipocalórica action and oral
mostrar-se maisglucose
eficaz paratolerance.
perda de peso Changes in insu-
total, e massa gorda analyses
emlingeral.
action have been
Mas olhando de umapreviously presented
forma regionalizada, (30)parece
o exercício but mais
are pre-
eficaz EX grou
sented
para brieflydehere
mobilização tecidofor the slightly
adiposo smaller
visceral (VAT) sample
(figura used
61). Ora, in the
estamos em
became
condições para perceber porque o exercício é o estímulo mais eficaz para perda de
present study (Fig. 3). OGTT glucose AUC decreased in the
gordura visceral, a que representa maior risco como sabemos. Ao se estimular a cance/no
CR and
produção EX groups
de adrenalina and remained
com esforço físico, o VAT unchanged
responde de uma in theforma CON
muito by perfo
group.
robusta These
dada reductions
a elevada densidade in de
postprandial
ß2/3-ADR. Ao glucose
contrário doconcentrations
que acontece na
coxa (SCAT) e para o tecido adiposo subcutâneo (SAT) em geral. A restrição
occurred despite lower fasting and postprandial insulinemia in
energética por via alimentar parece tendencialmente mais eficaz.
DISCUSS

Findi
EX-indu
adipose
matched
in a su
Furtherm
tissue v
EX-indu
differen
whole b
statistica
reductio
were sig
Taken t
Fig.612.–Abdominal
Figura andgorda
Perda de massa thigh
em adipose
diferentes tissue volumes
compartimentos comindeficit
response
calóricotogerado
12 mo porof
via
alimentar ou exercício. VAT – tecido adiposo visceral; SAT – tecido adiposo subcutâneo; IMAT – tecido
calorie restrictionSCAT
or exercise-induced weight da
loss. Values are means # SE and
preferen
adiposo intermiocelular; – tecido adiposo subcutâneo coxa.
have been adjusted for baseline values and for between-group differences in CR, pro
total fat mass reductions. weight l
Mesmo no estado basal, após jejum de 12 horas, a lipólise na região abdominal
subcutânea é superior à que se verifica a nível da coxa tanto em homens como
J Appl Physiol
mulheres (figura 62). É o local de acumulação preferencial, • doi:10.1152/japplphysiol.003
mas também de onde a
gordura é mobilizada mais rapidamente. E em exercício, vemos claramente um
aumento superior da taxa de lipólise na região abdominal subcutânea do que na
zona glúteo-femural em mulheres (figura 63). Efectivamente trata-se de uma região

60
muito resistente à mobilização de gordura, e onde é reservada avidamente. Os
estrogénios promovem este padrão em regiões que expressam elevada densidade
de receptores de estrogénios (ER), por aumento da expressão dos α2-ADR e
aumento da sensibilidade à insulina.

Figura 62 – Lipólise basal no tecido adiposo subcutâneo abdominal e da coxa.

Figura 63 – Lipolise na resposta ao exercício em mulheres.

Além da adrenalina e noradrenalina, e das substâncias simpatomiméticas que

actuam por via adrenérgica, o glucagon, ou glucagina, também promove lipólise por
um mecanismo em tudo semelhante. O receptor de glucagon é acoplado também a
proteína Gs. No entanto, apesar do efeito lipolítico demonstrado in vitro, a
concentração de glucagon na circulação periférica parece demasiado baixa para
exercer um efeito significativo na lipólise. A acção in vivo do glucagon manifesta-se
essencialmente a nível hepático, com efeito modesto na estimulação da lipólise no
tecido adiposo.

61
Falámos até aqui da insulina e adrenalina, mas outras hormonas regulam a lipólise
e o turnover lipídico no tecido adiposo, de forma directa ou indirecta. A hormona do
crescimento, cortisol, e as sexuais por exemplo, que já aqui abordámos
superficialmente. No próximo capítulo aprofundaremos essa regulação hormonal do
tecido adiposo, da sua deposição e também distribuição no corpo.

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63
Capítulo 4
Regulação hormonal do tecido adiposo

Podemos definir hormona como uma substância secretada por uma estrutura
especializada para a corrente sanguínea, e que exerce uma acção em outras
células que expressam receptores específicos. As hormonas podem ser peptídicas,
como a insulina ou hormona do crescimento por exemplo, esteroides, derivados do
colesterol como o cortisol, aldosterona, e hormonas sexuais, ou aminas como as
hormonas tiroideias. Enquanto que as peptídicas e aminas são sintetizadas e
podem ser reservadas em vesículas devido à sua lipofobicidade, as esteroides são
lipossolúveis e difundem-se livremente entre membranas. Da mesma forma, as
hormonas peptídicas e aminas, sendo hidrofílicas, actuam em receptores
membranares ou nucleares apenas quando existem transportadores na membrana.
É o caso das hormonas tiroideias por exemplo. As esteroides actuam
essencialmente por receptores nucleares, eles próprios factores de transcrição,
embora tenham já sido identificados receptores membranares para a testosterona
e estradiol, por exemplo.

O hipotálamo é o órgão central da regulação neuroendócrina. Integra inputs internos

e externos que traduz numa resposta para manutenção da homeostase. Comanda
a hipófise, ou pituitária, uma glândula na base do encéfalo que produz hormonas e
factores tróficos. O hipotálamo organiza-se em núcleos, agrupamentos de corpos
neuronais que partilham funções (figura 64). Por exemplo, o núcleo arcuato (ARC)
na base do hipotálamo é uma região privilegiada para receber sinais hormonais e
humorais por estar próxima dos capilares sanguíneos. É importante para a resposta
à leptina e grelina por exemplo, regulando o apetite e enviando sinais para outras
regiões que controlam a termogénese. O ARC também tem glucorreceptores que
monitorizam os níveis de glicose no sangue. O núcleo paraventricular (PVN) tem
uma função executora essencialmente, das ordens provenientes de outros núcleos
como o ARC. Integra e organiza informação, e envia-a para regiões que iniciam a
resposta autónoma (simpática e parassimpática). O núcleo dorsomedial tem uma
acção essencialmente orexígena, estimuladora do apetite, e o ventromedial uma
acção inversa. Inibidora do apetite. Eles inibem-se reciprocamente, ligando-se ao
núcleo paraventricular para mediar a sua acção, com um papel importante também
na regulação da termogénese. A área hipotalâmica lateral (LHA) é uma região
difusa e não um núcleo, mas que se sabe ter um papel muito importante na
regulação do apetite. Aumenta o apetite, respondendo a estímulos directos ou aos
que provêm do núcleo arcuato. A LHA também expressa LepR e responde à leptina,
que inibe a actividade neuronal nesta região. E ainda o núcleo supraquiasmático
(SCN), que integra sinais luminosos numa resposta fisiológica. É o nosso relógio
central por assim dizer. Estes são apenas alguns dos que, para o âmbito do nosso
tema, terão a maior relevância.

64
 Figura 64 – Organização funcional do hipotálamo.

A hipófise divide-se em dois lóbulos – a hipófise anterior e posterior (figura 65). Na

verdade são zonas formadas distintamente durante o desenvolvimento embrionário.
A hipófise posterior é formada por tecido nervoso de origem ectodérmica. A anterior
de um epitélio cuboide que deriva da endoderme. Como disse, os neurónios
hipotalâmicos libertam factores tróficos ou hormonas para a circulação. Existem
projecções directas para a hipófise posterior que libertam as hormonas
vasopressina, ou ADH (Anti-Diuretic Hormone), e ocitocina. Outros libertam factores
estimuladores para a circulação portal hipofisária, a nível da eminência medial que
as separa. A CRH (Corticotropin Releasing Hormone), GnRH (Gonadotropin
Releasing Hormone), TRH (Thyrotropin Releasing Hormone), GHRH (Growth
Hormene Releasing Hormone), e dopamina, entre outros de acção regulatória.
Fluem até à hipófise anterior onde estimulam ou inibem grupos celulares
específicos.

Figura 65 – Representação da hipófise.

65
Os factores libertados pelos neurónios hipotalâmicos actuam em grupos celulares
na hipófise anterior que respondem de forma específica com a libertação de uma
hormona ou factor trófico para a circulação sistémica. Chamo de factor trófico a uma
substância cujo efeito passa apenas por estimular a produção de outras hormonas
num determinado órgão. Na hipófise temos os somatotrofos, que respondem à
GHRH com produção de hormona do crescimento (GH), os lactotrofos que são
estimulados pela TRH e inibidos pela dopamina a produzir prolactina, os
corticotrofos que respondem à CRH e produzem ACTH (Adrenocorticotropic
Hormone), os tirotrofos que libertam TSH (Thyroid Stimulating Hormone) em
resposta à TRH, e os gonadotrofos que respondem à GnRH e produzem as
gonadotropinas LH (Luteinizing Hormone) e FSH (Follicle Stimulating Hormone). As
funções genéricas destas hormonas estão descritas na figura 66, e iremos detalhar
os eixos hormonais mais relevantes para a homeostase energética e composição
corporal.

Figura 66 – Grupos celulares secretores na hipófise anterior.

Cortisol

O cortisol trata-se de uma hormona esteroide, derivada do colesterol e produzida

na zona fasciculata do córtex das glândulas supra-renais (ou adrenais) em resposta
ao estímulo da ACTH de origem hipofisária (figura 67). É um dos mediadores da
resposta ao stress, fight-or-flight, e importante na glucorregulação. Historicamente
a classificação como glucocorticoide deriva precisamente do seu papel na
homeostase glicémica, aumentando a produção e output de glicose pelo fígado,
bem como através da promoção de resistência à insulina nos tecidos.

66
 Figura 67 – Estrutura das glândulas supra-renais.

O stress

O que é o stress? Essa palavra que usamos com frequência, mas muitas vezes sem
entender o que é na realidade. Usamos para definir momentos difíceis sob pressão,
de grande volume de trabalho, deadlines e horários apertados para cumprir, pagar
as contas no fim do mês. Quando acordamos de manhã, temos de levantar as
crianças, tomar banho, sair a correr de casa, levar os miúdos à escola, e estar às
9:00 no trabalho. Tentar arranjar um tempinho para ir ao ginásio na hora de almoço,
e ainda comer antes de voltar às tarefas rotineiras. Sair, ir buscar as crianças, fazer
o jantar, arrumar, e deitar porque amanhã recomeça tudo outra vez. Basicamente,
uma vida “normal”.

Estávamos na década de 40 quando um ainda jovem investigador e

endocrinologista Húngaro-Canadiano de seu nome János Hugo Bruno Selye (figura
68), conhecido por Hans Selye, fundou a disciplina do estudo do stress de uma
forma caricata. Ao que parece Hans Selye era péssimo no laboratório.
Simplesmente não tinha jeito nenhum para aquilo. Os ratinhos fugiam, falhava as
injeções, corria para os apanhar, os ratinhos apanhavam-no a ele, e andavam nisto
o dia todo. E ao colaborar com um colega numa experiência sobre o efeito de um
certo fármaco, descobriu uma coisa muito curiosa. Todos os ratinhos no grupo que
tomou a droga tinham desenvolvido úlceras gástricas. Mas no grupo controlo
também. Selye levantou a hipótese de que a causa terá sido o stress induzido nos
animais pela sua má prática, devido a uma resposta fisiológica a que chamou
“resposta de adaptação geral”. Um mecanismo intrínseco para restaurar o equilíbrio
quando somos expostos a um factor externo de distúrbio.

67
 Figura 68 – Hans Selye (1907-1982)

Hans Selye ganhou o prémio Nobel em 1949 pelas suas descobertas. Trouxe para
a biologia o termo “stress” da física de materiais como um factor de distúrbio da
homeostase, o equilíbrio fisiológico de qualquer espécie sensível. Claro que Selye
estava errado em muitas das suas elações que só vieram a ser esclarecidas mais
tarde por vários investigadores que se dedicaram ao estudo deste fenómeno, tanto
na área das ciências biológicas como na psicologia. Porque também o stress
emocional, não físico, parecia acionar precisamente os mesmos mecanismos. Que
de “resposta de adaptação geral” passou a denominar-se resposta “fight-or-flight”.
De “luta ou fuga”.

De uma perspetiva evolutiva a resposta ao stress tem de permitir uma reação rápida
em situações de perigo. Se um leão corre atrás de nós é melhor fugir, e com uma
perna partida se for preciso. Se procuramos abrigo numa caverna que já está
tomada por um urso, é melhor correr e dormir mais tarde. Se estamos sem comer
há dias convém que o organismo possua mecanismos para manter a glicemia
estável de forma a satisfazer as necessidades mínimas dos órgãos vitais. A
resposta fight-or-flight é um mecanismo de sobrevivência conservado entre
espécies animais. Sem ele não há vida.

Se formos uma zebra na savana não nos preocupamos muito com a vida. Não
temos contas para pagar, um chefe intragável, ou filhos para criar e pagar os
estudos. Tudo é muito mais fácil. Até ao momento que nos deparamos com o leão
a correr até nós. Ou foges, e foges rápido, ou já eras. Se morreres o stress acaba.
Se sobreviveres, passado uns minutos já nem te lembras e vida segue com toda a
normalidade. Não vemos zebras na selva com úlceras ou depressão. Mas nós não
somos zebras e os nossos medos não são mais o leão ou o urso que nos quer para
o jantar. São não conseguir pagar o empréstimo no final do mês, falhar na educação
dos nossos filhos, não conseguir terminar o projeto no prazo, perder o emprego,
não conseguir comprar aquele carro topo de gama que tanto gostamos, e até medo
de morrer. Um stress meramente concebido e que nunca tem fim. E quando o tem

68
arranjamos um novo. Somos exímios nisso. Inventar e antecipar aquele stress de
intensidade moderada, mas constante. O que definimos como stress crónico. Como
diz a sabedoria popular, “água mole em pedra dura tanto bate até que fura”.

O problema é que não temos mecanismos eficientes para lidar com este tipo de
stressor, de baixa-média intensidade mas que simplesmente não desliga.
Imaginem-se com um haltere de 2 Kg na mão, esticando o braço
perpendicularmente ao vosso corpo. Uma elevação lateral. Todos o conseguimos
levantar sem problema, e várias vezes seguidas se for preciso. Mas segurem-se
nessa posição indefinidamente. Quanto tempo conseguem aguentar? De repente a
perspetiva mudou, e o que era leve tornou-se bem pesado.

Mas não devemos nunca cair no erro de encarar o stress como algo negativo per
se. Ele é essencial para a adaptação e máximo desempenho numa situação de
elevada demanda e alterações no Meio envolvente. A intensidade e a duração é
que o podem tornar mal-adaptativo, aquilo que chamos de um “distress”. Se gerar
adaptações positivas temos um “eustress”. Um bom exemplo é o exercício físico.
Um estímulo que nos devia da homeostase para criar adaptações benéficas, até
onde a nossa capacidade de recuperação o permite. O stress é como o sal da vida.
Em excesso faz mal, mas sem ele tudo fica sem sabor.

A resposta Fight-or-Flight

A resposta ao stress pode ser iniciada por integração de sinais que recebe de
centros sensoriais e do córtex na amígdala. Seja quando vemos um leão a correr
na nossa direção, ou a conta bancária a zeros antes do final do mês. A amígdala
tem projeções para outras regiões cerebrais, entre elas o locus coeruleus,
responsável pela excitabilidade e manutenção de um estado de alerta e vigília. Dá
jeito se o leão estiver por perto. E para além do locus coeruleus, também está
conectada ao núcleo paraventricular no hipotálamo e controla a actividade do
sistema nervoso autónomo. Basicamente pode “ligar” o sistema nervoso simpático
(SNS), responsável pelo aumento do fluxo sanguíneo para os músculos e
diminuição no sistema digestivo, aumento da tensão muscular, aumento da pressão
sanguínea, da capacidade de produção de força, e mobilização de energia. E
“desliga” o sistema nervoso parassimpático (SNP), maestro das funções de
relaxamento e obtenção de energia como a digestão, libertação de insulina pelo
pâncreas, e até ereções que não viriam em boa hora. Estamos prontos para fugir
ou lutar.

O sistema nervoso simpático (SNP) tem projecções até à medula das glândulas
adrenais, também ela constituída por tecido neural. Vai estimular a libertação de
adrenalina para a corrente sanguínea como mediador da resposta fight-or-flight. A
adrenalina é uma catecolamina derivada da tirosina que actua sob os receptores
adrenérgicos e que exerce diferentes acções nos tecidos. Por exemplo, dilata os
brônquios e aumenta a ventilação nos pulmões, no coração aumenta o ritmo

69
cardíaco e a pressão arterial, constringe os capilares nos rins, tecido adiposo e trato
gastrointestinal, e vasodilata no tecido muscular. Prepara-nos para uma resposta
imediata a um agente de perigo.

Em simultâneo ao aumento da actividade simpatoadrenal, a amígdala estimula

indirectamente a produção de CRH em neurónios do núcleo paraventricular. Eles
projectam para a eminência medial e libertam a CRH na circulação portal hipofisária,
que estimula os corticotrofos a produzir e libertar ACTH para a corrente sanguínea
sistémica, por clivagem do POMC (proopiomelanocortina) (figura 69). A ACTH actua
sobre células que expressam receptores MC2R, e que existem na zona fasciculata
e reticularis do córtex das adrenais. Na zona reticularis são produzidos androgénios,
dos quais a dihidroepiandrosterona (DHEA) é o mais relevante. Na zona fasciculata,
que representa 75% do córtex supra-renal, são produzidos glucocorticoides, em
particular o cortisol com maior extensão (figura 70).

Figura 69 – Síntese de ACTH por clivagem do POMC.

Figura 70 – Esteroidogénese nas adrenais.

70
É importante salientar que a produção de CRH pode ser estimulada por outras
regiões cerebrais para além da amígdala e da resposta fight-or-flight. Estrutura na
origem dos chamados estímulos neurogénicos. Nomendamente pelos órgãos
circumventriculares e tronco encefálico em resposta ao stress fisiológico.
Hipoglicemia por exemplo. Ou inibidos por neurónios GABAérgicos na zona
subparaventricular, que recebem inputs do núcleo supraquiasmático. Sinalização
responsável pelo controlo do ritmo circadiano do cortisol, via CRH, cuja produção é
inibida pela estimulação luminosa.

A ACTH pode também ser estimulada por mediadores inflamatórios.

Nomeadamente a IL-6, TNF-α, e IL-1ß, que estimulam a produção de POMC e sua
clivagem em ACTH por mecanismos independentes da CRH. Um processo que
podemos considerar retroactivo tendo em conta a acção imunossupressora do
cortisol. Inibe a produção de interleucinas e imunoglobulinas, reduzindo também os
leucócitos circulantes por sua mobilização para tecidos imunoactivos.

Actividade e efeitos do cortisol

O cortisol é uma hormona esteroide, e como tal actua maioritariamente através do

seu receptor nuclear, o receptor de glucocorticoides (GR). Difunde-se pela
membrana celular devido à sua lipofilicidade, ligando-se ao GR e promovendo a
libertação da HSP (Heat Shock Protein) que inibe a sua translocação para o núcleo.
O GR dimeriza e segue para o núcleo, onde se liga ao seu elemento de resposta
GRE (Glucocorticoid Responsive Element) e promove a transcrição dos genes alvo
(figura 71).

Figura 71 – Mecanismo de acção dos glucocorticoides.

71
Além do GR, o cortisol apresenta grande capacidade de ligação ao receptor de
mineralocorticoides (MR). Na verdade, 100-1000 vezes superior aos próprios
mineralocorticoides, a aldosterona, e daí o seu impacto a nível da regulação
hidroelectrolítica. Mas os tecidos com actividade mineralocorticoide, como os rins e
cólon distal, expressam a enzima 11ß-hidroxiesteroide desidrogenase 2 (11ß-
HSD2), que converte o cortisol em cortisona. Uma forma de menor afinidade para
o MR e GR. No entanto, em concentrações elevadas como ocorrem em doentes
com Síndrome de Cushing ou em terapia com esteroides, o efeito dos
glucocorticoides na retenção de sódio e água explicam o edema característico
nestes indivíduos.

O cortisol é regulado retroactivamente como a grande maioria das hormonas, ou

seja, ele próprio inibe a produção de CRH e ACTH, em 3 pontos. Por redução da
actividade dos neurónios CRH no hipotálamo via GR, por inibição da síntese de
POMC nos corticotrofos, e por via do hipocampo que inibe a libertação de CRH no
hipotálamo (figura 72). O hipocampo é uma região cerebral com papel na
consolidação e formação de memórias, bem como na neurogénese. Expressa uma
grande densidade de GR, sendo muito susceptível à acção dos glucocorticoides
que passa pela inibição GABAérgica dos neurónios CRH. No entanto, a exposição
crónica do hipocampo ao cortisol, e ao stress, leva a uma retração das sinapses
interneuronais e apoptose. O que resulta, por exemplo, na dificuldade em consolidar
memórias de curta duração como sintoma do stress crónico.

Figura 72 – Regulação da produção de cortisol.

A libertação de cortisol pelas adrenais obedece a estímulos de distúrbio

homeostático, mas também a um ritmo circadiano bem marcado. Ritmo esse
pautado pelo núcleo supraquiasmático que integra e organiza sinais do Meio,

72
nomeadamente a exposição à luz e os ciclos dia/noite. A luz inibe a produção de
CRH, e consequentemente de cortisol. Como tal, a concentração de cortisol varia
ao longo do dia num ritmo circadiano (~24h) (figura 73). Tem o seu pico cerca de 1
hora após acordar, a chamada CAR (Cortisol Awakening Response), e decresce a
um ritmo de aproximadamente 50% a cada 8 horas até ao seu mínimo pelas 0:00-
1:00. As mulheres em idade fértil produzem menos cortisol do que os homens,
diferença que se dilui após menopausa. Mas o biorritmo fisiológico do cortisol pode
sofrer distúrbios. Por exemplo, a privação ou má higiene de sono tende a aumentar
o cortisol matinal e a exposição diária. Atenua a redução do cortisol ao longo do dia.
O mesmo efeito encontramos com a cronificação do stress, na depressão, ou
quando nos submetemos a longos períodos de restrição calórica por exemplo.

Figura 73 – Ritmo circadiano de ACTH e cortisol.

O cortisol desempenha diversas funções e acções no organismo, entre as quais:

• Atenuação da resposta inflamatória;

• Estimulação da gluconeogénese;
• Proteólise no tecido muscular;
• Resistência à insulina;
• Aumento da actividade lipolítica;
• Estimulação da re-esterificação de ácidos gordos e adipogénese;
• Aumento do apetite;
• Condicionamento da função cognitiva e humor.

Os corticoesteroides são imunomodeladores que reduzem a resposta inflamatória,

inibindo a actividade dos factores de transcrição NF-kB e AP-1. Inibe a produção de
interleucinas, imunoglobulinas e histamina, promove a apoptose de células

73
imunitárias, e reduz a sua concentração sanguínea por promoção da deslocação
para tecidos imunoactivos. As úlceras gástricas foram ainda no séc. XIX associadas
ao stress, embora o mecanismo não fosse obviamente conhecido na altura. O
cortisol inibe a ciclooxigenase-2 (COX-2) e estimula a síntese de lipocortina-1, o
que bloqueia a actividade das fosfolipases A (PLA) e reduz a produção de
prostaglandinas. Prostaglandinas essas importantes para a produção de muco e
bicarbonato, e estimulação do fluxo sanguíneo que favorece a reparação de danos
às mucosas provocados pela acidez. Além disso, como imunossupressor favorece
a proliferação da Helicobacter pylori associada à inflamação gástrica (figura 74).

Figura 74 – Acção dos glucocorticoides no estômago.

No fígado, o cortisol estimula a síntese de proteínas da via gluconeogénica e o

output de glicose. Aumenta a sensibilidade às catecolaminas por expressão dos
receptores adrenérgicos e promove resistência à insulina. A produção de glicose no
fígado depende dos percursores gluconeogénicos, nomeadamente glicerol, lactato,
e principalmente aminoácidos. Aminoácidos esses que provêm do catabolismo
muscular que o cortisol também promove, de forma directa por aumento da
actividade de protéases, e indirecta pela resistência à insulina que induz. O efeito
catabólico do cortisol também se manifesta no osso, constituído por colagénio I em
50%. Atenua a actividade dos osteoblastos e a absorção de cálcio. A osteoporose
é uma consequência da exposição crónica a glucocorticoides.

No sistema cardiovascular, o cortisol também exerce efeitos que a longo prazo se

tornam nefastos. Aumenta a sensibilidade às catecolaminas, o que via a1-ADR leva
à vasoconstrição e aumento da pressão sanguínea. Além disso inibe a actividade
da eNOS no endotélio, reduzindo a produção de NO e favorecendo a disfunção
endotelial que se associa à formação e destabilização da placa de ateroma. Em
associação com a actividade simpatoadrenal acarreta um impacto muito negativo
no sistema cardiovascular a prazo. Por promoção da aterosclerose, hipertensão, e
agregação plaquetária.

74
No limite o stress pode matar, como no romance de Sir Arthur Conan Doyle “The
Hound of the Baskervilles”, médico de profissão. O stress provocado pelo medo do
fantasma que assombrava a família levou à morte por enfarte de Charles
Barkerville, um fenómeno que ficou conhecido na medicina como efeito Baskerville.
Por exemplo, a mortalidade no Japão e China sofre um pico no dia 4 de cada mês.
Para nós Ocidentais não há razão aparente, mas na sociedade Oriental o número
4 vem associado a morte e azar. Muitos hospitais não têm 4º andar e quarto número
4. A força aérea chinesa omite o número 4 da designação dos aviões militares. E a
palavra “morte” e “quatro” prenunciam-se de uma forma muito semelhante em
Mandarim.

Este não é obviamente o único caso relatado na literatura. Quando a Nova Zelândia
perdeu a semi-final da taça de rugby em 2003 houve um aumento em 50% das
admissões nos hospitais devido a problemas cardíacos, e 20% mais enfartes
agudos do miocárdio. Inversamente, quando a França ganhou o campeonato do
Mundo de futebol em 1998 verificou-se uma redução significativa na mortalidade
cardiovascular após o evento. Pela vossa saúde cardíaca, escolham sempre a
equipa vencedora.

O stress e o cortisol também afectam o sistema reprodutor e desejo sexual. Nada

mais estupido do que pensar em procriar numa situação de perigo iminente,
antecipado, imaginário, ou até num ambiente percecionado como hostil. Vem aí um
leão, ovula noutro dia. Produz espermatozoides mais tarde. Pensa em sexo na
próxima semana. Aliás, nem vais conseguir uma erecção pois precisas de sangue
noutro sítio. O desejo sexual esvanece, em grande parte pela redução da actividade
dopaminérgica que o cortisol promove. Além disso, a CRH inibe directamente a
libertação de gonadotropinas, reduzindo a produção de hormonas sexuais nas
gónadas.

E um dos órgãos mais afectados é obviamente o próprio cérebro que muito sofre
dos efeitos da exposição crónica ao cortisol. Para além da redução da actividade e
depleção dopaminérgica por aumento da degradação, que se associa a uma
anedonia e desmotivação geral, o cortisol também inibe a actividade da serotonina
figura 75). Um neurotransmissor relacionado ao bem-estar, cognição, memória,
racionalidade, e controlo de impulsos. E que como sabemos o seu deficit associa-
se à depressão. Tornamo-nos mais impulsivos e reactivos, a actividade do córtex
pré-frontal diminui e aumenta no sistema límbico das emoções. Resultado? Menos
razão e mais reacção. A memória de curta duração é afectada pelo efeito do cortisol
no hipocampo como falámos. A longo prazo sabe-se que o cortisol efectivamente
“mata” neurónios e leva à retração das suas conexões, as sinapses. Esqueces-te
facilmente onde está a chave do carro, por momentos do PIN do cartão multibanco,
ou do compromisso que agendaste ontem.

75
Figura 75 – Síntese e metabolismo da serotonina e ácido quinolínico a partir do triptofano. O cortisol
promove a degradação de serotonina por aumento da actividade da MAO (monoamina oxidase), e
promove a mobilização de triptofano para síntese de quinurenina no instestino e sistema nervoso central.

Alterações do apetite também decorrem do deficit serotonérgico. A serotonina actua

como um neurotransmissor inibidor do apetite. Neurónios POMC/CART no núcleo
arcuato possuem receptores serotonérgicos 5-HT2R que estimulam a clivagem do
POMC, produzindo α-MSH de efeito anorexígeno (figura 76). Além disso, a redução
da actividade serotonérgica está associada a uma redução do rácio
proteína/hidratos de carbono na dieta, favorecendo uma maior apetência para os
últimos. Provavelmente porque o aumento da insulina permite que a que a
concentração sérica relativa de triptofano suba, precursor da serotonina, aliviando
a competição na barreira hematoencefálica pelo transportador de aminoácidos de
cadeia longa neutra. A insulina canaliza os aminoácidos competitivos, como os
BCAAs, para os tecidos periféticos.

Figura 76 – A serotonina actua sobre neurónios POMC/CART no hipotálamo (núcleo arcuato) através
dos receptores 5-HT2R, que promovem o aumento do Ca2+ intracelular e despolarização no cone
neuronal que se propaga num potencial de acção pelo axónio. O POMC é clivado em ACTH e este em
α-MSH, que se liberta nos terminais axónicos do neurónio pós-sináptico.

76
A serotonina também actua a nível da cognição e razoabilidade, e o seu deficit de
sinalização está associado a comportamentos obsessivos e compulsivos. A uma
dificuldade em controlar impulsos, que se podem manifestar através da comida.
Uma maior apetência por hidratos de carbono/doces fora de controlo, que podemos
caracterizar como compulsão alimentar. Não é por acaso que os SSRI (inibidores
selectivos da recaptação de serotonina) são usados no tratamento da compulsão
alimentar e POC (perturbação obsessivo-compulsiva).

O cortisol também promove o apetite de uma forma directa, estimulando a produção

de NPY nos neurónios NPY/AgRP do núcleo arcuato, um neuropéptido orexígeno.
Mas quando estamos expostos a um stress agudo intenso, o apetite pode ser
inibido. A fome vem por norma depois quando o stress alivia. Isto deve-se não só à
actividade simpática, mas porque a CRH tem um efeito anorexígeno via α-MSH que
compensa o impacto do cortisol mais tardio, inibindo o NPY. Existe um lag de ~10
min entre a produção de ACTH e resposta adrenal. Mas a clearance de CRH é
extremamente rápida, ou seja, o seu efeito anorexígeno é aliviado assim que o
stressor é removido. Altura em que o cortisol e o NPY ganham dominância e o
apetite aumenta.

A verdade é que a resposta do apetite ao stress tem uma grande heterogeneidade,

mas está efectivamente associado ao aumento do cortisol. Indivíduos que
respondem ao stress com uma maior subida do cortisol tendem a ingerir mais
calorias quando uma refeição ad libitum lhes é dada após exposição. E o tipo de
stress também condiciona o impacto a nível do apetite. Eventos traumáticos como
a morte de um ente querido ou o fim de uma relação tendem a inibir o apetite
prolongadamente. Outros mais moderados mas crónicos no tempo exercem um
efeito inverso por norma.

Stress, cortisol, e peso corporal

Claro que os efeitos já descritos no apetite favorecem o balanço energético positivo

necessário ao ganho de peso. E efectivamente existe uma associação entre os
níveis de cortisol séricos e a obesidade, embora a causalidade seja difícil de
estabelecer. Se é o cortisol que promove esse estado, ou se a maior produção de
cortisol é uma consequência da obesidade. A evidência aponta nos dois sentidos.
Que o stress é um factor de risco para a obesidade parece claro. O Whitehall Study
II, um grande estudo conduzido por Michael Marmot no Reino Unido sobre o
impacto do stress na saúde de funcionários públicos, mostra-nos uma associação
forte entre o stress ocupacional e obesidade, que se manifesta de forma mais
evidente nas mulheres (figura 77). Um dos resultados mais interessantes desse
estudo é a associação entre o impacto do stress em parâmetros de saúde e o nível
hierárquico nas organizações. As chefias tendem a sofrer menos do que os
subordinados. O controlo e o coping parecem ser determinantes no impacto do
stress, que reduz à medida que descemos na hierarquia. No topo da pirâmide é
sempre possível delegar tarefas e culpar os subordinados do insucesso. Em relação

77
às mulheres, as desigualdades laborais e acumulação com tarefas domésticas
sujeitam-nas a uma carga alostática maior. O conjunto de todos os agentes de
stress a que uma pessoa está sujeita.

Figura 77 – Associação entre o stress laboral e o risco de obesidade em homens e mulheres. Resultados
do Whitehall Study II

O impacto do stress no dispêndio energético não é claro. Embora numa fase aguda
possa aumentar a termogénese por activação do sistema nervoso simpático, a
longo prazo e quando cronifica poderá ter um efeito inverso. O cortisol inibe a
produção de TSH na hipófise, reduzindo o output de hormonas tiroideias. Além
disso inibe as deionidades D1 e D2, promovendo a conversão da T4 em T3 reversa
(rT3), de efeito antagonista. E reduz a concentração sérica de TBG (Thyroxine
Binding Globulin), aumentando a concentração de T3 livre e o efeito retroactivo
sobre a produção de TRH e TSH. Condicionamentos ao metabolismo das hormonas
tiroideias que resultam numa redução da termogénese. Falaremos mais sobre elas
à frente neste capítulo.

Os adipócitos são também susceptíveis à acção do cortisol, em particular os

viscerais que diferem metabolicamente dos subcutâneos. Expressam mais
receptores de glucocorticoides e a enzima 11ß-HSD1, responsável pela conversão
da cortisona em cortisol, o glucocorticoide endógeno mais activo. O cortisol
promove a transcrição de genes que codificam a HSL (Hormone Sensitive Lipase),
ß2/3-ADR, leptina, PPAR- Ɣ, e LPL (Lipoprotein Lipase), e inibe por exemplo a AMPK
e adiponectina. Pelo aumento da HSL e sensibilidade às catecolaminas, há
efectivamente um estímulo à lipólise. Aliado ao favorecimento da resistência à
acção da insulina, pelo aumento dos ácidos gordos livres e inibição da actividade
da PI3K. O cortisol favorece a mobilização de energia do tecido adiposo. Mas em
simultâneo promove a captação dos ácidos gordos que circulam em lipoproteínas
via LPL. E a re-esterificação e lipogénese por acção do PPAR- Ɣ, bem como a
adipogénese. A diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos (figura 78).

78
Figura 78 – Efeito do cortisol no tecido adiposo. A actividade transcripcional da HSL, LPL, leptina, PPAR-
g e ß2-ADR aumenta, e diminui da adiponectina e AMPK. O aumento da concentração de ácidos gordos
livres promove resistência à insulina via PKCq e por aumento da transcrição de subunidades p85,
originando dímeros disfuncionais de PI3K.

Apesar da actividade do cortisol ser mais intensa no tecido adiposo visceral, o

abdominal subcutâneo não é imune à sua acção. Embora em menor quantidade,
também expressa GR e 11ß-HSD1. E a distribuição de GR pelo corpo não é
homogénea. Efectivamente verifica-se uma maior densidade no tronco em
comparação com os membros, explicando o perfil androide centrípeto que o cortisol
promove. Num equilíbrio com a actividade antagónica de outras hormonas, como
as sexuais e hormona do crescimento que falaremos adiante (figura 79).

Figura 79 – Acção hormonal no tecido adiposo visceral

79
Testosterona

Tal como o cortisol, a testosterona é uma hormona esteroide produzida nas

gónadas, testículos e ovários, mas também nas adrenais. No caso dos homens é
maioritariamente de origem testicular, numa proporção superior a 90%. Nas
mulheres os ovários são responsáveis por 50% da produção, e os restantes 50%
são de origem adrenal. E como sabemos, os homens produzem mais testosterona
do que as mulheres, atingindo níveis séricos cerca de 15 vezes superiores.

A testosterona foi identificada pela primeira vez em 1935, por isolamento em

testículos de boi. Nesse mesmo ano, Adolf Butenandt e Leopold Ruzicka ganharam
o prémio Nobel pela síntese química de testosterona a partir do colesterol. Os
efeitos da testosterona só começaram a ser caracterizados no homem em 1940,
primeiramente o seu impacto anabólico e no aumento da agressividade. Na
verdade, em 1889 o médico Charles-Édouard Brown-Séquard publicou na revista
The Lancet a sua experiência com a auto-administração de um extrato testicular de
hamster e cão, a que chamou de “elixir de rejuvenescimento”. Relatou um aumento
do bem-estar e vigor, mas de efeito transitório. Brown-Séquard foi na altura
ridicularizado pelos seus pares, longe de entenderem que a testosterona era a
responsável por tais efeitos.

Ao longo do tempo a acção da testosterona foi sendo caracterizada, e distinguidas

as suas acções androgénicas de anabólicas (figura 80). A actividade androgénica
ocorre em tecidos dessa natureza, e é responsável pelos caracteres sexuais
secundários masculinos. Como a pilosidade, aumento da oleosidade da pele,
agressividade, entre outros. Os efeitos anabólicos manifestam-se principalmente a
nível do tecido muscular e ósseo. A testosterona estimula a síntese proteica, inibe
o catabolismo, e promove a proliferação e fusão de células-satélite com as fibras
musculares.

CÉREBRO
PELE
Líbido
Características masculinas
Agressividade
Sebo
Concentração

MÚSCULO
Aumento de força e volume

RINS
FÍGADO Eritropoetina
Síntese de proteínas séricas

GORDURA
Redução ÓRGÃOS SEXUAIS
Características masculinas
MEDULA ÓSSEA
Proliferação celular
OSSO
Crescimento linear
Calcificação das epífises
Aumento da densidade

Figura 80 – Efeitos da testosterona.

80
Há quem refira a testosterona como a hormona da estupidez. Além da
agressividade também aumenta a impulsividade, comportamentos de risco e
idióticos. Como se costuma dizer, é uma das razões pela qual os homens vivem
menos tempo (figura 81).

Figura 81 – Percentagem de homens e mulheres entre os vencedores dos Darwin Awards. Evento que
permeia anualmente os protagonistas dos actos mais estupidamente perigosos, que um grande favor
faziam em não procriar e remover os seus genes da pool genética Humana.

Os sintomas típicos do hipogonadismo, deficit de testosterona, ajudam-nos a

caracterizar os seus efeitos fisiológicos e psicológicos. Nomeadamente:

• Perda de libido e impotência

• Infertilidade masculina
• Fadiga e falta de vigor
• Irritabilidade e depressão
• Deterioração da função cognitiva e memória
• Perda de massa muscular e força
• Aumento da gordura visceral
• Distúrbios de sono
• Pele seca
• Redução da densidade mineral óssea
• Redução do hematócrito e hemoglobina

Relativamente ao aumento da massa muscular, a testosterona acentua o

dismorfismo sexual entre homens e mulheres. A sua acção manifesta-se
essencialmente a nível do tronco, sem grande impacto a nível do trem inferior.
Ilustrando a distribuição heterogénia dos receptores androgénicos (AR) no corpo.
Que se expressam em maior densidade no tronco comparativamente aos membros.

81
Sinalização da testosterona

A testosterona é uma hormona esteroide e lipofílica, logo penetra a membrana

celular sem necessidade de transportadores. A sua acção é maioritariamente
mediada pelo receptor androgénico (AR), um receptor nuclear que quando activado
actua como factor de transcrição ao interagir com o promotor ARE (Androgen-
Responsive Element) no DNA. A testosterona pode ser metabolizada nos tecidos
androgénicos em DHT (dihidrotestosterona), um derivado com maior afinidade para
o AR. Ao se ligarem ao receptor, vão deslocar as proteínas reguladoras (HSP)
permitindo que o receptor se transloque para o núcleo e dimerize, interagindo com
o ARE (figura). A esta via denominamos sinalização genómica.

Mas a testosterona também pode actuar por vias não-genómicas de transdução de

sinal. Mais recentemente foram identificados receptores membranares para a
testosterona e SHBG (Steroid Hormone-Binding Globulin) acoplados a proteínas G
que iniciam uma cascata de sinalização a culminar na fosforilação do AR e
translocação para o núcleo. E o próprio AR parece associar-se a proteínas SRC,
activando MAPKs que fosforilam o AR e promovem a sua actividade transcripcional
(figura 82).

Figura 82 – Sinalização da testosterona por via genómica e não-genómica.

A homologia do AR com outros receptores de hormonas esteroides faz com que a

testosterona e DHT os possam transactivar ou inibir. O domínio de ligação ao
ligando do AR tem 53% de homologia com o receptor de progesterona (PR),

82
 permitindo que a testosterona actue sobre ele embora com menor afinidade. E o
AR tem também 80% de homologia com o PR no domínio de ligação ao DNA,
actuando como activador transcripcional (figura 83). Mas ao contrário do que
acontece com a progesterona, a homologia com o receptor de glucocorticoides
permite a ligação da testosterona, que inibe a sua acção. Além de o AR inibir a
transcrição do GR, reforçando a antagonização que a testosterona exerce sobre o
cortisol.
712 SECTION V Reproduction

NTD DBD LBD

100 100 100 AR
919

<15 80 53 PR
Figure 19-12 Schematic diagram of the structure of 933
the human androgen receptor (AR) gene and homology
to other steroid hormone receptors: progesterone recep- <15 77 50 GR
tor (PR), glucocorticoid receptor (GR), mineralocorticoid 777
receptor (MR), estrogen receptor-α (ERα), and estrogen
receptor-β (ERβ). The AR is a 919–amino acid protein <15 77 52 MR
that is composed of three functional domains: a ligand-
984
binding domain (LBD), a DNA-binding domain (DBD), and
an N-terminal transactivation domain (NTD). The DBD
<15 51 20 ERα
shares the greatest degree of homology (>51% versus
AR) and the NTD the least degree of homology (<15% 395
versus AR) among steroid hormone receptors. (From Li J,
Al-Azzawi F. Mechanism of androgen receptor action. <15 56 22 ERβ
Maturitas. 2009;63:142-148.) 530

Figura 83 – Percentagem de homologia do domínino N-terminal (NTD), de ligação ao DNA (DBD) e ao

Measurements of the T/E ratio and other metabolites in Mechanisms of Androgen Action
ligandogas(LBD)
urine by sensitive entre receptores
chromatography/mass de hormonas
spectrometry esteroides.
methods are used to detect androgenic anabolic steroid In androgen target tissues, testosterone and DHT in circula-
doping, in particular testosterone, by competitive ath- tion diffuse through the plasma membrane and bind to
letes.126 Administration of androgenic anabolic steroids intracellular ARs.130 Binding of androgen to the AR induces
suppresses the production and clearance of epitestosterone a conformational change in the AR that causes dissociation
relative to testosterone, resulting in an elevated T/E ratio of heat shock proteins bound to AR, permitting transloca-
A testosterona sofre metabolização periférica em DHT como vimos, mas também
in urine. The World and United States Anti-Doping Agen- tion into the nucleus, induction of phosphorylation and
cies have set a threshold T/E ratio of greater than 4 : 1 as homodimerization, and interaction with DNA, specifically
em estradiol (figura 84). Os tecidos androgénicos, como a próstata, fígado, cérebro,
suspicious for anabolic steroid doping. on AREs located in regulatory sites of target genes. The
Testosterone is glucuronidated primarily by the en- AR dimer actively recruits tissue-specific coregulators
e pele, expressam 5a-redutase, enzima que reduz a testosterona a DHT. A DHT é
zyme uridine diphosphate glucuronyl transferase 2B17 (coactivators and corepressors) to form the transcriptional
(UGT2B17), whereas epitestosterone is glucuronidated apparatus necessary to control androgen-regulated gene
3 vezes mais potente do que a testosterona na activação do AR, pela sua maior
mostly by another UGT isoform, UGT2B7. Although tes- transcription and subsequent protein synthesis.
tosterone may be glucuronidated by other UGT isoforms The AR gene is located on the long arm of the X chro-
afinidade e menor taxa de dissociação. Mas nem todos os tecidos expressam 5a-
(e.g., UGT2B15), individuals with an inactivating genetic mosome (Xq11-12). AR is organized into functional
polymorphism of UGT2B17 (common in Asian popula- domains (Fig. 19-12)130: (1) an N-terminal domain (NTD)
redutase, como é exemplo o músculo esquelético. A acção da testosterona sobre o
tions) have reduced testosterone glucuronidation and comprising two transactivation domains (AF1 and AF5)
clearance, resulting in lower T/E ratios that do not reach that mediate the majority of AR transcriptional activity and
AR ocorre de forma directa, ou por via da DHT em circulação. Inibidores da 5a-
threshold levels with androgen administration.125-128 Real- coregulator interaction and two trinucleotide repeat seg-
ization that there were populations with naturally low T/E ments (CAG and GGN, encoding polyglutamine and poly-
redutase não têm impacto no anabolismo mediado pela testosterona.
led to a reduction in the T/E ratio cutoff from the previous glycine tracts, respectively) of varying number that modify
threshold for suspicion of doping of (>6 : 1) to the present AR transactivation; (2) a DNA-binding domain (DBD) com-
one (>4 : 1). Also, there are individuals with a naturally high prising two finger motifs, the first mediating DNA recogni-
T/E ratios, perhaps because of other genetic polymorphisms tion and binding and the second stabilizing DNA interaction
No tecido adiposo, cérebro, vasos sanguíneos, glândulas mamárias, e osso, a
or environmental factors such as excessive alcohol con- and mediating dimerization of AR; (3) a small hinge region
sumption that may increase T/E ratio transiently, particu- (H); and (4) a ligand-binding domain (LBD) that mediates
aromatase (CYP19A1) converte a testosterona em estradiol. Duas hormonas que
larly in women.129 In the absence of environmental high-affinity binding of androgen to the AR and also con-
perturbations, the T/E ratio in a single individual is remark- tains another transactivation domain (AF2).
nos homens se encontram em equilíbrio e proporção. Nos testículos, cerca de 20%
ably stable over time, and longitudinal measurements of
urinary T/E ratio are used to detect illicit androgen use
AR is a member of the nuclear receptor superfamily that
includes other steroid hormone receptors. It shares approx-
da testosterona é convertida em estradiol, mas é o tecido adiposo quem mais
(known as the athlete biologic passport). Coadministration
of epitestosterone with testosterone has been used by ath-
imately 80% sequence homology in the DBD, and 50% in
the LBD, with its most closely related steroid receptors, the
contribui para os valores séricos. E apesar de o estradiol ser visto como uma
letes to avoid detection.
If a urinary T/E ratio is suspicious for doping, exogenous
progesterone receptor (PR), the glucocorticoid receptor
(GR), and the mineralocorticoid receptor (MR).130 This may
hormona feminina, tem também grande importância no homem. O deficit de
androgen use is confirmed by gas chromatography com-
bustion isotope ratio mass spectrometry (GC/C/IRMS),
explain why, for example, some progestins (e.g., medroxy-
progesterone acetate) have AR agonist activity, others (e.g.,
estradiol nos homens está associado a um aumento da gordura corporal, baixa
which can detect small differences in the ratio of carbon-13
to carbon-12 (13C/12C) isotopes of testosterone or its metab-
cyproterone acetate) have AR antagonist activity, and
a mineralocorticoid antagonist, spironolactone, has AR
densidade mineral óssea, dislipidémias, perda de libido e impotência. Uma hormona
olites.126 Because synthetic androgens are synthesized from
plant sources (yams or soy), their 13C/12C ratio is lower than
antagonist activity. Compared with the binding of testos-
terone, DHT binds to AR with higher affinity, greater stabil-
que no sexo masculino exerce um claro efeito em “U”. Prejudicial tanto em deficit
that of endogenously produced testosterone and other
steroids that reflect an animal source or dietary ingestion
ity, and a slower rate of dissociation, conferring greater
androgen activity to DHT, the most potent endogenous
como em excesso, levando a disfunção sexual, ginecomastia, um aumento da
of both animal and plant products. However, 13C/12C IRMS
will not detect doping by administration of hCG or LH-like
androgen in humans.
Inactivating mutations of the AR may cause qualitative
gordura subcutânea e edema.
activity to stimulate endogenous testosterone production
or administration of androgens derived from animal
or quantitative abnormalities of receptor function, result-
ing in variably impaired androgen action.131 AR mutations
sources that have a 13C/12C ratio similar to that of endog- manifest phenotypic variability, ranging from that of a
enous testosterone. male who is phenotypically female with normal female

83
 Figura 84 – Metabolização da testosterona.

Regulação da produção de testosterona

A produção de testosterona é regulada a nível central no hipotálamo por inputs a

neurónios GnRH no núcleo pré-óptico. Inputs esses onde se destacam os neurónios
kisspeptin no núcleo arcuato e periventricular anteroventral de efeito estimulador da
GnRH, e os produtores de b-endorfina no núcleo arcuato que inibem o pulso. Como
vimos anteriormente, a CRH também exerce um efeito inibitório sobre os neurónios
GnRH. A GnRH é produzida de forma pulsátil e a inibição reduz a magnitude e
frequência do pulso. É libertada a nível da eminência medial na circulação portal
hipofisária, actuando sobre os gonatotrofos na estimulação da produção e
libertação das gonadotropinas LH e FSH (figura 85).

A LH actua nas células de Leydig nos testículos estimulando a produção de

testosterona. Aumenta a captação e produção de colesterol, bem como das
enzimas responsáveis pela esteroidogénese (figura 86). Como a testosterona é
lipofílica, não há forma de a reservar na célula pelo que a síntese é proporcional à
libertação. Cerca de 20% da testosterona é aromatizada em estradiol ainda nos
testículos. A restante entra na circulação e actua nos tecidos alvo, podendo também
ser convertida em DHT e estradiol. A testosterona actua sobre as células de Sertoli
estimulando a espermatogénese. Células essas que estão sujeitas a concentrações
cerca de 100 vezes superiores às que se verificam perifericamente. A FSH por sua
vez suporta a espermatogénese a nível nutricional e na translocação dos
espermatozoides para o lúmen do tubo seminífero (figura 87).

84
Figura 85 – Acção da GnRH nos gonadotrofos.

Figura 86 – Acção da LH nas células de Leydig.

85
 Figura 87 – Regulação da produção de testosterona e espermatogénese.

A testosterona é regulada por feedback negativo, ou seja, o aumento da

concentração sérica vai inibir a produção de gonadotropinas e consequentemente
da própria testosterona. A inibição ocorre indirectamente a nível dos neurónios
kisspeptin, o que reduz o pulso de GnRH, e directamente nos gonadotrofos. Na
hipófise é a conversão da testosterona em estradiol a principal responsável, com
um efeito inibitório mais potente do estradiol na produção de gonadotropinas. As
células de Seroli também produzem inibina B, uma substância que afecta
negativamente a produção de LH e FSH na hipófise.

Tanto a GnRH como as gonadotropinas revelam uma produção pulsátil muito

concordante. Tanto a LH como a FSH são produzidas sob estimulação da GnRH, e
a frequência do pulso determina a proporção de ambas. Um aumento da frequência,
tempo entre pulsos, leva a um aumento do rácio LH/FSH. Uma diminuição da
frequência tem um efeito inverso. Quanto à testosterona, a concentração não revela
pulsatilidade. O que se deve à semi-vida longa da testosterona (2-4 horas), e um
lag de 80-120 min antes o estímulo e a produção nas células de Leydig. A
concentração sérica de testosterona apresenta um ritmo circadiano que tende a ser
perdido à medida que um homem envelhece. Tem o seu máximo pelas ~8:00 e o
mínimo pelas 20:00-22:00 (figura 88).

86
 CHAPTER 19 Testicular Disorders 701

Sleep stage
Awake

REM
I
II
III
IV

16

14

12
LH, mIU/mL
10
Start
8

6
Finish
4

300
Testosterone
ng/100 mL

200 Start

100
Finish
0
2200 0200 0600 1000 1400 1800 2200
Clock time
Figure 19-5 Sleep-associated secretion of luteinizing hormone (LH) (middle) and testosterone (bottom) related to sleep stage (top) in a prepubertal boy entering puberty. REM,
Figura 88 – Ritmo circadiano da testosterona.
rapid eye movement sleep. (From Boyar RM, Rosenfeld RS, Kapen S, et al. Human puberty: simultaneous augmented secretion of luteinizing hormone and testosterone during
sleep. J Clin Invest. 1974;54:609-618.)

A testosterona circula
stimulation of pituitarymaioritariamente
gonadotrophs is not clear. There is associada
administration does a notproteínas séricas. Apenas 0,5-
stimulate normal gonadotropin
evidence that pulse generation is a direct consequence of secretion in these men. Administration of potent GnRH 48

3,0% se encontra na
intrinsic periodicity forma
of livre.
GnRH or other neuronsEntre
that synapse54receptor
on GnRH neurons within the medial basal hypothalamus,
e 68% agonistsestá
providingligada à albumina,
continuous, high-dose
stimulation of the pituitary initially stimulates but then
GnRH e cerca de
1/3 a uma such as neurons containing kisspeptin or excitatory or
globulina
inhibitory específica, a SHBG
neurotransmitters.
downregulates and profoundly suppresses gonadotropin
(Steroid
secretion and testosteroneHormone-Binding
production. This effect has been Globulin) A
The frequency of pulsatile GnRH secretion is temporally the basis for the use of potent GnRH agonists to produce
fracção livrecoupled
e ligada à albumina
with the episodic release of LH, freeconsidera-se
α-subunit
(cosecreted with intact gonadotropins), and FSH. Because
a testosterona
medical castration bioactiva,
(androgen deprivation therapy)
men with advanced prostate cancer. These findings under-
46
in the disponível
the half-lives of LH and free α-subunit in circulation are score the critical importance of pulsatile GnRH control of
para interagir com
shorter osof FSH,
than that receptores já que
levels of LH and α-subunit dem- a reproductive
associação com a albumina é muito fraca.
function in men.
onstrate discrete pulses, which are evident with frequent GnRH neurons receive a number of excitatory and
A SHBG é produzida
blood sampling (e.g.,no every fígado
10 minutes for e tem
12 to também
24 hours),
whereas FSH pulses are not as apparent. The frequency of
afinidade
inhibitory inputs from other brainpara a DHT,
regions (e.g., from kiss- e muito pouco
peptin neurons) as well as feedback signals from the testes
LH or free α-subunit pulses reflects GnRH pulse frequency
para o estradiol. Os seus níveis são
and serves as an indicator of synchronous GnRH neuronal afectados por diversos factores.
and other circulating endocrine signals. Therefore, the
GnRH neuronal system serves an important integrative As hormonas
activity (pulse generation) in the brain. The amplitude of role in regulation of reproductive and testis function. A
tiroideias e LH
o orestradiol
free α-subunit pulsesaumentam a
reflects both the amplitude
GnRH pulses and the responsiveness of the gonadotrophs
produção
of large and complex de SHBG,
ensemble a insulina,
of neuroregulators
GnRH secretion, acting directly on GnRH neurons them-
mediates hormona do
crescimentototoeGnRHcortisol reduzem a síntese
stimulation. Normal men usually demonstrate 12
16 LH pulses of varying amplitude over 24 hours (Fig. hepática. Mas na verdade,
selves or indirectly on other neurons that in turn regulate
GnRH neurons to stimulate or inhibit GnRH secretion. em homens a
19-7). In men with GnRH deficiency (idiopathic hypogo- These central nervous system (CNS) neuromodulatory
variação danadotropic
SHBG pouca
hypogonadism [IHH] or influencia
Kallmann syndrome), tem
there is an absence of LH pulses (most commonly) or
systems,nos together níveis
with peripheralde testosterona
endocrine regulators,
provide the means by which GnRH secretion and testicular
livre. As
mulheres “sofrem” mais dessas
abnormalities in LH pulsatility.
alterações
Treatment of men who have GnRH deficiency with low-
47
na produção.
function may be altered by environmental factors such as
stress (e.g., via corticotropin-releasing hormone, glucocor-
dose pulsatile GnRH normalizes LH and FSH secretion and ticoids), nutritional compromise (e.g., via leptin), and
testicular function. In contrast, continuous low-dose GnRH medications (e.g., opioid drugs).

Testosterona e composição corporal

Agora que já conhecemos o básico sobre a testosterona, estamos em condições de

abordar o seu impacto a nível da composição corporal. Promove um aumento da
massa magra acentuado, em particular a cintura escapular e abdómen, que marca
o dismorfismo entre homens e mulheres. E sabemos que o deficit de testosterona
está associado a uma perda acentuada de massa magra e força. O papel que
exerce a esse respeito é bem marcado pela sua utilização como agente dopante no
desporto para aumento da massa muscular. O primeiro autor a sugerir o uso de
testosterona exógena para aumento de performance foi Paul de Kruif em 1945 no
seu livro “The Male Hormone”. E hoje a sua utilização e dos esteroides
anabolizantes que dela derivam é muito comum não só em atletas mas também em
quem treina por recreação e com fins apenas estéticos. Favorecendo ganhos de
massa muscular dramáticos com doses suprafisiológicas, e perda de massa gorda
(figura 89)

87
 Figura 89 – Alterações da composição corporal com doses crescentes de testosterona.

As doses suprafisiológicas por norma usadas não são isentas de riscos. Colaterais
esses que se manifestam a nível endócrino, com inibição do eixo hipotálamo-
pituitária-gonadas e da espermatogénese, complicações cardiovasculares,
alterações comportamentais e de humor, problemas hepáticos, renais, entre outros.
Os efeitos da testosterona obedecem também a uma curva em “U”. Os nefastos
manifestam-se também com níveis séricos baixos como muito altos, acima da
amplitude fisiológica (figura 90). Nomeadamente uma redução da sensibilidade à
insulina, dislipidemias, e maior acumulação de gordura abdominal.

Figura 90 – Efeito hormético da testosterona em parâmetros metabólicos.

88
A testosterona desempenha um papel protector no que respeita ao aumento da
gordura visceral nos homens, e a diminuição tendencial com o avançar da idade
explica o aumento da deposição central. Efeito esse que parece ser exercido pela
inibição da expressão da LPL no tecido abdominal omental (visceral), mas que não
é verificado no subcutâneo abdominal ou glúteo-femural. A testosterona estimula
também a hormone-sensitive lipase por aumento da actividade b-adrenérgica.
Como já falámos, a densidade de receptores androgénicos é superior no tronco
comparativamente aos membros, e em especial no tecido adiposo intra-abdominal,
tal como acontece para os receptores de glucocorticoides. E o efeito protector da
testosterona manifesta-se também em grande parte pela antagonização dos efeitos
obesogénicos do cortisol.

Nas mulheres as coisas complicam um pouco. Níveis elevados de androgénios

associam-se a um aumento do tecido adiposo visceral, mas também o abdominal
subcutâneo. Na transição para a menopausa verifica-se um aumento tendencial das
pregas adiposas do tronco, sem alteração significativa nos membros, e a prega
abdominal correlaciona-se positivamente com a idade nas mulheres. No entanto, a
administração de testosterona em transexuais apenas parece aumentar a gordura
intra-abdominal com a ablação dos ovários, sugerindo que os estrogénios têm um
importante papel protector na deposição visceral de gordura. Os estrogénios
reduzem a densidade de receptores androgénicos no tecido adiposo, atenuando a
sua acção, e amplificam a acção lipolítica da hormona do crescimento. É provável
que a alternância para um perfil androide esteja mais associada à redução da
captação glúteo-femural de ácidos gordos e maior actividade lipolítica nesta região,
do que a uma alteração significativa do metabolismo dos adipócitos abdominais
viscerais e subcutâneos.

Factores que influenciam os níveis de testosterona

A produção de testosterona é condicionada por vários factores, entre eles os

dietéticos. A privação energética está associada a uma redução significativa da
testosterona, fenómeno ao qual daremos especial atenção quando abordarmos as
consequências metabólicas de uma dieta restritiva prolongada. A redução da leptina
e aumento da CRH inibe a actividade dos neurónios GnRH. O jejum intermitente,
muito na moda nos dias que correm, pode levar a uma redução dos níveis de
testosterona em até 20%. O que verificamos igualmente em homens durante o
Ramadão.

Alguns alimentos contêm xenoestrogénios, substâncias com afinidade, embora

baixa, para os receptores estrogénicos e que, alegadamente, provocarão
feminização do homem e hipogonadismo. É o caso das isoflavonas da soja, embora
a evidência não fundamente esse mito. É verdade que existem um par de estudos
de caso a associar o consumo de soja a baixa produção de testosterona. Mas com
doses 10 vezes superiores ao consumo médio diário no Japão. Um aporte
moderado, mesmo que diário, dificilmente terá impacto nos níveis de testosterona.

89
Como xenoestrogénios consideramos também xenobióticos químicos como o
bisfenol-A e ftalatos que encontramos em plásticos, cosméticos, entre outros. Aos
quais a exposição tem sido associada a uma redução da fertilidade masculina, um
fenómeno que tem aumentado nas últimas décadas.

O deficit de zinco parece também relacionado com um decréscimo da testosterona

e da actividade do receptor androgénico. A produção de LH parece diminuir, assim
como a actividade da 5a-redutase. Ao contrário da aromatase que parece aumentar
a sua actividade e a conversão da testosterona em estradiol. A correcção da
deficiência com suplementação (20-40 mg/dia) facilita a normalização dos níveis
séricos de testosterona. O que não significa que o mesmo efeito se note em
indivíduos sem deficiência em zinco, ou com níveis normais de testesterona.

Alguns estudos têm mostrado uma relação entre a testosterona e os níveis de

vitamina D3. Na verdade, os níveis de testosterona total e livre seguem uma
tendência sazonal, mais altas nos meses de Primavera-Verão. Existem estudos a
sugerir um aumento modesto da testosterona com suplementação de vitamina D3,
embora nem toda a evidência seja consensual a este respeito. Mas é um facto que
o calcitriol, a forma activa da vitamina D3, é um regulador importante da
esteroidogénese já que activa transcricionalmente enzimas intervenientes no
processo.

O stress é também um factor com grande impacto na testosterona. A CRH inibe

directamente os neurónios GnRH como vimos, e o cortisol idem. Em grande volume
e intensidade, o próprio exercício pode exercer um efeito inibitório, quer pelo
aumento da CRH e cortisol como de b-endorfina, que também inibe a produção de
GnRH. A privação de sono reduz igualmente a produção global de testosterona de
forma significativa, e a inflamação inibe não só a libertação de GnRH como a própria
esteroidogénese testicular.

Existe uma relação tendencialmente inversa entre os níveis de testosterona e o IMC

(figura 91), como indicador populacional de obesidade e massa gorda em excesso.
Como vimos, o tecido adiposo é um local de forte expressão da aromatase, que
converte a testosterona em estradiol. Uma vez que o estradiol é mais supressivo do
eixo hipotálamo-pituitária-gónadas, a produção testicular tende a baixar com o
aumento da gordura corporal. Perder peso favorece a normalização dos níveis
séricos.

Figura 91 – Associação entre o IMC e os níveis de testosterona em homens.

90
É conhecida a associação entre o avançar da idade e decréscimo na concentração
de testosterona. O que pode ocorrer devido ao aumento do cortisol que segue a
mesma tendência, da inflamação crónica, e da própria gordura corporal. A SHBG
também tende a aumentar, reduzindo a fracção livre de testosterona. Mas a verdade
é que essa diminuição que ronda uma taxa de 1% ao ano a partir dos 30 não parece
ser uma determinação biológica, pelo menos desde tão cedo. Homens de
populações não-Ocidentalizadas não evidenciam essa redução, o que sugere
tratar-se mais de uma deterioração biológica associada à acumulação de maus
comportamentos do que uma tendência determinada naturalmente.

Muitos são os suplementos alimentares que alegadamente aumentam os níveis de

testosterona. Mas a verdade é que a evidência não abona em seu favor, mostrando
um efeito insignificante do ponto de vista clínico, se algum. Falo do Tribulus
terrestris, Maca, Eurycoma longifolia, ácido-D-aspártico, Crisina, ZMA, entre muitos
outros que existem no mercado. E como tal não vamos perder tempo na abordagem
a cada um deles. O estilo de vida e dieta tem um impacto incomparavelmente
superior nos níveis de testosterona.

Estrogénios e progesterona

Nas mulheres é tudo mais complicado. Nunca esquecendo que tanto os estrogénios
como a progesterona, e a testosterona, têm efeitos em ambos os sexos, mas que
podem diferir entre homens e mulheres pela expressão de receptores e
concentrações séricas destas hormonas. Que nelas nem sequer é constante ao
longo do tempo, com grande variação no ciclo menstrual. Os níveis de estradiol e
progesterona oscilam bastante, e são muito susceptíveis a factores de desequilíbrio
que se traduzem em anomalias no ciclo reprodutor como veremos, condicionando
também o próprio metabolismo. Como tal, o entendimento da fisiologia reprodutora
feminina é importante para a relação com a composição corporal.

O ciclo reprodutor feminino, ou menstrual (do latim mensis = mês), tem em média
28 dias de duração, embora possa variar ligeiramente entre mulheres e chegar aos
32 dias. Uma variação considerada normal entre 24-32 dias. Poderíamos considerar
ainda assim dois ciclos distintos, mas sincronizados. O folicular, que acompanha o
desenvolvimento da estrutura celular que contém o óvulo, e o ciclo uterino.
Considera-se o início do ciclo, dia 1, o primeiro da menstruação. E o período até à
ovulação, que ocorre pelo ~14º dia, denomina-se de fase folicular (1º-14º dia).
Marcada pelo desenvolvimento do folículo dominante até estar pronto a ovular,
iniciando-se depois a fase lútea que se prolonga até à menstruação seguinte. Nesta
fase forma-se o corpo lúteo a partir do folículo que, na ausência de fecundação,
degenera a partir do 19º-21º dia (figura 92).

91
 Figura 92 – Ciclo menstrual; Ciclo folicular e variações hormonais.

O ciclo menstrual é regulado centralmente pelo hipotálamo que controla a hipófise.

O hipotálamo produz GnRH no núcleo pré-óptico e arcuato, que estimula os
gonadotrofos na hipófise anterior a produzir LH e FSH. Estas são então
responsáveis por estimular a produção das hormonas esteróides nas gónadas,
ovários no caso das mulheres, das quais o estradiol e progesterona são as mais
representativas. O estradiol é o principal estrogénio e tal como a progesterona trata-
se de uma hormona esteroide, derivada do colesterol.

A FSH estimula a desenvolvimento de vários folículos, mas só um por ciclo, o

dominante, atinge a maturação. À medida que o folículo desenvolve e aumenta de
tamanho na fase folicular, por resposta à FSH, a produção de estradiol aumenta e
a de progesterona mantém-se mais ou menos constante. Isto porque as células da
granulosa folicular, a parte interna do folículo (figura 93), não expressam nesta fase
muitos receptores de LH, limitados à teca que delimita o folículo. É a LH que
estimula a esteroidogénese, e a síntese e captação de colesterol. A expressão dos
receptores de LH vai aumentando na granulosa por acção dos próprios estrogénios
que produz e FSH. A FSH por sua vez promove a conversão na granulosa dos
androgénios produzidos na teca e que difundem até ao folículo em estradiol. A FSH
induz a expressão de aromatase, que converte os androgénios em estrogénios.

Quando o folículo matura, atinge o ponto em que está preparado para ovular e
liberta o óvulo para a ampola dos ovários. A estimulação da ovulação dá-se por um
pico muito acentuado de LH que ocorre em resposta aos estrogénios, que atingem
um limiar pelo 12º dia sensivelmente (figura 92). Neste ponto, ao contrário do que
ocorre normalmente, o estradiol exerce um feedback positivo sobre a libertação de
LH. O fenómeno da ovulação ainda não está totalmente clarificado, mas o aumento
do estradiol ao longo da fase folicular parece atingir um limiar de concentração que
activa uma família de neurónios kisspeptin no núcleo periventricular anteroventral

92

Regulation of Circulating Levels of
Follicle-Stimulating Hormone and
Luteinizing Hormone
The molecular mechanisms responsible for formation and
combination of the α- and β-subunits of FSH and LH are
not completely understood. Production rates of α- and
β-subunits are regulated in part by negative feedback by
estrogen, which regulates the pulsatile release of GnRH
from the hypothalamus.44,46 The pituitary contains more
do hipotálimo. Estes respondem com um aumento, e não diminuição, da produção
α-subunit than β-subunit mRNA, and readily detectable
levels of free α-subunit are present in serum. The free
de kisspeptin, que estimula a libertação de GnRH por neurónios no núcleo arcuato
β-subunit is present at relatively low levels in the pituitary
and is rarely found in serum or urine. The specific β-subunit
e pré-óptico (figura 94). A frequência do pulso de GnRH aumenta, bem como o rácio
may be the rate-limiting factor in the synthesis of these
glycoprotein hormones.
LH/FSH libertado na hipófise. Cerca de 24 horas depois do pico de estradiol há
Inhibin, activin, and follistatin were first identified as
então um pico de LH, que precede em cerca de 1 dia a ovulação. A frequência do
gonadal hormones that exerted selective effects on FSH
secretion.47 Although the primary source of inhibin remains
pulso GnRH aumenta de tal maneira que dessensibiliza os gonadotrofos à sua
the ovary, activin and follistatin are produced in extrago-
nadal tissues and can exert effects on FSH through an
acção, levando a uma redução da produção de LH e FSH. O rácio LH/FSH aumenta
autocrine-paracrine mechanism. Inhibin B is secreted by
ovarian granulosa cells during the follicular phase (under
com a frequência do pulso. Quando esta é alta, ou seja, quando o período entre
the control of FSH) and inhibin A by the corpus luteum in
the luteal phase (under the control of LH). Inhibins act
pulsos é baixo, o rácio LH/FSH aumenta. Quando é baixa, a produção de
synergistically with estradiol to inhibit FSH secretion.
gonadotropinas e o rácio LH/FSH diminui. Mas quando a frequência do pulso é de
Activin can directly stimulate FSH biosynthesis and release
from the gonadotroph cells of the pituitary gland.47 Fol-
tal maneira alta que se aproxima da estimulação contínua da hipófise, os
listatin can negatively regulate biologic functions of activin
via binding and preventing it from interacting with the
gonadotrofos são dessensibilizados. A produção pulsátil de GnRH é necessária
activin receptor at the cell membrane.48
Serum levels of gonadotropins are proportional to their
para a resposta da hipófise.
secretion rates and serum half-lives, which are regulated by
Germinal
epithelium Atretic
Developing follicle
Primary follicles follicle
Mesovarium
Hilum
Stroma
Corpus albicans
Corpus luteum Ovulation
Luteal phase
Figure 17-6 Functional anatomy and changesFigurain the adult
93ovary during an ovariando
– Histologia
Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1987:1818-1837.)
Figura 94 – Regulação dos neurónios GnRH.
influences their apparent molecular size.49 The higher
content of sialic acid in FSH compared with LH is respon-
sible for slower clearance of FSH, which has a half-life of 3
to 4 hours. LH, which has a half-life of 20 minutes, has the
most rapid clearance rate. The hCG is highly sialylated and
has the longest half-life (24 hours).
OVARY
The ovary is essential for periodic release of oocytes and
production of the steroid hormones, estradiol and proges-
terone. These activities are integrated into the cyclic repet-
itive process of follicular maturation, ovulation, and
formation and regression of the corpus luteum. The ovary
fulfills two major objectives: generation of a fertilizable
ovum and preparation of the endometrium for implanta-
tion through the sequential secretion of estradiol and pro-
gesterone.45 The ovarian follicle comprising the egg and
surrounding granulosa and theca cells constitutes the fun-
damental functional unit of the ovary.
Adult human ovaries are oval bodies with a length
of 2 to 5 cm, a width of 1.5 to 3 cm, and a thickness of
0.5 to 1.5 cm. The ovaries lie near the posterior and lateral
pelvic wall and are attached to the posterior surface of
the broad ligament by the peritoneal fold, called the
mesovarium.
The ovary consists of three structurally distinct regions:
an outer cortex containing the surface germinal epithelium
and the follicles; a central medulla consisting of stroma;
and a hilum around the area of attachment of the ovary
to the mesovarium (Fig. 17-6). The hilum is the point of
attachment of the ovary to the mesovarium. It contains
nerves, blood vessels, and hilus cells, which have the
Mature Follicular phase
follicle
Granulosa
Basement
membrane
Theca interna
Theca externa
Antrum Ovum
Collapsed antrum
(fibrin and clot)
Theca lutein cells
Granulosa lutein cells
cycle.folículo
(From Carr BR,
e Wilson
corpo JD. Disorders
lúteo.of the ovary and female reproductive tract. In:
93
Na fase folicular o estradiol é dominante, o que não acontece na fase lútea. Após
ovulação o folículo forma o corpo lúteo, já com elevada densidade de receptores de
LH e células da granulosa com inclusões de colesterol. Daí o nome pela cor
amarelada que apresentam. Granulosa que, ao contrário do que acontece na fase
folicular, produz também progesterona (figura 95). E neste período é a progesterona
que domina, que sem gravidez começa a baixar juntamente com o estradiol pelo
19º-21º dia. Ao exercerem feedback negativo à produção da LH à medida que a sua
concentração aumenta, esta vai baixar e deixa de conseguir manter o corpo lúteo,
que degenera no corpus albicans e que é parcialmente reabsorvido no ovário.

A figura 95 representa a esteroidogénese ovariana na fase folicular (topo) e lútea

(baixo). Na fase folicular, as células da granulosa não expressam uma quantidade
significativa de receptores de LH (LHR), e como tal não produzem colesterol nem o
captam em grande extensão. Apenas metabolizam os esteroides que derivam da
teca, nomeadamente a androstenediona, que é convertida em estrona pela
aromatase (CYP19A1) que a FSH estimula. Estrona essa que converte em estradiol
por acção da 17b-HSD1 de expressão constitutiva. Embora não representado na
figura, a androstenediona pode também ser convertida primeiro em testosterona
pela 17b-HSD1, e esta em estradiol por aromatização (figura 96). O estradiol
difunde para o fluído folicular e acabe por drenar também para a corrente
sanguínea.

Na granulosa é então a androstenediona o precursor dos estrogénios, produzido na

teca interna durante a fase folicular. Que ao contrário da granulosa expressa uma
grande densidade de LHR, produzindo e captando colesterol com grande avidez. A
LH estimula este processo, bem como a expressão de enzimas intervenientes na
esteroidogénese, incluído as limitantes StAR e CYP11A1. Produz então
androstenediona que se difunde até à granulosa, e também a progesterona basal
pois não possui aromatase nem 17b-HSD1.

Já na fase lútea, a expressão dos LHR na granulosa é grande pois foi aumentando
na fase folicular por acção dos estrogénios e FSH. Assim a capacidade de produzir
e captar colesterol aumenta, bem como a síntese de progesterona que é libertada
e não metabolizada na ausência da 17,20-liase/17a-hidroxilase. Aqui já formando o
corpo lúteo, de cor amarelada pela deposição de colesterol. As células da granulosa
são “luteinizadas”. A produção de progesterona aumenta progressivamente na fase
lútea, até ao 19º-21º dia. A síntese de estradiol continua a derivar da
androstenediona produzida nas células da teca.

Na ausência de fecundação e implantação do embrião no endométrio, o corpo lúteo

degenera a partir do 19º-21º dia. Isto porque a progesterona e estradiol em
crescendo inibem por feedback negativo a produção de LH. No caso de a
fecundação ocorrer, a implantação estimula a produção de uma hormona que
substitui a LH e garante a manutenção do corpo lúteo – a HCG (hormona coriónica

94
humana). Quando a LH baixa, deixa de ser possível manter o corpo lúteo que dela
depende, degenerando então no corpo albicans que acaba por ser reabsorvido
deixando apenas uma pequena cicatriz no ovário. Em consequência da inibição do
estímulo pela LH, a produção de progesterona e estradiol reduz drasticamente
induzindo a menstruação. Que é no fundo a escamação do endométrio que reveste
o útero.

Figura 95 – Esteroidogénese nas células da granulosa e teca interna, durante a fase folicular e lútea.

95
606 SECTION V Reproduction

21 20 22
23
18 26
24
12 17 25
11 13
HO 19 C 14 D 16 15
27
Cholesterol 1 9
2 10 8
STAR 3 A 5 B 7
4 6

CH3
CYP11A1 CH3
C O
C O
Mitochondrion HSD3B2

HO O
Pregnenolone
Progesterone

CH3 CYP17A1 CH3

CYP17A1
C O C O
OH HSD3B2 OH

HO O
17-Hydroxypregnenolone 17-Hydroxyprogesterone
CYP17A1 CYP17A1
O O OH
HSD3B2 HSD17B1

HO O O
Dehydroepiandrosterone Androstenedione Testosterone
CYP19A1 CYP19A1
(aromatase) O (aromatase) OH
HSD17B1

HO HO
Estrone Estradiol
Figure 17-16 Steroidogenic pathway in the human ovary. The biologically active steroids progesterone and estradiol are produced primarily in the ovary of a woman of
reproductive age. Estradiol production requires the activity of six steroidogenic proteins, including STAR, and six enzymatic steps. 17-Hydroxylase/17,20-lyase, the product of
the CYP17A1 gene, catalyzes two enzymatic reactions. The four rings of the cholesterol molecule and its derivative steroids are identified by the first four letters in the alphabet,
and the carbons are numbered in the sequence shown in the insert. CYP17A1, 17-hydroxylase/17,20-lyase; CYP19A1, aromatase; HSD17B1, 17β-hydroxysteroid dehydrogenase
type 1; HSD3B2, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase-Δ5,4 isomerase Figura 96 steroidogenic
type 2; STAR, – Esteroidogénese.
acute regulatory protein.

The general steroidogenic pathway for the production Steroids formed by the ovary and other steroid-producing
ofOestrogens
ciclo and uterino
androgens is depicted in Figure 17-16. The organs are derived from cholesterol (see Fig. 17-16). Several
biologically active ovarian steroids are estradiol and pro- sources of cholesterol can provide the ovary with substrate
gesterone. The major C19 steroid product of the ovary, for steroidogenesis, including plasma lipoprotein choles-
Durante o ciclo
androstenedione, reprodutor
is not biologically feminino,
active. However, it actsa parede externa
terol, cholesterol do útero,
synthesized de novoowithin
endométrio,
the ovary,
as a dual precursor and contributes to circulating levels of and cholesterol from intracellular stores of cholesterol
progride em sincronia com a evolução
estrone and testosterone through conversion in extraglan- do estradiol e progesterona (figura
esters within lipid droplets. In the human ovary, LDL 97).cho- O
dular
ciclo tissues
uterino such também
as adipose tissue
se and skinem
divide (discussed
duas lesterolAis proliferativa
fases. an important source
até of cholesterol em
ovulação, usedquefor
later).93 It is likely that estrogenically weak estrone is further steroidogenesis.75 LH stimulates the activity of adenylate
os estrogénios
converted to the potentpromovem a and
estrogen estradiol proliferação
androgeni- celular, espessamento,
cyclase, increasing e expressão
production of cyclic adenosine mono-dos
cally weak testosterone is converted to the potent andro- phosphate (cAMP), which serves as a second messenger to
receptores de progesterona (PR)
gen dihydrotestosterone (DHT) locally in target tissues na preparação para implantação, e a secretória
increase LDL receptor mRNA, binding and uptake of LDL
such
emasque brain,os breast, prostate, and genital
estrogénios mantêm skin and subse- do
o tecido cholesterol,
endométrioand the eformation of cholesterolestimula
a progesterona esters.74,75
quently exert potent biologic effects. This notion is sup- LDL-derived cholesterol is particularly essential for normal
a secreção
ported by the presenceglandular de umtissues
in many human fluído rico em levels
of multiple glicogénio paraproduction
of progesterone manutenção do embrião
in the granulosa-lutein
proteins with overlapping enzymatic activities that cata- cells of the corpus luteum.75
caso haja implantação.
lyze these conversions (e.g., reductive 17β-HSD and
5α-reductase).94
The preovulatory follicle secretes estradiol during the
Steroidogenic Genes and Their Functions in the Ovary
Quando
first half of the a progesterona
menstrual cycle, ande the oscorpus
estrogénios
luteum começam
The a cair a
ovarian granulosa, meio
theca, andda fase
corpus lútea,
luteum cellso
secretes estradiol and progesterone during the second half possess STAR plus five distinct proteins with specific
endométrio atrofia. A progesterona
of the cycle. The production of these two biologically é um relaxante do músculo liso nos
enzyme activities for steroid hormone formation. These vasos
active steroids is orchestrated
sanguíneos, e quando in os
the seus
follicle níveis
and corpus steroidogenic
decrescem enzymes are CYP11A1
abruptamente (side-chainespirais
as artérias cleavage
luteum in a cell-specific manner that is under the control of P450), HSD3B2 (3β-hydroxysteroid dehydrogenase-Δ5,4
ofentram
LH and FSH. em espasmo e colapsam (figura 98). O suprimento
isomerase de sangue
type 2), CYP17A1 ao tecido fica
(17-hydroxylase/17,20-lyase),
comprometido e o tecido entra em isquémia, escamando e provocando a
hemorragia que caracteriza a menstruação.

96
 Figura 97 – Ciclo uterino.

Figura 98 – Ciclo uterino.

Na verdade, não são só as hormonas sexuais que intervêm no espessamento do

endométrio. As hormonas tiroideias desempenham um papel importante na
proliferação e actividade glandular. Além disso a T3 promove a expressão das
enzimas StAR e CYP11A1, limitantes na esteroidogénese a partir do colesterol. E
por isso a amenorreia, ausência de menstruação, ou oligomenorreia, ciclos
irregulares, são sintomas possíveis em casos de hipotiroidismo.

97
Acção do estradiol e progesterona

Como hormonas esteroides que são, o estradiol e progesterona actuam

principalmente através de receptores nucleares, intracelulares. Existem duas
isoformas de receptores estrogénicos (ER). Os ERa e ERb com actividades algo
distintas nos tecidos. O estradiol (E2) liga-se ao ER e desloca as proteínas
reguladoras HSP. O receptor dimeriza e transloca para o núcleo onde se liga ao
elemento de resposta aos estrogénios (ERE). E tal como acontece para a
testosterona, o ER também tem alguma capacidade de ligação e activação de
proteínas adaptadoras SRC que estimulam a via das MAPK e fosforilação do ER,
activando-o. Foi também identificado um receptor membranar, GPR30, que actua
por transdução de sinal via proteínas Gs, Gq, e adaptadoras SHC (figura 99).

Figura 99 – Acção do estradiol.

A acção dos estrogénios é ampla e manifesta-se em vários tecidos (figura 100), que
para o efeito trataremos de uma forma geral sabendo à partida que existem duas
isoformas. No sistema reprodutor actua na proliferação do endométrio, estimulação
do pico pré-ovulatório de LH, e aumento da expressão dos receptores de
progesterona. No osso aumenta a densidade mineral e ossifica as epífises ósseas.
Na pele aumenta a produção de colagénio e síntese de lípidos superficiais que a
mantêm sedosa. É também responsável pelos caracteres sexuais secundários
femininos, e afecta a função cardiovascular. Aumenta a produção de NO e HDL,

98
inibe a expressão de moléculas de adesão e proliferação das células de músculo
liso, exercendo um efeito cardioprotector. No entanto promove a coagulação e
formação de trombos.

O estradiol é também uma hormona de extrema relevância na função cerebral.

Estimula a produção de ocitocina e prolactina, modula a síntese de gonadotropinas,
e promove a neurogénese. Inibe os receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA),
exercendo um efeito ansiolítico. Verifica-se também um aumento da síntese e
actividade da serotonina, e inibição da sua degradação. O que, como vimos, tem
um efeito inibidor do apetite, por via directa e indirecta, e também estimulador da
termogénese (figura 101). Os estrogénios têm um efeito protector do ganho de
peso, embora promova o dismorfismo na distribuição de massa gorda que
reconhecemos entre sexos.

A ideia de que os estrogénios promovem ganho de peso vem certamente das

alterações do equilíbrio electrolítico que promovem. Ao reduzir o ponto de
osmorregulação da vasopressina leva a uma maior retenção de líquidos, aumento
do volume de plasta e do espaço extracelular. Edema esse que é também
favorecido pela reabsorção de sódio e aumento da sede. Mas água não é gordura,
e no global o estradiol favorece a composição corporal.

Figura 100 – Acção do estradiol em vários tecidos.

99
 422 J. C. K. Wells

provide an incomplete picture of sex differences in adiposity. Thus, while there is little
doubt that puberty is associated with significant regional differences in fat distribution
between males and females, more subtle differences can be discerned at younger age
groups and the process of ageing is likewise associated with more complex effects.
Comparisons of regional fatness by DXA demonstrate substantially increased fat
mass in females in the limbs, but a much smaller increase in the trunk (see Figure 3).55
These authors adjusted the sex differences for body weight, and reported the persis-
tence of increased leg fatness in women, but a lack of significant differences for the arm
and the trunk. As discussed above, it would be more appropriate to adjust sex differ-
ences for stature rather than weight, given that fat mass is a component of weight. Few
studies of body composition address size adjustment appropriately, and further inves-
tigations of this issue are required in both adults and children.
Several studies have assessed visceral versus subcutaneous adiposity in the abdo-
Figura 101 MRI
men using – Actividade do estradiol
or CT scanning. na regulação
These studies collectivelydo apetite
indicate the eemergence
termogénese.
of
increased visceral adiposity in males during adolescence, with this difference increasing
56–59
O estradiol éthrough adulthood factor
o principal , but the magnitude
que levaofathese dimorphisms may
distribuição be confounded
ginoide da gordura numa
by differences in body size. Using MRI scanning, Kuk and colleagues60 found that, for
mulher. Maiora given waist circumference, there were significant sex differences in the total amount As mulheres
acumulação subcutânea e na região glúteo-femural.
apresentam ofmaioradipose tissue
número in the abdomen, and in its no
de células visceral and subcutaneous
tecido subcutâneo, components.
e com grande
Whereas women had greater subcutaneous fat, men had significantly greater visceral
sensibilidadefat,à with
insulina. O que lhes confere grande avidez na captação
this sex difference increasing at larger waist circumference. Thus differences dos ácidos
in regional adiposity
gordos alimentares, e must be distinguished
resistência à from differences
lipólise, in waist circumference
particularmente no per inferior. E por
trem
se. In general, males show greater accumulation of visceral fat with age than women;
isso nas mulheres
however, éthisa difference
nível apendicular
decreases whenque
older semenmanifestam
are compared with aspostmeno-
principais diferenças
na massa gorda women.61
pausal entre homens e mulheres (figura 102). Onde os ER se expressam
em maior densidade.
30

20
% Difference

10

-10

-20
Leg lean

Trunk lean

Leg fat

Trunk fat

Arm bone

Leg bone

Trunk bone
Arm lean

Arm fat

Figura 102
Figure – Dismorfismo
3. Regional sexual
body composition na composição
data obtained corporal
in 120 adults using emx-ray
dual energy vários segmentos.
absorptiometry
(DXA). Adjusting for body size, women have similar amounts of lean mass in the legs and trunk, but around
10% less than men in the arms. They have a similar amount of fat in the trunk, but around 10% more in the
arms and 30% more in the legs. They have a similar amount of bone mineral in the leg, but around 10% more
in the trunk and 20% less in the arm.55
No capítulo anterior falámos sobre o efeito do estradiol no aumento da expressão
dos receptores a2-AD, de efeito antilipolítico (figura 103). Efectivamente, a terapia
hormonal com estradiol aumenta de forma significativa a expressão de a2-ADR no
tecido adiposo subcutâneo, especialmente no glúteo-femural, acentuando o padrão
ginoide de acumulação de gordura. Um tecido adiposo glúteo-femural muito
resistente à lipólise, sensível à insulina, e ávido em captar ácidos gordos. As
mulheres são cerca de 30% mais eficientes na captação dos ácidos gordos
alimentares.

100
 Figura 103 – Efeito antagónico dos receptores a2-ADR na lipólise sob estimulação da adrenalina (E).
1872 J Clin Endocrinol Metab, April 2004, 89(4):1869 –1878 Pedersen et al. • Estrogen Controls Lipolysis through ER!

FIG. 1. A, Adrenergic receptor mRNA

expression (in vivo) in adipose tissue
from women treated with or without es-
tradiol for 3 yr. The expression pattern
of adrenergic receptors !2A, "1, and "2
is presented (six controls and six estra-
diol-treated women). B, Human adipose
tissue fragments incubated for 24 h
with or without estradiol (100 nM). The
expression pattern of adrenergic recep-
tors !2A, "1, and "2 is presented.
Mean ! SEM; *, significant difference
between control and estradiol stimula-
tion (P " 0.05; n # 6).

Figura
Estradiol 104
effects – Efeito
on adipose tissueda terapia
lipolysis de
(in vitro) reposição hormonal
If, however, (HRT)
yohimbine e infusão
(an !2-adrenergic de estrogénios
receptor blocker) na expressão no
changes in theanumber was given together with epinephrine, the lipolytic response
2, b1 e b2
To determine
tecido whether de
adiposo these
receptores of adrenérgicos.
!2A-adrenergic receptors had any functional consequences, was similar in the two groups and equaled the lipolytic
we investigated the lipolytic effect of various compounds response observed using isoproterenol (Fig. 4). These find-
that affect lipolysis through different pathways. Human sc ings demonstrate that the increased number of !2-adrenergic
adipose tissue fragments were incubated for 24 h without or receptors also mediated increased antilipolytic effects in es-
with estradiol (100 nm), and then adipocytes were isolated. tradiol-stimulated human adipocytes.
These studies revealed that the lipolytic response in control
Estradiol effects on !2A-adrenergic receptors in sc and
and estradiol-treated adipocytes were similar for isoproter-
visceral adipose tissue
enol (a pure "-adrenergic agonist) and for dbcAMP (a stabile
cAMP analog) (Fig. 4). However, using epinephrine (an !- 101
To investigate whether estradiol might affect human ad-
and "-adrenergic agonist) to stimulate lipolysis revealed a ipose tissue depots differently, we investigated paired sc and
significant attenuation in the lipolytic response in estradiol- visceral adipose tissue fragments in culture. As shown in Fig.
treated adipocytes compared with control adipocytes (Fig. 4). 5, estradiol (100 nm for 24 h) was able to increase the !2A-
Este efeito do estradiol faz com que seja muitas vezes implicado com o
favorecimento da acumulação de massa gorda, o que não é verdade. Promove que
a gordura se aloje em certas regiões, mas não a acumulação global. Antes pelo
contrário, dado o seu efeito anorexígeno e no aumento da termogénese por
activação simpática. Para além de exercer um papel protector da acumulação
visceral, bem evidente com a transição para um padrão androide após menopausa.
Perda de gordura periférica e aumento da deposição abdominal. Quando os
estrogénios diminuem drasticamente à uma redução do tónus simpático e menos
lipólise visceral, e menor capacidade de retenção de gordura no tecido adiposo
subcutâneo.

A sinalização da progesterona também ocorre maioritariamente através do seu

receptor nuclear, o receptor de progesterona (PR), num processo em tudo idêntico
ao estradiol e testosterona (figura 105). Existe também uma via não-genómica
através do receptor membranar mPR, um GPCR, e PR associado a SRC. Os efeitos
da progesterona são potenciados pelo estradiol, que aumenta a expressão do PR,
enquanto que a progesterona tem um efeito inibitório na expressão do ER.

Figura 105 – Sinalização genómica e não-genómica da progesterona.

Na função reprodutora a progesterona tem um efeito inibitório da acção do estradiol,

aumento da secreção das glândulas uterinas e preparação da implantação, inibição
da proliferação do endométrio (por antagonização do estradiol, promovendo a
manutenção), aumento do muco cervical, imunossupressão de forma a que o

102
embrião não seja rejeitado, e promove o desenvolvimento das glândulas mamárias.
Mas a progesterona exerce também outros efeitos como o relaxamento do músculo
liso, estimulação da circulação nas mucosas, inibição da actividade
mineralocorticoide e glucocorticoide, promoção da hidratação e elasticidade da
pele, um efeito ansiolítico através do seu derivado alopregnanolona de acção
GABAérgica no sistema nervoso central, aumento da temperatura corporal, e
também do apetite. Aqui antagonizando o estradiol como vimos. A progesterona
aumenta também a resistência periférica à insulina, ao contrário do estradiol que
favorece a acção. E tal como o estradiol promove edema por aumento do fluido
extracelular, mas com redução do volume do plasma por extravasão de proteínas
séricas que reduz a osmolaridade nos vasos. Apesar de se tratar de um inibidor da
aldosterona, a progesterona pode ainda assim levar a uma acentuada retenção de
líquidos.

As diferenças hormonais entre homens e mulheres explicam também a disparidade

na massa muscular absoluta, além da distribuição e total de massa gorda.
Particularmente os níveis cerca de 15 vezes mais baixos de testosterona, e bem
mais altos de progesterona nas mulheres com actividade catabólica. No entanto,
em termos relativos não parecem existir diferenças entre sexos na percentagem
ganha como adaptação ao treino resistido. Apenas no ponto de partida. Mais 2%
numa mulher com 40 Kg de massa magra são 800 g. Mas num homem com 60 Kg
de massa magra representa 1200 g. Mais em termos absolutos, mas exactamente
o mesmo em valor relativo. Se olharmos para atletas de elite, as mulheres têm
menos cerca de 15% de massa muscular em média do que os homens.

A testosterona é importante para o dismorfismo sexual na composição corporal. Em

particular mais massa magra a nível do tronco e alargamento da cintura escapular
nos homens. A nível do trem inferior não parecem existir diferenças entre sexos. E
nas mulheres a testosterona tem um impacto menor na massa magra. Os factores
de crescimento e o próprio estradiol assumem um papel de maior relevo no
anabolismo. Importante para a proliferação e fusão das células-satélite com as
fibras musculares, bem como para a manutenção das estruturas passivas e
prevenção de lesão. As mulheres apresentam níveis idênticos de IGF-1 aos
homens, de acção anabólica, e cerca de 2-3 vezes mais hormona do crescimento,
potenciada pelo estradiol. A testosterona pode ser importante para estabelecer a
massa magra de base, mas não limitante no que respeita aos ganhos de massa
magra que uma mulher pode ter.

Os androgénios nas mulheres

Para além de estrogénios e progesterona, as mulheres também produzem

androgénios. No ovário o principal é a androstenediona, que converte em
testosterona ainda no ovário e em pequena extensão nos tecidos periféricos (5%).
Principalmente pele e tecido adiposo. A testosterona pode então ser convertida pela
5a-redutase em DHT nos folículos capilares, fibroblastos na pele, entre outros

103
tecidos de natureza androgénica (figura 106). Nas adrenais o principal androgénio
é a DHEA (dihidroepiandrosterona) livre e sua forma sulfatada DHEAS (~70%). A
DHEA é uma prohormona, embora apresente fraca afinidade para o AR e PR.
Converte em androstenediona nas adrenais e tecidos pela acção da 3b-HSD, que
posteriormente é convertida em testosterona pela 17b-HSD. As adrenais são
responsáveis pela produção de 50% da testosterona circulante, e os ovários pelo
restante.

Figura 106 – Metabolismo dos androgénios.

Os androgénios são responsáveis não só por caracteres sexuais, mas também por
aspectos comportamentais, metabólicos e libido. Casos de hiperandrogenismo são
comuns entre as mulheres e caracterizam o impacto fisiológico do excesso de
androgénios. A causa mais comum é sem dúvida a Síndrome dos Ovários
Policísticos (SOP), que afecta 5-10% das mulheres em idade fértil. Em que
vericamos sintomas como hisutismo (pilosidade excessiva), acne, alopecia,
virilização, anovulação, distúrbios do ciclo menstrual, resistência à insulina,
acanthosis nigricans como sinal dessa hiperinsulinemia (figura 107), e acumulação
de gordura na região abdominal.

104
 CHAPTER 17 Physiology and Pathology of the Female Reproductive Axis 629

A B
Figure 17-28 Acanthosis nigricans. A, Moderate acanthosis nigricans (i.e., darkening and thickening of skin) at the lateral lower fold of the neck. Notice facial hirsutism
Figura 107 – Acanthosis nigricans.
(sideburns) in the same patient. B, Severe acanthosis nigricans in another patient with severe insulin resistance. (B courtesy of Dr. R. Ann Word, UT Southwestern Medical
Center, Dallas, TX.)

TABLE 17-4 TABLE 17-5

Os critérios deDiagnosis
Differential diagnóstico deSyndrome
of Polycystic Ovary SOP saíramCriteriado forconsenso da European
the Definition of Polycystic
Syndrome (PCOS)
Ovary Society for
Human Idiopathic hirsutism
Reproduction
Hyperprolactinemia, hypothyroidismand Embriology, em 2003,
NIH Statement (1990) com a presença 204 de 2 de 3
Nonclassic adrenal hyperplasia
pressupostos:
Ovarian tumors anovulação ou oligo-ovulação,
Adrenal tumors
sinais externos
To include all of the following:
1. Hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia
ou bioquímicos de
2. Oligo-ovulation
hiperandrogenismo,
Cushing syndrome
Glucocorticoid resistance
ou a ovários policísticos resultantes de
3. Exclusion of related disorders* vários folículos que
cessamOther
o desenvolvimento
rare causes of androgen excess
em fases precoces. Pois apesar de comum, nem todas
ESHRE/ASRM Statement (Rotterdam, 2003)
To include two of the following, in addition to exclusion of related
205

as mulheres com SOP apresentam sinais dodisorders*: excesso de androgénios.

1. Oligo-ovulation or anovulation (e.g., amenorrhea, irregular
pubertal onset. A clear history of cyclic predictable menses uterine bleeding)
of menarchal onset makes the diagnosis of PCOS unlikely. 2. Clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism (e.g.,
hirsutism, elevated serum total or free testosterone)
Acquired insulin resistance associated with significant
A SOP não tem uma causa definida. Será resultado
3. Polycystic de factores genéticos e
ovaries (by ultrasonography)
weight gain or an unknown cause may induce the clinical
picture of PCOS in a woman with a history of previously
AES Suggested Criteria for the Diagnosis of PCOS (2006) 206

epigenéticos, programação intra-uterina, e Todo próprio

normal ovulatory function. Hirsutism may develop prepu- estilo
include all of the following:
de vida. A obesidade e
bertally or during adolescence, or it may be absent until
resistência à insulina são não só sintomas como também
the third decade of life. Seborrhea, acne, and alopecia are causas aparentes de SOP.
1. Hyperandrogenism: hirsutism and/or hyperandrogenemia
2. Ovarian dysfunction: oligo-anovulation and/or polycystic ovaries
other common clinical signs of androgen excess. In extreme
3. Exclusion of other androgen excess or related disorders*
E efectivamente a resistência à insulina é caracterizante
cases of ovarian hyperthecosis (a severe variant of PCOS), da SOP, e factor etiológico
*Including but not limited to 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal
clitoromegaly may be observed. Nonetheless, a history of
das alterações hormonais que dela decorrem como
rapid progression of androgenic symptoms and virilization veremos, apesar de não se
hyperplasia, thyroid dysfunction, hyperprolactinemia, neoplastic androgen
secretion, drug-induced androgen excess, the syndromes of severe insulin
is unusual. Some women may never have signs of androgen
resistance, Cushing syndrome, and glucocorticoid resistance.
tratar de um critério de diagnóstico consensual. Na
Superscript numbers verdade,
in table
excess because of hereditary differences in target tissue a
indicate references hiperinsulinemia
at the end of the chapter.
AES; Androgen Excess Society, ASRM, American Society for Reproductive
e
sensitivity to androgens.111 Infertility related to the anovu-
resistência à insulina manifestam-se na SOP mas não no hiperandrogenismo
Medicine; ESHRE, European Society for Human Reproduction and
lation may be the only presenting symptom.
Embryology; NIH, National Institutes of Health. de
During the physical examination, it is essential to search
outras causas.
for and document signs of androgen excess (hirsutism,
virilization, or both), insulin resistance (acanthosis nigri- known disorders of androgen excess and anovulation
cans, Fig. 17-28), and the presence of unopposed estrogen (Table 17-5).203,204 Another expert conference held in Rot-
action (well-rugated vagina and stretchable, clear cervical terdam in 2003 defined PCOS, after the exclusion of related
O diagnóstico de SOP pressupõe então critérios bioquímicos e imagiológicos.
mucus) to support the diagnosis of PCOS. None of these disorders, by the presence of two of the following three
signs is specific for PCOS, and each may be associated with features: oligo-ovulation or anovulation, clinical or bio-
Nestes últimos enquadra-se a alteração da morfologia dos ovários com o
any of the conditions listed in the differential diagnosis of chemical signs of hyperandrogenism (or both), and poly-
PCOS (Table 17-4). cystic ovaries (Fig. 17-29).205 In essence, the Rotterdam
aparecimento de múltiplos folículos imaturos, os cistos. Bioquimicamente é comum
PCOS was previously defined according to the proceed- 2003 criteria expanded the NIH 1990 definition by creating
ings of an expert conference sponsored by the National two new phenotypes: ovulatory women with polycystic
verificar-se um aumento dos androgénios circulantes, nomeadamente a
Institutes of Health (NIH) in 1990, which described the ovaries plus hyperandrogenism and oligo-anovulatory
disorder as including hyperandrogenism or hyperandro- women with polycystic ovaries but without hyperan-
testosterona total, adrostenediona e DHEA, mas também de 17OH-progesterona de
genemia (or both), oligo-ovulation, and exclusion of drogenism. The clinical usefulness of including these new

origem adrenal. Não necessariamente com todas elevadas em simultâneo, e em

alguns casos sem elevação de todo.

O aumento da insulina estimula o pulso de GnRH, aumentando a frequência e o

rácio LH/FSH. Ou seja, a LH sobe mas a FSH é diminuída, o que impossibilita o
desenvolvimento completo dos folículos. As células da teca proliferam e luteinizam
por acção da LH, mas também da insulina. Células essas que aumentam a sua
produção de androstenediona que difunde até à granulosa. Mas como a FSH está
baixa, a actividade da aromatase inibida e assim a produção de estradiol diminui. A
androstenediona é menos metabolizada e aumenta na corrente sanguínea. A
produção de progesterona também diminui pois tanto a insulina como a LH

105
aumentam a actividade da enzima CYP17A1, que a converte em 17OH-
progesterona, que também aumenta em circulação (figura 108). Além disso, a
hiperinsulinemia reduz a produção hepática de SHBG e IGFBPs, aumentando a
concentração livre de testosterona e IGF-1, este último estimulando a 5a-redutase
e aumentando a produção de DHT nos tecidos andrógenos (figura 109).

Figura 108 – Esteroidogénese na Síndrome dos Ovários Policísticos.

Figura 109 – Efeito da insulina na SOP.

Por norma, os níveis de estrogénios não são grandemente afectados mas a

progesterona sofre uma redução. O que reduz desde logo o feedback negativo a
nível central, promovendo a manutenção do pulso em alta frequência de GnRH de
uma forma crónica. O endométrio sobre-desenvolve sem a acção inibitória da
progesterona sobre o efeito proliferativo do estradiol, aumentando o risco de cancro.

106
Estradiol esse que pode até aumentar por aromatização da testosterona no tecido
adiposo.

Um sintoma comum na SOP é um perfil de acumulação de gordura mais andrógeno,

mesmo sem uma redução significativa dos níveis de estradiol. Apenas do rácio
estrogénios/androgénios, o que parece promover a hipertrofia adipocitária em
relação à adipogénese. Num quadro de hiperinsulinemia associado a uma
predominância androgénica, a captação de ácidos gordos e re-esterificação
aumentam (figura 110), e em particular nos adipócitos na região abdominal que
como vimos diferem metabolicamente dos que se alojam na zona glúteo-femural.

Figura 110 – Efeito dos androgénios no metabolismo adipocitário.

O tratamento da SOP é multifactorial, não tendo uma cura conhecida. Os

anticoncepcionais regularizam o ciclo menstrual e amenizam os sintomas por
supressão da LH, antagonização do estradiol no endométrio por parte da
progestina, e com um aumento da SHBG que reduz a fracção livre de testosterona.
Os anti-androgénios como a espironolactona são igualmente de uso comum de
forma a atenuar os sinais do hiperandrogenismo. E a metformina parece ser uma
via terapêutica eficaz, induzindo ovulação em cerca de 50% dos casos de SOP.
Reduz os níveis de insulina, e consequentemente de androgénios e LH (figura 111).

Mas a intervenção a nível do estilo de vida é também uma estratégia eficaz, por si
com como adjuvante ao tratamento farmacológico que em muitos casos se torna
indispensável. A alimentação poderá ajudar a equilibrar o nível de exposição à
insulina e na perda de peso, tal como o exercício físico regular. Perda de peso essa
que mesmo ligeira (>5%) pode por si possibilitar uma redução de 60% no rácio
testosterona/SHBG.

107
 Figura 111 – Opções terapêuticas na SOP.

Anti-concepcionais orais

Os anticoncepcionais orais (OC), vulgo pílula, merecem uma breve menção neste
capítulo de forma a esclarecer alguns mitos em relação ao seu efeito na composição
corporal. Tratam-se de hormonas esteroides sintéticas que, por retroacção, inibem
a produção de gonadotropinas e a ovulação. Não são apenas usadas na prevenção
de uma gravidez, mas também em casos de ovários policísticos, endometriose, para
equilibrar os níveis hormonais e reduzir o acne, dismenorreias, ou regularizar o ciclo
menstrual.

Os esteroides sintéticos são derivados de estradiol e progesterona. Existem pílulas

combinadas, que contêm uma progestina e um estrogénio, normalmente
etinilestradiol, e as pílulas que são constituídas apenas por uma progestina. Estas
últimas apresentam por norma menos contra-indicações e actuam por supressão
das gonadotropinas, espessamento do muco cervical, e por atrofia do endométrio.
As pílulas combinadas têm a vantagem de manterem a densidade mineral óssea e
a regularidade menstrual, embora não sejam recomendadas em fumadoras,
hipertensas, com histórico de doença cardiovascular, cancro da mama ou
enxaquecas crónicas. O etinilestradiol amplifica o efeito dos estrogénios endógenos
devido à sua semi-vida muito superior e metabolização mais lenta, com um aumento
do risco de trombose, hipertensão e outras complicações cardiovasculares. Em
relação às progestinas poderá dar-se um aumento de peso por edema e apetite,
um assunto controverso como veremos.

Outros efeitos secundários são por normal mais tolerados embora possam implicar
negativamente na qualidade de vida. Nomeadamente os que derivam da redução
dos níveis de testosterona, que por inibição da produção ovariana como pela

108
redução drástica da fracção livre. Os anti-concepcionais orais aumentam
brutalmente os níveis de SHBG. Algumas mulheres experienciam então alterações
no humor, capacidade de concentração, letargia, perda de força e uma redução na
libido.

O impacto os OC no peso não é consensual. Meta-análises com a utilização da

pílula não sugerem um aumento do peso significativo. No entanto, quando falamos
em OC progestagénicos em exclusivo um impacto modesto parece existir, com
provável causa num aumento do apetite e retenção hídrica acentuada. Tanto as
progestinas como o etinilestradiol aumentam o fluido extracelular provocando
edema tecidual. As progestinas relaxam o músculo liso e reduzem o retorno venoso.
E o etilnilestradiol tem um impacto superior ao seu parente endógeno na redução
do ponto de osmorregulação da vasopressina.

O edema parece claramente ser o factor mais determinante no eventual ganho de

peso que uma mulher pode experienciam com os OC. No entanto, estudos sugerem
que se possa verificar uma alteração do padrão de distribuição da massa gorda,
mesmo sem condicionar o nível total corporal. Com um aumento do perímetro
braquial e da prega cutânea da coxa média, resultado de uma maior deposição de
gordura glúteo-femural que caracteriza o perfil ginóide.

Fase pré-menstrual

A fase lútea tardia, ou fase pré-menstrual, vem acompanhada de um conjunto de

sintomas somáticos e psicológicos com grande impacto na qualidade de vida de
uma mulher (figura 112). O que vulgarmente chamamos de tensão pré-menstrual
(TPM), e que nos casos mais severos se classifica como desordem afectiva pré-
menstrual, com critérios de diagnóstico definidos (figura113).

Figura 112 – Sintomas típicos da síndrome pré-menstrual

109
Figura 113 – Diagnóstico de desordem afectiva pré-menstrual. Pressupõe a existência de pelo menos 5
dos sintomas em A, e verificando-se as condições dos critérios B, C, e D.

A síndrome pré-menstrual não tem uma causa conhecida e discreta. Apenas se

reconhecem factores de risco como a genética, com maior probabilidade em filhas
de mulheres que também sofrem e em gémeas homozigóticas, a obesidade, hábitos
tabágicos, e a ocorrência de traumas psicológicos na infância ou adolescência. Uma
altura critica para o desenvolvimento da arquitectura neuronal e sensibilidade a
neurotransmissores, já que muitos dos sintomas da TPM convergem com os da
depressão major e ansiedade. Estes traumas parecem tornar as mulheres mais
sensíveis às flutuações hormonais, e é esta maior sensibilidade que parece ser a
principal causa dos sintomas. Não a variação hormonal em absoluto. Os níveis
séricos das hormonas sexuais não nos dizem nada em relação ao risco, nem são
critérios de diagnostico. Duas mulheres com exatamente os mesmos níveis
hormonais e flutuação peri-menstrual poderão responder de formas distintas. Uma
pode ter uma TPM do inferno e a outra não sentir absolutamente nada.

A meio da fase lútea, pelo 19º-21º dia, verifica-se uma quebra abruta da
progesterona e estradiol (figura 114). E a maior sensibilidade a variações hormonais
reflete-se numa actividade anormal de neurotransmissores que impactam no
humor, comportamento, e até apetite. O efeito dos estrogénios está melhor
estudado e caracterizado sem dúvida, mas a progesterona também exerce um
papel de relevo que se manifesta mais a nível do humor e ansiedade. Quando a
progesterona baixa na fase lútea tardia há uma redução da alopregnanolona em
proporção. Essa redução leva a uma menor actividade dos receptores GABAA e à
predominância glutamatérgica excitatória. Mulheres que sofrem de síndrome pré-
menstrual parecem ter uma menor sensibilidade funcional do receptor GABAA e
ganhar tolerância rapidamente por altura do pico de exposição. Quando os níveis
de alopregnanolona baixam há então resistência à activação do receptor que deixa
de responder. Além disso a progesterona estimula de forma potente a b-endorfina,

110
um opióide endógeno. E a diminuição que acompanha a fase pré-menstrual pode
originar sintomas de privação que passam por uma maior necessidade de conforto.
E alimentos como chocolate por exemplo parecem aumentar os níveis de b-
endorfina, explicando porque gostamos tanto dele e porque é tão difícil resistir na
TPM.

Figura 114 – Variação dos níveis de estradiol, progesterona, LH e FSH ao longo da fase menstrual

Em relação aos estrogénios, a quebra nos seus níveis vai levar a um aumento da
actividade glutamatérgica. Já vimos anteriormente que o estradiol inibe os
receptores NMDA, inibição essa que é aliviada quando estes diminuem
abruptamente. E além disso, os estrogénios são importantes modeladores da
actividade da serotonina. Aumentam a síntese, inibem a sua degradação, e
estimulam a expressão de receptores. Na verdade, é a redução da actividade
serotonérgica que surge como uma das principais causas dos cravings por açúcar
e alimentos ricos em hidratos de carbono, bem como do comportamento obsessivo
e compulsivo em relação à comida.

Apesar de efectivamente a duração da fase pré-menstrual poder favorecer o ganho

de massa gorda, é o edema que explica o aumento de peso de uma forma mais
imediata. Apesar da progesterona ter um efeito diurético por antagonização da
aldosterona, ela aumenta o fluido extracelular e edema. Quando baixa de forma
abrupta a partir de meados da fase lútea, a aldosterona está elevada e a densidade
de receptores de mineralocorticoides também como mecanismo compensatório à
antagonização da progesterona. O que resulta então numa maior sensibilidade aos
mineralocorticoides e à retenção hídrica que caracteriza a segunda metade de fase
lútea.

A ciência é parca em estratégias não-farmacológicas e que não passem pelos OC

para amenizar a TPM, em particular os efeitos a nível do apetite, embora sejam
muitas as que anedoticamente se veiculam. Uma dieta pobre em hidratos de
carbono não é uma estratégia inteligente nesta fase, pois resultará numa redução
ainda maior dos níveis de serotonina e sua actividade. Bem como a manutenção de

111
uma restrição calórica severa. Suplementos alimentares como o L-triptofano
isolado, em doses superiores a 3 g, e a valeriana, que actuam por via serotonérgica,
poderão exercer um efeito modesto no controlo dos sintomas psicológicos e
comportamentais.

Hormonas tiroideias

As hormonas produzidas na tiróide, a T3 e T4, tem grande influência no

metabolismo, e vários mitos persistem acerca da sua acção. A tiróide trata-se de
uma glândula em forma de “borboleta” que se situa anteriormente à porção superior
da traqueia (figura 115), representada em corte transversal na figura 116. A unidade
funcional da tiroide é o folículo, delimitado por células epiteliais que se denominam
células foliculares. No interior existe um coloide denso onde são sintetizadas as
hormonas tiroideias. Encontramos ainda células dispersas junto aos folículos, as
células parafoliculares ou células C, responsáveis pela produção de uma outra
hormona, a calcitonina. Que aumenta quando o Ca2+ em circulação sobe,
estimulando os osteoblastos ósseos e inibindo a reabsorção renal de Ca2+.

Figura 115 – Anatomia da tiroide.

Figura 116 – Histologia da tiroide.

112
A tiróide é também regulada a nível central pelo hipotálamo. Neurónios no núcleo
paraventricular projectam para a eminência medial e libertam TRH para a circulação
portal hipofisária, que vai estimular os tirotrofos a produzir TSH. TSH essa que actua
sobre a tiróide promovendo a síntese de T4 e T3. A produção de TRH é estimulada
por factores externos como a exposição ao frio e internos como a leptina e
estrogénios por exemplo, e inibida pelo stress, cortisol, e T3 como feedback
negativo. A produção de TSH é também inibida a nível dos tirotrofos pela
somatostatina e dopamina na circulação portal hipofisária.

A TSH actua sobre o seu receptor nas células foliculares, o TSHR, acoplado a uma
proteína Gs. Quanto estimulado estimula a adenilato ciclase a produzir cAMP que
activa a PKA. Que por sua vez vai fosforilar o factor de transcrição que expressa a
tiroglobulina (Tg), uma proteína que é exocitada para o colóide intra-folicular. A Tg
sofre acção de uma enzima na membrana apical (intra-folicular), a tiroide
peroxidade (TPO) que usa o peroxido de hidrogénio (H2O2) para oxidar o iodeto (I-)
a iodo (I2) e incorporá-lo no C3 e C5 dos resíduos de tirosina da Tg. O necessário
H2O2 necessário à reacção é produzido por uma NADPH oxidase membranar, a
DUOX2 (figura). O iodeto por sua vez é captado da corrente sanguínea pela NIS
(Na+/I- Symporter), e exportado para o coloide intra-folicular pela pendrina. A Tg
iodada vai reentrar na célula folicular por endocitose, e é hidrolisada em resíduos
de tirosina iodada que constituem as hormonas tiroideias (T4 e T3) e aminas
inactivas de mono-iodotirosina e di-iodotirosina (figura 117) que são recicladas de
forma a reciclar o iodeto (figura). A T4 e T3 são libertas na circulação por
transportadores membranares, os MCT, uma vez hidrofílicas. No sangue são
transportadas pela, por ordem de afinindade, TBG (Thyroxin-Binding Globulin),
TBPA (Thyroxin-Binding Pre-Albumin ou transtirretina), e albumina. Apenas 0,015%
da T4 e 0,33% da T3 circulam na sua forma livre.

Figura 117 – Síntese de hormonas tiroideias.

113
As aminas produzidas na tiroide e derivadas da metabolização periférica da T4
estão representadas na figura 118. A tiroxina (T4) e a tri-iodotironina (T3) são as
hormonas activas, embora a T3 apresente 5-12 vezes mais afinidade para o
receptor, e como tal maior actividade biológica. Na verdade, apesar da tiroide
produzir maioritariamente T4, cerca de 80% e apenas 20% T3, a T4 é convertida
perifericamente em T3, ou em T3 reversa (rT3) e T2 inactivas que são
maioritariamente excretadas. A figura 119 ilustra a metabolização das hormonas
tiroideias pelas deiodinases D1, D2 e D3.

Figura 118 – Aminas tiroideias.

Figura 119 – Metabolismo das hormonas tiroideias.

114
 As deiodinases actuam removendo iodo do resíduo de tirosina em diferentes
carbonos numerados como 3 e 3’, e 5 e 5’ (figura 120). A D1 tem actividade
deiodinase
340 SECTION III 5 e 5’, com preferência pelo C5’, formando maioritariamente T3 quando
Thyroid
actua sobre a T4, e T2 quando actua sobre a rT3. A D2 actua exclusivamente em C5’
the discovery thatT3different
originando quando mutations
actuainsobre a T4, e Tactivating
various regions and inactivating mutations,
2 na deiodinização da rT3. Na either germline or
prática
of the TSHR molecule resulted in intrinsic activation and somatic, have been identified in the membrane-spanning
muito
the semelhante
identification à D1.
of important Porforseu
domains lado, a D3oréintracellular
intramolecular uma 5-deiodinase
portions of the originando
TSHR moleculerT 3 acause
that
TSHR
partir signal
da transduction
T (see Chapter 12), the precise generalized or da nodular hyperfunction and congenital
4, e T2 a partir da T3. A D2 é mais importante produção de T3, e a D1
mechanisms of receptor activation and the early events hypofunction. 41,45

ofintervém
TSHR signalessencialmente
transduction are notna inactivação
fully understood.41da rT3. Apenas tem impacto nos níveis de
Studies using mutational analyses have suggested that the
T3 em indivíduos
interactions
com hipertiroidismo. A D2 é inibida quando os níveis de T4
between the ectodomain and the extracellular
aumentam,
loops ao contrário
of the transmembrane domainsda D1
in the D3 beque THYROID
e may
TSHR HORMONES
são estimuladas. Um IN mecanismo de
critical for the maintenance of an inactive state with no PERIPHERAL TISSUES
controloactivity.
constitutive da actividade das hormonas
When these constraints tiroideias quando os níveis séricos sobem
are removed,
ananormalmente.
open conformation A ensues.
D3 é Therefore, it has been pro-
particularmente importante, aumentando a produção de rT3
posed that the TSHR exists in both a closed (inactive) and
Plasma Transport
que,
open embora
(active) format.inactiva
This modela predicts
excretada, temtheumaTheacção
that only antagonista
metabolic da ofT3thyroid
transformations por ligação
hormones in
open format of
inibitória aothereceptor
receptor would
e aobetransportador
able to bind ligand peripheral tissues
membranar (figura determine
121). their biologic potency and
and become activated. Further support for this model came regulate their biologic effects. Consequently, an under-
from the development of constitutive activation when the standing of thyroid physiopathology requires knowledge
TSHR ectodomain was truncated, suggesting that its pres- of the pathways of thyroid hormone metabolism. A wide
ence dampened a constitutively active α-subunit. variety of iodothyronines and their metabolic derivatives
The TSHR, in addition to the TSH, also binds TSHR- exist in plasma. Of these, T4 is highest in concentration
stimulating antibody (TRAb), thyroid-blocking antibodies and the only one that arises solely from direct secretion by
(TBAb), and neutral antibodies to the TSHR (see Chapter the thyroid gland. In normal humans, T3 is also released
12). The closely related luteinizing hormone (LH) and cho- from the thyroid, but approximately 80% is derived from
rionic gonadotropin (CG) also bind to and activate TSHR the peripheral tissues by the enzymatic removal of a single
signaling.41 The latter accounts for the physiologic hyper- 5′ iodine atom (outer ring or 5′ monodeiodination) from
thyroidism of early pregnancy. Besides the thyrocyte, the T4.46 The remaining iodothyronines and their derivatives
TSHR is also expressed in a variety of tissues such as osteo- are generated in the peripheral tissues from T4 and T3.
clasts, fibroblasts, and adipocytes, as well as retroorbital Principal among them are 3,3′,5′-triiodothyronine (reverse
adipocytes and skin.41,44 As discussed earlier, certain T3, or rT3) and 3,3′-diiodo-L-thyronine (3,3′-T2) (Fig. 11-2).

HO I Biliary excretion
I
O
HO O I
H OH
MIT I O Glucuronidation (T4G)
I
3-Monoiodotyrosine NH2 H OH
HO NH2 Sulfation (T4S)
I
O 3,5,3´,5´-Tetraiodo-L-thyronine
I
H OH (Thyroxine, T4)
DIT Inactivation via D1
3,5-Diiodotyrosine NH2 D2 D1 D3
Precursors I I
HO O I HO O I
I O I O
H OH H OH

NH2 NH2
3,5,3´-Triiodo-L-thyronine (T3) 3,3´,5´-Triiodo-L-thyronine
(reverse T3)

D3 D2 D1
I
HO O I
O
H OH

NH2
Figura 120 – 3,3´-Diiodo-
Metabolismo L-thyronine
das (T3)
hormonas tiroideias.
Figure 11-2 Major deiodinative and nondeiodinative pathways of thyroid hormone metabolism. The iodothyronine deiodinases are abbreviated D1, D2, and D3 for type 1, 2,
and 3 deiodinases, respectively. Arrows refer to monodeiodination of the outer or inner ring of the iodothyronine nucleus, which are termed 5′ or 5 by convention. T4 is activated
by monodeiodination of the phenolic thyronine ring by D1 or D2 to form T3. Deiodination of the tyrosyl ring by D1 or D3 inactivates T4 and T3. This inactivation pathway is mark-
edly favored by sulfation of the phenolic hydroxyl to form T4SO4 (T4S) or T3SO4 (T3S). Glucuronidated T4 and T3 (T4G and T3G) are excreted into the bile but may be partially
reabsorbed after deglucuronidation in the intestine.
115
mains, one binding and glucose transporters; an ER-associated protein, prolyl
anscriptional acti- hydroxylase; and monomeric pyruvate kinase. The effect
. of T4 per se to initiate the ubiquitination of D2 is perhaps
n expression of the the most important nongenomic effect of physiologic con-
rve different func- centrations of free T4.46
is expressed in the
in skeletal muscle,
. In general, TRβ, REGULATION OF THYROID FUNCTION
rtant in the hypo-
ulation of thyroid
ll tissues, although
The Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis
in the kidney and The thyroid participates with the hypothalamus and pitu-
ea and the retina. itary in a classical feedback control loop (Fig. 11-8). In
evels but is more addition, there is an inverse relationship between the
ngs in comparison iodine level in the thyroid and the fractional rate of
nces in the amino- hormone formation. Such autoregulatory mechanisms sta-
two proteins are bilize the rate of hormone synthesis despite fluctuations in
moters, which can the availability of iodine. Stability in hormone production
is downregulated is achieved in part because the large intraglandular store of
s not affected.111 hormone buffers the effect of acute increases or decreases
have been inacti- in hormone synthesis. Autoregulatory mechanisms within
ogic roles. Disrup- the gland, in turn, tend to maintain a constant thyroid
β2) in mice causes hormone pool. Finally, the hypothalamic-pituitary feed-
back sensitivity of back mechanism senses variations in the availability of free
and a decrease in thyroid hormones, however small, and acts to correct
Figura 121 – Transporte das hormonas tiroideias e competição da rT3.
ficant elevations in them. There is a close relationship between the hypothala-
r to those in A fami- mus,
regulação the hipotálamo-pituitária-tiroide
do eixo anterior pituitary, the thyroid ocorre gland, and still
por feedback negativo cmoo
e (RTH) in which higher centers in the brain, the function of
tantas outras hormonas (figura 122). A T3 é a hormona que efectivamentethe entire inibe a
ing affinity for T3. complex being modified in a typical negative-feedback
produção de TRH e TSH. Tanto o hipotálamo como a hipófise expressam D2 que
Rβ2 protein, which manner by the availability of the thyroid hormones. In
of the intactconverte
TRβ Taddition,
4 em T3. O aumento dos níveis séricos de hormonas tiroideias inibe a
other hormones and neuropeptides also influ-
produção
ee Chapters 3 and ence factores
dos this axistróficos para reduzir
(see Chapters 7 and o8).output pela tiroide. Inversamente,
quando
dback regulation, baixam a TRH e TSH aumentam para potenciar o estímulo e aumentar a
he brain and heart
produção de hormonas tiroideias.
TRα1 disruption in
minant phenotypic
thermia. Recently, (D2)
THRA were identi- T4 + T3(−) Hypothalamus
T4 T3
gesting dominant
tors on wild-type TRH (+)
and high serum T3 SRIH (−)
al and bone devel-
(D2)
T4 T3(−) Pituitary
he ligand-binding
T3(−)
design of thyroid T4 + T3
the other of these
ould, for example, T, L, K (D1)
T T3 TSH (+)
d cancer, without T, SM, CM (D2) 4
KB141, a potential
metabolic rate and T4 (T3)

thyroid hormone D1 + D2 Thyroid

ne are under inves-
mic effects. These Figura 122of– thyroxine
Regulação
lular binding pro- Figure 11-8 Roles (T4)da
andprodução de hormonas
triiodothyronine (T3) in thetiroideias.
feedback regula-
tion of secretion of thyrotropin-releasing hormone (TRH) and thyroid-stimulating
een identified as a hormone (TSH). Secreted T4 must be converted to T3 to produce its effects. This
mone–binding site. conversion may take place in tissues such as the liver (L), kidney (K), and thyroid (T)
to promote actin catalyzed by the type 1 iodothyronine deiodinase, D1. Type 2 (D2) is present in human
n with laminin in thyroid (T), skeletal muscle (SM), possibly cardiac muscle (CM), and the pituitary and
ons show T4 and 116
hypothalamus. SRIH, somatotropin release-inhibiting factor (somatostatin hormone).
Aspectos nutricionais que influenciam a actividade

A síntese e metabolismo das hormonas tiroideias são influenciadas por aspectos

nutricionais que interessa sublinhar. O iodo é essencial para a sua produção, e o
deficit está associada a um hipotiroidismo. Designação clínica para uma tiroide com
função reduzida. Na ausência de iodo suficiente, o output de T4 e T3 baixam
drasticamente. Nesse sentido a TSH sobe para incrementar a intensidade do
estímulo já que o feedback negativo é inexistente. A tiroide hipertrofia pela
sinalização intensa da TSH, podendo levar ao bócio (figura 123). No entanto, a
suplementação com iodo ou altos níveis séricos deverão ser evitados em casos de
tiroidite pelo aumento do stress oxidativo. O deficit de iodo pode também ser
simulado por substâncias goitrogénicas, que inibem o transporte via NIS ou sua
incorporação na Tg. 170
Por exemplo, os isotiocianatos presentes em alguns alimentos,
/ Chapter 8: The thyroid gland
embora o seu impacto in vivo pareça neutro pela necessidade de doses muito
elevadas para o efeito.

Box 8.3 Iodine deficienc

Some areas of the developing
iodine-deficient, which can cau
large goitres (Figure 8.5) and
hypothyroidism. Thyroglobulin
thyroid stores enough thyroid h
supply the body for ∼2 months
dietary I− is limited (<50 μg/day
incorporated into thyroglobulin
higher proportion of the more a
compared to T4. However, eve
Figura 123 – Bócio por deficit de iodo.
hormone synthesis fails. Dimini
feedback increases TSH secret
Figure 8.5 A large goitre caused by iodine
deficiency in rural Africa. Note the engorged veins
induces thyroid enlargement (a
A TPO é dependente de ferro,
overlying e o deficit
the gland, implyingcompromete a sua acção na
venous obstruction. compensatory
iodinizaçãomechanism to in
Image kindly provided by Professor David Phillips,
dos resíduos de tirosina da Tg. Baixos níveis de selénio também comprometem capacity for I− auptake). This ma
função tiroideia a dois níveis. Por um aumento do stress oxidativo já que as enzimas hormone bios
University of Southampton. sufficient thyroid
que neutralizam o peróxido de hidrogénio são selenoproteínas, a normal circumstances;
tioredoxina e howeve
glutationa peroxidase (GPx), podendo levar à deterioração da glândula, inflamação pregnancy, the supply of iodine
hormones is insufficient for the
(tiroidite), e autoimunidade. A suplementação
thyroid hormone. It is synthesized com selénio
exclusively by theparecebecomes
benéfica na
at risk of severe neur
redução da inflamação na tiroide. O deficit também
follicular cell, such that the small amount in the reduz a actividade das
damage and may also develop
deiodinases que metabolizam perifericamente as hormonas
circulation can serve as a tumour marker for thyroid tiroideias. Enzimas que
Post-natally, the syndrome of in
contêm selenocisteína no domínio
cancer. Tg contains que remove
∼10% o iodo. including
carbohydrate, impairment, deafness and diple
sialic acid responsible for the pink PAS staining of paralysis) has been termed cre
Também o zinco desempenha
colloid. Tg isum papel importante
transcribed, no metabolismo
translated, modified in e acção das
affects many millions of infants
hormonas da tiroide.theÉ cofactor enzimático
Golgi apparatus and thendapackaged
D2, principal via para a
into vesicles produção de
Decreased iodine intake with a
T3 em indivíduos eutiroideus.
that undergoOexocytosis
deficit deat zinco parece
the apical também
membrane to associado a uma
chronic elevation of TSH may a
menor afinidade de ligação
release Tgdointoreceptor das hormonas
the follicular lumen (Figuretiroideias
8.4; and (THR) theao promotor
incidence of thyroid cancer
review Figures 2.3 and 2.4). irradiation is involved, as with t
disaster. Prophylaxis with iodin
has reduced the incidence of c
Iodination of thyroglobulin
although tends not to shrink ad
117
Thyroid peroxidase (TPO) catalyzes the iodination effectively. Many countries sup
of Tg (mature Tg is ∼1% iodine by weight). The common dietary constituents s
enzyme is synthesized and packaged alongside Tg bread. In extremely isolated co
no DNA, e a uma inibição da síntese de TRH. A enzima que produz THR a partir da
pro-TRH, a carboxipeptidase, é também ela dependente de zinco.

Acção das hormonas tiroideias

A acção das hormonas tiroideias é mediada pelo seu receptor, o THR, um receptor
nuclear que se apresenta dentro da célula. Uma vez que tanto a T3 como a T4 são
hidrofílicas, não se difundem livremente através da membrana celular. São
transportadas intracelularmente pelo MCT. A T4 pode então ser metabolizada em
T3, com maior afinidade para o THR que promove a transcrição das proteínas alvo
(figura 124).

Os efeitos das hormonas tiroideias manifestam-se a vários níveis, embora seja o

estímulo à actividade metabólica o que melhor as caracteriza. Aceleram o turnover
do ATP e as reacções que o utilizam em todas as células sensíveis à sua acção.
Ao reduzir o rácio ATP/AMP estimulam a biogénese mitocondrial, síntese de ATP e
consumo de O2. Mais de 60% da nossa taxa metabólica basal é explicado pelas
bombas Na+/K+-ATPase, e as hormonas tiroideias aumentam a sua expressão e
actividade (figura).

Figura 124 – Acção das hormonas tiroideias.

No fígado as hormonas da tiroide aumentam igualmente o turnover de ATP, mas

também a degradação do glicogénio e neoglucogénese, aumentando o output de
glicose para a circulação. Também tem uma importante acção na recaptação das
LDL, e o hipotiroidismo manifesta-se com um aumento da colesteremia por esse
motivo (figura 125).

118
 Figura 125 – Acção das hormonas tiroideias no fígado.

No coração actuam no nodo átrio-ventricular aumentando a expressão de

receptores b1-adrenérgicos. A sensibilidade às catecolaminas é potenciada, com
um aumento consequente do ritmo cardíaco e pressão arterial. Nos cardiomiócitos
esta mesma acção resulta também num aumento no débito cardíaco (figura 126).

Figura 126 - Acção das hormonas tiroideias no coração.

As hormonas da tiroide apresentam também uma importante acção a nível do

sistema nervoso central. Promovem a conexão inter-neuronal e actividade, bem
como a mielinização dos axónios. Um dos sintomas de hipotiroidismo é a
depressão, e estima-se que mais de 20% dos casos de depressão sejam na
verdade hipotiroidismo não-diagnosticado. No osso estimulam a remodelação
óssea, tanto na sua componente catabólica como anabólica, com preponderância

119
desta última. Promovem a calcificação endocondral e o crescimento intersticial.
Actuam também no sistema gastrointestinal estimulando as secreções exócrinas e
motilidade por contracção do músculo liso. Na pele promovem vasodilatação
periférica, sudação por sensibilização às catecolaminas, e aumento a deposição e
síntese de queratina.

No músculo exercem uma acção termogénica por aumento do turnover de ATP,

glicogenolítica, e uma aceleração da actividade anabólica e catabólica. Estimulam
a síntese, mas também a degradação num contexto de eutiroidismo. Níveis dentro
da amplitude fisiológica. Apenas quando exposto a níveis muito altos de T3 o
músculo responde com um balanço azotado negativo, reflexo de uma acção
catabólica predominante.

No tecido adiposo branco, a T3 aumenta também a sensibilidade às catecolaminas,

e como tal a lipólise e a conversão de T4 em T3. As hormonas tiroideias aumentam
a expressão dos receptores b2-adrenérgicos. Mas não é neste que a acção mais se
manifesta, mas sim no tecido adiposo castanho (BAT) e adipócitos com fenótipo
“brite”. Para além dos efeitos verificados no tecido adiposo branco, a T3 aumenta a
expressão de proteínas desacopladoras na membrana interna das mitocôndrias,
favorecendo a dissipação de energia como calor (figura 127).

Figura 127 - Acção das hormonas tiroideias no tecido adiposo castanho.

Na verdade, e o “leakage” de protões do espaço intermembranar para a matriz

mitocondrial que explica o excedente energético gasto no hipertiroidismo. O
desacoplamento é responsável pela maior fatia, verificando-se também um
aumento significativo do turnover do ATP. E com uma tiroide hipoactiva, é também
a termogénese adaptativa que sofre redução (figura 128).

120
 Figura 128 – Dispêndio energético no hipo-, eu-, e hipertiroidismo.

Disfunções tiroideias clínicas e subclínicas

Conhecendo a fisiologia básica das hormonas tiroideias, é agora fácil entender o

diagnóstico clínica com base nos valores hormonais séricos. A tabela seguinte
(figura 129) resume a interpretação dos testes bioquímicos à função tiroideia em
relação ao intervalo fisiológico. O hipotiroidismo primário é a disfunção mais comum,
marcado por uma fraca resposta da glândula ao estímulo da TSH. Em consequência
manifesta-se clinicamente com uma elevação da TSH e redução da T4 e T4.
Quando a TSH está alta mas as hormonas tiroideias normais classifica-se como um
hipotiroidismo subclínico, sem sintomas ou com sintomas muito ligeiramente
perceptíveis (figura 130). No hipertiroidismo primário a TSH é baixa e a T4 e T3 altas.
Considera-se uma disfunção primária quando ocorre a nível da glândula, neste caso
tiroide, e secundária quando é de origem central, no hipotálamo ou hipófise.

Figura 129 – Intrepretação clínica dos testes à função da tiroide.

121
 Figura 130 – Sintomas comuns de hipotiroidismo.

As patologias tiroideias podem ter várias causas e não é deste âmbito abordar todas
elas. Quero no entanto chamar a atenção para a síndrome eutiroideia, uma
manifestação não patológica que reduz os níveis e actividade da T3, muitas vezes
sem alteração da TSH ou T4. Ocorre essencialmente a nível da menor conversão
P1: JZP
c09
periféricaBLBK217-Frayn November 30,
quando estamos em 2009 13:42 energética
privação Printer Name: Yet
outo sob
Come outro agente de stress.

Com o prolongamento do jejum, os níveis de T3 baixam e os de rT3 aumentam

(figura 131). A actividade da D2 reduz e a T4 aumenta a sua metabolização pela via
da D3. A D2 parece responder positivamente à leptina e negativamente ao cortisol.
Que é inibida e potenciada respectivamente pelo jejum ou Starvation privação 243
energética.

2.0
Hormone concentration (nmol/l)

1.5 T3

1.0

reverse-T3
0.5

0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

Hours of fasting
Figura
Figure 9.4 131 – Níveis
Serum séricos of
concentrations detriiodothyronine
T3 e rT3 com o(Tprolongamento do jejum.
3 ) and reverse triiodothyro-
nine (reverse-T3 ) during early starvation in normal volunteers. Based on Gardner et al.
(1979).
É por isso natural que quando somos sujeitos a um período de deficit energético os
níveis de T3 e o rácio T3/rT3 reduzam (figura 132). Mas essa redução não está
associada àthrough
perda de peso
reduced e alteração
insulin concentrations da composição
(insulin corporal,
will acutely stimulate mas sim com a
leptin secretion
from adipose
própria carência tissue after feeding).
energética. Quando se retorna a uma dieta isocalórica os níveis
The onset of starvation is also marked by a decrease in the level of the active thyroid
tendem a normalizar. Esta adaptação ao deficit tem como finalidade aumentar a
hormone, triiodothyronine (T , Figure 6.8, p. 156), in the blood (Figure 9.4). Several
3
factors appear to cause this. The early reduction in secretion of thyroid hormones
has been attributed to the fall in leptin action on the hypothalamus (reducing thyroid-
stimulating hormone secretion from the anterior pituitary, and hence thyroid hormone
122
secretion). Therefore, although this may appear to be a central effect, it arises in turn
from “peripheral” sensing of fuel shortage. There is also a shift towards production
of an inactive form, reverse triiodothyronine (reverse T3 ), at the expense of T3 (Figure
9.4). The effect of the fall in T3 concentration is to reduce overall metabolic rate and to
reduce the rate of proteolysis in muscle. The reduction in overall metabolic rate leads,
eficiência energética e reduzir as dissipações para o Meio como calor. No respectivo
capítulo veremos se esta redução adaptativa no dispêndio energético dificulta o
processo de perda de peso. Podendo adiantar desde já que a termogénese
adaptativa tem um impacto diminuto, embora em alguns casos possa ser
considerado relevante.

Figura 132 – Rácio T3:rT3 numa amostra de mulheres obesas após perda de peso, e 10 dias de peso
estabilizado com uma dieta isocalórica.

Um outro mito comum que já abordámos em capítulos anteriores é o de que a

obesidade vem associada a um metabolismo lento. Já vimos que não, e obesos não
apresentam
Nie et al.
níveis de hormonas tiroideias mais baixos do que normoponderais. Thyroid H
Antes pelo contrário. São tendencialmente mais elevados, quer em obesos
saudáveis como nos que apresentam disfunção cardiometabólica (figura 133).

Figura 133 – Níveis séricos de T3 em normoponderais metabolicamente saudáveis (MHNO) e não-

saudáveis (MUNO), e obesos saudáveis (MHO) e não-saudáveis (MUO).

Outras hormonas regulam a função tiroideia. Vimos que o cortisol inibe a conversão
de T4 em T3, por aumento da actividade da D3 e redução da D2, mas também inibe
a produção de TRH e TSH. Além disso reduz a produção hepática de TBG,

123
aumentando a fracção livre e o feedback negativo sobre a produção de tirotropinas.
A terapia com corticoides tende a induzir um estado de hipotiroidismo marcado por
uma redução da TSH e da T3 livre. E a insuficiência adrenal, marcada por baixos
níveis de cortisol, associa-se a um aumento da TSH.

A hormona do crescimento também afecta o metabolismo tiroideio com uma

redução da produção de TSH. Inibe a D3, e estimula a D2 na conversão da T4 em
T3, aumentando a actividade nos tecidos mas também o feedback negativo a nível
central. Na verdade, as duas hormonas assumem uma acção concertada durante a
fase de crescimento.

Os estrogénios parecem aumentar a produção de TSH por uma redução da fracção

livre de T3. Aumentam a produção hepática de TBG e a sua semi-vida, aliviando o
feedback negativo a nível do hipotálamo e hipófise. Por exemplo, os estrogénios
exógenos nos anticoncepcionais orais parecem aumentar a quantidade de tiroxina
necessária para a compensação farmacológica da função tiroideia. Um efeito
inverso aos androgénios, inibem a produção de TBG. A progesterona por sua vez
aumenta a captação de iodo pelas células foliculares, a expressão de tiroglobulina,
e a actividade da TPO. Do que resulta um aumento do output de T4 e T3 pela
glândula (figura 134).

Figura 134 – Efeito do estradiol e progesterona no metabolismo das hormonas tiroideias.

Alguns xenobióticos também afectam a função das hormonas tiroideias, como é o

caso dos compostos organoclorados (ex: PVC, solventes orgânicos, pesticidas e
PCBs). Substâncias que se parecem ligar fisicamente às deiodinases e inibir a sua
acção nos tecidos periféricos. Que se tratando de compostos lipofílicos e
bioacumuláveis, irão ter um efeito mais marcado no tecido adiposo.

124
Hormona do crescimento

A hormona do crescimento (GH) influencia o balanço das reservas energéticas,

entre muitas outras funções fisiológicas. Trata-se de uma hormona peptídica
produzida nos somatotrofos da tiroide anterior, e estimulada pela GHRH (Growth
Hormone-Releasing Hormone) libertada na eminência medial e circulação portal
hipofisária por neurónios no núcleo arcuato. Os neurónios GHRH são regulados
negativamente por uma outra família no núcleo arcuato e ventromedial que produz
somatostatina (SST), que também inibe os somatotrofos. Quando estes são inibidos
ou quando os GHRH são directamente estimulados, a libertação de GHRH aumenta
e também de GH. A actividade GABAérgica inibe os neurónios SST de forma tónica
e é responsável pela produção basal de GH. O biorritmo que iremos caracterizar é
mantido por inibição colinérgica da SST. A GH aumenta em hipoglicemia por
estimulação adrenérgica excitatória nos neurónios GHRH e inibitória nos SST.

Tal como é regra, a GH é regulada por feedback negativo. Que ela própria exerce
nos somatotrofos, ou através do IGF-1 cuja produção hepática é estimulada por ela
própria. A insulina também inibe a produção de GH. E a grelina é um potente
estímulo à produção de GH, directamente e através dos neurónios GHRH. Os
somatotrofos e neurónios GHRH têm receptores que respondem à grelina, o
receptor secretagogue de GH (GHSR), que despolarizam a célula e promovem a
libertação de GH e GHRH. No entanto, os GHSR também aumentam a prolactina e
a ACTH. Os principais factores estimuladores e inibidores estão listados na figura
135. Falaremos sobre alguns em maior detalhe.

Figura 135 – Regulação da produção de hormona do crescimento.

125
É verdade que alguns aminoácidos estimulam a libertação de GH na hipófise,
nomeadamente a arginina (figura 136). Efeito mediado pela conversão da arginina
em citrulina e NO, que estimula a síntese de secreção de GH. A arginina é um
aminoácido carregado positivamente, e quando a sua concentração intra-celular
aumenta leva a despolarização e fusão das vesículas que contêm a GH com a
membrana celular. No entanto, a ingestão de arginina não parece ter um efeito
significativo na produção e secreção de NO. É extensivamente metabolizada no
sistema entero-hepático e pouca chega efectivamente à hipófise. Apenas a
administração intravenosa parece estimular a GH, pela via descrita e pela
hipoglicemia reactiva ao aumento da insulina que a arginina também induz.

Figura 136 – Efeito da arginina na produção de GH.

A secreção de GH é pulsátil e em média produzidos 400-700 mcg/dia. É comum

vermos a GH expressa em IU, com 1 IU a equivaler a 3 mg. Portanto, a produção
endógena diária varia entre 1,2 e 2,1 IU. Cerca de 70% do total diário é libertado
num pulso nocturno durante a fase III e IV do sono não-REM (figura 137). As
mulheres têm uma produção total superior, e as crianças mais ainda com vários
pulsos nocturnos, embora de menor intensidade. O ritmo da produção de GH é na
verdade ultra-diano, com vários pulsos diários. Mas dada a predominância do pulso
nocturno é considerada por alguns autores de secreção circadiana. E para além
deste biorritmo marcado, a GH pode também ser estimulada de forma aguda por
factores de stress como o exercício. Um aumento que pode chegar a 20-100 vezes
do valor basal (figura 138). Embora o mecanismo de estímulo não seja totalmente
conhecido, parece estar associado a uma inibição da somatostatina por via
adrenérgica, ou variações nos níveis de glicemia.

126
 Wideman et al.

Figura 137 – Ritmo circadiano da GH.

se of regular exercise as a 30 Men

Women
e may have positive effects
Serum GH concentration (µg/L)

25
ing. Initial studies[50,53-56]
onse to exercise performed
20
compared GH concentra-
rcise. It is now well known 15
Exercise
the anterior pituitary is pul-
equent sampling regimens 10
he effects of stimuli on GH
ary purpose of this paper is 5
the effects of acute and
0
istance exercise on GH re-
06.00 07.12 08.24 09.36 10.48 12.00
e available, we will discuss Clock time (min)
on GH pulsatility.
Figura 138 – GH em homens e mulheres em resposta a um estímulo.
Fig. 1. Mean serum growth hormone (GH) response patterns
Exercise for men and women during exercise; n = 9 in each group. Values
A hormona do crescimento faz parte
are means ± standard da(reproduced
error respostafromcontra-regulatória,
Wideman et al.,[59] um mecanismo
growth hormone response with permission).
fisiológico para manutenção da glicemia em níveis fisiológicos. Quanto a glicemia
baixa, são
rted that GH release estimulados mecanismos que aumentam a sua produção hepática e que
occurs
disponibilizam substratos alternativos. Entre esses mecanismos está a secreção de
with initial elevation of GH dian rhythm, as time of day does not influence the
GH, que promove a neoglucogénese hepática, lipólise, [68] e resistência à insulina. E
y 15 minutes into exercise GH response to exercise in young men. While
ao contrário do cortisol, a GH tem um efeito anti-catabólico a nível do músculo
d at or near the end of ex- young women and men both attain large increases
esquelético que o protege em jejum prolongado. Um estímulo que aumenta de
dies, using more
formafrequent in GH concentrations
muito significativa a produção totalduring exercise,
de GH (figurathe increase
139). Pela necessidade de
measure the estabilizar
inherent pul- from baseline is significantly higher
a glicemia, pelo aumento da grelina, e por menor for men than
efeito inibitório da
ease, support the contention
insulina sobre os women, [60,66] even though the absolute change in
somatotrofos e neurónios GHRH via SST.
f appropriate intensity and exercise-induced AUC is similar.[59]
siological stimulus for GH Exercise intensity has been suggested as a key
s.[57-60] The pattern of GH modifier of exercise-induced GH release. It has
exercise is depicted in fig- been suggested that a threshold of exercise inten-
sity may be necessary for GH release.[69-71] In con-
GH concentrations at rest, trast, recent studies from our laboratory[58,67] indi-
tion, greater 24-hour inte-
cate that the magnitude127 of GH release rose linearly
concentration-time curve
with increasing intensity of exercise in young men
y GH release.[1,59,61-65] Al-
and young women. We also observed that the in-
ern of exercise-induced GH
H levels than men, re- response
(number in with
24 h)morning, afternoon, or evening exercise. 22-kDa GH form.212,2
he 24-hour integrated Aerobic
GH exercise appears
burst (μg) 45 ± 4 to override
64 ± 9the diurnal
24 ± 5 rhythm 10 ±un-
6 is generated by prot
tumor necrosis facto
n women than in men derlying theanalysis
*Deconvolution GH release.
of growth hormone (GH) secretion in adult males. tease.214 The 20-kDa
From Thorner MO, Vance ML, Horvath E, Kovacs K. The anterior pituitary. In:
r mass of GH secreted Body
Wilson composition
JD, Foster is also
D, eds. Williams related
Textbook to serum GH
of Endocrinology, con-
8th ed. affinity binding prot
that in men, with no centrations. A high body fat percentage is associated with
Philadelphia: WB Saunders; 1992:221-310. has been proposed
reflects global GHR e
f GH pulses [54]. Al- decreased GH levels. In particular, higher amounts of ab- The GHBPs damp
Control day Fasting day
that maximal GH re- dominal
20 visceral fat are associated with lower 24-hour GH levels associated with
en and women [55], a release. Clasey plasma GH half-life
Meals et al. [53] reported that the amount of ab-
clearance of bound G
ultiple exercise inten- dominal visceral fat was a stronger predictor of 24-hour in-
15
GH (µg/L)
also competes with G
cremental increase in tegrated
10
GH concentrations than age, gender, percent such alters GH phar
mulation of GH secre- body fat, body fat mass, or aerobic fitness (peak VO2). In GHBP concentrat
as in GHD or acro
men [49]. Compared response
5 to exercise, the GH levels in obese women were dwarfism have absen
(nonpulsatile) GH se- found
0
to be attenuated compared with age-matched non- mutations that resul
requent GH secretory obese women [61] (Fig. 2). During a 6-hour study period, the extracellular dom
0800 2000 0800 0800 2000 0800 are low in some chi
mplitude, greater pro- the integrated TimeGH concentrations in obese
(hours) women were
Time (hours) and in African pygm
r mass of GH secreted only 31% of those
Figure 8-13 Effect of fasting found
Figura on in the
139growth nonobese
– GH hormone
em jejum. women. This di-
(GH) secretion patterns in a
gene for the GHR.218
minished
healthy response
male subject. was accounted
(From Hartman ML, Veldhuis JD,forJohnson
by a ML,
decreased GH
et al. Augmented during pregnancy, an
A ingestão growth hormoneinibe
alimentar [GH] secretory
a burst frequency
libertação de and
GH, amplitude
e osmediate enhanced
hidratos de GH andsão
carbono they are increas
of the menstrual cycle, secretion
productionduring arate, butfast
two-day noindifference
normal men. in
J theEndocrinol
Clin GH half-life
Metab. be-
1992; Levels are reduced in
particularmente eficazes pelo aumento da glicemia e insulina. No entanto, não
GH concentrations are 74:757-765.)
tween groups [61]. Sixteen weeks of exercise training in
parece influenciar a intensidade do pulso nocturno que é regulado por vias distintas.
roidism and by gluc
ompared with Sinalização
the early the obese subjects
colinérgica do núcleo improved aerobic fitness,
supraquiasmático quebut the GH
inibe a SSTre- e acção da
GH pulse amplitudes sponse
melatonina, numa to exercise
altura do sono em did que
nota change
insulina and therediminuída
já estará were noem resposta
stradiol and negatively changes in body composition. Although regional distribu-
à última refeição.
rations, suggesting that tion of body fat was only calculated by waist and hip mea-
Indivíduos obesos secretam menos GH do que normoponderais, de forma basal e
tions during the men- surements, the estimated amount of abdominal visceral fat
em resposta a um estímulo como o exercício por exemplo (figura 140). Não se
ion to a significant de- was higher
conhece ao certo o mecanismo in obese quewomen
explicawith este mainly
fenómeno, upper
mas body fat associado
julga-se
he mean GH aresponse than in dos
um efeito inibitório obese women
ácidos withlivres
gordos mainly sobreloweros body fat and inA inibição da
somatotrofos.
gher than when mea-
lipólise nonobese women. There was no relationship between the
estimula a libertação de GH em obesos.
hereas others [47, 57]
H response to exercise
r and luteal phases. In
eater exercise-induced
rted during the oral-
he phase of nonoral-
tent with observations
oral-estrogen use en-
cally, GH responses to
[47] or higher [60] in
ronically decreased es-
levels.
se intensity impacting
cise must also be con-
rcise-induced GH re-
Figura 140 – GH na obesidade.
day. In our study, the Figure 2. Mean serum GH concentrations for nonobese (n ! 8), lower-
body obese (n ! 12), and upper-body obese (n ! 12) women before, dur-
r nonexercise control ing (30-minute bout), and after exercise at 70% VO2 peak (adapted from
7:00PM, and 12:00AM reference 61).

128 425
Acção da hormona do crescimento

A GH sinaliza através de um receptor membranar, o GHR, da família dos receptores

de tirosina cinase (figura 141). A ligação da hormona ao receptor promove a
fosforilação de resíduos de tirosina, e activação das vias de sinalização JAK2/STAT
e STAT5. O GHR está também associado a proteínas adaptadoras SRC que
sinalizam pela via das MAPKs Ras/MEK/ERK, responsável pela actividade
mitogénica e de crescimento celular. A sinalização via IRS/PI3K/Akt parece também
se verificar, convergente com a insulina, com activação do mTOR que estimula a
síntese proteica.

Figura 141 – Sinalização da GH.

A actividade de GH manifesta-se de uma forma disseminada em vários tecidos, e

vamos abordar apenas os efeitos mais importantes e melhor caracterizados. E parte
dessas acções são explicadas pela resistência à insulina que a GH promove.
Resistência essa que ocorre directamente pelo aumento da expressão da SOCS3
via STAT, uma cinase serina/treonina que inibe o IRS-1/2, e também da JNK de
acção idêntica, mas também indirectamente pelo aumento dos ácidos gordos livres
que estimulam a PKCq.

No fígado a GH promove a expressão de enzimas neoglucogénicas e alivia o efeito

inibitório que a insulina exerce sobre o processo, aumentando assim o output de
glicose para a circulação (figura 142). Promove também a recaptação de LDL e
estimula a produção de IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1), o principal mediador
dos efeitos anabólicos da GH sobre o músculo esquelético e tecido ósseo. IGF-1
que circula maioritariamente em associação à sua proteína de transporte IGFBP.

129
 Figura 142 – GH no fígado.

No músculo é então o IGF-1 que medeia parte da acção da GH. O receptor de IGF-
1 (IGFR) é aparentado com o receptor de insulina (IR), ambos da família dos
receptores tirosina cinase, tal como o GHR. Na verdade, em concentrações
elevadas de insulina ou IGF-1 pode ocorrer transactivação do IR e IGFR. No
músculo o IGF-1 estimula a síntese proteica via mTOR e ERK, bem como a
expressão de transportadores de aminoácidos que asseguram o anabolismo (figura
143). A GH não tem uma acção anabólica significativa em níveis fisiológicos no
músculo, embora existam evidências de um efeito anti-catabólico por aumento da
disponibilidade de ácidos gordos e energia, e redução da actividade da MuRF1 e
atrogenina. Além disso favorece a função e regeneração das estruturas passivas,
tendões, estimulando a síntese de colagénio.

Os efeitos da GH/IGF-1 também se manifestam no tecido ósseo com um aumento

da síntese de colagénio I, e acção sinérgica com as hormonas tiroideias na
ossificação endocondral e crescimento intersticial. Crianças com hipopituitarismo
apresentam um deficit de crescimento em estatura acentuado, que pode ser
recuperado até certa idade com a administração exógena de GH, por vezes em
associação à tiroxina. A GH exerce também um papel protector do tecido
cartilagíneo, estimulando a proliferação de condrócitos e a produção de
proteoglicanos.

130
 Figura 143 – GH no músculo.

No tecido adiposo, a GH aumenta a sensibilidade às catecolaminas por maior

expressão dos receptores b2/3-adrenérgicos e HSL (Hormone-Sensitive Lipase),
resultando num aumento da actividade lipolítica. Além disso, a GH promove uma
redução da expressão da LPL (lipoproteína lípase), e menor capacidade de extrair
e reter ácidos gordos no adipócito (figura 144). Após um pulso exógeno de GH
verifica-se um aumento significativo da concentração de ácidos gordos livres e
corpos cetónicos, que perdura por várias horas. A GH também inibe a lipogénese
de novo, e a expressão da 11β-HSD. Enzima que converte cortisona em cortisol,
atenuando assim o seu efeito no tecido adiposo, particularmente evidente no
visceral.

Figura 144 – GH no tecido adiposo.

131
A zona abdominal, subcutânea e visceral, parece ser a origem da maior parte
desses ácidos gordos. A terapia com GH parece a longo prazo aumentar a massa
magra e reduzir massa gorda corporal, em particular na região abdominal visceral
(figura 145). Este potencial para recomposição corporal, e também na síntese de
colagénio, fizeram a terapia com GH muito apetecível em anti-aging. No entanto, o
aumento de massa magra não se parece substanciar em músculo quando não
existe um deficit hormonal subjacente, isto em doses de GH dentro do fisiológico.
Parte é edema provocado pelo aumento da reabsorção de sódio no tubo colector e
da produção de aldosterona.

Os triglicéridos intra-miocelulares aumentam após exposição à GH, provavelmente

pelo maior fluxo para o músculo que excede as necessidades na ausência de
actividade física. Inclusões lipídicas essas que sabemos estarem associadas a
menor sensibilidade à insulina em indivíduos sedentários. Uma relação que não
existe em atletas adaptados ao endurance, também eles com elevados níveis de
ácidos gordos intra-miocelulares. O que chamamos de paradoxo do atleta, nos
quais a taxa de oxidação está também aumentada. Mas fica claro que um dos
efeitos da hormona do crescimento é uma deterioração da sensibilidade periférica
à insulina.

Figura 145 – GH na composição corporal.

132
A GH tem então uma intervenção importante na partição energética e alternância
de substratos (figura 146). Aumenta a disponibilidade de ácidos gordos livres para
que estes possam ser oxidados, e de glicerol como substrato neoglucogénico em
alternativa aos aminoácidos. A produção de ureia no fígado é inibida pela GH,
aumentanto a disponibilidade dos aminoácidos. Aminoácidos esses que são menos
mobilizados do músculo, não só pelo efeito anti-catabólico directo da GH mas
principalmente pelo aumento da disponibilidade de ácidos gordos. Com a supressão
da lipolise verifica-se um menor impacto anti-catabólico da GH no tecido muscular.
O aumento da resistência à insulina no músculo vai também promover a oxidação
de ácidos gordos em detrimento dos hidratos de carbono, reduzindo assim também
a necessidade total de glicose.

Figura 146 – GH na partição energética.

Sendo a resistência à insulina uma consequência da GH, é natural que a insulina

exerça um efeito inibitório sobre a produção de GH de forma a que o aumento de
uma implique a redução da outra. E na verdade, a GH inibe a secreção de insulina
através da somatostatina, o que aliado à resistência periférica reduz a tolerância
aos hidratos de carbono. Na terapia com GH verifica-se uma tendência crescente
da glicemia pós-prandial e basal, e não é raro ser combinada com a administração
de insulina de forma a amenizar a intolerância à glicose. Sendo também
recomendável que a ingestão de hidratos de carbono ocorra apenas 90-120 min
após a administração de GH.

Distribuição do tecido adiposo como indicador do equilíbrio hormonal

Pelas associações que descrevemos entre a actividade hormonal e a

regionalização da gordura corporal é sugerido por alguns que a avaliação

133
antropométrica poderá ajudar a inferir sobre eventuais distúrbios endócrinos
clínicos e sub-clínicos. A metodologia mais conhecida, e também controversa, é o
BioSignature de Charles Poliquin, falecido recentemente mas cujo trabalho continua
sob a batuta de discípulos e fiéis seguidores. Este método alega um diagnóstico do
equilíbrio endócrino através da avaliação de pregas cutâneas em regiões
específicas e associadas à actividade de uma ou mais hormonas. Por exemplo, a
prega mid-axilar estaria associada à acção tiroideia, a abdominal ao cortisol, o
estradiol à prega da coxa média, e a tricipital à relação estrogénios/androgénios. E
para além de um diagnóstico transversal, este método alega ser sensível à aferição
do reequilíbrio hormonal ao longo de um protocolo terapêutico. A redução da
espessura da prega estaria associada a uma melhoria da respectiva função. Mas
será que existe fundamento científico para esta metodologia e outras que assentam
no mesmo princípio? Em alguns pontos sim, noutros nem tanto assim.

Um primeiro senão é que pressupõe uma associação causal entre a espessura da

camada adiposa periférica e a acção hormonal. Ora, isto nunca foi verificado
experimentalmente. Não existem estudos longitudinais ou clínicos que permitam
aferir a direccionalidade da relação. A obesidade está associada a um aumento do
estradiol, não implicando que este seja um factor etiológico. Na verdade, o tecido
adiposo expressa activamente a aromatase, enzima que favorece a conversão de
testosterona em estradiol. O seu aumento é uma consequência e não a causa da
obesidade ou massa gorda excessiva. Outro exemplo são as hormonas tiroideias.
Sabemos que o hipotiroidismo se associa ao ganho de peso, mas obesos
eutiroideus não apresentam níveis baixos de T3 e T4.

Apesar de os estrogénios estarem associados a um aumento da gordura glúteo-

femural e braquial, a relação da prega da coxa com os níveis de estradiol não é
suportada pela evidência, ou pelo menos de uma forma coerente. Por exemplo,
estudos com populações vegetarianas masculinas não mostram diferenças com
não-vegetarianos no que respeita à espessura da prega crural, embora os níveis de
estrogénios sejam mais baixos nos vegetarianos e sem diferenças entre grupos no
percentual de massa gorda total. Nas mulheres, o estradiol é mais baixo em
vegetarianas, correlacionando-se de forma positiva com a prega tricipital. No
entanto, as mulheres vegetarianas no estudo em causa eram tendencialmente mais
magras, com menor percentagem de massa gorda total, explicando por si a
diferença a nível da prega do tríceps. E se a obesidade está associada a níveis de
estrogénios mais elevados por aromatização no tecido adiposo, é natural que a
associação entre o estradiol e a prega tricipital não seja causal, mas sim uma
consequência de ser o melhor preditor da massa gorda total. E quanto à
testosterona, estudos preliminares associam os seus níveis a uma redução das
pregas adiposas abdominal e subscapular em altetas, mas não pondo de parte que
derive apenas da menor massa gorda total.

A exposição crónica ao cortisol tem um efeito dramático na composição corporal,

com um perfil regional de adiposidade bem marcado. Estimula a centralização de

134
massa gorda, particularmente na zona intra-abdominal que apresenta uma
densidade elevada de receptores de glucocorticoides. Mas apesar da distribuição
central mediada pelo cortisol, não existem estudos que associem variáveis
antropométricas para além do IMC, rácio cintura/anca, e perímetro abdominal aos
seus níveis basais. Um estudo com mulheres obesas pré-menopausa não
encontrou qualquer relação do cortisol com as pregas adiposas que, na verdade,
representam apenas a camada subcutânea de tecido. Como vimos, o padrão
influenciado pelo cortisol é essencialmente intra-abdominal, não existindo evidência
da relação com a prega umbilical.

Em 1981, Bhatia S. desenvolveu uma fórmula preditiva baseada em antropometria

para diagnóstico de deficit em hormona do crescimento nas crianças. Fórmula essa
que tinha em consideração a altura e as pregas subscapular, peitoral, umbilical,
joelho e gémeo. No entanto, nenhuma delas por si se destaca na associação com
o deficit hormonal, e na verdade a prega umbilical e peitoral seriam até melhores
preditores do que a geminal ou joelho, associadas por Poliquin a baixos níveis de
hormona do crescimento. Talvez porque as primeiras já estivessem destacadas a
outra hormona e desse “pouco jeito” num protocolo que revela grande
arbitrariedade.

Em relação ao deficit de hormonas tiroideias, do meu conhecimento nunca foi

identificado um padrão particular de acumulação de gordura nem associação com
uma região corporal específica. A compensação terapêutica do hipotiroidismo com
tiroxina, T4, reduz a massa gorda total sem diferenças regionalizadas nas pregas
cutâneas. Um estudo transversal com a população Checa não encontra relação
entre as pregas adiposas e os níveis de T3, mas apenas uma relação inversa
homogénea com os níveis de T4 que não indicia um efeito regionalizado na
deposição de gordura corporal.

Em estados de resistência à insulina a tendência para acumulação centrípeta de

gordura aumenta, enquanto que em indivíduos com boa sensibilidade há uma maior
acumulação periférica e subcutânea. A soma das pregas adiposas do tronco,
subscapular, axilar média, peitoral, abdominal, e supra-ilíaca, associa-se
negativamente à sensibilidade à insulina (r=-0,72, p<0,0001). Foi também verificada
uma relação positiva entre as pregas do tronco, a insulina basal, e o péptido-C como
indicador da secreção de insulina. Na verdade, as pregas umbilical e tricipital
parecem ser também melhores preditores da glicemia, triglicéridos, pressão arterial,
e todos os aspectos associados à resistência à insulina do que a prega subscapular
do modelo de Poliquin.

O efeito hormonal na regionalização do tecido adiposo é reconhecido, mas a

avaliação antropométrica não pode ser considerada um indicador válido da acção
de uma determinada hormona, ou da interacção entre várias. A evidência é escassa
nesse sentido, e por até vezes muito conflituosa. A figura 147 analisa o BioSignature
com base dos dados científicos disponíveis.

135
 Hormona BioSignature Evidência científica
Acentuam o perfil ginóide, com
Exposição elevada associada
Estrogénios ao aumento da prega crural
acumulação periférica de gordura e
glúteo-femural
Reduzem a gordura visceral e nas
Baixos níveis associados à
mulheres favorecem a centralização
Testosterona prega peitoral e tricipital
quando aumentam em relação ao
(relação com o estradiol)
E2
Centralização da distribuição de
Cortisol Aumento da prega umbilical massa gorda e aumento da gordura
visceral
Efeito protector e lipolítico no tecido
Hormona do Deficit associado às pregas
visceral e redução da massa gorda
Crescimento geminal e do joelho
geral
Hipotiroidismo associa-se ao ganho
Deficit associado à prega mid-
Hormonas tiroideias axilar
de peso e gordura, mas sem um
padrão regional distinguível
Resistência à insulina A resistência à insulina associa-se a
associada ao aumento das uma centralização da gordura, e
Insulina pregas supra-ilíaca e sensibilidade a adiposidade
subescapular subcutânea/periférica
Figura 147 – Relação hormonal com a distribuição de massa gorda e análise crítica ao método
BioSignature de Charles Poliquin, aqui pretende diagnosticar desequilíbrios hormonas com base na
distribuição de gordura subcutânea.

Parece claro que modelos baseados na regulação hormonal regional do tecido

adiposo não têm suporte científico que permita a sua utilização em
acompanhamento clínico. Se os estudos transversais de associação são pouco
claros e não provam direccionalidade, não existem ensaios longitudinais que
mostrem uma evolução da prega adiposa que acompanhe a acção hormonal
optimizada. No entanto, não é de descartar a utilização empírica da antropometria
como um indicador sugestivo e primário de distúrbios hormonais que terão
obrigatoriamente de ser diagnosticados pelos métodos convencionais e
devidamente validados.

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141
Capítulo 5
Apetite e mecanismos de regulação

O nosso peso corporal é regulado a nível central, cerebral, com ajustes automáticos
do apetite e gasto energético em torno de uma faixa de equilíbrio. O nosso peso de
manutenção ou set-point. Em torno deste ponto o peso varia pouco ao longo do
tempo, a não ser que um factor de distúrbio ocorra. Esta é uma teoria já antiga
proposta por Kennedy em 1953 baseada em evidência experimental. Kennedy já
nos anos 50 sugeria que o tecido adiposo informava o cérebro dos níveis da reserva
energética, e este comparava-os com um ponto de equilíbrio estabelecido. Se as
reservas estivessem em quebra, o cérebro iniciaria respostas no sentido de as
restaurar. O apetite aumentava e o gasto energético diminuía. Ou inversamente, se
as reservas estivessem acima do normal o apetite reduzia e o dispêndio aumentava.
Tudo isto no sentido de defender o tal ponto homeostático. A teoria de Kennedy era
bem aceite e muitos investigadores dedicaram-se a procurar como era essa
informação enviada do tecido adiposo até ao cérebro. Sem sucesso até 1994
quando Zhang identificou a leptina como um potencial sinalizador do “nível do
reservatório”.

Mas rápido se percebeu que a leptina por si só não poderia explicar todo o processo
de regulação da homeostase energética e composição corporal. Não só porque
exclui factores comportamentais que sabemos serem também importantes, mas
também porque parecia fraquinha a defender os limites superiores do equilíbrio.
Mais eficaz na resposta quando o peso baixa do que a impedir que ele suba. Isto
porque existem outros inputs como iremos ver que podem alterar o ponto de
equilíbrio. Por exemplo, a palatibilidade dos alimentos como mecanismo de feed-
forward, a recompensa, stress, entre outros.

A teoria do set-point tem uma base evolutiva. O peso corporal seria mantido por um
equilíbrio de forças selectivas que o aumentam ou baixam. O risco de predação e
necessidade de caçar, uma força de pressão negativa, que baixaria o peso, e o
risco de fome, com pressão positiva, que puxaria o equilíbrio para cima pela
necessidade de criar reservas. Mas as forças selectivas que baixam esse equilíbrio
deixaram cedo de exercer pressão. O risco de predação e elevado dispêndio
energético na caça acabaram quando nos juntámos em aglomerados maiores e se
inventou a agricultura. As forças selectivas de fenótipos “poupadores”
predominariam, protegendo-nos em períodos intermitentes de fome que terão sido
comuns até mais recentemente. O perigo do excesso seria inexistente quando o
gasto era alto e a disponibilidade de alimento baixa, o que mudou drasrticamente
nas últimas décadas. Foram selecionados fenótipos mais poupadores, com maior
capacidade de criar reservas e menor capacidade de percecionar saciedade.
Porque na verdade nós temos um drive natural para comer. É uma espécie de
processo de fundo interrompido intermitentemente por sinais de saciedade e
períodos de repouso. O que antes nos protegia da fome e garantia a sobrevivência,

142
tornou-se agora deletério num ambiente de abundância e em que estamos sujeitos
a muitos factores de stress. Factores esses que também afectam o equilíbrio
energético e defendem aumentos no peso de equilíbrio.

Nós podemos distinguir dois “tipos de fome”. A fome homeostática e a fome

hedónica. Em relação à primeira, ela exerce pressão no sentido de restabelecer o
status energético. Quando os níveis de glicose baixam e efectivamente
necessitamos de energia por exemplo. Quando estamos muito tempo sem comer e
a grelina sobe. Ou se as reservas de energia estão diminuídas e a leptina baixa. É
um processo mediado por sistemas involuntários que garantem a nossa
sobrevivência.

No caso da fome hedónica, como o nome indica é mediada pela recompensa. Do

grego “hedone” que significa prazer. Dribla os mecanismos homeostáticos de
controlo do apetite e sobrepõe-se a eles. São 3 os nutrientes que mais a parecem
satisfazer. O açúcar/doce ou hidratos de carbono, particularmente quando aliados
a gordura saturada, e também o sal. De uma perspectiva evolutiva seriam nutrientes
muito escassos na Natureza e que só pontualmente estariam disponíveis. Nas
alturas em que a comida era abundante, e que seria benéfico criar reservas para
sustentar períodos de escassez. Seria então positivo termos mecanismos que nos
fizessem efectivamente comer mais calorias do que necessitávamos para que
essas reservas fossem criadas, e o prazer é uma forma de contornar esses
mecanismos de saciedade. O prazer é na verdade um mecanismo conservado e
potente de motivar comportamentos essenciais à sobrevivência. Todos os animais
sem excepção buscam estratégias que maximizem o prazer e a recompensa. Negar
ou adiá-la é um dom que nós humanos adquirimos ao longo da evolução de zonas
corticais superiores, mas que contraria os processos biológicos mais viscerais e
básicos. Falo de comer para viver ou sexo para reproduzir e garantir a persistência
dos nossos genes. Dois comportamentos que a evolução associou ao prazer
precisamente para que os procuremos intensivamente. É contranatura negá-los.

O comportamento alimentar pode ser dividido em 4 fases distintas e sequenciais

(figura 148):

Iniciação
Primeiro sentimos fome por necessidade energética ou a nossa atenção centra-se
num alimento. A chamada atenção selectiva. O apetite aumenta e isso pode
acontecer por mecanismos que não dependem do status energético no momento.
Inputs como olhar para um alimento e cheirar podem ser suficientes para iniciar o
processo que leva à refeição. E até estímulos indirectos por memórias associativas
que são acedidas num determinado momento. Por exemplo, “Estou triste. Da última
vez que estive triste comi um chocolate e fiquei mais contente. Quero um chocolate”.
Ou então “Falhei e sou um fracassado. Tenho de me punir e vou comer coisas que
não devo até rebentar”. Claro que tudo isto de uma forma inconsciente, e o equilíbrio
de neurotransmissores influencia a iniciação. Por exemplo, o deficit de serotonina

143
pode estar associado a pensamentos obsessivos e compulsivos que se manifestam
em relação à comida.

Procura
Em seguida vamos exercer acções motoras para procurar o alimento, motivadas
pelo restabelecimento do estado energético ou pela expectativa de uma
recompensa quando o obtivermos. A fase de procura é automotivada, com um
aumento da dopamina prévio ao prazer da consumação.

Consumação
Chegamos até ao alimento e comemos. Durante a refeição estamos
constantemente a receber inputs da cavidade bucal e do tracto gastrointestinal que
o cérebro compara com as expectativas. Se o alimento é realmente tudo o que
esperávamos que fosse. Estas expectativas são criadas por representações
associativas. O que é isto? Memórias que criamos e consolidamos sobre
experiências anteriores com o alimento, e que vêm muitas vezes associadas a
estados emocionais e reforço positivo ou negativo. Esses inputs funcionam por
vezes como mecanismos feedforward associados à elevada palatibilidade.

Terminação
Acabamos a refeição. E isso pode acontecer porque estamos saciados ou porque
as nossas estruturas cerebrais cognitivas acham que já chega. Uma inibição
consciente do comportamento.

Figura 148 – Fases do comportamento alimentar.

Os inputs ou estímulos podem ser classificados de várias formas (figura 149). Por
exemplo como orexígenos, estimuladores do apetite, ou anorexígenos, inibidores

144
do apetite. Por exemplo, a dilatação do estômago inibe o apetite. Temos
mecanoreceptores no estômago que enviam essa informação ao cérebro através
do nervo vago. Por outro lado, o sabor doce que os nossos receptores sensoriais
percepcionam ao longo do tubo digestivo são orexígenos. De feed-forward.
Estimulam a continuação da refeição.

Podemos também classificar os estímulos como directos e indirectos. Como vimos,

a iniciação e procura, fase apetitiva como também é chamada, são potenciadas e
motivadas por inputs tanto directos e como indirectos. Entre os directos temos
estímulos olfactivos e visuais, mas que apenas ganham significado após
aprendizagem associativa. Não sabemos o que significam até experimentar e criar
uma memória que será acedida das próximas vezes. E a essas memórias podem
estar associadas a representações de valor, estado emocional num momento ou à
punição e recompensa. Tornam-se indirectos por este motivo. Por si só não têm
significado.

Os estímulos gustativos têm caracter directo explícito, mas indirecto também. Os

receptores sensoriais na boca e tubo digestivo enviam informação ao cérebro sobre
o seu caracter nutricional, mas essa informação ganha reforço através das
representações associativas e memória. Durante uma refeição estamos
constantemente a receber inputs orosensoriais que sinalizam a entrada de energia,
mas que também comparam os atributos sentidos com os esperados. Com as tais
representações indirectas que estabelecemos para aquele alimento.

Além disso o nosso cérebro também recebe informação do estado nutricional

através de hormonas, como a insulina, leptina, incretinas, grelina e outras. Estas
caracterizam estímulos directos mais associados a respostas fisiológicas
autónomas. Assim como a sinalização mecânica do estômago. Ou mesmo a
monitorização constante da glicemia por parte de glucoreceptores presentes no no
hipotálamo e tronco encefálico. São células especializadas que respondem a
flutuações da glicemia, e entre essa resposta está a indução de apetite.

Mas existem também inputs que são exclusivamente indirectos através de

memórias associativas consolidadas e cujo acesso pode ser condicionado pelo
estado interno e emocional. Falamos por exemplo de recompensa ou punição
associada a certos alimentos que o nosso cérebro acha que se ajustam ao momento
que estamos a viver. Se estamos tristes, alegres, frustrados, etc. E muito
interessante também, o estado fisiológico condiciona o acesso a essas memórias.
Por exemplo, os ratinhos atendem mais a estímulos associados ao doce, que são
as memórias associativas, quando a utilização de glicose é inibida ou quando estão
em hipoglicemia. Portanto vemos que o alimento restringido é mesmo o mais
apetecido, e é natural que o seu poder de reforço seja maior.

145
 Figura 149 – Classificação dos inputs ao sistema nervoso central associados ao alimento

De uma forma muito simplificada podíamos estruturar o cérebro no modelo triuno

de MacLean (figura 150). Um médico e neurocientista Americano que nos anos 60
criou esta classificação baseada na evolução das estruturas cerebrais. A região
reptiliana (a vermelho na imagem) que compreende o hipotálamo, tronco encefálico
e zonas medulares que regulam funções fisiológicas básicas e involuntárias. É a
zona mais primitiva e partilhada por todos os animais. Temos depois a região
límbica (laranja), associada ao prazer e emoções, e a zona cortical da razão e
cognição (amarelo). A mais desenvolvida nos humanos em comparação com outras
espécies e que permite funções cerebrais superiores como o pensamento abstrato,
linguagem, etc.

Figura 150 – Cérebro triuno de MacLean. A vermelho a região reptiliana, a laranja a zona límibica, e a
amarelo a zona cortical.

146
Apesar das interconexões muito complexas entre as diferentes regiões cerebrais
que não se coadunam com um modelo estanque como o de MacLean, basicamente
a zona cortical e límbica influenciam a função de regiões executivas – o hipotálamo
e o tronco encefálico. O córtex e região límbica também interagem fortemente entre
si. É por isso é impossível separar a razão da emoção e as suas influências no
comportamento, incluindo o alimentar. António Damásio dedica um ensaio a esta
relação promiscua entre a racionalidade e emoções, “O Erro de Descartes”. Deixo
a sugestão se for do vosso interesse. E uma discussão mais filosófica que aqui sai
do contexto.

Portanto em última análise, o hipotálamo e tronco encefálico integram e organizam

sinais de outras estruturas num determinado comportamento ou acção. Para além
disso recebe inputs directos da glicemia e de hormonas como a leptina, insulina e
grelina por exemplo. Entre as estruturas que enviam informação para os órgãos
executores, podemos destacar o tálamo que integra sinais sensoriais e envia-os
para o córtex e hipotálamo de forma a iniciar uma resposta, ou para que possam
ser processados. Os estímulos visuais só chegam ao hipotálamo depois de serem
processados no córtex, e muita coisa se pode passar entretanto até à resposta
motora. Como ir buscar as tais memórias associativas que vão condicionar a acção.
O NTS (núcleo do trato solitário) está situado no tronco encefálico e é muito
importante ao receber informação das visceras e cavidade oral, mas também como
órgão executivo de funções involuntárias. Quanto ao córtex ele integra e processa
sinais sensoriais, decide o que fazer e passa informação ao hipotálamo que executa
as ordens. Sentimos fome ou saciedade, mais ansiosos ou relaxados, e por aí fora.
E para ilustrar o drive natural para a fome e ingestão, as conexões directas do córtex
para o hipotálamo ocorrem apenas para regiões orexígenas como a zona lateral e
núcleo dorsomedial. “Inteligente” é comer, ou seria num ambiente hostil que cicla
períodos de carência e abundância. Um ambiente que não este em que vivemos,
onde carência alimentar é coisa que não existe para a grande maioria de nós.

Claro que o córtex cerebral também pode exercer uma acção inibitória do apetite,
que ocorre por intermédio de estruturas límbicas. As tais das emoções e
recompensa. Diz “não” à fome associada ao reforço e poder de incentivo, e pode
decidir substituir ou adiar a recompensa. Uma das questões mais pertinentes na
neurobiologia do comportamento alimentar é de que forma o córtex e o sistema
límbico se sobrepõem ao hipotálamo para iniciar a refeição na ausência de um sinal
de falta de energia. Podemos sentir fome, e até uma fome selectiva para certos
alimentos, quando estamos em plena capacidade energética.

O hipotálamo é uma estrutura complexa com grupos distintos de neurónios. A

grupos de corpos neuronais chamamos de núcleos, que depois projetam os axónios
para outras regiões ou para neurónios no mesmo núcleo. Os núcleos que podemos
identificar no hipotálamo são vários, mas para o comportamento alimentar e
equilíbrio energético há 5 que se destacam (figura 151):

147
Núcleo arcuato (ARC)
Na base do hipotálamo é uma região privilegiada para receber sinais hormonais já
que não está protegido pela barreira hematoencefálica. É importante para a
resposta à leptina e grelina por exemplo, mas também tem glucoreceptores que
monitorizam os níveis de glicose no sangue e iniciam respostas de acordo com as
flutuações. O ARC desempenha essencialmente uma função de sensor, enviando
informação para ser integrada em outras regiões do hipotálamo.

Núcleo Paraventricular (PVN)

Integra e organiza informação de outros núcleos hipotalâmicos e de outras regiões
cerebrais. Não influencia directamente o apetite, mas tem uma função executora
importante porque ao receber a informação vai enviá-la para regiões que iniciam a
resposta autónoma, influenciando por exemplo a activação do sistema nervoso
simpático e aumento do dispêndio energético.

Zona Hipotalâmica Lateral (LHA)

Não é um núcleo definido, mas sim vários núcleos difusos e ligados a várias regiões
cerebrais. As subpopulações da LHA que regulam o comportamento alimentar são
orexígenas. Aumentam o apetite e respondem a estímulos directos ou aos que
provêm do núcleo arcuato. Também responde à leptina que inibe a actividade nesta
zona, reduzindo o apetite.

Núcleo Dorsomedial (DMN) e Ventromedial (VMN)

O núcleo dorsomedial estimula o apetite, e o ventromedial reduz o apetite. E eles
inibem-se reciprocamente, ligando-se ao núcleo paraventricular para mediar a sua
acção. O dorsomedial também responde à leptina, que inibe a actividade neuronal,
e a hormonas gastrointestinais que promovem saciedade. O ventromedial é
importante para o reconhecimento de saciedade através da sinalização visceral que
recebe através do tronco encefálico.

Figura 151 – Organização funcional do hipotálamo.

148
Mecanismos autónomos de regulação do apetite

Entre os sistemas neuronais reguladores do apetite, a sinalização entre o núcleo

arcuato e paraventricular é sem dúvida a que está melhor caracterizada (figura 152).
Quando a leptina ou insulina sinalizam em neurónios POMC, aumentam a produção
e clivagem do POMC em a-MSH (Melanocyte-Stimulating Hormone), que é
libertada pelos terminais axónicos que enervam neurónios no núcleo
paraventricular. A a-MSH estimula-os através dos receptores MC4R, activando o
sistema nervoso simpático e a termogénese. Por seu lado, os neurónios NPY/AgRP
no núcleo arcuato, de natureza orexígena, são inibidos pela leptina ou insulina, e a
a-MSH sinaliza inibitoriamente para a zona hipotalâmica lateral e dorsomedial
reduzindo o apetite. Regiões essas que também possuem receptores de leptina que
inibe a sua actividade (figura 153).

Figura 152 – Regulação da homeostase energética pela leptina e grelina.

149
 Figura 153 – Localização dos receptores de leptina no hipotálamo.

Portanto, os neurónios POMC são anorexígenos e os NPY/AgRP são orexígenos.

Quando estimulados pela grelina produzida no estômago, por exemplo, o NPY inibe
os neurónios POMC e neurónios no núcleo paraventricular. A AgRP (Agouti-Related
Protein) antagoniza os MC4R, impediando a sua activação. O NPY vai também
exercer uma acção antagónica aos POMC nas regiões hipotalâmicas lateral,
dorsomedial e no tronco encefálico, estimulando o apetite.

Embora não representados na figura 152, existem outros estímulos viscerais que
axtuam nestes mecanismos de regulação da homeostase energética.
Nomeadamente incretinas gastrointestinais como o GLP-1, CCK, e PYY, que inibem
os neurónios NPY/AgRP, reduzindo o apetite em resposta a estímulos
gastrointestinais. A GLP-1 e CCK também atrasam o esvaziamento gástrico, e a
sinalização vagal eferente de saciedade ao sistema nervoso central.

A figura 154 representa em pormenor o esquema interneuronal de acção da leptina

no sistema ARC/PVN. A leptina estimula a síntese e clivagem do POMC, e inibe a
actividade dos neurónios NPY/AgRP directamente e via a-MSH (MC3R). O apetite
reduz. A a-MSH vai então também estimular os neurónios de 2ª ordem no núcleo
paraventricular, que libertam vasopressina (AVP) nos terminais axónicos
associados a neurónios pré-gangliónicos do sistema nervoso simpático, situados na
coluna intermédio-lateral. Estes são sempre colinérgicos e activam os pós-
gangliónicos, efectores que aumentam o dispêndio energético e termogénese
(figura 154).

150
 Figura 154 – Regulação da homeostase energética pela leptina.

O hipotálamo e tronco encefálico possuem também glucoreceptores que

monitorizam os níveis de glicose. Tratam-se de células especializadas que integram
sinais da oscilação da glicemia numa resposta fisiológica. Existem glucoreceptores
que são excitados quando a glicemia aumenta, libertando GABA nos terminais
axónicos que inibe a actividade neuronal, e glucoreceptores inibidos quando a
glicemia sobe, ou seja, activados quando os níveis de glicose descem (figura 155).
Estes últimos parecem ter mais relevância no controlo da homeostase glicémica e
fazem parte da família de neurónios AMPK, dispersos em várias regiões cerebrais
mas em grande densidade no núcleo ventromedial do hipotálamo.

Quando a glicose baixa, a actividade glicolítica reduz e o rácio ATP/AMP

acompanha. A AMPK é estimulada pelo aumento do AMP, ou por sinalização de
hormonas como a grelina e cortisol. Os neurónios AMPK vão estimular os
NPY/AgRP, aumentando o apetite quando se verifica uma quebra na glicemia. Os
NPY/AgRP inibem as famílias de neurónios pré-gangliónicos do sistema nervoso
simpático associadas à termogénese, reduzindo o dispêndio energético. No
entanto, a actividade simpática até ao pâncreas aumenta e a insulina é inibida. O
rácio insulina/glucagina dimunui e a neoglucogénese hepática é estimulada (figura).
A actividade destes neurónios AMPK pode ser então inibida quando os níveis de
glicemia estão estáveis ou elevados, mas também directamente por hormonas
como a leptina, insulina, estradiol, T3, e GLP-1, e por substâncias como a nicotina,
explicando parcialmente como fumar tem um impacto inibitório no apetite.

151
 Figura 155 – Neurónios glucorreguladores.

Mas para além destes mecanismos autónomos e homeostáticos de regulação do

apetite, existem outros que apenas respondem ao valor de incentivo ou reforço. E
aí o sistema límbico é central na motivação de comportamentos associados à
obtenção de uma recompensa. Em particular duas estruturas que o integram, a área
tegmental ventral (VTA) e o nucleo accumbens (NAc). O que chamamos de sistema
mesolimbico (figura 156). O NAc é importante para comportamentos direccionados
a um objectivo e na aprendizagem instrumental ou condicionamento. Portanto, na
associação entre uma resposta e um reforço. Temos como exemplo a experiência
clássica de Pavlov. O cão salivar quando a campainha toca depois de ter sido
condicionado pelo alimento. Tantas vezes recebeu o reforço quando a campainha
tocava que passou a bastar ela tocar para antecipar a resposta e salivar. O NAc
traduz então a motivação numa acção motora através de uma outra estrutura, o
pallidum ventral, que enerva o tronco encefálico e medula. As áreas executivas que
vão iniciar a resposta, como salivar por exemplo no caso do nosso cão.

O neurotransmissor mais importante nos comportamentos de incentivo é a

dopamina, que o vai motivar e manter. Neurónios dopaminérgicos enervam o NAc
a partir da VTA e determinam o nível de desejo por uma recompensa. Quanto mais
dopamina, mais queremos e mais motivados estamos para a obter. Mas o sistema
mesolímbico não determina o valor de reforço e prazer associado. Isso depende do
estado interno e memórias associativas, “boas” ou “más”. Apenas sinaliza o quanto
queremos. Porque “querer” e o “gostar” são componentes distintas da recompensa.
O caminho para a obter pode ser tão gratificante quanto o objectivo em si. A
dopamina não aumenta apenas quando o ratinho come o açúcar. Aumenta sim ao
pressionar a alavanca e na expectativa da recompensa. E esse aumento prevê a
quantidade ingerida de um alimento com elevado poder de reforço.

152
Por exemplo, quanto mais dopamina produzimos ao ver um anúncio televisivo de
fast-food, mais comemos quando esse alimento nos é apresentado de seguida e
mais esforço estamos dispostos a fazer para obter a refeição. A actividade neuronal
no VTA e NAc não está associada à palatibilidade de um alimento, o quanto ele nos
sabe bem, mas sim à antecipação da recompensa e expectativa de reforço positivo.
Aspectos que estão muito relacionados com as representações associativas de
emoções a certos alimentos.

Figura 156 – Sistema mesolíbico e mesocortical.

Um outro aspecto importante do sistema dopaminergico é a capacidade de

adiamento da recompensa imediata na expectativa de uma maior no futuro. Por
exemplo, a perda de peso não é um retorno a curto prazo, mas que se processa no
tempo e que requer abdicar de recompensas imediatas em prol de outra com maior
poder de reforço. Abdicar dos alimentos que gostamos e quando queremos para
emagrecer. Esta escolha ponderada é uma decisão do nosso córtex pré-frontal que
no fundo adia a recompensa mas mantém a motivação alta. E nós somos os únicos
animais capazes de uma decisão como essa. De abdicar da comida, um dos
prazeres mais viscerais, em favor de estar em forma no Verão do próximo ano. Ou
passar a adolescência a estudar para ter uma profissão prestigiada no futuro. Mais
do que a satisfação pela recompensa, a dopamina alimenta e motiva o
comportamento direccionado até ao objectivo, e quanto maior a incerteza do
mesmo, maior a actividade dopaminérgica. E maior o foco, determinação, e prazer,
mais no processo do que propriamente no objectivo depois de alcançado.

O sistema de recompensa existe com um importante mecanismo de defesa

neurobiológico - a acomodação ou habituação. Estímulos repetidos são cada vez
menos gratificantes, e menos dopamina é libertada na sua antecipação e

153
consumação. Por exemplo, 1 torrão de açúcar aumenta X dopamina num ratinho.
Aumentamos para 2 no dia seguinte e temos 2X dopamina. Mas subimos para 3
torrões e apenas vamos ter X dopamina em resposta (figura 157). A previsibilidade
e repetição reduzem a gratificação. É apenas mais do mesmo, e garantido. Se um
ambiente é abundante num determinado estímulo, sejam alimentos doces como
sinal de densidade energética por exemplo, não precisamos de ser “lambões” pois
estará lá sempre para nós. Se eu comer macarrão com queijo todos os dias vou
reduzindo progressivamente a quantidade ingerida ao longo do tempo. O que não
acontece se esse estímulo for esporádico.

Figura 157 – Mecanismo de habituação a um estímulo.

Daqui facilmente entendemos que para alguém com compulsão alimentar a

restrição forçada dificilmente será solução. Comer ou não deve ser uma escolha e
não uma proibição. Para que o valor de incentivo seja consonante com a
disponibilidade permanente de um alimento no nosso ambiente, porque
efectivamente o é já que está à distância do armário ou frigorífico. Isto porque o
proibido e raro é mesmo o mais apetecido. Ou posto de outra forma, o desejo
aumenta por alimentos que restringimos. Que estão disponíveis, mas de acesso
restrito e incerto. Por exemplo, após 7 dias de abstinência forçada de açúcar e
estímulo doce o poder de reforço subjectivo destes alimentos aumenta em 33%
(figura 158). A dopamina aumenta mais na expectativa da sua ingestão,
relacionando-se também com um consumo aumentado até ao limiar de
gratificação.

O papel do sistema dopaminérgico no apetite é complexo. É certo que a dopamina

é um sinalizador feed-forward do comportamento alimentar, mas também pode
promover a terminação da refeição ao se atingir o limiar de gratificação. A libertação
de dopamina em resposta a um alimento parece ser bifásica e ocorrer em várias
regiões do cérebro. O primeiro aumento está associado ao estímulo sensorial e à
antecipação da recompensa. Ver e saborear o alimento. O segundo é provocado
após ingestão quando a disponibilidade energética aumenta e os neurónios
dopaminérgicos aceleram a taxa de síntese de ATP, um estímulo à libertação de
dopamina. Ora, os dois picos de dopamina parecem inversamente proporcionais.
Quanto maior um for, menor é o outro. E um aumento acentuado da libertação de
dopamina na resposta antecipatória parece associado ao aumento da ingestão. O
contrário se verifica quando a dopamina aumenta mais na segunda fase. A
motivação para a ingestão reduz pois atingimos a satisfação.

154
 Figura 158 – Aumento do poder de recompensa do açúcar após privação.

Sendo a busca do prazer um comportamento natural, o stress crónico pode ainda

aliviar a acção inibitória do córtex ao sistema límbico. Da razão à emoção. A
predominância da actividade límbica motiva a procura da recompensa como forma
de coping a esse stress. A área que integra o stress emocional numa resposta
fisiológica faz na verdade parte do sistema límbico. A amígdala é uma estrutura com
densas interconexões ao hipotálamo e regiões corticais, que se sabe estar
associada ao comportamento alimentar de forma directa e indirecta. Lesões na
amígdala alteram o comportamento alimentar e a activação aguda tem um efeito
inibitório do apetite. Em momentos de stress agudo e traumático o comportamento
alimentar é inibido. Não temos fome antes de um exame importante. Nem quando
um familiar falece ou terminamos uma relação duradoura. Mas quando esse stress
alivia ou se torna crónico, de intensidade moderada mas constante, o impacto do
cortisol prevalece. Que como vimos no capítulo anterior aumenta o apetite via NPY
e por redução da actividade serotonérgica. Uma fome compulsiva e por mero
prazer, com grande apetência para alimentos ricos em hidratos de carbono/açúcar.

A regulação do apetite e homeostase energética é um processo complexo e longe

de totalmente esclarecido. Os mecanismos são múltiplos, redundantes e muitas
vezes antagónicos. Mas é certo que o sucesso de qualquer dieta depende de
conseguir manter o deficit calórico consistentemente no tempo, o que se traduz em
facilitar a adesão ao reduzir a pressão homeostática para aumentar o aporte
energético. Nos capítulos seguintes iremos falar de dietoterapia e entender de que
forma os mecanismos abordados até aqui são importantes para elucidar a resposta
a uma determinada intervenção alimentar.

155
Referências

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156
Capítulo 6
Dietas low-carb e low-fat

Para perder peso e massa gorda precisamos de um balanço energético negativo.

Ingerir menos calorias do que gastamos. Uma condição que não é sequer discutível,
embora correntes muito pouco científicas a contestem incompreensivelmente. Tal
como há quem ainda ache que a Terra é plana. A gordura só é eliminada do
organismo sob a forma de CO2 e água quando a oxidamos para produzir energia.
E só quando a ingerimos em deficit relativamente às necessidades vamos mobilizar
e reduzir a que está em reserva.

Um professor de Nutrição da Universidade do Kansas, Mark Haub, ficou conhecido

por uma experiência nele próprio. Durante 10 semanas submeteu-se a um deficit
calórico de 800 kcal, tendo perdido 12 Kg de peso e 8,5% de massa gorda. Até aqui
tudo bem, não fosse a dieta à base de Twinkies, uns bolos com creme no recheio
muito conhecidos nos EUA, e bons representantes do que é junk-food. Apesar disso
perdeu peso e massa gorda com a ajuda da termodinâmica. Não descurando a
importância da qualidade nutricional da dieta, o factor que determina a perda de
peso é mesmo a quantidade. Sem romantismos, podes ter a mais pura dieta
possível que se não induzir um deficit energético não te fará perder peso.

Kevin Hall e a sua equipa estudaram o efeito de uma dieta ultra-processada vs não-
processada na composição corporal em duas semanas, ambas ad libitum. Foi
verdade que a dieta não-processada favoreceu a perda de peso e gordura, ao
contrário da dieta ultra-processada que representava a típica Americana. Mas a
diferença na composição corporal foi totalmente explicada por um maior aporte
energético, +508 kcal/dia, das quais 281 kcal provinham de hidratos de carbono e
230 kcal de lípidos (figura 159). A dieta ultra-processada induzia um maior aporte
calórico, provavelmente pela sua palatibilidade e densidade energética. Não se
verificaram diferenças no aporte total de proteína entre intervenções, o que reforça
a teoria do Protein Leverage (alavancagem proteica) que falaremos posteriormente.
Existe um aporte proteico de equilíbrio que o organismo tenta manter, e quando
menor for a densidade proteica da dieta mas calorias ingerimos para o satisfazer.

Figura 159 – Ingestão calórica e por macronutriente com a intervenção ultra-processada e não-
processada. Adaptado de Hall K, et al. 2019.

157
A evidência de que o ganho ou perda de peso é condicionado pelo balanço
energético é imensa. Entre Novembro de 1944 e Dezembro 1945 teve lugar um dos
estudos mais polémicos da história. A Minnesota Starvation Experiment de Ancel
Keys, onde um grupo de homens normoponderais foram submetidos a um deficit
calórico drástico de 55% para estudar o impacto fisiológico da fome extrema (figura
160). Apesar os problemas éticos deste estudo, em que os voluntários eram
objectores de consciência que recusaram servir na II Guerra Mundial e foram
condenados a serviço público, muito aprendemos dele como veremos daqui em
diante. Ao longo da intervenção foram perdidos em média 25% do peso, que não
era alto à partida, com uma dieta à base de pão, macarrão, batatas e nabos.

Figura 160 – Amostra na Minnesota Starvation Experiment.

Nos anos 40, Walter Kampfer, reconhecido nefrologista da Universidade de Duke,

propôs uma dieta para tratamento da doença renal crónica e síndrome nefrótico que
se viria a tornar muito utilizada em contexto clínico para perda de peso. A Rice
Reduction Diet, que como o nome indica se constitui com o arroz como base. Mais
de 90% das calorias provêm de hidratos de carbono. Um estudo de 1975 avaliou o
efeito desta dieta no peso, com um aporte diário inferior a 1000 kcal, em indivíduos
obesos internados parte do tempo. E os participantes perderam em média 63,9 Kg
ao fim de 45-60 semanas. A uma taxa de mais ou menos 300 g por dia nos homens
e 200 g por dia nas mulheres (figura 161). E cito mais um estudo de 1979 em
adolescentes com excesso de peso, que durante 8 semanas foram sujeitos a uma
dieta à base de pão. E mesmo assim perderam 8,8 Kg ou 6,3 Kg consoante o pão
ser integral ou branco respectivamente. Resultado concordante com o maior deficit
calórico atingido no grupo que ingerir o pão integral.

A escolha destes estudos não é inocente. Nas últimas décadas temos assistido ao
emergir de uma corrente que defende a necessidade de reduzir o consumo de
hidratos de carbono para perder peso. Com base nas tendências de consumo
alimentar nas últimas décadas, em que se deu um aumento dos hidratos de
carbono, mas também da energia. É abusivo por o ónus do lado dos hidratos de
carbono. Mas também sustentada em premissas erradas acerca do papel da

158
insulina. Em 2017 e 2018, o low-carb era a tendência alimentar mais pesquisada no
Google, perdendo o pódio em 2019 e 2020 para o jejum intermitente.

Figura 161 – Antes e depois de dois sujeitos no Rice Reduction Diet.

A definição de dieta low-carb é lata e ambígua. Enquadra um regime cetogénico,

com um aporte de hidratos de carbono mínimo, geralmente inferior a 50 g por dia,
e dietas em que a redução do aporte é mais modesta, com 150 g de hidratos de
carbono diários ou 40% da energia. A dieta convencional terá um aporte de 55-60%.
Para fins de bom entendimento, vamos falar em dieta low-carb quando o aporte de
hidratos de carbono é igual ou inferior a 40% da energia, mas sem indução de
cetose. Distinguiremos estes regimes como dietas cetogénicas, por onde vamos
começar.

Dietas cetogénicas para perda de peso

Nos anos 20 do séc. XX descobriu-se que a restrição severa dos hidratos de

carbono simulava as adaptações metabólicas que eram reconhecidas no jejum.
Nomeadamente a cetose, como mecanismo que adapta o organismo à necessidade
de sobrevivência. O jejum mais longo da história teve a duração de 382 dias, em
ambiente hospitalar. Um homem com 207 Kg chegou aos 82 Kg nesse período, e a
cetose permitiu a sua subsistência sem uma perda inviável de massa magra,
reduzindo a necessidade de glicose. Os níveis séricos baixaram drasticamente

159
 Postgrad Med J: first published as 10.1136/pgmj.49.569.203 on 1 March 1973. Downloaded from http://pmj.bmj.com/ on 11 December 2018
como adaptação à utilização de corpos cetónicos como fonte de energia (figura
162). Case reports

mg/lOOml
60_
rolytes, phosphate, uric
measured by routine 50
st). Blood glucose was o Lo 40 - ~ >/
00 _
e. Magnesium in both m2 0_230
ed by atomic absorption
& Stewart, 1966). -g~20
Figura 162 – Glicemia em cetose.
12
E,II,_. --
the fast, theO patient's
primeiro relado documentado
E~ de dieta cetogénica para perder peso remonta a
10 in'"-- .... -.

o 180 lb. Five 1864 afterWilliam Banting,

years por na sua Letter on Corpulence onde descreve a sua
Q~~ ~
A.B.'s weight remains bem-sucedida. Mas foi a partir de 1972 que ganhou mediatismo pelas
experiência
palavras de Robert Atkins no seu livro Dr. Atkins Diet Revolution. E depois dele
muitos autores vieram
Eo" * 5com propostas
A semelhantes
s para uma perda de peso como
que milagrosa. E adeptos fervorosos que evangelizam pelas redes sociais a sua
ns decreased systematic-
doutrina alimentar como a verdade absoluta. Muitas vezes sem entender
around 30 mg/100 ml
verdadeiramente E queOk-é a cetose. I.*..
o
ds. Values below 20 mg/
n towards theAend of the de ácidos gordos como fonte de energia tem limitações que se
utilização
mia the patientmanifestam
remained essencialmente
Euo
O 30fIK a dois níveis:
walked about normally.
ce showed unimpaired a 20

(Table 1). Apart1)fromO cérebro não os pode utilizar directamente, sendo necessária a produção
de corpos cetónicos
ion coefficient remained DaE Iecomo substrato alternativo I à glicose,
e 1382satisfazendo até
2/3 das suas necessidades energéticas;
ormal) throughout the June Sept. Dec. Mar. June
copyright.

eing associated with an Months of fast

dextrose test load.2)Like-
Em jejumFIG.
prolongado
1. Blood ouglucose
privação andde hidratos de carbono a taxa metabólica
plasma concentration
e 10 min increment eino consumo changes. Mean monthly
de oxigénio tendem concentrations
a baixar como during fasting.
forma de conservar energia
Open symbols, first and last day.
e garantir a sobrevivência por mais tempo. Os ácidos gordos necessitam
tween 62 and 75 mg/
it became greater thande mais oxigénio para serem oxidados (RQ 0,69) do que a glicose (RQ 1,0)
s to the intravenous ou corpos unexpectedly
whencetónicos there wastornando-se
(RQ 0,89-1,0), no demonstrable
pouco eficientes neste
d normal until Day 355, decrease
contexto. blood os
Dessain forma, glucose,
corpos coincidingapresentam-se
thiscetónicos with a como a
alternativa mais viável.
TABLE 1. Tests of carbohydrate metabolism
E quais
ous glucose tolerance testsão os requisitos para entrar em
Tolbutamide test cetose? Restrição calórica muito severa
Glucagon test
ou um consumo baixíssimo de hidratos de carbono e substratos glucogénicos.
Nestas condições o rácio Blood glucose
insulina/glucagina Increment in
baixa substancialmente e a taxa de b-
k* Peak Glucose 20 min after % blood glucose
glucose oxidação
increment hepática
assimilationtorna-se proporcional
tolbutamide ao fluxo de ácidos gordos
of control 20 min after glucagon para o fígado,
00 ml) (mg/100 ml) eles alimentares
sejam coeff. (mg/l00
ou provenientes
ml) do tecido adiposo
value (mg/100que
ml)os liberta a uma taxa
crescente. A inibição sobre a enzima que executa o transporte de ácidos gordos
2 62 1-2 37 80 -
0 para a mitocôndria
49 09 é aliviada,
27 a carnitina68palmitoiltransferase
lot 1 (CPT-1), e estes
0 75
passam quase 1-2 livremente35para a matriz 73 onde são 8b-oxidados a uma taxa
- 1-6 32 73 10
0 75 1P1 38 75 8
81 61t 0-8 40 69 3
0 73 1-5 50§ 11l§ 0
160
5 114 1-2 28 62 45
5 110 1.0 40 73 -
- - 1 0-2 5 - <80 30-90
 proporcional ao fluxo. A b-oxidação gera grandes quantidades de acetil-CoA que
em condições “normais” condensaria com o oxaloacetato em citrato, e integraria o
ciclo dos ácidos tricarboxílicos (TCA ou ciclo de Krebs). Mas em situações de
privação de hidratos de carbono, os níveis de oxaloacetato baixam uma vez que se
trata maioritariamente de um derivado do piruvato, um produto da glicólise,
reduzindo assim a velocidade do ciclo dos TCA. Desta forma, grande parte do acetil-
CoA não tem como seguir pelo ciclo de Krebs e é canalizado para a produção de
corpos cetónicos, nomeadamente o acetoacetato (AcAc) que na sua maioria é
reduzido a 3-hidroxibutirato (3-HB), um substrato mais estável e resistente à
degradação espontânea na corrente sanguínea (figura 163). Isto porque uma parte
LBK217-Frayn December 3, 2009 0:57 Printer Name: Yet to Come
do acetoacetato é também descarboxilado a acetona, volátil e causador do hálito
frutado característico dos indivíduos em cetose. O acetoacetato e 3-hidroxibutirato
são novamente convertidos em acetil-CoA noutros tecidos, que é mobilizado para
a produção de energia pelas vias metabólicas convencionais. O fígado não usa
eficientemente os corpos cetónicos como fonte de energia uma vez que não
expressa a enzima limitante no processo de reconversão a acetil-CoA, a sucinil-
110 Organs and Tissues
CoA:3-cetoácido CoA transferase, tratando-se de um órgão de produção e
distribuição para tecidos não-glicodependentes em exclusivo. Como o músculo
esquelético, cardíaco, e grande parte das células cerebrais.

β -Oxidation

Oxaloacetate
2 Acetyl-CoA
Acetyl-CoA Citrate synthase
acetyltransferase
Acetoacetyl-CoA Citrate
TCA cycle
HMG-CoA synthase CO2
Acetyl-
CoA HMG-CoA
HMG-CoA lyase

Acetone Acetoacetate 3-Hydroxybutyrate

CO2 NADH NAD+
Figura 163 – Metabolismo dos corpos cetónicos.
Figure 5.6 The pathway of ketone body formation from acetyl-CoA (ketogenesis).
This is all located within the mitochondrion. Acetyl-CoA is produced from β-oxidation of fatty acids.
It may enter
Vimos thejátricarboxylic acid cycle
que os requisitos para(TCA cycle) or de
a produção it may enter
corpos the ketogenesis
cetónicos passam pathway.
pelo For
the latter,consumo
two molecules of acetyl-CoA
muito limitado condense
de hidratos to form acetoacetyl-CoA.
de carbono, mas também deA substratos
third is added to
form 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA
glucogénicos. Como é o caso(HMG-CoA) in a reaction
de alguns aminoácidos catalyzed byem
metabolizáveis HMG-CoA
piruvato esynthase.
oxaloacetato. Os aminoácidos podem ser agrupados em duas famílias.
This is split to release acetoacetate (a ketone body) and acetyl-CoA. The other major ketone Os body,
glucogénicos, quase todos, e os cetogénicos, metabolizáveis apenas em acetil-CoA
3-hydroxybutyrate, is formed by reduction of acetoacetate. A minor one, acetone, is formed by non-
(lisina e leucina). O triptofano, isoleucina, tirosina, fenilalanina, e treonina podem
enzymatic breakdown of acetoacetate. The ketone bodies cannot be re-utilized in the liver and are
ser glucogénicos e cetogénicos em simultâneo. Para que a cetose seja possível,
exported into the bloodstream. The major regulation appears to be the delivery of fatty acids to the
mitochondrion for oxidation. Beyond that, the availability of oxaloacetate may limit entry of acetyl-
CoA into the TCA cycle. HMG-CoA synthase is also regulated by covalent modification (succinylation)
by succinyl-CoA, a TCA cycle intermediate. Succinyl-CoA161 competes with acetyl-CoA and can be
displaced when acetyl-CoA concentration is high. Glucagon lowers succinyl-CoA concentration and
so stimulates ketogenesis. See Further Reading for more details.
não só o aporte de hidratos de carbono tem de ser baixo, como o de proteína não
deverá exceder os 15-25% do aporte energético total. Caso contrário a produção
de glicose no fígado continua elevada e prioritária, e a integração do acetil-CoA no
ciclo de Krebs mais eficiente, atenuando a produção de corpos cetónicos. Apenas
1,75 g de aminoácidos glucogénicos são necessários para sintetizar 1 g de glicose.
Por exemplo, num cálculo grosseiro, um homem de 80 kg com um consumo de 2
g/Kg de peso de proteína ingere 160 g no total. Descontando os cerca de 15% de
aminoácidos exclusivamente cetogénicos numa dieta tradicional, podemos daí
gerar perto de 80 g de glicose no limite. Junto com um consumo residual alimentar
de 30 g e o que é gerado a partir dos aminoácidos derivados da proteólise muscular,
é mais que suficiente para que alguns indivíduos não entrem em cetose. Ainda em
1928, Heinbecker verificou que nos esquimós de Baffin a cetonúria era mínima,
mesmo subsistindo com uma dieta exclusivamente à base de foca, muito rica em
gordura mas também em proteína. Em pessoas com dietas muito pobres em
hidratos de carbono, a cetose varia inversamente com a quantidade de proteína
consumida. Uma fórmula eficaz e utilizada em contexto clínico é um consumo de
gordura que excede o dobro dos hidratos de carbono mais metade da proteína. Por
exemplo, 200 g de gordura, 50 g de hidratos de carbono e 100 g de proteína.

Fases e indução de cetose em indivíduos saudáveis

Podemos caracterizar o processo cetogénico em 4 fases distintas (figura 164).

Numa primeira fase, I, a glicólise exógena é esgotada e as reservas de glicogénio
hepáticas severamente diminuídas. Há necessidade de aumentar a produção de
glicose no fígado, por gluconeogénese, à custa de aminoácidos provenientes da
alimentação ou da degradação do tecido muscular esquelético. Esta fase, II, pode
prolongar-se ainda por alguns dias. A insulina continua a descer, a glucagina e o
cortisol a subir, aumentando o fluxo de ácidos gordos para o fígado ao mesmo
tempo que o oxaloacetato disponível diminui. A produção de corpos cetónicos
aumenta, fase III, e começam a ser usados pelo tecido muscular como fonte de
energia, e parcialmente também pelo cérebro. A necessidade de aminoácidos como
precursores de glicose é diminuida uma vez que há um aumento do glicerol
disponível, também ele gluconeogénico. O catabolismo muscular é atenuado nesta
fase III, pelo aumento da energia alternativa disponível, e em parte também pela
redução dos níveis de T3 e aumento da hormona do crescimento. O cortisol
decresce e o seu efeito catabólico é aliviado pelo aumento da hormona do
crescimento, que estimula a inactivação periférica em cortisona. Numa fase
adaptada, IV, o tecido muscular volta a usar ácidos gordos como substrato
preferencial, poupando os corpos cetónicos para o cérebro que satisfaz até 2/3 das
suas necessidades por esta via. A pouca glicose disponível, e produzida
essencialmente a partir do glicerol, fica reservada para as células glicolíticas
exclusivas, como as da medula renal e os eritrócitos. Os níveis de corpos cetónicos
atingem o equilíbrio nos 4-6 mM e a taxa de oxidação de glicose desce de 35-40
g/h em repouso para menos de 10 g/h. Em indivíduos diabéticos com produção
praticamente nula de insulina, os níveis de corpos cetónicos podem alcançar 10-14

162
mM, induzindo cetoacidose. Uma condição de urgência hospitalar e potencialmente
fatal, mas que não se verifica em indivíduos saudáveis. Em condições normais, os
níveis de corpos cetónicos são muito baixos, na ordem dos 0,1 mM.

Durante um processo de jejum prolongado associado a cetose, a perda de azoto e

massa muscular vai sendo atenuada a partir da fase III. A taxa de excreção de azoto
urinário diminui, sinal de uma desaceleração do catabolismo proteico. Se
considerarmos que só o cérebro utiliza 150 g de glicose por dia em média, e que
são necessários 1,75 g de aminoácidos para produzir 1 g de glicose, muito rápido
seriamos literalmente “consumidos”. Já percebemos que com o avançar do tempo
o glicerol assume o papel de principal precursor de glicose, reduzindo a
necessidade dos aminoácidos provenientes do músculo esquelético. O aumento da
hormona do crescimento parece essencial para esta atenuação do catabolismo,
potenciando directamente a lipólise no tecido adiposo, a libertação de glicerol, e
atenuando a proteólise muscular. A administração de inibidores de hormona do
crescimento aumenta a excreção de azoto urinário em mais de 50%, evidenciando
o seu papel protector do tecido muscular em privação energética severa ou de
hidratos de carbono.

Figura 164 – Fases da cetose em indivíduos saudáveis.

A cetose é um mecanismo fisiológico que evoluiu para assegurar a sobrevivência

em condições extremas, neste caso o jejum prolongado ou quando este é simulado
para privação de hidratos de carbono. Mas assegurar a sobrevivência não reflete
um contexto ideal. Além das adaptações hormonais de decorrem da cetose e jejum,
dos quais destaco a redução das hormonas sexuais, a dieta cetogénica foi já
associada a um aumento da inflamação sistémica e dano microvascular associado
à produção de metilglioxal, um agente glicante, a partir dos corpos cetónicos.

163
A evidência não deixa dúvidas de que quando o aporte e dispêndio energético são
controlados, nos estudos em unidades metabólicas, não se verifica diferença entre
uma dieta cetogénica e normoglucídica no que respeita à perda de massa gorda. É
verdade que no período inicial em que um indivíduo transita para uma deita
cetogénica há uma perda de peso rápida, mas que não se traduz em melhoria da
composição corporal. Essa redução do peso está associada à perda de água pela
redução nas reservas de glicogénio e maior excreção renal. Em média um indivíduo
tem 400-700 g de glicogénio reservado, que retém 2-3 Kg de água no tecido
muscular em condições de euhidratação. Reservas essas que reduzem em cerca
de 50% numa dieta cetogénica, libertando água. Na verdade, uma dieta restrita em
hidratos de carbono é diurética por natureza. A redução dos níveis globais de
insulina leva a maiores perdas de sódio na urina, potássio, e água, acentuando a
perda de peso, mas não uma melhoria efectiva da composição corporal. Perdas de
electrólitos essas que são mais evidentes nos primeiros 14 a 21 dias. Comparando
uma dieta mista de 800 kcal com uma dieta cetogénica do mesmo valor calórico,
vemos claramente que a diferença no peso perdido é apenas de água corporal e
não massa gorda (figuras 165 e 166). Nem parece existir diferença no que respeita
à regionalização da perda de gordura, apenas uma tendência para redução da
gordura hepática com a restrição de hidratos de carbono (figura 167).

Figura 165 – Perda de peso em diferentes compartimentos.

Figura 166 – Perda de peso e massa gorda em low-carb vs low-fat.

164
Figura 167 – Efeito de duas dietas isoenergéticas hipocalóricas na perda segmentada de massa gorda.
Dieta low-fat/high carb a vermelho, e high-fat/low-carb a verde.

O contrário também é verdade. Quando transitamos de uma dieta cetogénica para

uma normoglucídica, pode verificar-se um ganho de peso significativo nos primeiros
dias e semanas. Ganho esse que representa a retenção hídrica relacionada com o
aumento da reabsorção de sódio, e maior retenção de potássio no músculo
associado ao glicogénio. Este edema pode implicar num aumento do peso e volume
corporal que esteticamente desmotiva as pessoas e as leva a acreditar que uma
dieta low-carb é mais favorável, e até algum medo em reintroduzir os hidratos de
carbono na alimentação. Mas água não é tecido adiposo, e ficamos reféns de um
regime restritivo que não é mais favorável. E nessa transição para uma dieta com
mais hidratos de carbono, a tolerância à glicose está diminuída como adaptação à
cetose. A expressão da piruvato desidrogenase (PDH) é menor, tal como a
capacidade glicolítica. A glicemia aumenta mais em resposta à refeição, gerando-
se oscilações que como sabemos favorecem um aumento da fome. E a insulina
também, tal como o seu efeito na reabsorção de sódio no rim.

Estudos mais recentes em unidades metabólicas sugerem que no período de

adaptação à cetose, que pode durar 7-15 dias em média, as perdas de massa
magra poderão ser acentuadas devido à necessidade de alocação de aminoácidos
musculares para sustentar a gluconeogénese. Apesar de o peso baixar mais
rapidamente na transição para uma dieta cetogénica isoenergética, devido à perda
de água (figura 168A), a perda de massa gorda avaliada por DEXA abranda nesses
primeiros 15 dias (figura 168B). Retornando à taxa prévia com a adaptação à
cetose, mas não mais acelerada. Para além de água verifica-se um maior sacrifício
de massa magra nas primeiras semanas com uma dieta cetogénica.

165
 Figura 168 – Variação do peso e composição corporal na transição para uma dieta cetogénica (t0).

Alguns autores sugerem que um dos motivos pelos quais a dieta cetogénica é mais
favorável para perda de peso é o aumento do dispêndio energético basal que alguns
estudos de curta duração revelam (figura 169). No entanto, sabendo nós que a fase
gluconeogénica é catabólica por natureza e que a gluconeogénese não se trata de
um processo energeticamente favorável pois usa ATP, a verdade é que por si
explica mais de 40% do despendido em excesso. Numa dieta low-carb a
DIETARY REGULATION OF GLYCOGENOLYSIS 1965
gluconeogénese aumenta nas fases iniciais, e a glicogenólise diminui como origem
Deuterium enrichments on the C5 position of glucose be- carbohydrate intake, the rate of glycogenolysis is low com-
tween 1130da–1200 glicose em
h were constant circulação
within each experiment. (figura 170).
pared to that O feeding,
after control que and aumenta a isalocação de energia para o
gluconeogenesis
Actual enrichments of body water and on the C5 position of slightly stimulated.
glucose areprocesso.
shown in Table 2. The postabsorptive rates of 2
In the present study H O was used to quantify glucone-
2
gluconeogenesis and glycogenolysis are presented in Fig. 1. ogenesis. The ratio of deuterium enrichment at the C5 po-
Gluconeogenesis was not affected by the high carbohydrate sition of glucose over the enrichment in body water was used
diet compared to the control diet, but was approximately to quantify fractional gluconeogenesis. Chandramouli et al.
14% higher (P ! 0.001 vs. both other diets) after 11 days of showed that deuterium enrichment in body water equals that
a very low carbohydrate diet. The rate of glycogenolysis was at the C2 position of glucose in the same study design of
related to dietary carbohydrate content, with the highest rate isotope administration that we used in the present study (7).
after high carbohydrate and the lowest rate after very low Chandramouli et al. also showed that deuterium enrichment
carbohydrate intake (P " 0.001 among the three diets). After at C2 and in body water was essentially at steady state
11 days of eucaloric, very low carbohydrate feeding, the rate approximately 1 h after completion of 2H2O intake (7). Pre-
of glycogenolysis was 3.4 # 0.3 !mol/kg!min or about 35% viously we found that deuterium enrichment in body water
of postabsorptive glucose production. was at a steady state within 1 h after completion of 2H2O
Plasma insulin and C peptide concentrations were lower intake under conditions identical to those in the present
after the very low carbohydrate diet compared to the other study (unpublished data). As samples for determination of
diets. Other glucoregulatory hormones were not different gluconeogenesis in the present study were taken 2.5 h after
between the diets (Table 1). Plasma concentrations of free completion of 2H2O, it is unlikely that steady state was not
fatty acids were higher after the very low carbohydrate diet achieved. However, under other conditions, for instance in
compared to the control diet (0.78 # 0.12 vs. 0.36 # 0.05 diabetes mellitus, a longer period between 2H2O adminis-
mmol/L; P ! 0.001), but were Figura 169between
not different – Dispêndio
the energético
tration na transição
and sampling might be required. para uma dieta cetogénica (t0).
control and high carbohydrate diets (0.36 # 0.04 mmol/L). Another methodological issue may be raised, in that we

Discussion
This study describes the effects of modulation of carbo-
hydrate content in isocaloric diets on postabsorptive glucose
production. The data indicate that the postabsorptive rate of
glucose production is a reflection of dietary carbohydrate
content. The main mechanism involved is modulation of the
rate of glycogenolysis. High dietary carbohydrate intake re-
sults in high postabsorptive rates of glycogenolysis without
any change in the rate of gluconeogenesis. After very low

TABLE 1. Postabsorptive concentrations of plasma glucose and

glucoregulatory hormones after 11 days on high carbohydrate,
control, and very low carbohydrate diets

High Low
Control
carbohydrate carbohydrate
Glucose (mmol/L) 5.11 # 0.11 5.17 # 0.17 4.65 # 0.21a
Insulin (pmol/L) 38 # 3 37 # 3 25 # 4b
C Peptide (pmol/L) 362 # 35 435 # 73 195 # 55c
Glucagon (ng/L) 60 # 4 57 # 3 65 # 7
Cortisol (nmol/L) 224 # 14 217 # 21 265 # 26
Epinephrine (nmol/L) 0.31 # 0.07 0.31 # 0.05 0.24 # 0.05
Norepinephrine (nmol/L) 1.94 # 0.49 1.88 # 0.29 1.85 # 0.08
Results are expressed as the mean # SE. F . 1. Postabsorptive rates of gluconeogenesis and glycogenolysis
IG
a
b
P " 0.05 vs. control diet. Figura 170
after–11Aumento da neoglucogénese
days on high carbohydrate, em low-carb.
control, and very low carbohy-
P " 0.01 vs. control diet. drate diets in six healthy men. Values are the mean # SE. *, Signif-
c
P " 0.001 vs. control diet. icant difference (P " 0.001) compared to the control diet.

TABLE 2. Mean deuterium enrichments in body water and on the C5 position of glucose between 1130 and 1200 h

High carbohydrate Control Low carbohydrate

Subject
no. C5 Body water C5 Body water C5 Body water
(%) (%) (%) (%) (%) (%)
1
2
3
0.22
0.23
0.21
0.55
0.48
0.53
0.27
0.22
0.24
0.53
0.47
0.53
166 0.34
0.29
0.32
0.51
0.47
0.52
4 0.20 0.44 0.22 0.44 0.31 0.46
5 0.16 0.39 0.18 0.35 0.28 0.42
6 0.19 0.43 0.21 0.44 0.34 0.48
 was no commensurately elevated splanchnic triglycer- ever, that the current findings a
ide release; in fact, splanchnic triglyceride release was tions. During ambulation, muscl
less than one-half of what we previously found in increases immediately and subst
overnight, postabsorptive adults (14). Thus the esti- availability increases only gradu
mates of systemic FFA reesterification obtained by net utilization of intramyocellu
combining indirect calorimetry and tracer techniques acids during physical activity
do not appear to reflect hepatic export of fatty acids in accumulation that occurs at res
triglyceride. Our measures of the splanchn
A previous study (22) of systemic and regional glyc- glycerol should be considered m
erol kinetics during fasting suggested that FFA rees- hepatic FFA and glycerol uptak
terification should be occurring at the rate of ;820 lease was ;100 mmol/min, whi
É importante destacar que em alguns contextos o efeito diurético de um regime low-
mmol/min. If all FFA are reesterified in the liver, that omental and mesenteric (viscera
carb, cetogénico ou não, would
pode require
ser vantajoso.
;270 mmol/min No fitness é comum
of intrahepatic recorrer-se
G-3-P, ysis andahepatic
este uptake of FFA
substantially
tipo de estratégia na preparação para more
uma thanprova
the splanchnic
ou sessão glycerol uptake lation.
fotográfica, o que Given
levathat splanchnic F
(120 mmol/min) observed (22). We reasoned that if the 38% of systemically delivered FF
alguns a pensar que é uma liverestratégia
were the only maissite vantajosa para perda
of FFA reesterification de gordura.
during Não. FFA uptake o
ity of splanchnic
fasting,
É mais vantajosa para perder hepatic
água, triglyceride
e quando export would
falamos result inou
em atletas net suggestsfitness
modelos that visceral adipose ti
utilization of gluconeogenic carbons in amounts ;165 mmol/min. Assuming tha
a redução da água subcutânea
greater than é o those
factorderived/delivered
que mais contribui para umvisceral
from lipolysis. físicoadipose
mais tissue lipolysis
This was
denso e definido. Os hidratos deinconsistent
carbono são with restringidos
the finding thatjá;90% quando of liver in comparable
os níveis de proportions
glycerol uptake was converted to glucose (22). In the temic FFA, hepatic FFA uptak
massa gorda corporal são baixos. Até porque no grau de restrição que falamos, os
present study, splanchnic glycerol uptake alone was much as 360 mmol/min. The exp
hidratos de carbono sãoabout o únicosixfoldmacronutriente
the amount of G-3-P passível
neededde for ser
the reduzido. Isto would allow
VLDL triglyceride
porque a proteína terá desplanchnic
ser mantida triglyceride
alta released.
para preservar massa magra, able
e afor hepatic energy needs an
gordura
We also observed high rates (366 6 93 mmol/min) of tion. Considering that ketone bo
já é mínima nesta fase. FFA reesterification, as assessed by subtracting fatty fasting humans can be quite hig
acid oxidation (indirect calorimetry) from FFA Rd. Net important fate for FFA taken up
splanchnic triglyceride export (an index of hepatic In these men fasted for 60 h, F
A apologia à restrição severa
VLDL de hidratos
triglyceride de carbono
secretion in fastingcomo estratégia
humans) was FFA mais eficaz
flux were approximately
no emagrecimento assente 64 6 em 6 mmol/min,
pressupostos accounting for ;17%
errados. of FFA rees-
O primeiro é que found
cominníveis overnight-postabsorp
terification. The relationships among FFA flux, fatty splanchnic FFA release into th
baixos de insulina não acid somos eficientes
oxidation a reservar
and reesterification, and gordura
splanchnic nostri- adipócitos
accounted for e 15 6 3% of syste
mobilizamos mais. É verdade quefatty
glyceride a lipólise
acid outputaumenta quando
are depicted a exposição
in Fig. 2. The whereas à insulina
leg adipose tissue FFA
é baixa, e consequentementepresence ofoextrahepatic
fluxo de sites of FFAgordos
ácidos reesterification is to account
do adipócito para for a
22 6 3% of system
the most likely explanation for the difference between tions are remarkably similar to
circulação. No entanto, asystemic
reserva FFA adipocitária
reesterification sórates
reduz andquando
splanchnic o tri-
fluxoovernight-postabsorptive
in é inferior men (
glyceride que
ao fluxo out. Os ácidos gordos fatty se
acidlibertam
output. We sãohaveem recently reported
excesso mobilization às
relativamente of FFA from adipo
direct evidence that muscle is capable of reesterifying fasting is not regionally differen
necessidades energéticas, e o que
significant não éof oxidado
amounts FFA in humans será(11),
re-esterificado
suggesting curs novamente
after an overnight fast.
thatEntramos
nos adipócitos (figura 171). muscle couldem be an important
ciclos fúteissitedeof lipólise/re-esterificação.
FFA reesteri- We found that splanchnic and
accounted for 86 6 15% of syst
whereas in a previous study of
these two tissue beds account
glycerol uptake. The splanchnic
take rates were reasonably co
studies. However, systemic gly
higher in the previous study (22
tion for the difference between
higher glycerol release rates, tiss
and liver play an increasing imp
glycerol removal.
As with many studies, these e
tations. We did not measure uri
rates in this experiment. On th
lished data (1) regarding the
plasma ketone body concentratio
losses, we could expect ;20–30
Figura
Fig. 171 – Dinâmica
2. Free dos
fatty acid ácidos
(FFA) gordos
flux, em jejum.
fatty acid oxidation (indirect
calorimetry), FFA reesterification (FFA flux 2 fatty acid oxidation), in our volunteers. This would r
and splanchnic triglyceride fatty acid (TGFA) output in men fasted tion of oxygen without concom
for 60 h. resulting in a lower respiratory
Além disso, os ácidos gordos que provêm da alimentação
AJP-Endocrinolaumentam
Metab • VOL 281 •pela
OCTOBERnatureza
2001 • www.ajpendo.org

da dieta. E como vimos no capítulo 3, a insulina não é absolutamente necessária

Downloaded from physiology.org/journal/ajpendo (109.049.100.081) on December 11, 2019.
para que a captação de ácidos gordos livres e esterificados nos quilomicra possa
ocorrer. O balanço lipídico no tecido adiposo, ácidos gordos in - out, vai depender
exclusivamente do balanço energético. Se necessitamos de gastar mais energia do
que aquela que ingerimos.

Um outro erro comum é associarmos um aumento da oxidação de gordura quando

restringimos hidratos de carbono à perda de peso. Dois fenómenos que não devem
ser confundidos. A preferência por um substrato é definida pela sua disponibilidade.

167
Se oxido mais gordura mas ingiro mais gordura, o balanço não é necessariamente
mais favorável do que oxidar menos gordura quando se ingere menos gordura e o
total calórico é o mesmo. O que acontece quando aumentamos os hidratos de
carbono na dieta (figura 172).

A hipótese insulínica da obesidade está errada, e não é por a repetirem milhentas

vezes que se torna correcta. Ganhamos peso porque ingerimos mais energia do
que gastamos, e não porque a insulina aumenta. Até porque, como temos visto em
capítulos anteriores, a insulina desempenha um papel que até pode ser considerado
protector do ganho de peso. Promove a utilização preferencial dos hidratos de
carbono ingeridos como substrato energético para que não sejam reservados como
gordura, tem um efeito anorexígeno a nível central, e promove a termogénese. Os
problemas com a insulina instalam-se sim quando a sua sinalização está
comprometida. Quando somos resistentes à sua acção.

Figura 172 – Partição energética, inuslina, e peso com uma dieta low-carb (azul) e low-fat (vermelho).

Os trabalhos em ambulatório não são tão claros como as intervenções em internato,

embora sejam mais representativos de um contexto real em que as pessoas não
estão confinadas a uma unidade metabólica. E uma análise superficial a esta
literatura pode sugerir que a restrição severa em hidratos de carbono é mais eficaz
a curto prazo na perda de peso. Não por uma vantagem metabólica mas porque a
adesão à restrição energética parece superior e espontânea, embora diluindo-se
com o tempo e convergindo com o efeito de uma dieta convencional. Podemos
explicar essa tendência pelo próprio desenho dos estudos, que garante mais

168
suporte e acompanhamento por parte dos técnicos ao grupo intervencionado, mas
também por um possível efeito saciante superior quando os participantes entram
em cetose. Os corpos cetónicos parecem exercer uma acção anorexígena, e numa
dieta cetogénica a CCK (colecistoquinina) aumenta, uma hormona gastrointestinal
que induz saciedade e atrasa a motilidade do tracto digestivo. Alguns estudos
sugerem também menores níveis de grelina. Aspectos que podem explicar a
tendência de maior perda em dieta cetogénica a curto prazo, por maior adesão ao
deficit calórico intuitivamente.

Existe aplicabilidade clínica para as dietas cetogénicas, usada desde os anos 40 no

tratamento da epilepsia refratária e convulsões. Efeito mediado em grosso modo
por uma redução da actividade neuronal. Têm também sido estudadas no
tratamento de doença oncológica, em particular no glioblastoma, mas aqui com
resultados bem mais cinzentos e muito questionáveis. Os estudos são de má
qualidade metodológica, de pequena dimensão, não têm grupo controlo, e os
pacientes estão a receber o tratamento convencional simultâneo por radio e
quimioterapia. Na verdade, a dieta cetogénica poderá acelerar a perda de massa
magra em indivíduos já debilitados, o que associa a um pior desfecho da doença.

Low-carb na insulino-resistência

A restrição de hidratos de carbono é um conceito amplo e ambíguo. Vários autores

optam por adoptar estratégias mais moderadas comparativamente à dieta
cetogénica, estudando o efeito de uma restrição até aos 40% da energia. Uma
redução modesta mas que, como veremos, parece suficiente para os benefícios
que podem ser retirados de uma dieta low-carb, em alguns indivíduos.
Nomeadamente os que apresentam disfunções a nível da homeostase glicémica.

O estudo esquematizado na figura 173 avaliou o impacto de uma dieta low-carb e

low-fat na perda de peso, segmentando os indivíduos em grupos de acordo com a
sua insulina de jejum. Um indicador da sensibilidade à insulina. Indivíduos com uma
insulina basal <10 mcU/mL foram classificados como normosensíveis (IS), e os com
>15 mcU/mL como resistentes à insulina. Cada um destes grupos foi dividido em
dois braços experimentais, um com uma dieta low-carb (40%) e outro com uma low-
fat (60%). Ambas desenhadas para um deficit de 400 kcal/dia. Os resultados do
estudo sugerem que nos normosensíveis a dieta low-carb foi menos eficaz na perda
de peso. Mas nos insulino-resistentes o resultado foi inverso. Verificou-se uma
tendência para perda superior em low-carb, com 40% da energia proveniente dos
hidratos de carbono. Trata-se de um estudo de pequena dimensão que peca em
robustez, mas fica o indício de que uma restrição modesta pode ser mais favorável
num quadro de menor sensibilidade à insulina.

169
 Figura 173 – Perda de peso com low-carb ou low-fat em insulino-sensíveis e resistentes.

Na figura 174 temos um outro estudo semelhante, mas que ao invés de usar a
insulina basal como critério de selecção usa a insulina aos 30 min após carga
(INS30). A medição da insulina aos 30 min não é um indicador da sensibilidade à
insulina, mas da secreção de insulina. Se estamos perante normosecretores ou
hipersecretores de insulina, aqui assumindo o valor de corte quando >66 mcU/mL.
Em indivíduos hipersecretores, que secretam muita insulina em resposta a um
estímulo, a intervenção low-carb, de baixa carga glicémica, parece também mais
eficaz do que a low-fat. Nem todos os estudos são concordantes com estes
resultados, mas existe plausibilidade biológica para o fenómeno.

Figura 174 - Perda de peso com low-carb ou low-fat em hiper- e normosecretores de insulina.

170
Portanto, tanto os indivíduos resistentes à insulina como os hipersecretores
parecem beneficiar de uma redução mesmo que ligeira do aporte de hidratos de
carbono relativamente ao convencionado. E será que estas pessoas têm alguma
coisa em comum? Sim. Uma grande amplitude de variação da glicemia em resposta
a uma refeição (figura 175). Num indivíduo com boa tolerância aos hidratos de
carbono, a glicemia prandial não ultrapassa os 120-140 mg/dL no seu pico, que
ocorre entre 30-60 min após a refeição, independentemente da quantidade de
hidratos de carbono ingerida. Isto porque a taxa de assimilação intestinal (~60 g/h)
entra em equilíbrio com a remoção de circulação por acção da insulina. Mas num
insulino-resistente a glicemia sobe bem mais, até <200 mg/dL que é o valor de corte
para diagnóstico de diabetes. Assim sendo, a amplitude de variação é superior entre
o máximo e o basal. Os glucoreceptores centrais são sensíveis às oscilações e
quando a glicemia baixa de um valor superior isso é percepcionado como uma
quebra de energia, activando mecanismos compensatórios que passam pelo
aumento do apetite. Ficamos com fome mais depressa, e acabamos por comer mais
ao longo do dia. E o mesmo se verifica para um hipersecretor com boa sensibilidade
à insulina. Não porque a glicemia prandial aumenta anormalmente, mas porque o
excesso de insulina vai levar a uma hipoglicemia reactiva.

Figura 175 – Variação da glicemia.

E moderação no aporte de hidratos de carbono na refeição é suficiente para reduzir

a amplitude de variação da glicemia. Comparando duas refeições isocalóricas, uma
com 55% de hidratos de carbono e outra com 43%, vemos claramente que a
glicemia oscila menos com a redução da carga glicémica, com um máximo menor
e um mínimo superior à refeição com 55% de hidratos de carbono (figura 176). O
fracionamento dos hidratos de carbono pelas refeições, numa quantidade até 30-
40 g e junto com fontes proteicas, favorece o controlo glicémico e a saciedade.

171
 Figura 176 – Glicemia após duas refeições com diferente quantidade de hidratos de carbono.
Mari and Associates
É verdade que a resistência à insulina é uma condição comum na obesidade,
marcada por uma inflamação crónica associada à actividade e degeneração dobetween two
significance of the difference
groups was assessed with the Mann-
tecido adiposo, e maior concentração de ácidos gordos livres circulantes.
Whitney U test.E entre
os obesos metabolicamente saudáveis, que como sabemos apresentam RESULTS um padrão
de acumulação tendencialmente mais subcutâneo, existe uma tendência para maior
Clamp and OGTT data and model
secreção de insulina (INS30) quando comparamos com normoponderaisparameters saudáveis
Figure 2 shows the mean glucose and in-
(figura 177). A hipersecreção tanto pode preceder como sucedersulinà concentration
resistência à groups of
in the four
insulina, e parece também associada ao ganho de peso. Indivíduossubjects during the OGTT. The steady-
hipersecretores
state glucose infusion rates (M values, mg
%1 %2
! min ! m ) during the clamp were as
apresentam maior tendência para ganho de peso ao longo do tempo. follows: lean subjects 412 # 15; obese
subjects 304 # 17; subjects with type 2
diabetes 217 # 13; and subjects with IGT
350 # 24. The IGT value is not directly
comparable with the other three groups,
as in IGT a 300 mU ! min%1 ! m %2 clamp
was performed.
The values of the parameters of Eq. 8
estimated by least-squares are reported in
Table 2 for both OGIS180 and OGIS120.

Comparison with the clamp

OGIS180. In the pooled group of lean
subjects, obese subjects, and subjects
with type 2 diabetes, the mean difference
between the glucose clearances deter-
mined from clamp and the 3-h OGTT
(–5.9 # 8.0) was not different from zero
(P & 0.47). The two clearance estimates
were equivalent according to the Bland-
Altman method. The glucose clearance
values are reported in Table 3.
Figure 3 shows the correlation be-
Figura 177 – Secreção
Figure 2—Mean deOGTT
insulina eminsulin
glucose and normoponderais
concentrations in lean saudáveis, obesos
subjects, obese subjects, sub- etween
diabéticos.
the glucose clearance calculated
jects with IGT, and subjects with type 2 diabetes.
from the clamp and from the OGTT. The
correlation was statistically significant not
the increment in insulin concentration group of subjects was confirmed by the only in the pooled group of lean subjects,
and the area under the increment in glu- Shapiro-Wilk W-test (17). The statistical obese subjects, and subjects with type 2
Avaliação da sensibilidade e secreção de insulina
cose concentration during the OGTT
(units of the index are !U/mg). The glu-
cose and insulin baseline values used Table 3—Glucose clearance (ml ! min!1 ! m!2) calculated from the clamp (ClCLAMP) and the
Assumindo que a tolerância aos hidratos de carbono e padrão de secreção de
were the minimum values among the six OGTT (OGIS180) and the statistical significance levels of the differences between the groups
concentration points. Because this index
insulina, é importante olhar para as melhores ferramentas nessa avaliação. Em
accounts for the glucose levels, it quanti-
ClCLAMP OGIS180
fies "-cell sensitivity to glucose, not abso-
lute insulin secretion. Glucose clearance (ml ! min%1 ! kg%1)
Lean subjects 458 # 17 440 # 16
Statistical methods Obese subjects 338 # 19 362 # 11
Data are presented as means # SEM. The
agreement between the model and the
172 Subjects with type 2 diabetes
Subjects with IGT
242 # 14
388 # 26*
239 # 7
302 # 17
clamp glucose clearance was evaluated by Significance level of the comparison
standard regression analysis and by using Lean vs. obese subjects P $ 0.0002 P $ 0.0007
the Bland–Altman method. This provides Lean subjects vs. subjects with type 2 diabetes P $ 0.0001 P $ 0.0001
the confidence interval within which 95% Obese subjects vs. subjects with type 2 diabetes P $ 0.0002 P $ 0.0001
of the differences should lie to state the Obese subjects vs. subjects with IGT * P $ 0.01
primeiro lugar devemos distinguir o que é intolerância aos hidratos de
carbono/glicose da resistência à insulina. A primeira pode decorrer da segunda, mas
não só. A tolerância à glicose é no fundo a variação da glicemia em resposta a
ingestão de hidratos de carbono. Depende da taxa de aparecimento na circulação
periférica e da taxa de remoção. A taxa de remoção depende da sensibilidade à
insulina, mas o aparecimento em circulação varia com a taxa de assimilação e de
remoção hepática. Mas podemos usar a tolerância aos hidratos de carbono para
inferir a sensibilidade à insulina quando monitorizamos a glicemia periférica.

Para avaliar a sensibilidade à insulina podemos recorrer a métodos directos e

indirectos, embora os primeiros estejam limitados à investigação e ambiente
hospitalar. Entre os métodos directos está o clamp euglicémico hiperinsulinémico,
o gold standard para avaliação da sensibilidade à insulina. Resumidamente,
administra-se insulina a uma taxa constante por via intra-venosa. Em simultâneo é
injectada IV uma solução de glicose a uma taxa que permita manter os níveis de
glicemia estáveis. Logo, a taxa de infusão da solução de glicose vai ser proporcional
à sensibilidade dos tecidos à insulina, que a vão removendo à mesma velocidade
que entra em circulação. Trata-se de um método robusto, mas muito moroso até se
atingir o ponto de equilíbrio e que só pode ser realizado com supervisão médica
pelos riscos que acarreta. E por isso as medições indirectas são mais comuns em
clínica.

Entre as avaliações indirectas temos os testes estáticos, que avaliam valores

séricos sem exposição a um estímulo, e os dinâmicos que se baseiam num teste
de carga, a prova de tolerância à glicose oral (PTGO). Entre os testes estáticos, já
vimos que a insulina de jejum pode ser usada para inferir a sensibilidade à insulina
de um inidvíduo. Acima das 10 mcU/mL, a percentagem de indivíduos no tercil
superior de insulino-restistência aumenta consideravelmente. Alguns autores
sugerem até um valor de corte ideal inferior, de 7 mcU/mL. No entanto, é importante
entender que a resistência à insulina é um fenómeno pós-prandial. Manifesta-se
após a refeição, e a insulina em jejum correlaciona-se essencialmente com a
sensibilidade hepática. Que por norma sofre deterioração posteriormente à
periférica.

A glicemia em jejum não é um bom indicador da sensibilidade à insulina, e nem

sequer da tolerância aos hidratos de carbono. A percentagem de indivíduos com
níveis normais em jejum, mas intolerância à glicose diagnosticada por PTGO, é
elevada. Mas com a glicemia e insulina de jejum podemos derivar o índice HOMA-
IR, com boa correlação com o clamp euglicémico.

𝑚𝑈 𝑚𝑚𝑜𝑙
𝐼𝑛𝑠𝑢𝑙𝑖𝑛𝑎 𝑗𝑒𝑗𝑢𝑚 ; 𝐿 > × 𝐺𝑙𝑖𝑐𝑒𝑚𝑖𝑎 𝑗𝑒𝑗𝑢𝑚 ( 𝐿 )
𝐻𝑂𝑀𝐴 𝐼𝑅 =
22,5

Insulina: 1 mU/L = 6,95 ρmol/L

Glicose: 1 mmol/L = 18,018 mg/dL

173
 and, by extension, its discriminatory capacity can be sulin level recording and in 38 (1.4%) individuals because of
affected by covariates [23]. a lack of waist circumference recording. There were no sta-
In a previous study we showed that there are age and tistically significant differences between individuals with or
gender-specific differences in HOMA-IR levels, with without missing data regarding age, gender, hypertension,
increased levels in women over fifty years of age [24]. alcohol intake, or physical activity. Finally, 2459 individuals
On the other hand, the prevalence of cardio metabolic were selected for study inclusion. People with diabetes (247,
diseases such as diabetes or central obesity rises with 10.0%), defined as a fasting plasma glucose ≥ 7.0 mmol l-1
age and shows gender differences [11,12]. All these results and/or the current use of diabetes medications (32, 1.3%),
suggest the possible effects of both age and gender on were included. The average age was 49.4 ± 16.2 years
the accuracy of HOMA-IR to identify individuals with (range 20–92 years). A total of 1436 (58.4%) were women.
Ocardio
índice HOMA-IR
metabolic risk. é um indicador aceitável e expedito
All participants were da sensibilidade à insulina
Caucasians.
queTheestá
purpose of the present
validado population-based
a nível populacional. study Encontramos diferentes valores de corte
was to evaluate the change in defining cut-off values of Anthropometric and clinical measurements
para populações distintas, que majoram o considerado saudável na população.
HOMA-IR for the diagnosis of IR when cardio meta- Subjects were considered to have hypertension if they had
Estudos comwere
bolic risk factors a população
considered. WeBrasileira sugerem
currently assess que oblood
a mean systolic HOMA-IR deverá
pressure (SBP) ser and/or
≥140 mmHg <2,77
the influence
(figura 178).of age and gender on thetrabalhos
Desconheço performance com
of diastolic
Portugueses, (DBP) ≥90
blood pressure mas mmHg or usedvalores
assumindo antihy-
HOMA-IR levels to identify cardio metabolic risk in an pertensive medications.
idênticos aos Espanhóis poderemos considerar um valor de corte de 2.

Table 1 Summary of reports (sorted by sample size) on HOMA-IR cut-off in different populations
Study Characteristics of study population Threshold value Criteria
Hedblad, 2000 [15] N = 4,816 Sweden, population-based sample ≥ 2.0 75th percentile
Summer, 2008 [16] N = 2804, U.S. NHANES population, age ≥ 20 yr., normal BMI and fasting glucose ≥2.73 66th percentile
Geloneze, 2006 [17] N = 1317 Brazilian, age: 40 ± 12 yr, BMI: 34 ± 10 kg/m2 ≥ 2.77 90th percentile
Esteghamati, 2009 [18] N = 1,276 Iranian, ≥1.80 ROC
Age: 38 ± 12 yr, non-diabetic, normotensive ≥1.95 ROC
IDF-MetS ≥1.6 75th percentile
ATPIII-MetS ≥1.8 80th percentile
≥ 2.3 90th percentile
Marques-Vidal, 2002 [19] N = 1153, France, age: 35–64 yr, population based sample ≥3.8 75th percentile
Do, 2010 [20] N = 738 Thailand, age: ≥35 yr, normal BMI and fasting glucose 1.55 90th percentile
Miccoli, 2005 [38] N = 225 Italian, age: 40–79 yr, healthy subjects ≥ 2.77 80th percentile
Nakai, 2002 [22] N = 161 Japanese, age: 41.6 ± 0.4 yr, healthy subjects ≥ 1.7 90th percentile
Ascaso, 2001 [39] N = 140 Spanish, age: 7–16 yr 3 ROC
Tome, 2009 [40] N = 2860 Spanish, population based age: 18–104 yr, BMI: 26.2 ± 4.9 kg/m2 2 ROC

Figura 178 – Valores de corte para o HOMA-IR.

Os testes dinâmicos pressupõem a realização de uma prova de tolerância oral à

glicose com a ingestão de uma solução de glicose e avaliação da glicemia ao fim
de 120 min. Que embora seja este o padrão para diagnóstico clínico, podemos
avaliar a glicemia e insulina em qualquer momento do teste. Pelos critérios
consensuais, consideramos um indivíduo intolerante aos hidratos de carbono
quando os níveis de glicose 120 min após carga estão entre 140-199 mg/dL. Nos
200 mg/dL e superior, ao fim de 120 min ou em qualquer momento da prova,
considera-se diabetes melitus.

Mas um PTGO poderá ser bem mais informativo usando pontos intermédios para
inferência da sensibilidade à insulina, o que reduz a morosidade de um teste
bastante incómodo para o paciente. O pico glicémico após carga ocorre próximo
dos 60 min, e a glicemia aos 60 min tem correlação com a sensibilidade à insulina.
Idealmente deverá ser inferior a 160 mg/dL. E a glicemia aos 120 min não deverá
exceder em mais de 20% a glicemia de jejum.

Antes de um PTGO existem alguns pressupostos que devem ser garantidos.

Nomeadamente a ingestão de pelo menos 150 g de hidratos de carbono no dia
anterior ao teste, ou nos 3 dias antes de em restrição prolongada. Sabemos já que
numa dieta baixa em hidratos de carbono verifica-se adaptação à redução do aporte

174
com menor expressão de piruvato desidrogenase. Além disso os ácidos gordos em
circulação tendem a aumentar, eles próprios agentes de resistência à insulina.
Indivíduos em low-carb sofrem um aumento maior da glicemia em todos os
momentos do teste, não como um efeito patológico, mas meramente adaptativa ao
padrão alimentar. Outras precauções prévias ao teste são a garantia de um jejum
total nocturno de 8-12 horas, não fumar pelo mesmo período, e ajustar a dose de
75 g para 1,75 g/Kg quando o peso corporal é inferior a 42 Kg. O PTGO não deve
ser realizado em estados agudos de doença pelo impacto deteriorante da
inflamação na sensibilidade à insulina, e certos medicamentos também influenciam
o resultado do teste. Nomeadamente diuréticos, b-bloqueantes, esteroides, entre
outros.

As dietas low-carb podem num contexto de resistência à insulina ou hipersecreção

ser mais interessantes como estratégia de perda de peso. Mas mesmo uma redução
ligeira parece suficiente para os benefícios que a ciência nos mostra. Um outro
aspecto que também pode explicar alguma vantagem deste regime é que por norma
trata-se de um dieta hiperproteica. Em que o consumo de proteína é superior ao
convencional, o que por si poderá ser um factor que promove saciedade e redução
espontânea do aporte energético. Tal como veremos no capítulo seguinte.

Referências

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178
Capítulo 7
Dieta hiperproteica

A discussão é muito acesa entre as facções que defendem a restrição dos hidratos
de carbono e os que se mantêm fiéis às recomendações oficiais que por norma
limitam o consumo de gordura. Deixando de parte o nutriente que mais influencia a
composição corporal, a proteína. No capítulo anterior foi citado um estudo de Kevin
Hall que comparou uma dieta ultra-processada a uma não-processada na
composição corporal. Concluindo que uma dieta processada levava a um ganho de
peso, e que esse aumento era explicado por um aporte superior de energia
proveniente dos hidratos de carbono e gordura. A proteína manteve-se
exactamente igual (figura 179). Um exemplo que se enquadra na hipótese do
“Protein Leverage”, ou alavancagem proteica.

Figura 179 – Ingestão calórica e de macronutrientes com uma dieta não-processada e ultra-processada.

A teoria do “Protein Leverage” foi proposta pela equipa de S. Simpson da

Universidade de Sidney e postula que existe um valor fixo de proteína que uma
espécie procura ingerir. O drive para a ingestão calórica aumenta até que seja
atingido, e quando mais diluída estiver a proteína na dieta maior vai ser o consumo
de hidratos de carbono e gordura até lá chegar. Esse valor foi estimado nas 360
kcal (1500 kJ), o que corresponde a cerca de 15% do valor energético numa dieta
de 2500 kcal/dia. Um facto interessante desta hipótese é que a quantidade relativa
de proteína se mantém constante entre várias espécies, incluindo o Homem. E
curiosamente, apesar do aumento que se verificou na obesidade ao longo das
últimas décadas, o consumo de proteína têm-se mantido constante (figura 180). O
que aumentou foi o aporte de gordura e hidratos de carbono, como resultado da
transição para uma dieta mais processada e com maior diluição da proteína em
refeições altamente calóricas.

179
 obesity reviews The protein leverage hypothesis S. J. Simpson & D. Raubenheimer

16 000 The implications for body weight regulation are c

Protein and Glycemic Index in Maintenance Diets unless the excess C + F ingested to maintain P intak
14 000 2000 removed, for example, through increased physical act
1990 or thermogenesis (27), body weight will rise, predispo

Carbohydrate + fat eaten (kJ)

12 000 1980 towards obesity.
our Urinary Nitrogen Excretion A 1970 One important caveat that must be considered he
y Weight. 1961
16 10 000 that the opportunity to over-eat C + F to a sufficient ex

Total 24-Hr Urinary Nitrogen Excretion

our urinary nitrogen excretion, as
protein intake, from the time before
(LCD) was initiated through the
aintenance intervention. Panel B
n weight for each of the dietary
to reach the protein intake target will depend on the en
15 8 000 HP density of the foods available. Where the ratio of P to C
is lower than the intake target ratio, but nutrient densi
14 6 000
Control low (e.g. in the diets of macrobiotic vegetarians), phy
bulk may inhibit reaching the protein intake target (
13 4 000
(g/day)

thus leading to cessation of intake before the protein ta

weight-maintenance intervention, is reached. In contrast, the fact that modern proce
12 2 000
mass index at randomization, weight foods are often energy-dense, with low levels of non-di
LP
calorie-diet phase, sex, family type 11 ible bulk, makes it easy to achieve the protein target
0
y, two-parent family with one par- 0 2 000 4000 6 000 8 000 10 000 12 000 14 000
diet with a lower than optimal ratio of P to C + F (29
10
r two-parent family with both par-
Protein eaten (kJ)
), center, and age at screening, on
0
ntion-to-treat mixed-model analysis. Figura
Figure180
3 – Consumo
Consumption
Pre-LCD of P vs. Cproteico
+ F4 in the USAaoforlongo
1961, 1965,
14 anos. 2. There
dos1970, 26
is a shift to the diet containing a highe
1975, 1980, 1985, 1990, 1995 and 2000, estimated from the FAOSTAT percentage of protein
weight from randomization to
database (13) (representing nutrient supply rather than direct Weekmeasures
ticipants who completed the inter-
O “Protein Leverage” é uma teoria e como tal carece If the diet contains a higher percentage of P, yet the abso
of consumption). Estimated intake of C + F has increased prova.
proportionallyExiste evidência de que
wn (boxes). All participants who No. by 50% more than P intake, resulting in a reduction from 14% to 12.5% amount of protein eaten is regulated to the intake ta
uma dieta hiperproteica,
zation and for whom data on Control P que definimos desta
133
in the diet. 100 forma quando 88 o aporte 83 atinge
the result osC25%,
will be that + F intake will fall, bringing
contra
f randomization were os 10-15%HP
available da dieta Ocidental
LP
270
250
199
convencional,
181
185
será
146
mais favorável174
142
para perda
de peso.
denotes high glycemic index, HPE da mesma forma, favorecem a manutenção (a) do Ppeso após um processo
12.5% (c) 14% P
glycemic index, and LP low protein. 14% P 15.5% P
de perda (figura 181).
B

Carbohydrate + fat
Carbohydrate + fat

2.0
14% increase in C+F 13% increase in C
ets was 1.09 kg (95% CI, 0.18 to
effects of protein and glycemic 1.5 LP–HGI
ght changes in the shop centers Control
Change in Body Weight (kg)

Figure 4 Schematic illustrations of four scenar-

ith the results in the instruc- ios in which tight regulation of protein intake
would influence energy balance through its
nalyzing the centers separately 1.0
leverage over C + F intake. The figures are not HP–HGI
drawn to scale.
ical power. In the shop centers, (a) The diet changes to containing 1.5% more Protein Protein
groups gained 2.7 kg less body C + F (i.e. 1.5% less P). Maintaining P intake LP–LGI (b) (d)
0.5
requires over-ingesting C + F by 14%. 14% P
e low-protein groups (P<0.001), (b) The diet changes to containing 1.5% more 15.5% P 14% P
15.5% P
ence was 0.54 kg in the instruc- P (i.e. 1.5% less C + F). Maintaining P intake is
accompanied by an 11% reduction in C + F
13). In the shop centers, the low- 0.0
Carbohydrate + fat

Carbohydrate + fat

eaten.

ups gained 0.48 kg less than did (c) The demand for protein increases, for exam-
ple, as a result of enhanced rates of hepatic
-index groups (P = 0.48), where- gluconeogenesis as seen in the overweight and HP–LGI
obese. If diet composition is maintained at 14%
−0.5 11% decrease in C+F
was 1.03 kg in the instruction 0 C2+ F, a413%6increase in10requirement
P : 86% 14for 18 22 26
11% increase in C+
. P would result in a 13% increase in C + F intake.
(d) The requirement for C + F is reduced, for Week
example, because of reduced levels of exer-
No.
Figura 181 – Variação do peso com uma dieta hiperproteica de baixo IG (HP-LGI), hiperproteica de alto
cise, but diet composition does not change.
LP–LGI Maintaining
150 116P121 118 112requires104 101
IG (HP-HGI), hipoproteica de baixo IG (LP-LGI), e hipoproteica de alto IG (LP-HGI), em adultos que
intake once again over- 97 106
se events were reported duringpelo menos 8% do peso previamente.
tinham perdido
LP–HGI consumption
155 118 114 118
of C + F. 108 104 95 91Protein
Protein 97
HP–LGI 159 132 136 131 125 116 118 114 124
enance period. One person as- HP–HGI 155 130 124 121 118 114 100 104 107
protein–low-glycemic-index diet
Várias hipóteses Control © 2005
são 154 The
126International
levantadas 131 125 Association
para 131 for the125
explicar Study of Obesity.
este 110
118 obesity reviews 6114
fenómeno, , 133–142
algumas delas sem
wer abdominal base
pain but recov- Apesar da proteína ser o macronutriente com maior efeito térmico,
científica.
eed for hospitalization. Another
em que 25% da energia que contém é gasta no seu processamento, isso tem um
o the low-protein–low-glycemic- of adverse events does not suggest any causal re-
impacto muito reduzido no dispêndio calórico diário para que possa ser um factor
resented with abdominal pain lation to the diet (for further details on adverse
determinante na
ssigned to the low-protein–high- perda
events, ou Supplementary
see the manutenção Appendix). do peso. Após a ingestão de 100 g de
et who presented with upper
ere hospitalized; each had his or Discussion
emoved and recovered without
nces. The number of adverse In this study, the rate of completion of the inter-
n the group assigned to the diet vention and the rate of maintenance 180 of weight loss
otein with a high glycemic index were higher among participants who were assigned
e other groups, but the pattern to the high-protein diets and to the low-glycemic-
proteína, uma dose muito elevada, o dispêndio energético aumenta em 60 kcal nas
5 horas queNutrients
sucedem 2018, 10, 1876a refeição. 3 of 10

2. Weight Loss Strategies

Indivíduos que mantêm uma dieta hiperproteica revelam um gasto energético de
There are many different weight loss strategies with many sub types and commercial plans.
repouso (RMR) superior a indivíduos que perdem peso com um aporte de 10-15%.
Most include some sort of caloric restriction and typically focus on a specific macronutrient range.
Dois fenómenos
Based onpodem explicar
the problematic loss of LBMestas diferenças.
associated A loss
with typical weight alocação de weight
regimens, recent aminoácidos
loss para
studies have focused not just on total weight lost, but also on body composition changes in addition to
neoglucogénese, já que
total weight lost [15].
40% do aumento no dispêndio energético em 36h com uma
dieta isenta deFollowing
hidratos are a de carbono
summary of popularédiets
explicado
focusing on theexclusivamente
results in body compositionpela conversão de
changes

aminoácidosincluding the very low-calorie diet, the ketogenic diet which strictly limits carbohydrates and focuses
em glicose, e pela manutenção de mais massa magra com um regime
on fat, the high protein diet which limits carbohydrates and focuses on protein and a high fiber diet
hipocalóricowhich
hiperproteico. Ocarbohydrates,
focuses on high-fiber que se parece see Figure 1efectivamente
comparing these diets. verificar (figura 182).

Percent Fat and Lean Mass Loss for Various Diet Programs
Fat Mass Loss
100 89
Percent of Total Weight Loss

Lean Mass Loss

75 76 76 75
80

60

40
25 24 24 25

20 11

0
VERY LOW- LOW CARB LOW FAT DIET HIGH PROTEIN HIGH FIBER
CALORIE DIET DIET DIET DIET

Figura 182 – Variação da composição corporal com vários modelos dietéticos.

Figure 1. An overview of various weight loss clinical trials to examine the changes in body composition
that occur from using popular diet programs. It should be emphasized that each diet program is
Existe uma proporcionalidade directa entre a RMR e a massa magra de um
distinct and contains unique and different exercise programs and diets that are thought to be helpful
for weight loss but are not always evaluated by change in body composition. Results showed that all
indivíduo (figura 183), sendo o músculo o órgão com o maior gasto energético
the popular diet programs examined lead to weight loss, though a large percent of the weight lost
absoluto. Mas é abusivo pensar que essa diferença explica totalmente a
during these diet programs comes from a loss in LBM [14,16–18].

superioridade 2.1. Very

de Low-Calorie
uma dieta Diet hiperproteica. Apensar da maior preservação, 1 Kg de

massa muscular The gasta

very low-calorie
apenas diet (VLCD)
maisapproach is typically used
14 kcal/dia em torepouso.
achieve rapid Muito
weight loss and
pouco para ser
is centered on meal replacement powders and ready to drink beverages. A VLCD typically includes
significativo.400–800
Outros mecanismos terão de estar também em jogo.
kcalories (kcal)/day and is intended for rapid weight loss [15]. Although the weight loss
observed with VLCD treatment is clinically significant, the accompanying decline in LBM may
be equally significant and therefore detrimental. For instance, overweight subjects (n = 127) who
underwent a VLCD (430 kcal/day) for eight weeks lost a mean of 12.7 kg of total weight, of which
75% was fat loss and 25% was LBM loss [16]. A recent study using a popular VLCD system (Optifast® ,
Nestlé HealthCare Nutrition, Bridgewater, NJ, USA) supplemented with whey protein described
a total body weight loss of 17 kg, of which 4.6 kg was LBM (approximately 25% of the weight
lost), after twelve weeks of following this 1120 kcal/day, high protein, low-fat diet [7]. Historically,
fast and overall weight loss was focused on and valued, but more current thought is that the focus
should be on body composition changes as opposed to solely judging success by total weight loss.
Based on this data it is evident that a VLCD leads to a large initial drop in total weight loss, but also
a great loss in LBM, and therefore might not be the best option for sustainable weight loss and body
composition improvements.

Figura 183 – Relação entre a massa magra e taxa metabólica de repouso.

Apesar do impacto irrisório que a variação de 2 ou 3 Kg de massa muscular

representa para o gasto diário, mantê-la durante a perda de peso pode ser
determinante para evitar a recuperação desse peso. O fenómeno de “fat

The New England Journal of Medicine

181
Downloaded from nejm.org at UNIVERSITY OF MELBOURNE on December 11, 2012. For personal use only. No other uses withou
Copyright © 1992 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
 Impact of changes in fat-free mass on food intake
AG Dulloo et al
overshooting” (figura 184), em que a perda de massa magra o aumento do aporte
energético na fase de Table
manutenção
1. Predictors of the e totala recuperação
hyperphagic do peso. Verifica-se uma
response (integrated
hyperphagia) in men refed ad libitum in the Minnesota Experiment
tendência para recuperar o ponto de equilíbrio da massa magra após restrição, mas 2
Independent variables r
essa recuperação é mais lenta que o ganho de massa gorda em resposta a um
Fat mass to be recovered (step 1) 0.32
aumento compensatórioPrior doenergy
apetite. Quanto
intake deficit (step 2) menos massa magra 0.68 for perdida menor
Fat-free mass to be recovered (step 3) 0.80
será a resposta homeostática do organismo. E isso pode ser
The results are obtained by stepwise regression analysis of integrated
conseguido por duas
vias sinérgicas e complementares. Um
hyperphagia vs the following aporte
independent proteico
variables: fat mass que
to be permita um balanço
recovered, fat-free mass to be recovered and prior energy intake deficit.
azotado positivo, e treino com
Adapted resistência
from Dulloo et al. externa. Pilares de uma perda de peso
17
Figure 4. Concept of ‘Collateral Fattening'. A deficit in
bem-sucedida e permanente. not only in a lower energy expenditure (EE) and hence
needs for weight maintenance, but also in the ac
feedback loop that drives energy intake (EIN) in an attem
FFM through the lean-to-fat partitioning characterist
individual.

'preferential catch-up fat'): this asymmetry in FM and

having been observed in studies of recovery from
semistarvation16 or more moderate caloric restriction
during weight recovery in famine victims and
recovering from disease cachexia and anorexia
Dulloo26 for a review). It is to be noted that a rec
Rains et al. Nutrition Journal (2015) 14:17 Page 5 of 10 et al.27 did not show preferential catch-u
Müller
refeeding after 3 weeks of caloric restriction, mo
because the degree of fat depletion over this perio
mild—only ~ 6% relative to baseline ‘habitual’
(individual timepoints) and bar graphs (niAUC) in (AUC) in Figure 4. No main effect of treatment contrasts condition with the earlier studies mentioned abov
Figures 2 and 3. For each appetite response, there was a was detected for the glucose AUC response. However, where athe degree of fat depletion was greater than
main effect of treatment condition (p < 0.001). Pairwise main effect of treatment condition was detected values. forIt is therefore likely that some kind of ‘thresho
comparisons showed that both the 30 g and 39 g protein glucose peak (p < 0.001) and the postprandial change in
depletion needs to be exceeded in order for the ph
conditions led to greater appetite control and satiety glucose (p < 0.001). Pairwise comparisons showed that
based on the niAUC values (p < 0.001 for all) compared both the NB and the 39 g protein conditionspreferential led to a catch-up fat and fat overshooting to occ
to the NB and LP breakfast. The LP condition also pro- lower glucose peak (both, 96 ± 1 mg/dL; p < 0.05 Thisformisalignment in the time-course of FM and
duced greater ratings for satiety and reduced hunger both) compared to the LP (112 ± 3 mg/dL) andishment the 30 g results in an increased drive to eat which pe
relative to the no breakfast condition Figura (p < 0.01 for all).Fat-overshooting
protein (101 ± 2 mg/dl) conditions, while the 30 point by which FM is restored,16,23 until co
theg pro-
Figure 3. Dynamics of184 body–composition changes in men participat-
There were no differences between the 30 and 39 g con- tein condition led to a lower glucose peak (precovery. < 0.001) As such the excess fat accumulated dur
ing in all phases of the Minnesota Experiment.
ditions for any appetite sensation rating. An exploratory compared to the LP condition. Additionally, phase
The data are plotted pairwiseof FFM restoration (fat overshooting) is a re
to show the pattern of changes in energy intake, body fat mass (FM)
analysis was conducted to compare treatment conditions comparisons showed that both the NB and achieving the 39 g
and fat-free mass (FFM) during semistarvation and refeeding in the complete recovery of FFM, thereby unde
for appetite sensation ratings at the 240 min timepoint protein condition led to a smaller postprandial glucose
12 men who completed all phases of the Minnesota Experiment eral fattening’ (Figure 4). The re-analysis of data coll
immediately prior to the lunch meal. Results are sum- change from pre-breakfast (−14 ± 1 mg/dL and −16 ±
A proteína tem um efeito saciante bem patente em vários estudos que se focam
(including the ad libitum phase of refeeding).
marized in Table 3. All treatments except the 30 g and 1 mg/dL, respectively; p < 0.001 for both) compared to
expressed as percentages of corresponding
All values
valuesandduring
are the Minnesota Experiment also provides evidence to
39 g protein conditions differed significantly for ratings the LP (−41 ± 2 mg/dL) the 30 gthe non-obese dieters are more at-risk for fat oversh
protein condition
nesta questão. O índice de saciedade é superior após refeições ricas em proteína,
of hunger, fullness and control
desire (pre-starvation)
to eat (p < 0.05), with period.
the C12: (−23 ±end2 mg/dL),of 12whileweeksthe 30 of gcontrol individuals
protein condition led who are obese at the start of dietary r
30 g and 39 g protein period; S12 producing
conditions and S24:the end lowestof 12toand 24 weeks
a smaller of semistarvation
postprandial glucose change (p < 0.001) showing vs. an exponential increase in the extent of f
quando comparadas a refeições isocalóricas de menor teor proteico. Um efeito que
ratings for hunger and respectively;
desire to eat R12 and the andhighest
R20: end rat- ofthe12LPweeks of restricted
condition. Lastly, the 39 refeeding with led
g protein condition decreasing pre-starvation % body fat.20 This
and 8 weeks
ings for fullness. Prospective of ad libitum
food consumption ratingsrefeeding,
to a smaller respectively.
postprandialThe change double-in glucose (p < 0.05) in Figure 5b provides proof-of-concept tha
parece independente da fonte proteica, seja ela animal ou até vegetal. No entanto,
headed arrow shown
did not differ significantly between theindicates
LP and 30 that g pro-at the time-point
compared when
to the NB body fat had
condition. dieters are at greater risk for fat overshooting tha
been fully recovered
tein conditions (p = 0.075), as well as between the 30 g (that is, 100% of control period
Main effects of treatment condition value), FFM
were detected for
só se parece verificar quando comparamos aportes baixos por refeição com aportes
and 39 g protein conditionsrecovery (p =is0.587),
still far butfrom
each of complete,
these the with hyperphagia
insulin AUC response, persisting
peak until dieters. This is of particular relevance in light of th
17 insulin, and postprandial
conditions producedcompletion significantly oflower FFMratingsrecovery. com-Adapted changesfrom Dulloo all).al.Pairwise comparisonsprevalence
for et of dieting among normal-weight individu
mais altos, e não ter uma relação proporcional. Acima das 30 g por refeição não
pared to NB (all p < 0.05).
(p < 0.001 showed
that the NB condition led to lower insulin AUC (p < 0.001 cycling that occurs through repeated diet
weight
which Thehave the potential to provide a pathway t
existe um efeito aditivo na saciedade (figura 185), e acima dos 20-30% do valor
Metabolic responses
for all) compared to all other breakfast conditions.
30 g and 39 g protein conditions led to lower insulin otherwise
AUC normal-weight individuals, and thus of con
mechanistic explanation as to why dieting and weight cycling
calórico. Results for plasma glucose and insulin are depicted in (p < 0.05 for both) vs. the LP breakfast with no differences
the line graphs (individualconfer timepoints)
increased and riskbar forgraphsfuture between
weight the gain30 in those
g and 39 gwho protein areconditions.
of
of public health.
The NB
normal body weight (but perceived themselves to be fatter than
they really are) rather than in those who are actually obese.20 Sedentariness, FFM deficit and predisposition to obe
100 15000
Indeed, the phenomenon of ‘fat overshooting’, whereby the While body weight depends ultimately on the bala
Fullness niAUC (mm x min)

NB LP 30 g Pro 39 g Pro

80
amount of FM regained is in excess 10000 of the amount of FM lost, has energy entering the body as food and energy e
Fullness (mm)

c c

been
60
reported in normal-weight adults following b weight recovery increase in physical activity may affect energy b
16
from
40 semistarvation in the Minnesota Experiment or from 5000
than simply increasing EE through time spent in p
training-induced
20
weight loss of US0
army
a Rangers in a multi- A frequently quoted study on the relationship betw
stressor environment that includes energy deficit,21–23 the excess activity and body fat content is that by Mayer e
0
body
-25 0 fat
30 60being90 120 150 4–5 kg240 on average.
180 210 -5000 The explanation
NB LP 30 g Pro for
39 g Pro this examined a group of workers in a jute factory in Indi
phenomenon of fat overshooting resides in the fact that (i) the
Time (min)
1950s and found that above a certain critical leve
proportion
100
of weight loss as FFM is higher
5000
in lean individuals than activity, food intake increased in line with work
24 a
obeseNB LP
(Figure 30 g Pro
5a) and39that g Pro
(ii) following substantial weight loss, change in body weight occurred. However, at very
Hunger niAUC (mm x min)

lean individuals regain FM at a higher rate bthan FFM

80
c (termed
c activity levels, the relationship broke down and both
Hunger (mm)

0
60 NB

40
-5000
LP European Journal of Clinical Nutritio
20

0 -10000 30 g Pro 39 g Pro

-25 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Time (min)

Figure 2 Appetite VAS ratings (hunger and fullness) at each timepoint and niAUC values for each condition. Data are presented as
Figura 185 – Efeito
meanna± SEM.percepção subjectiva
Different letters indicate differences between de fome
conditions e saciedade
(p < 0.0001). Pairwise comparisons com um pequeno-almoço
between conditions were conducted constituído
por 3 g de proteína (LP), 30 g ou 39 g. NB – sem pequeno-almoço.
using Tukey’s adjustment for multiple comparisons.

182
No capítulo anterior falámos da importância do controlo da amplitude de variação
glicémica para gestão do apetite. Quanto maior a oscilação, maior a percepção de
fome. E a proteína desempenha também um papel importante na resposta glicémica
numa refeição composta, aumentando a tolerância aos hidratos de carbono quando
ingerida em conjunto, e mais marcado ainda quando ocorre em antecipação. A
ingestão de uma fonte proteica 15 min antes de uma fonte de hidratos de carbono
atenua de forma significativa a resposta glicémica à refeição (figura 186).

Figura 186 – Efeito da ordem das refeições na glicemia.

São vários os mecanismos que explicam este efeito (figura 187). A proteína
aumenta a secreção de incretinas por células intestinais especializadas, em
particular GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) e CCK (colecistoquinina). Estas
atenuam a taxa de esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal, reduzem a
clearance hepática de insulina, e estimulam a sua libertação pelo pâncreas. A
função secretória das células b pancreáticas, produtoras de insulina, é bifásica
(figura 188). Ocorre um primeiro pico de secreção muito robusto mas de curta
duração, seguido de uma segunda fase secretória mais prolongada em que a
exposição é maior mas a Cmax menor. Esta fase tardia depende essencialmente da
glicemia na circulação pancreática, que estimula as células b a libertar insulina em
resposta ao aumento da produção de ATP. Mas o pico inicial precoce é causado
maioritariamente pela acção do GLP-1 nas células b, que estimula de forma robusta
a secreção de insulina de uma forma aguda. Isto porque o efeito é rápido e mobiliza
as vesículas de proinsulina mais periféricas, junto à membrana celular. Na fase
Nesti et al. Glucose-Lowering Effects of Non-carbohydrate Preloads

tardia são mobilizadas as mais internas na célula.

Figura 187 – Efeito do consumo proteico prévio na refeição.

183
 processes (Figure 11.11). Nutrients Nutrients
Raised glucose Low glucose
Amino acids Hormones
Hormones Somatostatin
Glucagon NPY
Gastrin, secretin Ghrelin
Cholecystokinin Pancreatic innerv
GIP Signalling via
GLP-1 sympathetic β
Pancreatic innervation receptors
Signalling via Adipokines

Insulin secretion
Early phase
sympathetic Leptin
α-receptors Resistin
Late phase
Parasympathetic Stress
Basal stimulation Exercise
Adipokines Hypoxia
Adiponectin Hypothermia
0 10 100 Surgery
Time (min) Severe burns
Figura 188 – Dinâmica da secreção de insulina. GIP, glucose-dependent insulinotrophic peptide
Figure 11.8 Characteristic biphasic release of (previously known as ‘gastric inhibitory peptide’); GL
Esta fase precoce é de insulin.
extrema importância para a homeostase glicémica, e a1;sua
glucagon-like peptide NPY, neuropeptide Y.

supressão é a primeira alteração deletéria na progressão para uma diabetes. O

fígado está anatomicamente próximo do pâncreas Sulphonylurea
e recebe uma quantidade
ATP sensitive
K (KIR 6.2) +

naturalmente uma quantidade de insulina superior aos tecidos channel closes periféricos. No
Ca ++

estado basal, cerca de 50% da insulina libertada é removida pelo fígado e não
SUR1 Ca channel +
chega à periferia. E o limiar de concentração
Glucose
necessário para a acção da insulina opens
no fígado é então também superior. O pico inicial, de grande magnitude mas curta
duração, é essencial para inibir a gluconeogénese hepática K K
eficazmente, e
+ +
Ca ++

favorecer a captação de glicose pelo fígado pelaGlucose estimulação da via glicolítica. Se

Glucokinase
é suprimido ou atenuado, ou se não é devidamente estimulado, a glicemia prandial
Glucose 6-
aumenta mais como resultado da menor metabolização phosphate hepáticaATP e do output pela
Insulin exocytosis
Glycolysis
falha na supressão da gluconeogénese.
Resting negative
Efectivamente, a proteína estimula a insulina quando
membrane potential adicionada a uma refeição

com hidratos de carbono (figura 189). Mas melhora a tolerância aos hidratos de
Figure 11.9 Mechanism of insulin secretion. After turn opens voltage-gated calcium channels in th
carbono e atenua as oscilações de glicemia que podem impactar no apetite. E o
uptake, glucose is metabolized within the β-cell to membrane allowing calcium ions to enter the ce
efeito insulinotrópico, estimulador da increase
generate ATP. The libertação
in ATP de insulina,
closes ATP- variabe
consideravelmente
released from intracellular stores. The increa
entre fontes proteicas (figura
sensitive190). A whey
potassium (KIR 6.2)protein
channels in(soro
the cellde leite)intracellular
é a quecalcium
apresenta
initiates insulin granule
membrane and prevents potassium ions from leaving exocytosis. Sulphonylureas act by binding to th
um efeito mais acentuado pois é também aquela que mais estimula a GLP-1. Por +
the cell. This depolarizes the cell membrane, which in SUR1 which is a component of the K -ATP chan
norma os lacticínios têm um efeito insulinotrópico forte pelo impacto na produção
de incretinas, e pelo elevado teor de leucina que também estimula a síntese e
secreção de insulina nas células b pancreáticas. http://medical.dentalebooks.com/

Figura 189 – Insulina em resposta à ingestão de whey, glicose, batata, e frango.

184
 Figura 190 – Insulemina após ingestão.

Portanto, o efeito saciante da proteína é explicado pela estimulação de incretinas

anorexígenas, que inibem o apetite a nível central e pela redução da motilidade
gástrica. Além disso, a proteína ingerida parece também ter um impacto superior na
redução da actividade da orexina a nível do hipotálamo lateral, e a actividade do
mTOR estimulada pela leucina exerce um efeito anorexígeno por inibição dos
neurónios AMPK.

Esta acção anorexígena não é proporcional à quantidade de proteína ingerida. Na

verdade, aportes totais superiores a 1,4-1,6 g/Kg não revelam um efeito saciante
acrescido. Até 15-25% do aporte energético, ou 1,6 g/Kg parece ser suficiente para
beneficiar ao máximo do papel da proteína na saciedade. E independentemente da
fonte proteína escolhida. Seja ela animal ou vegetal.

Quantidade de proteína

No início deste capítulo estabelecemos um aporte proteico fisiológico no

enquadramento da teoria da alavancagem proteica, que ronda as 400 kcal ou cerca
de 15% de uma dieta com 2500 kcal/dia. No entanto, em restrição energética para
perda de peso o requerimento pode aumentar de forma a ser possível a
preservação de mais massa magra com a manutenção de um balanço azotado
(NPB) positivo. O aporte diário recomendado, a RDA, é de 0,8 g/Kg de peso corporal
(figura 191). A quantidade que se considera suficiente para manter um balanço
azotado nulo. Quando a síntese (PS) é igual à degradação (PB) e eliminação de
azoto.

𝑁𝑃𝐵 = 𝑃𝑆 − 𝑃𝐵

Apesar das recomendações oficiais, é reconhecido que 0,8 g/Kg será pouco em
vários grupos. Por exemplo, a ingestão recomendada de proteína para pessoas com
mais de 65 anos é de 1,0-1,2 g/Kg. Os idosos necessitam de mais proteína para
compensar a resistência anabólica e a menor assimilação intestinal que se parece

185
verificar com o avançar da idade. Em crianças, gravidas e lactantes o consumo de
proteína também deve ser superior à RDA. Os atletas também necessitam de mais
proteína, principalmente quando o objetivo é ganhar massa magra. O que requer a
manutenção de um NPB > 0, e aportes que podem chegar aos 1,8-2,5 g/Kg para
maximizar as adaptações ao treino. Mas na verdade, se a RDA é suficiente ou não
para um adulto sedentário é um não-problema. Isto porque quase 85% da
população ingere mais414do que a RDA. LAYMAN ET AL.

TABLE 2
Body weight and composition of adult women consuming either moderate protein or high carbohydrate (CHO) weight

Time, wk

0 2 4 10

kg

Body weight
Protein group 84.83a $ 3.64 82.13a,b $ 2.70 80.97b $ 3.85 77.30b $ 3.50
CHO group 85.68a $ 2.77 83.47a,b $ 2.21 82.46b $ 3.22 78.72b $ 2.46
Body fat
Protein group 38.97a $ 2.86 37.15a,b $ 2.80 35.92b $ 2.77 33.37b $ 2.81
CHO group 38.92a $ 2.18 37.41a,b $ 2.18 36.32b $ 2.07 34.18b $ 1.99
Lean body mass
Protein group 42.69 $ 1.04 42.14 $ 1.05 42.14 $ 0.99 41.81 $ 0.99
CHO group 43.53 $ 1.24 42.66 $ 1.17 42.51 $ 1.23 42.32 $ 1.16

1 Values are means $ SEM, n # 12. Means for a variable without a common letter differ, P " 0.05.

tain muscle protein synthesis during catabolic conditions (24 – weight and lost more body fat than the high c
26). Hence, the changes in body composition associated with group. In the Denmark study, subjects self-sele
the higher protein diet may be associated with either targeting intake based on appetite, whereas subjects in the p
of body fat or sparing of muscle protein, or both. were restricted to equal energy intakes. However,
Similar findings for changes in body composition have been
Figura 191 –inRecomendações
reported oficiais
other studies in which para
dietary aporte
fat was proteico.
constant
(9,10). Parker et al. (10) examined weight loss in 66 subjects
with type 2 diabetes and BMI of 34 kg/m2. These investigators
utilized diets with equal energy (6690 kJ/d) and equal fat (!
Mas as considerações 27%que of energy) with CHO/protein
fizemos dizem ratios of 3.4 ora
respeito 1.5.um
Aftercontexto
8 isoenergético.
wk, subjects had similar weight losses (4.5 kg) but those
Quando o aporte calórico é igual,
consuming ouprotein
the high até superior
diet lost morepodemos
body fat (5.3 kg dizer,
vs ao de manutenção.
Quando estamos em 2.8 kg; P " 0.05).
restrição
In the studycalórica
from Denmarko drive catabólico
(9), investigators selectedé65maior, e a quantidade
de proteína necessárioindividuals
para um withNPB
a mean=age of 39 y and BMI
0 aumenta. Porof 30 kg/m2.
exemplo, numa dieta de 600
Individuals were assigned to either a high carbohydrate diet
kcal/dia o balanço nulo é mantido
(CHO/protein # 4.9, com 1,5of g/Kg
fat # 29% energy) de proteína
or high protein em jovens adultos.
Quando comparamos diet duas
by
(CHO/protein # 1.9, fat # 29%) with all food provided
dietasbut
the researchers dewith
1700 kcal, by
self-selection uma com and
the subjects um aporte de 0,8 g/Kg e
outra com 1,6 g/Kg em home mulheres
preparation. Subjects were allowed
adultas, vemos to consume
que atheir relação gordura/massa
food ad libitum. After 6 mo, the subjects receiving the higher
magra perdida é maisprotein
favorável com17%
diet consumed umlessconsumo
energy per day,proteico superior (figura 192).
lost more body

Figura 192 – Rácio massa

FIGURE gorda/magra
1 Time com
course changes 0,8ratio
for the (CHO) e body
of loss of 1,6 g/Kg
fat de proteína.
FIGURE 2 Response of thyroid hormones thyro
compared with loss of lean body mass (fat/lean) during weight loss for triiodothyronine (T3) during weight loss in adult wome
adult women consuming diets with a carbohydrate (CHO)/protein ratio diets with a carbohydrate (CHO)/protein ratio of 3.5 (CHO
of 3.5 (CHO Group) or 1.4 (Protein Group). Values are means $ SEM, n (Protein Group). Values are means $ SEM, n # 12. *Diffe
# 12. Means without a common letter differ, P " 0.05. CHO Group, P " 0.05.

by guest
on 26 February 2018
186
Downloaded from https://academic.oup.com/jn/article-abstract/133/2/411/4687883
Mas apesar da importância de um consumo proteico que permita a manutenção de
um NPB nulo ou positivo para preservar massa magra em deficit calórico, não é
quanto mais melhor. Na figura 193 estão representados os resultados de um estudo
que comparou 3 dias, com diferentes aportes proteicos e o mesmo deficit energético
(40%), em militares. Um dos grupos consumiu 0,8 g/Kg (RDA), outro 1,6 g/Kg (2 x
RDA, e o último 2,4 g/Kg (3 x RDA). Para o mesmo deficit energético, as diferenças
de peso perdido foram pequenas entre os grupos. Mas se analisarmos em pormenor
a relação entre massa magra e gorda perdida em cada um, vemos que no grupo
com a RDA o que foi perdido era 58% massa magra e 42% massa gorda. E quando
comparamos 2 x RDA com 3 x RDA, o grupo com o aporte mais alto perdeu mais
massa magra (36% vs 30%), o que há partida se pode considerar contra-intuitivo.
Aportes proteicos muito elevados num contexto hipocalórico pressupõem uma
redução do consumo de macronutrientes de cariz energético – hidratos de carbono
e lípidos. E quando estes são criticamente deficitários, a alocação de proteína para
neoglucogénese aumenta. Um processo energeticamente desfavorável, e ao qual
o corpo se adapta aumentando a capacidade hepática de metabolizar aminoácidos
em glicose e ureia. Aminoácidos esses que não são suficientes por via alimentar
dado o deficit, e que começam a ser canalizados em maior extensão do músculo.
Empiricamente define-se que o aporte proteico não deve exceder 35% do total
calórico da dieta, mesmo num regime hipocalórico.

Figura 193 – Variação da composição corporal numa dieta hipocalórica com diferentes aportes proteicos.

Um outro aspecto importante relativamente ao aporte proteico é a vantagem do

fracionamento em doses de 20-30 g por refeições a cada 3-4 horas (figura 194).
Que numa proteína de origem animal representa cerca de 1,5-3,0 g de leucina, uma

187
quantidade que maximiza a actividade do mTOR no músculo e a síntese proteica
após ingestão. Uma proteína cinase que responde à leucina e estimula a actividade
ribossomal. Quantos mais “picos” anabólicos criarmos, mais facilmente será
mantido um balanço azotado favorável, ou menos desfavorável em restrição
calórica.

Figura 194 – Pulse-feeding.

Um mito comum que deriva da má interpretação do fenómeno descrito é que apenas

conseguimos assimilar até 30 g de proteína por refeição. Nós conseguimos
assimilar muito mais proteína ingerida, embora não vá exercer um efeito aditivo nos
mecanismos de estimulação da síntese endógena. Quando ingerimos uma
quantidade elevada de proteína verifica-se um aumento da produção de hormonas
gastrointestinais, como a CCK e GLP-1, que atrasam o esvaziamento gástrico e a
motilidade intestinal. Assim os alimentos ficam retidos mais tempo no tubo digestivo
para que a assimilação possa ser eficiente. A digestibilidade e absorção das
proteínas alimentares pode variar entre 70-90%. Quanto maior a dose mais vai ser
canalizada para neoglucogénese e outros processos oxidativos que aproveitam o
potencial energético dos esqueletos carbonados das proteínas. Mas essa proteína
é assimilada na mesma. E apesar de não exercer um efeito anabólico acrescido,
pode de forma proporcional contribuir para um menor catabolismo pela manutenção
da pool de aminoácidos elevada no sangue durante mais tempo.

Dietas hiperproteicas e função renal

Um mito muito enraizado até na medicina é que uma dieta hiperproteica favorece a
deterioração da função renal. Esta hipótese foi levantada ainda nos anos 80 por um
nefrologista Norte-Americano, Barry Brenner. Um consumo proteico elevado irá
aumentar a concentração de ureia e a necessidade de a eliminar na urina. Verifica-
se um aumento da taxa de filtração glomerular e da pressão nos vasos renais que

188
poderá levar a uma esclerose progressiva do parênquima do rim e eventual perda
de função. Uma hipótese fundamentada, mas nunca comprovada.

Não existe um único estudo clínico controlado na literatura a sugerir perda de função
renal com uma dieta hiperproteica. Nem essa associação é encontrada em estudos
observacionais, mesmo em culturistas com aportes proteicos na ordem das 3,5
g/Kg. Todos os indícios apontam para a segurança de uma dieta hiperproteica
dentro dos limites do razoável, embora devamos ser cautelosos nesta afirmação.
Isto porque os estudos clínicos não têm uma duração suficientemente longa para
atestar a segurança a longo prazo. Os mais prolongados acompanham durante 2
anos, não sendo possível saber o que acontecerá após 10 anos num regime
hiperproteico. E muitas vezes a quantidade de proteína é estabelecida em
percentual da energia total, o que em dietas de emagrecimento não representa uma
dose absoluta superior a 1,6 g/Kg. E considerado que a doença renal é silenciosa
nos seus estádios iniciais, a prudência manda uma monitorização periódica com
indicadores específicos de função.

A alteração morfológica do rim é comum em indivíduos adaptados a um consumo

proteico elevado. O rim aumenta de tamanho para manter a taxa de filtração
glomerular específica, por unidade de volume. Esta hipertrofia não revela perda de
função, tratando-se meramente de uma resposta orgânica adaptativa. A creatinina
também não é um bom indicador da função renal em atletas, muito menos naqueles
com níveis de massa muscular superiores à norma. A creatinina é resultado da
degradação espontânea da creatina, que reside maioritariamente no tecido
muscular. Se a degradação é proporcional à quantidade existente, indivíduos com
mais massa muscular apresentam naturalmente níveis séricos de equilíbrio mais
elevados do que a norma para a população em geral (figura 195). É perfeitamente
normal que um homem de 90 Kg e 10% de massa gorda tenha uma creatinina sérica
de 1,4 ou 1,5 mg/dL. O mesmo não acontece para alguém “normal”, com 70 Kg e
15% de gordura corporal. Nem os níveis de ureia indicam a função do rim,
YCLN
influenciados pelo aporte proteico total, quantidade de hidratos de carbono na dieta
que “poupam” a proteína da oxidação, e do próprio treino que promove a
degradação de estruturas proteicas no músculo. Y.-L. Lin et al. / Clinical Nutrition xxx (xxxx) xxx

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Figura15195 – Relação entre a creatinina sérica e Índice de Massa Magra.
16
17
18
19
20
21
189
22
23
24
Para avaliação da função renal, os parâmetros mais específicos são a taxa de
filtração glomerular, que idealmente se manterá acima de 90, e a cistatina C, este
último com grande especificidade. Trata-se de uma pequena proteína que em
condições normais é reabsorvida nos rins. Quando se verifica perda de função há
um aumento da sua concentração na urina. Em relação à proteinúria, importante
apenas ressalvar que um aumento pontual não deve ser visto como diagnóstico de
doença renal. A hiperaminoacidemia crónica, em particular de aminoácidos como a
lisina ou arginina, inibe a reabsorção de proteínas séricas nos rins e pode
casualmente levar a proteinúria. Assim como o próprio exercício físico intenso. A
análise deve ser repetida noutras condições caso outros parâmetros não se
encontrem também alterados e reforcem o diagnóstico.

Fontes proteicas animais e vegetais

Tradicionalmente define-se a “qualidade” de uma proteína pela capacidade de a

reter como azoto, ou os seus aminoácidos, nas nossas moléculas e estruturas
endógenas. O que chamamos de valor biológico (BV). O BV é condicionado
essencialmente por duas características das proteínas – a digestibilidade e o seu
perfil de aminoácidos. As proteínas animais apresentam por norma uma
digestibilidade superior às proteínas de origem vegetal. Característica que se deve
a factores como a estrutura, protecção por paredes celulares celulósicas que
dificultam o acesso das enzimas, e até à presença de inibidores enzimáticos em
alguns alimentos de origem vegetal. A proteína com maior digestibilidade conhecida
é a do ovo inteiro, com elevado aproveitamento e assimilação dos aminoácidos que
contém. Factor que contribui para o seu BV de referência, conjuntamente com um
perfil de aminoácidos favorável e aproximado às nossas necessidades como
mamíferos (figura 196).

Figura 196 – Valor biológico.

190
Pelo seu BV superior, é geralmente assumido que as proteínas de origem animal
apresentam uma “qualidade” superior às vegetais. Embora em teoria seja verdade,
na prática pouca diferença faz quando o consumo é excedentário ao absolutamente
necessário para manutenção de um balanço azotado nulo. As limitações no que
respeita à digestibilidade e perfil de aminoácidos são diluídas pela quantidade
ingerida e combinação de várias fontes proteicas. E dose por dose, o efeito saciente
parece também ser preservado.

Existem muitos mitos e crenças à volta das dietas vegetarianas. Convém também
clarificar o que é uma dieta vegetariana, pois muitos confundem-na com o
ovolactovegetarianismo. Aqueles que mantêm o consumo de lácteos e ovos,
assumindo erradamente que apenas os vegans são estritos no consumo de
alimentos de origem vegetal. Indivíduos vegan não são mais do que vegetarianos,
mas que vão além da alimentação no seu fundamentalismo legítimo. Não vestem
roupa com matérias-primas de origem animal, não comem mel, não usam
cosméticos testados em animais, etc. E portanto, para efeitos da caracterização da
dieta podemos usar os termos indistintamente.

A principal limitação de uma dieta vegetariana deverá ser o deficit em vitamina B12
inerente ao prolongamento de uma dieta vegetariana. Não existe B12 nas plantas,
nem elas precisam da B12 para nada. Trata-se de uma vitamina de produção
bacteriana que a microbiota dos animais herbívoros produz e que acabam por
acumular nos seus tecidos. E que é depois obtida por outros quando ingerimos a
sua carne, órgãos, ovos ou leite. Nós não produzimos vitamina B12, e mesmo que
assim fosse não a conseguiríamos absorver já que a microbiota se aloja no colon e
não existem transportadores de B12 nessa região do intestino. Mas temos reservas
nos tecidos que podem garantir a manutenção de níveis suficientes até 3-5 anos
após o início de uma dieta vegetariana estrita. Assim, a suplementação com
vitamina B12 é recomendável em vegetarianos estritos, preferencialmente com
formas de elevada biodisponibilidade como a metilcobalamina.

Os vegetarianos apresentam por norma níveis de creatina intra-muscular mais

baixos do que omnívoros. A creatina é sintetizada no organismo mas também obtida
através da alimentação com o consumo de carne. Um omnívoro produz em média
1 g por dia e ingere uma quantidade idêntica. Um vegetariano depende em exclusivo
da creatina que consegue produzir endogenamente. Como é óbvio, não existe um
valor analítico sérico nem tal coisa como um deficit de creatina. Seria necessária
uma biopsia para avaliar o nível de saturação muscular de creatina, o que
obviamente não é viável em clínica. E como tal, a suplementação mesmo com uma
dose baixa, na ordem das 2 g por dia, será útil em vegetarianos para aumentar a
concentração muscular e aliviar a pressão endógena para a produzir. Que mobiliza
recursos de metilação e gera homocisteína, uma substância pro-inflamatória
associada a disfunção cardiometabólica. Que concentra em quadros de deficit de
B12 já que esta é necessária à sua metabolização.

191
A soja é um recurso comum entre vegetarianos para satisfazer as necessidades
proteicas devido ao seu teor elevado entre o Reino Vegetal e perfil de aminoácidos
aceitável, mesmo sendo pobre em metionina e leucina. Mas nas últimas décadas a
soja tem ganho má fama por dois motivos – a maioria da que existe no mercado é
transgénica, e contém xenoestrogénios naturais que poderão afectar o equilíbrio
hormonal do organismo. Quanto ao primeiro não merece grande destaque já que
não existe evidência alguma de que os transgénicos possam ser prejudiciais à
saúde, e a legislação Europeia é bastante rigorosa com os organismos
geneticamente modificados que têm de ser rotulados como tal.

A soja contém isoflavonas, substâncias que actuam como xenoestrogénios pela sua
semelhança química e estrutural aos estrogénios endógenos. Possuem afinidade
para o receptor estrogénico, embora bastante baixa em comparação. Existe um par
de relatos na literatura de hipogonadismo em homens associado ao consumo de
soja que reforça o receio excessivo do seu consumo. Os xenoestrogénios são
capazes de reduzir por retroinibição a produção das gonadotropinas necessárias à
estimulação da produção de testosterona pelos testículos. Mas esses estudos
meramente observacionais tratam-se estudos de caso em Ocidentais com
consumos muito elevados mesmo para o habitual entre as populações Asiáticas.
Cerca de 10 vezes superior à média no Japão, por exemplo. E sem um ensaio
clínico que corrobore esta hipótese torna-se impossível estabelecer uma relação
causa-efeito já que a evidência se resume à observação, estudos in vitro e em
animais sujeitos a doses massivas. Quantidades dentro do razoável, mesmo que
em base diária, não são expectáveis de afectar a produção de testosterona nos
homens. E quando falamos de suplementos proteicos à base de soja muito menos
já que quase 90% das isoflavonas são eliminadas no processo industrial de
isolamento da proteína.

Mas a principal dificuldade na estruturação de uma dieta vegetariana surge quando

pretendemos um aporte calórico baixo num enquadramento hiperproteico. Quando
queremos manter as proteína relativamente alta, e a energia baixa. A proteína está
mais diluída nos alimentos de origem vegetal (figura 197). Para um homem de 75
Kg ingerir 2 g/Kg de proteína, não o poderia fazer com menos de 2100 kcal, e
assumindo que passava o dia a comer lentilhas. Mas é também para estas
situações que os suplementos existem, e aí facilmente conseguimos manipular a
dieta para as proporções macronutricionais e valor energético que pretendemos.

192
 Figura 197 – Quantidade de alimento para atingir 25 g de proteína.

É verdade que os vegetarianos revelam melhores índices gerais no que respeita à

obesidade. Um IMC médio até 20% mais baixo do que omnívoros, e uma
prevalência de obesidade que ronda os 5%. No entanto, se analisarmos
comparativamente a dieta vegetariana e convencional, percebemos que o aporte
energético é tendencialmente menor devido à densidade energética mais baixa dos
alimentos de origem vegetal. Menos calorias por unidade de volume, o que é um
dos principais factores que influencia positivamente a saciedade. O aumento do
consumo de frutas e vegetais, e a diminuição da gordura reduzem essa densidade
energética.

Mas é um erro olharmos para esses dados e assumirmos que a dieta vegetariana
é melhor para perder peso. Apenas funcionará melhor se facilitar a adesão ao
regime hipocalórico. Na verdade, mesmo a redução de risco cardiometabólico e
mortalidade precoce não mostra diferenças quando comparamos vegetarianos com
omnívoros que mantêm comportamentos saudáveis em geral. Os vegetarianos
tendem a ser mais conscientes a nível da saúde de uma forma holística, e isso sim
é positivo. Embora a prevalência de distúrbios alimentares seja maior entre
vegetarianos, que na verdade usam o regime como forma de mascarar a sua
relação ortoréxica com a comida de uma forma socialmente aceite. E a dieta
vegetariana está igualmente associada a maior incidência de disfunções menstruais
nas mulheres e ciclos anovulatórios.

193
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196
Capítulo 8
Jejum Intermitente e crononutrição

Em 2019 o jejum intermitente (IF, de Intermittent Fasting) destronou a dieta

cetogénica no pódio das pesquisas no Google Trends, uma boa métrica do impacto
e interesse social em estratégicas nutricionais específicas. A curiosidade é muita
em relação a este modelo alimentar que surgiu inicialmente de alguns estudos em
modelo animal e unicelulares nas áreas científicas da longevidade e doenças
neurodegenerativas, mas que depressa se alargou à composição corporal e
doenças cardiometabólicas. Aqui já existem alguns estudos em humanos que
iremos analisar numa perspectiva crítica e científica do IF. Num Mundo onde a
informação corre à velocidade alucinante das redes sociais, onde a desinformação
corre mais depressa do que a evidência científica.

A verdade é que o jejum já nos acompanha há muito. Seja pela abundância

intermitente de alimento que seria de esperar ao longo da nossa história evolutiva
mais distante, ou como forma de penitência para expiar os pecados da vida
mundana. Uma purificação pelo sacrifício. São muitas as religiões que o
preconizam. Temos o Ramadão entre os Muçulmanos por exemplo, um grupo
bastante estudado neste contexto, mas mesmo em outras religiões e vertentes mais
ortodoxas encontramos períodos de jejum como forma de purgar o mal. O jejum
tem por si alguma mística e romantismo, e não é de estranhar que penetre tão bem
entre as pessoas e que seja um modelo bastante aceite.

Em defesa da correção, o jejum intermitente não deverá ser considerado uma dieta
em sentido estrito, mas sim um padrão alimentar já que pode abranger vários
modelos nutricionais numa restrição temporal. Nada nos diz acerca do que comer,
mas apenas restringe a janela alimentar a um período variável de acordo com o
modelo adoptado. E aqui temos o primeiro problema na avaliação científica da
evidência. Existem vários modelos de jejum que não devem ser comparados. O
resultado com um não implica que será o mesmo com o outro.

Estes são os 4 modelos mais comuns de jejum intermitente:

Método 16/8: provavelmente o mais comum e aplicado, que pressupõe 16

horas de jejum e refeições numa janela de 8 horas. Por exemplo, comer
entre as 12:00 e as 20:00, jejuando durante o resto do tempo. Ou entre as
8 da manhã e as 4 da tarde;

Eat stop eat: uma ou duas vezes por semana, jejuar entre o jantar de um
dia e o jantar do dia seguinte;

Método 5:2: em dois dias da semana fazer um jejum parcial, em que

apenas se ingerem cerca de 25% das calorias habituais (500-600 kcal);

197
 Warrior Diet: o período de alimentação fica restrito às últimas 4 horas do
nosso dia. Este já sem expressão em contexto científico, mas bastante
veiculado nas redes sociais.

Muitos estudos têm sido conduzidos nos últimos anos sobre o impacto do jejum
intermitente, limitados pela dificuldade em desenhar intervenções em humanos
suficientemente longas e com adesão para que os potenciais efeitos de prevenção
a longo prazo se manifestem. Estes estudos são praticamente impossíveis de
realizar, o que limita em muito a robustez científica dos dados disponíveis quando
se pretende o transfere para o Homem. Estamos limitados a evidência frágil.

São muitas as alegações referentes ao impacto positivo do jejum, entre as quais:

1. Perda de peso, assunto que iremos abordar em detalhe e em que a

evidência não aponta para um efeito superior do IF;
2. Aumento da sensibilidade à insulina, que depende na verdade da
duração do período de jejum;
3. Efeito anti-inflamatório;
4. Redução do stress oxidativo, pelo efeito anti-inflamatório alegado e
menor consumo de oxigénio que se associa à redução adaptativa da taxa
metabólica;
5. Aumento da longevidade, área em que estamos limitados a estudos em
animais e leveduras, mas que motivou muito do interesse associado ao
jejum intermitente. Esse aumento da esperança de vida estaria associado
a maior actividade das sirtuinas e capacidade de reparar erros e quebras
no DNA, bem como à menor produção de radicais livres.

Um outro mecanismo induzido pelo IF e alvo de grande interesse científico é a

autofagia. Este processo celular é conhecido há mais de 50 anos, tendo sido
verificado primeiramente em estudos com leveduras sujeitas a privação nutricional.
De uma forma muito simplista poderíamos definir a autofagia como a entrega de
material celular heterogéneo aos lisossomas para que seja digerido e reciclado.
Usado depois como matéria-prima e suporte nutricional para processos vitais.
Como se a célula se “comesse” a ela própria, mas digerindo selectivamente as
estruturas disfuncionais e potencialmente deletérias. Os organelos em senescência,
como as mitocôndrias por exemplo, ou proteínas disfuncionais. Essa capacidade de
selecionar estruturas decadentes para autofagia parece existir, embora o
mecanismo não esteja ainda clarificado. De uma forma resumida, em resposta a
stress celular indiferenciado são recrutadas proteínas “autophagy-related”, também
designadas de ATGs, que vão levar à formação de uma vesícula que isola uma
porção do citoplasma e suas estruturas e proteínas, o autofagossoma. Esse
autofagossoma vai fundir-se com um lisossoma, estrutura que contém uma
variedade de enzimas líticas. As estruturas inclusas na vesícula vão ser então
digeridas, e esse material poderá ser reciclado para a síntese de novas.

198
O processo de autofagia é induzido por stress celular que resulta da privação
nutricional, carência energética onde o jejum se enquadra, mas também hipoxia,
infecção ou privação de factores de crescimento. Privação essa que também ocorre
durante o jejum prolongado, já que a exposição à insulina tende a baixar, assim
como a actividade do mTOR. O mTOR bloqueia o processo de autofagia por inibição
da AMPK. Esta AMPK é uma espécie de maestro do metabolismo energético,
activada em situações de um status energético celular negativo, e uma das suas
ações é precisamente promover a autofagia e reciclagem de material celular. A
AMPK fosforila e activa proteínas iniciadoras do processo autofágico e promove a
formação do autofagossoma.

A autofagia tem como percebemos uma função protectora já que essa reciclagem
é selectiva. Ocorre primeiramente nas estruturas senescentes e macromoléculas
disfuncionais. Acredita-se que desempenhe também um papel oncoprotector, mas
apenas antes da iniciação do processo neoplásico. Na verdade, as células tumorais
têm uma elevada actividade autofágica, particularmente evidente em tumores
agressivos. Reciclam o seu próprio material para promover a progressão tumoral e
escapar aos processos citotóxicos de defesa no organismo. Falamos aqui em
prevenção e não em tratamento do cancro, aspecto que nunca é demais sublinhar.
Não existe evidência de que o jejum ou práticas que alegadamente promovam a
autofagia possam ser benéficas em doentes oncológicos, podendo até acelerar a
caquexia característica da doença e relacionada com um mau prognóstico.

Existe também alguma evidência em modelo animal de um efeito neuroprotector

através da reciclagem de proteínas com conformação anormal e disfuncionais que
estão da base de doenças neurodegenerativas como o Alzheimer, Parkinson, ALS,
entre outras. Neste campo faltam-nos estudos clínicos em humanos que possam
atestar esses benefícios, ou estabelecer de forma inequívoca que estes se devem
ao jejum e não apenas à restrição energética inerente ao processo.

Em relação ao aumento da longevidade, este estará obviamente associado à

renovação das estruturas celulares e organelos como as mitocôndrias, mas não só.
Como vimos, a AMPK é um factor determinante no processo de autofagia mas
também as sirtuinas, proteínas envolvidas na reparação do DNA, parecem
participar no processo de autofagia e nos potenciais benefícios do jejum na
longevidade por reparação dos danos acumulados no DNA ao longo dos ciclos de
replicação. Na verdade, as sirtuinas são também reguladas pela AMPK de forma
directa e indirecta, pela disponibilidade de NAD+ que aumenta em resposta ao
stress e privação energética. O NAD+ activa as sirtuinas e é necessário para o seu
funcionamento. Quando há um dano ao material genético elas são recrutadas para
o reparar, voltando depois para o seu local de origem prontas para serem
novamente mobilizadas. O jejum parece estimular este processo e actividade,
facilitando assim a reparação do DNA e minoração dos danos acumulados.

199
Mas a analise à evidencia nesta área coloca-nos um entrave que qualquer pessoa
com boa cultura científica consegue entender. A grande maioria dos estudos são
em modelo animal ou cultura de células. Não podem ser directamente extrapolados
para o Homem sem os devidos estudos clínicos. As diferenças são muitas no que
respeita à fisiologia, mesmo em comparação a mamíferos como os ratinhos. Uma
taxa metabólica consideravelmente mais rápida no caso dos roedores, 10 a 12
vezes, um ciclo de vida bem mais curto, ou ao próprio stress a que os animais estão
sujeitos em ambiente de laboratório. Nenhum animal está no seu estado fisiológico
normal numa jaula, mas isto é um problema fundamental da ciência que tem sido
muito discutido entre os investigadores. A própria alimentação muitas vezes não é
ideal, e falo da qualidade das rações e horários de alimentação. Um problema que
o próprio Matt Madson aponta, investigador de renome em doenças
neurodegenerativas e presidente do Instituto da Longevidade. Os ratinhos têm um
ritmo circadiano inverso ao nosso. São notívagos. Qualquer resultado deve ser
ajustado ao ritmo cronobiológico e não ao horário. Muitas vezes os períodos de
alimentação não coincidem com o seu ritmo circadiano por conveniência da logística
laboratorial. E isso é suficiente para alterar por completo o outcome. Por exemplo,
os benefícios do IF apenas se parecem manifestar quando a alimentação é síncrona
com o cronotipo. Quando os animais são alimentados à noite.

Existem de facto estudos em ratinhos, Saccharomyces cerevisiae e nemátodes a

sugerir um efeito positivo do jejum intermitente na longevidade. Mas temos de
compreender que esses resultados não devem ser extrapolados de forma directa
para o homem. Ganhar mais uma semana de vida num ratinho é significativo, mas
considerando a taxa metabólica e longevidade da espécie poderíamos estar a falar
em não mais do que uns dias em pessoas. A verdade é que os estudos que seriam
necessários para comprovar um efeito do jejum na longevidade são impossíveis de
realizar. A duração é proibitiva. E estudos retrospectivos também não são possíveis
porque não existe uma experiência longa o suficiente com este modelo alimentar.
Populações não-ocidentalizadas que se diz aproximarem de um modelo alimentar
deste tipo têm também muitos outros comportamentos que podem ser responsáveis
pela sua maior longevidade. E também a selecção genética já que são populações
muito restritas em zonas especificas do globo. O que parece ser comum entre elas
é o facto de comerem pouco, e isso poderá ser um factor suficiente para os
benefícios que têm sido associados ao jejum. A restrição calórica. Que teoricamente
induz adaptações semelhantes às que mencionámos, com redução do consumo de
oxigénio e produção de radicais livres, danos ao DNA, promovendo a autofagia e
renovação celular. E esta é uma pergunta que ainda carece resposta. É o jejum ou
a restrição energética? O jejum não será só uma forma mais fácil de atingir esse
balanço negativo? E o exercício? Os benefícios que se associam ao jejum
intermitente também são reconhecidos ao exercício físico. Não parece que o IF seja
a única forma de os atingir, e muito menos o segredo para a melhoria da
composição corporal.

200
 A Fast day for alternate-day fasting group B Feast day for alternate-day fasting group C Every day
4000 4000 4000

3500 3500 3500

3000 3000 a
3000
Jejum intermitente na composição corporal a
2500 2500 2500
Energy, kcal

Energy, kcal

Energy, kcal
a
2000 2000 a 2000
Modelos intermitentes
a de jejum não são novos como estratégia de perda de peso.
1500 O primeiro
a relato clínico da sua utilização1500de que tenho conhecimento remonta a 1500

1000 1966 para tratamento da obesidade. Um1000 homem com 200 kg sujeito a períodos de 1000
10 dias de jejum intercalados com 10 dias de restrição calórica, perdendo cerca de
500 100 kg ao fim de 400 dias. No entanto, este 500 estudo nada nos diz sobre a eficácia 500

0 do jejum intermitente pois não o compara com 0 outro qualquer modelo. Em concreto, 0
Baseline 3
com a típica 6
restrição 9
calórica12continua já que
Baseline
o deficit3 energético
6 terá9 sido o12único Baseline
motivo peloStudy Month
qual a perda foi conseguida. Study Month

Actual energy intake assessed

Estudos bem mais via a 7-day food record
recentes at baseline
que tentam and months
responder essa calorie
a 3, dúvida,restriction
se o IFgroup was significantly low
é mais
6, 9, and 12. eficaz
A, Actual energy
que intake assessed
a restrição via a 7-day
energética food record
contínua, nãoat mostram energy goal.
baseline qualquer Data are expressed
diferença entre as mean (SD
and monthsprotocolos
3, 6, 9, and 12desde
in the alternate-day
que o aporte fasting group on
calórico the seja
total fast day mesmowere
o was included.
(figura 198).The weight-loss period was f
Também
significantlynão
(P < .05) higher than the
se encontram prescribedentre
diferenças energy goal at months
parâmetros 3 and 6. de
específicos weight-maintenance
composição corporal,period was from month
B, Actual energy
como intake assessed
a perda de via
massaa 7-day food record
gorda ou massaat baseline andE
magra. months
mesmo em 95%indicadores
CI. clínicos,
3, 6, 9, and 12 in the alternate-day
metabólicos e de fasting group on the
perfil lipídico, essafeast day was parece ser amínima
diferença oudifference
Significant inexistente.
between prescribed
significantlyQualquer
lower (P < .001) than the prescribed energy
melhoria está associada à perda goal at months
de 3,peso
6, 9, por intake
si, e atnão
a particular month in the study.
ao modelo
and 12. C, Participants
alimentarinadoptado.
the daily calorie
Emrestriction group met their
IF concomitante comprescribed
treino resistido, nem nos níveis de
energy goal massa
at months 3, 6, and 12. At month 9, actual
magra parece existir diferença quando o energy intake in aporte
the dailycalórico é idêntico ao grupo
com restrição calórica contínua. Mas sem exercício não é assim. Verifica-se uma
tendência para maior perda de massa magra em IF, em particular a nível
apendicular.
Figure 3. Weight Loss by Diet Group Relative to Baseline

2
1
0
–1
Mean Weight Change, %

–2
–3
–4
–5
D
–6
pa
–7 es
Control group
–8 ADF group an
–9 DCR group Er
–10 w
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 gr
Duration of Intervention, mo m
Figura 198 – Variação do peso com uma dieta IF (Alternate Day Fasting) e contínua. fa

significantly between the intervention groups, or relative to

controls, at month 6 or month 12. There were also no signifi- Discussion
cant differences in fasting insulin or the homeostasis
201 model
assessment of insulin resistance between the inter- The results of this randomized clin
vention groups at month 6 or month 12. High-sensitivity alternate-day fasting did not pro
weight loss, weight maintenance,
Várias meta-análises e revisões sistemáticas foram já realizadas sobre o efeito do
jejum intermitente na perda de peso, todas com conclusão idêntica. Parece ser um
método igualmente viável, sem efeitos secundários, mas não melhor ou pior do que
a restrição calórica contínua. Portanto, a evidência parece clara. Não existe
diferença entre o jejum intermitente e restrição contínua quando o aporte energético
é o mesmo. Trata-se de uma estratégia igualmente viável, e só mais favorável
quando assegura maior adesão. O que em alguns casos parece ser verdade.

O IF não parece implicar um aumento do apetite comparativamente a modelos

contínuos, levando a que as pessoas comam mais na janela alimentar permitida.
Nem foi verificado um impacto significativo a nível de hormonas orexígenas como a
grelina. Na verdade, o jejum intermitente pode sacrificar menos os níveis de leptina
comparativamente à restrição contínua. Como sabemos a leptina é uma hormona
implicada na regulação da homeostrase energética, e a sua quebra está associada
a ligeira redução do gasto calórico e aumento do apetite. A cetose induzida pelo
prolongamento do jejum pode também explicar aumentos de saciedade relatados,
quer via estimulação da colecistoquinina quer pelos próprios corpos cetónicos que
se pensa exercerem um efeito anorexígeno a nível central.

Um aspecto menos positivo do jejum, além do maior sacrifício de massa magra

quando não se combina com treino resistido, é uma aparente redução do NEAT
(Non-Exercise Activity Thermogenesis). Do gasto calórico com as actividades não-
estruturadas do dia-a-dia. As pessoas tornam-se menos activas no período de
jejum, talvez por uma maior letargia e percepção de fadiga. Factor que pode
contribuir para uma redução do dispêndio energético total.

Estudos que sugerem uma vantagem do jejum intermitente na perda de peso devem
ser vistos em maior detalhe e de forma crítica. Isto porque se quantificarmos o
aporte calórico semanal vemos claramente que os grupos em jejum intermitente
tendem a um aporte calórico significativamente inferior ao grupo controlo. Até cerca
de 4000 kcal a menos por semana. Gabel et al. (2018) mostra precisamente isso
em modelo 16:8, com perda de peso associada a uma redução voluntária do aporte
energético em 300 kcal por dia.

A eficácia maior eficácia do jejum intermitente apenas se verifica quando um deficit

energético mais robusto é estabelecido, e isso parece claro. O que verificamos por
vezes é uma maior facilidade em aderir a esse deficit quando restringimos a janela
alimentar ao invés de enfatizar a restrição calórica numa janela mais alargada. O
IMC tende a correlacionar-se com a duração da janela alimentar diária (figura 199).
E se assim for, poderá ser uma estratégia perfeitamente viável. A redução da janela
alimentar pode de facto associar-se a uma maior redução calórica espontânea que
se traduz em perda de peso. É um modelo de dieta simplificado, com instruções
fáceis de entender que não passam por um corte consciente nas calorias ingeridas.
O que talvez possa favorecer a adesão em certos segmentos.

202
 Time-Restricted Eating in Humans Chow et al.
non-TRE

0.62d
0.66

0.84
 

 
preinterventiona

0.35

0.57
0.90
0.68
 
Preintervention End-intervention

67 (19)
87 (27)
106 (19)

Figura 199 – Relação entre o IMC e duração da janela alimentar.

0 (0)

Figure 2 Preintervention eating window is associated with BMI.

Resistência à insulina e tolerância

intervention, aos hidratos
EO  was significantly reduced in bothde carbono
the TRE (−21.9%
[SD 30.1%]; P < 0.01) and non-TRE groups (−7.6% [SD 22.0%] fewer EO
0.3 (1.0)

60 (18)
87 (21)
105 (19)

relative to preintervention; P = 0.01) (Table 2). The reduction in EO in the

Um aspecto a considerar
TRE grouppara além lowerdo than
pesoin the e composição
group (P = 0.02).corporal é a própria
 

was significantly non-TRE

value represents significance of absolute change relative to preintervention values. Bold indicates significant P value (P ≤ 0.05).

saúde metabólica e sensibilidade à insulina. Aspectos intimamente associados

como sabemos. Existem algunsphysical
TRE effects: estudos a sugerir que o jejum intermitente pode
activity
beneficiar a acção daDuring the preintervention period, the percentage of time spent in
preinterventiona

insulina. Já em 1985, Hallberg et al. verificaram em modelo

sedentary, light, and moderate + vigorous activity was not different be-
20:4 a cada 2 diastweendurante
the TRE and 15non-TRE
diasgroups.
umThis aumento dadistribution
physical activity sensibilidade à insulina,
0.12

0.97
0.02
0.55

traduzido numa mais did not change at the end of the intervention (Table 2).
 

eficaz inibição da lipólise, e aumento da tolerância aos hidratos

de carbono com taxas de captação mais favoráveis.
TRE effects: body weight, body composition, and
metabolic measures
End-intervention

No entanto, esse efeito parece

Compared with thedepender
non-TRE group,do tempo
the TRE dobody
group lost jejum.
weight,Jejuns mais longos,
different between TRE and non-TRE groups at preintervention (P < 0.05).

visceral fat, and lean mass (all P < 0.05; Figure 4). Compared with pre-
superiores a 24-36 horas,
intervention measures (Table 2), the TRE group reduced body weight na sensibilidade à
poderão exercer um efeito deletério
51 (14)
106 (39)
104 (31)
0 (0)

for preintervention 2-hour OGTT value; unadjusted P = 0.05.

insulina e tolerância aos

(−3.7%hidratos
[SD 1.8%]), de carbono.
fat mass O quelean
(−4.0% [SD 2.9%]), aliás
masstem
(−3.0%toda a plausibilidade
 

d P value adjusted for preintervention triglyceride value; unadjusted P = 0.07.

[SD 2.7%]), and visceral fat (−11.1% [SD 13.4%]). The lean mass loss

biológica numa adaptação
in the TRE group was from the legs (−3.7% [SD  3.6%]), which was fonte de energia
à utilização de gordura como
predominante. Não significant
só os comparedácidos withgordos livresvalueem
the preintervention quantidade
(P < 0.01) and the crescente irão
Preintervention

non-TRE group (P < 0.01). TRE did not result in any significant lean
estimular a PKC-q, uma cinase de serina/treonina que dessensibiliza o receptor à
HDL, high-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein.

mass loss from the trunk or arms. The effect of TRE on changes in fat
144 (54)b
0.7 (1.4)

50 (14)

95 (24)

acção da insulina, como haverá

mass, lean mass, anduma redução
visceral adaptativa
fat was not significant da actividade
after adjusting for e expressão
 

body weight loss, suggesting that the effect of TRE on these measures

da piruvato desidrogenase. O fluxo glicolítico
is mediated by body weight loss. diminui, assim como a capacidade de
captar glicose da circulação sanguínea.
Table 2 reports the effect of TRE on metabolic measures. Relative
% Time blood sugar level was
above target (> 180 mg/dL)

to preintervention measures, TRE significantly lowered fasting glu-

Existem também alguns indícios
cose (−7.7% de que
[SD  6.9%]) o jejum
and fasting intermitente
triglyceride concentrations com um padrão de
(−23.6% [SD 21.7%]) (both P < 0.05). Relative to the preintervention
ingestão matinal, entre as 8:00 e as 14:00 por exemplo, poderá
of time; ter um efeito mais
Triglycerides, mg/dL

value, TRE increased the amount of time (+ 4.1% [SD 5.5%]

favorável na sensibilidade
P = 0.03) the à insulina
glucose e tolerância
concentration was within the CGMSaos target
hidratos de carbono,
Lipid measures

cP value adjusted

comparativamente a range
uma (70-180 mg/dL). The TRE intervention did not alter HbA1c or
janela alimentar de 12 horas. No entanto tratam-se de
HDL, mg/dL

LDL, mg/dL

insulin sensitivity relative to preintervention values or non-TRE. The

bSignificantly

diferenças pequenas, possivelmente

observed changes in metabolictambém
measures wereassociadas
not significant whena discrepâncias no
comparing the TRE and non-TRE groups; these findings remained
consumo calórico total. Isto porque essa concentração do aporte calórico de manhã
nonsignificant after adjusting for preintervention differences.
aP

parece até reduzir mais a fome ao fim do dia. Sabemos também dos estudos em
animais que os benefícios do jejum parecem existir quando sincronizados com o
| VOLUME 00 | NUMBER 00 | MONTH 2020 www.obesityjournal.org
ritmo circadiano. Nocturno nos ratinhos, mas diurno em humanos. O contrário do
que a maioria das pessoas faz, concentrando por motivos de comodidade ou

203
vontade a comida à noite. Um comportamento desalinhado com os ritmos
biológicos.

Cronobiologia da nutrição

Quando falamos de jejum intermitente nos seus vários modelos, a nossa

cronobiologia não pode ser ignorada. Os ritmos circadianos intrínsecos à nossa
biologia. Se limitamos a janela alimentar a um período restrito do dia, será melhor
fazê-lo de manhã ou à noite? Faz diferença? Tudo aponta para que sim. Somos
animais diurnos, mais activos durante o período de luz. Sabemos que a nossa
sensibilidade à insulina é superior de manhã, assim como a secreção de insulina,
síntese de glicogénio hepático, e a própria utilização de hidratos de carbono como
substrato nos tecidos periféricos e maior. À tarde verifica-se uma maior activação
do sistema nervoso simpático, e maior oxidação de ácidos gordos. No fundo somos
aptos a reservar energia de manhã para que possa ser usada em períodos mais
tardios. A crononutrição é uma disciplina recente que só nos últimos anos começou
a produzir resultados, sugerindo que de facto o padrão alimentar ideal deverá ser
mais matutino do que vespertino ou nocturno.

Os nossos biorritmos são condicionados pelos ciclos luz/escuro. O núcleo

supraquiasmático no hipotálamo integra os sinais externos, a captação de fotões, e
regula uma autêntica orquestra de hormonas e expressão génica. Mas para além
deste relógio biológico primário, central, temos ainda outros relógios periféricos
secundários que se sincronizam por estímulos variados como o horário das
refeições, exercício, entre outros. E se a nossa fisiologia é regulada de forma
circadiana, é natural que as respostas às refeições sejam diferenciais ao longo do
dia, embora elas mesmas possam em certa medida condicionar esses “relógios”.

De uma forma geral, já a secreção de insulina é superior de manhã e menor à

tarde/noite (figura 200), por inibição associada à maior actividade simpática, níveis
mais altos de leptina, e também de melatonina já no período tardio. A melatonina
inibe a função pancreática. Por sua vez, os níveis de grelina são superiores de
manhã, assim como a taxa de esvaziamento gástrico. Os alimentos saem mais
rápido do estomago. A taxa de síntese de glicogénio hepático é também superior
de manhã, bem como a expressão dos transportadores de glicose GLUT-2, de
forma a repor o que foi mobilizado durante a noite. E níveis baixos de glicogénio
hepático associam-se a maior apetite, sinalizado ao cérebro através do nervo vago
da necessidade de energia. E por isso a tolerância aos hidratos de carbono também
tende a ser superior de manhã. Porque o fígado é ávido na sua captação.

De manhã a capacidade oxidativa de ácidos gordos no músculo é menor,

aumentando substancialmente a partir de meio da tarde, assim como a própria
temperatura corporal que sugere uma maior actividade metabólica. Relativamente
ao tecido adiposo, verificamos uma menor produção de leptina de manhã, mais

204
adiponectina, e um aumento da expressão do PPAR-γ, um factor de transcrição que
promove a re-esterificação lipídica. Condições que favorecem a acumulação de
energia no período matinal, sendo mobilizada em momentos mais tardios para
fornecer energia aos tecidos sob a forma de ácidos gordos, em particular o músculo
que os oxida eficazmente.

Figura 200 – Insulina e glicemia após a ingestão de 50 g de glicose em diferentes horários.

A taxa metabolica tende a ser mais elevada a meio da tarde, caindo durante a noite.
Mas mais relevante, a oxidação de ácidos gordos é superior à tarde, atingindo o seu
pico em termos absolutos quando a taxa metabólica é máxima. Por seu lado, de
manhã a oxidação de ácidos gordos é menor e inibida pela primeira refeição do dia.
O inverso verifica-se para os hidratos de carbono, com uma taxa de oxidação
superior de manhã e menor ao fim do dia (figura 201). Altura em que a tolerância
aos hidratos de carbono é menor, bem como a sensibilidade à insulina. A
alternência de substratos após uma refeição é menos eficiente e parcial.

Figura 201 – Dispêndio energético e partição energética ao longo do dia.

205
Os ritmos biológicos são também condicionados pelo comportamento. O nosso
organismo gosta de rotinas. De previsibilidade para a antecipação de respostas. E
manter um padrão alimentar regular, na frequência e horários aproximados das
refeições, é um dos aspectos que facilita esse condicionamento metabólico à
22 na entrada de energia. Farshchi et al. 2005 estudou as diferenças
coerência FARSCHInaET AL
resposta a um padrão regular, com 6 refeições diárias à mesma hora, e irregular,
com variação entre 3 a 9 refeições, durante 14 dias. O padrão regular levou a uma
menor ingestão calórica média espontânea, embora ligeira (-80 kcal/dia). Além
disso, verificou-se um aumento superior do dispêndio energético após refeição,
termogénese induzida por dieta, e menor exposição à insulina no período pós-
prandial (figura 202). Sinal de maior sensibilidade. Estes dados sugerem que de
facto somos animais de rotinas. E que isso condiciona positivamente o nosso
metabolismo como sinal ambiental de segurança alimentar. Por outras palavras,
que não estamos num contexto de carência e que o alimento não nos irá faltar. Não
é necessário “poupar” e reservar. Óbvio que não estamos a falar de uma
cronometragem ao minuto, mas sim de um padrão em “janelas alimentares” que
devemos manter consistentes. As rotinas podem mexer com o cérebro de muita
gente, mas a verdade é que do ponto de vista fisiológico funcionamos melhor com
elas. Um aspecto que considero de extrema importância para a optimização da
composição corporal e saúde em geral.

FIGURE 6
healthy obese
before and aft
ences were ob
experiment. F

the 2 meal p
meal pattern
profiles ove
Plasma e
baseline, an
FIGURE
Figura 202 – 5. Mean
Níveis de (#SEM) serum
insulina com insulin
um padrão concentration
regular and
ou irregular de area under
refeições.
preinterven
the curve (above the baseline) for the serum insulin profiles in 10 healthy
obese women responding to the test meal at the visits before and after the
change sign
A importância
regular anddo irregular
pequeno-almoço
meal pattern interventions. There was a significant shown).
premeal pattern– by–postmeal pattern condition interaction for serum insulin
O pequeno-almoço
concentrationsé andmesmo
AUCa(ANOVA;
refeição mais
P ! importante do dia? Devemos
0.002), a significant reduction incomer
logo deboth
manhãvalues after the regular meal pattern intervention (paired t test; Psão
ao acordar? Os ensaios clínicos que abordam esta questão ! tudo DISCUSSIO
menos 0.02),
clarosandema significant
associar aincrease
toma de in both values after the irregular meal pattern no
pequeno-almoço a um benefício directo
peso. Têm falhado em demonstrar de
intervention (paired t test; P ! 0.02). forma perentória o benefício do pequeno- The aim o
almoço para a gestão do peso corporal. Existem na verdade até estudos a sugerir meal freque
and lipid m
after intervention) interaction for plasma LDL-cholesterol con- found that i
centrations (ANOVA; P ! 0.013).206 In addition, the plasma LDL EE and imp
concentrations were significantly lower than after the regular lower postp
meal pattern intervention than after the irregular meal pattern meal freque
 utrition.org by guest on September 16, 2017
ining wheat and/or barley to drug acipimox) FFAs for several hours will reduce or in-
an. Consumption of 10 g crease insulin sensitivity, respectively (115, 116). Feeding
y reduced peak postprandial studies in healthy humans consuming fermentable resistant
0, 2.5, and 5 g doses, and in- starch have demonstrated enhanced insulin sensitivity in as
uced the postprandial insu- little as 24 h (117), which appears to be maintained after
manner (44).que In asaltar
chronic longer periodspode
o pequeno-almoço of intake (118,favorável
ser mais 119). para facilitar a redução
n and womencalórica total diária. EConsuming
with elevated breakfast,
até que, segundo compared with
a meta-análise skipping
de Sievert breakfast,
et al. 2019, que
omly assigneda introdução
to consume do pequeno-almoço
appears to reduce em postprandial
indivíduos que habitualmente
glycemia withoutnão o tomam
affecting
pode ter um efeito inverso no tratamento da obesidade. E isso
emonstrated greater reduc- insulinemia after a standard lunch meal (13–15, 73). Break-sim pode ser a chave.
A regularidade. Os benefícios do pequeno-almoço parecem associar-se a um
k insulin concentration and fast skipping is associated with a prolongation of the ele-
padrão regular da refeição, beneficiando tanto os que o tomam sempre como os
AUC compared with othe
que nunca fazem.vated concentration
Um padrão of FFAs
irregular parece observed
estar duringa fasting.
sim associado pior saúde
lthough the b-glucan inter- Thus,
metabólica e ganho de peso. breakfast skippers have elevated concentrations of
prandial incremental insulin FFAs throughout the morning hours compared with break-
erved after theAlguns inter- fast
12-wk trabalhos consumers,
revelam and this isdo
um aumento associated
consumo with relativenas
calórico insulin re-
refeições
subsequentes,
ts of oat b-glucan were en- almoço e jantar,
sistance, whichquando se as
manifests suprime o pequeno-almoço.
an elevated glycemic response Aumento
to
esse que poderá estar
on. The potentiation of the a lunch meal. associado a uma pior variação da glicemia após essas
mesmas refeições. Com uma amplitude de variação superior, especialmente após
o almoço, o que pode condicionar o apetite em períodos mais tardios (figura 203).
gh-energy
gy dinner
the day in
llitus.
). Bdiet—
ner: 858 kJ.
3 kJ; dinner:
= 18; *P ,
d reduced-
dinner and
from

Figura 203 – Variação da glicemia ao longo do dia, com ou sem pequeno-almoço (Ddiet).

Um assunto ligeiramente diferente da toma ou não do pequeno-almoço é a

repartição do aporte calórico ao longo do dia. Será indiferente se o aporte total for
mantido? Lombardo et al. 2014 abordou essa questão, avaliando dois grupos com
diferente distribuição do mesmo aporte calórico total durante 3 meses. Com um
grupo a ingerir 70% da energia até ao almoço, e o outro 80% entre o almoço e o
jantar. Os resultados revelaram uma maior perda de peso no grupo que concentrou
mais energia na primeira metade do dia. A verdade é que não se sabe ao certo o
porquê desse fenómeno. Tratando-se de um estudo em ambulatório, em que os
planos nutricionais são definidos mas cuja adesão rigorosa fica à responsabilidade
dos intervenientes, é possível que o grupo com maior aporte matutino tenha
reduzido espontaneamente o valor calórico total. O reporte é um método muito
falível de avaliar a dieta de um indivíduo. Outra hipótese, como sugerido por Ritcher
et al. 2020, de manhã verifica-se uma maior termogénese induzida por dieta, ou
efeito térmico dos alimentos, podendo explicar a diferença ligeira que Lombardo
encontrou. Um maior dispêndio em resposta à concentração calórica no período da
manhã. Ritcher verificou também uma maior redução do apetite e níveis mais

207
 trients 2020, 12, x FOR PEER REVIEW 8 of

justed models, the effect sizes were similar, but some associations lost statistical significance (p
05). The proportion of carbohydrates consumed in the morning remained significantly associate
favoráveis
ith both Matsuda Index de(B
glicemia
= 0.27,pós-prandial.
95%CI 0.02,Indicadores de uma
0.51, p = 0.03) and provável
QUICKImaior facilidade
(B = 0.0006, 95%CI 0.0000
em manter o consumo calórico reduzido, e desta forma favorecer a perda
001, p = 0.04) in the fully adjusted models. The time at which 25% and 50% of total carbohydra de peso.
Um aspecto já antes sugerido por Jakubowicz et al. 2013 em mulheres obesas ou
take was reached
com excessoremained significantly
de peso. Um impactoassociated with insulin
mais favorável sensitivity
da concentração basedpela
calórica on QUICKI (B
.004, 95%CImanhã,
0.008, que 0.0002, p = 0.04 for 25% and B = 0.005, 95%CI 0.009,
se traduz positivamente na percepção subjectiva de saciedade. E0.0005, p = 0.03 for 50%
ut not Matsudaparece existirThe
Index. umatimerelação positiva75%
at which entre
of atotal
sensibilidade à insulina e maior
protein consumption was reached als
Nutrients 2020, 12, 503 de energia no pequeno-almoço (figura 204).
concentração 7 of 13
mained significantly associated with Matsuda Index (B = 2.0, 95%CI 3.7, 0.3, p = 0.03).

Figura 204 – Sensibilidade à insulina em relação à prpporção de energia consumida de manhã.

Existem de facto indícios de uma menor perda de peso ou ganho mais fácil em
pessoas com um padrão alimentar nocturno. Padrão esse que estará associado a
um aumento do aporte calórico total, com mais ocasiões de ingestão. Não deve ser
ignorado que um cronotipo nocturno se associa a piores hábitos alimentares em
geral, e a um estilo de vida menos saudável. O que por si só pode explicar o maior
risco de obesidade e dificuldade no emagrecimento, independentemente do padrão
alimentar horário.

No limite, se avaliarmos dois padrões alimentares paralelos, um diurno e outro

nocturno, as respostas a refeições idênticas são bem distintas nas mesmas
pessoas. A tolerância aos hidratos de carbono é menor em resposta às refeições
nocturnas, com exposição a níveis mais elevados de glicose, a insulina aumenta
menos (figura 205), e os níveis de triglicéridos muito superiores com o padrão
alimentar nocturno. Isto pela remoção menos eficiente dos quilomicra alimentares.
Comer
Figure à1. noite não parece
Associations between de facto algo
the Matsuda Indexque estejamos
of insulin “desenhados”
sensitivity paraoffazer.
and the proportion energy
Figure 1. Associations between the Matsuda Index of insulin sensitivity and the proportion of energy
intake in the morning (top panel) and the proportion of energy intake in the evening (bottom panel).
intake in theThemorning
unadjusted (top panel)line
regression and the proportion
is plotted. The r values of energy
represent intake in
unadjusted the evening
Pearson (bottom
correlations and panel).
The unadjustedassociated p values. line is plotted. The r values represent unadjusted Pearson correlations and
regression
associated
3.2. pClock
values.
Times at Which Proportions Are Reached
The clock time at which 25%, 50% and 75% of total energy was consumed demonstrated similar
associations with insulin sensitivity (Table 3). Figure 2 illustrates these unadjusted associations using
Matsuda Index of insulin sensitivity. The clock time at which 25% of daily energy intake was consumed
208
was most strongly associated with insulin sensitivity. Every hour later that 25% was reached was
associated with 1.4 units lower Matsuda Index and 0.004 units lower QUICKI in fully adjusted models.
Note that using the log-transformed version of the time at which 75% of total energy consumed had
 Figura 205 – Glicemia e insulina em resposta às mesmas refeições, num padrão diurno e nocturno.

Outras implicações hormonais

Uma das alegações anedóticas que por vezes encontramos nas redes sociais
refere-se a um aumento da testosterona com jejum intermitente. Uma afirmação
completamente sem sentido e que vai contra toda a evidência que existe para um
efeito inverso. Se o IF afecta a testosterona, é num sentido negativo. Moro et al.
(2016) mostra-nos uma redução em 21% após 8 semanas em modelo 16:8
comparativamente a alimentação não intermitente, mesmo sem restrição calórica
estabelecida. E já estudos antecedentes com Muçulmanos no Ramadão revelam
uma diminuição dos níveis séricos de testosterona, com implicações a nível da
libido. É verdade também que o mês do Ramadão é marcado por muitas alterações
a nível do estilo de vida e rotinas que por si poderiam explicar estes resultados. Mas
não existe evidência científica de um aumento da testosterona em jejum
intermitente, antes pelo contrário, nem isso faria sentido à luz da biológia. O IF
simula um ambiente de stress, e esse será o motivo para as adaptações horméticas
positivas. Mas em stress, seja carência energética ou outro, a reprodução fica em
segundo plano quando a prioridade passa por assegurar a sobrevivência.

Sabe-se que o IF aumenta o risco de amenorreia nas mulheres, em particular de

amenorreia hipotalâmica funcional. Marcada por uma redução da produção de
gonadotropinas a nível hipofisário, LH e FSH, e insuficiente estimulação dos ovários
na produção de estradiol. Estas disrupções do ciclo menstrual são muitas vezes

209
mascaradas pela administração de anticoncepcionais orais, e na maior parte dos
casos facilmente reversíveis com a mudança do padrão alimentar. No Ramadão por
exemplo, a frequência de distúrbios no ciclo hormonal aumenta entre as mulheres.
Uma vez que a amenorreia pressupõe a ausência de menstruação por 3 ciclos
seguidos, a maior parte dos estudos com o IF não tem duração suficiente para
avaliar o impacto. Ficamos limitados à observação, que por vezes é suficiente.

Não é só a testosterona e estradiol que sofrem uma redução com o prolongamento

do tempo de jejum. Como seria de esperar, também as hormonas tiroideias
parecem baixar embora este impacto seja meramente adaptativo e sem expressão
clínica. Que pode ocorrer após 24h (figura 206). Associa-se à modesta redução do
dispêndio basal que se verificara quando nos submetemos a um jejum prolongado,
mas transitório. Normalizando com o retorno ao padrão alimentar isoenergético.
Alguns autores levantam também a hipótese dessa redução nos níveis de T3 estar
associada a maior longevidade. Populações centenárias apresentam níveis médios
de T3 mais baixos do que os normalizados para as ocidentalizadas. Isto como
reflexo de um metabolismo mais lento, menor consumo de oxigénio, e menos
radicais livres produzidos. Na verdade, é uma lei da Natureza. Quanto maior a taxa
metabólica, menor a longevidade.
ded by University of Rochester package NERL from www.liebertpub.com at 07/20/19. For personal use only.

Figura 206 – T3 livre após uma dieta isoenergética e jejum (FST).

O IF é uma prática segura na maior parte dos casos, e temos apenas relatos de
casos pontuais de problemas associados ao jejum prolongado. A cetoacidose foi já
relatada numa mulher não-diabética que se submeteu voluntariamente a 48 horas
de jejum. Apesar de se tratar certamente de um fenómeno raro em indivíduos
saudáveis, é algo a ter em consideração nos modelos mais agressivos. O tempo de
jejum periódico não deverá exceder as 16-24 horas, janela em que encontramos os
estudos que não mostram efeitos nefastos e onde os potenciais benefícios já
deverão aparecer. E que em alguns casos poderá favorecer a adesão ao protocolo
de restrição calórica. Assim sendo, é mais uma ferramenta no arsenal contra o
excesso de peso e em prol das melhorias metabólicas que advêm dessa perda,
idealmente sincronizado com os nossos ritmos biológicos. O ditado popular

210
“pequeno-almoço de rei, almoço de príncipe e jantar de pobre”, ou sem jantar
nenhum, parece fazer o seu sentido e enquadrar-se num modelo mais favorável de
jejum intermitente alinhado com a nossa cronobiologia.

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213
Capítulo 9
O açúcar e adoçantes não-calóricos

O açúcar é um dos alimentos mais temidos para quem quer perder peso, ou tenta
não o ganhar. Uma grande parte desse medo tem por base um desconhecimento
do que são os açúcares e de que forma são metabolizados. Já nos anos 60 Yudkin
nos alertava para os perigos do consumo excessivo, embora por essa altura a
atenção estivesse muito focada na gordura alimentar sob influência de um
investigador proeminente da época, Ancel Keys. Mas bem antes de Yudkin, um
outro médico partilhava a sua linha de pensamento. O seu nome era John Kellogg.

Tudo começou nas últimas décadas de 1800, numa época em o pequeno-almoço

das famílias Americanas era bem distinto do actual, com ovos, bacon, salsichas e
outras indulgências, bem longe do que podia ser considerado saudável mesmo na
altura. Entre os que partilhavam esta opinião estava um jovem médico, John Harvey
Kellogg, que associava a alimentação dessa época com o aumento dramático na
prevalência de distúrbios gástricos. Kellogg defendia que a alimentação era o
alicerce de uma saúde robusta, e pioneiro na associação entre os nossos hábitos e
a doença. Abre um sanatório em Battle Creek, uma espécie de SPA a que chamou
“The Battle Creek Sanitarium March”. Aqui promovia uma alimentação diferenciada
em que os cereais foram introduzidos, e o sal e açúcar totalmente abolidos. Em
1894, John Kellogg conheceu um empresário em Denver que tinha inventado um
cereal crocante à base de trigo, inspiração para uma versão de pequeno-almoço no
seu sanatório. Flocos de cereais de trigo tostados, sem adição de açúcar, aos quais
chamou de “granola”.

John era médico e dedicava-se à saúde dos seus pacientes, com pouco tempo para
gerir um negócio de cereais em crescendo, expandido para além do seu pequeno
SPA. O seu irmão Will ficou à frente do negócio e da produção da granola, fiel aos
princípios que John Kellogg defendia – o mais natural possível, e sem açúcar. Por
sugestão de Will foi criada uma versão à base de milho com grande sucesso,
registada mais tarde como “Sanitas Tosted Corn Flakes”. Que viria a dar origem aos
Corn Flakes.

Um dos clientes do sanatório Kellogg foi Carl Post, que experimentou a tal granola
e ficou fascinado com o conceito e sabor. Post era um homem de negócios e sabia
que o açúcar ia melhorar o produto. Iniciou a sua própria produção, criando uma
empresa com o seu nome, Post, e que viria a ser o principal rival de Kellogg nos
anos seguintes. Will viu a concorrência a ganhar terreno e não cruzou os braços.
Durante uma ida do irmão à Europa no âmbito de um congresso científico, Will
Kellogg comprou quilos de açúcar e adicionou aos seus cereais. Os clientes do
sanatório gostaram, e muito.

214
Quem não gostou foi John quando regressou e viu o seu conceito pervertido pelo
próprio irmão. Separaram-se, e Will Kellogg abre a sua empresa de processamento
de cereais, a nossa conhecida Kellogg’s. Pelo menos duas disputas em tribunal
tiverem lugar, com Will a sair sempre por cima no litígio. Daí foi uma caminhada
galopante até à posição que ocupa hoje como um dos maiores produtores de
cereais processados do Mundo, dominando uma fatia significativa do mercado. Nos
anos 70 a Kellogg’s representava 45% do total de vendas dos EUA, perdendo
quota à medida que outras marcas mais baratas e as linhas brancas dos retalhistas
iam surgindo.

E assim começa a história dos cereais de pequeno-almoço, envolta em intriga e

espelho deste braço de ferro entre o saudável e o saboroso. A indústria alimentar
está hoje sobre a pressão de consumidores cada vez mais conscientes, mas que
ao mesmo tempo não abdicam de alimentos altamente prazerosos e convenientes.
Uma postura quase esquizofrénica, mas que na verdade levou à redução
significativa do teor de açúcar a partir de 1985. O problema era de tal maneira
grande que Jean Mayer, reconhecido especialista em Nutrição de Harvard,
recomendou que os cereais de pequeno-almoço fossem vendidos em confeitarias
e nas zonas destinadas aos doces nos supermercados. Eram produtos que
apresentavam mais de 50% de teor de açúcar. Para além de Meyer, também os
dentistas se revoltaram pelas cáries dentárias que cada vez mais encontravam nas
crianças, chegando mesmo a enviar dentes podres a quem podia fazer a diferença
– os políticos.

A consciência para os males do excesso de açúcar aumentou significativamente, e

das últimas décadas tem sido feito um esforço legislativo para reduzir o teor nos
alimentos. Nos cereais por exemplo, os cereais de pequeno-almoço têm em média
metade do açúcar que nos anos 80. Mas mesmo ainda, talvez ainda em demasia.
A verdade é que nós gostamos muito de açúcar, e temos uma apetência Natural
para ele. O doce tem um elevado poder de recompensa, e é um sinal ambiental de
abundância. Em que queremos comer mais do que precisamos para criar as
reservas que nos manteriam em períodos de escassez. Escassez essa que hoje
em dia não existe.

Embora até ao início do século se tenha verificado uma tendência para um aumento
do consumo de açúcar e a prevalência de obesidade (figura 207), associação não
implica causalidade. Apenas que duas variáveis seguem uma tendência comum.
Com o açúcar aumentou também o aporte calórico. A verdade é que nos últimos 20
anos o consumo de açúcar tem vindo a diminuir timidamente, mas a obesidade não
parece acompanhar. Nem a evidência experimental parece ir ao encontro de uma
relação directa entre o consumo de açúcar e a obesidade. O ganho de peso apenas
se parece verificar em excedente calórico, mesmo quando o açúcar, sacarose,
constitui 43% da dieta. Comparando duas dietas isoenergéticas e hipocalóricas,
uma com 43% de sacarose e outra com 4%, a perda de peso é idêntica (figura 208)

215
 Figura 207 – Consumo de açúcar e prevalência de obesidade entre 1700 e 2000.

Figura 208 - Efeito no peso de duas dietas isoenergéticas hipocalóricas, uma rica em sacarose e outra
baixa.

E o açúcar é mesmo viciante ao ponto de ser comparável às drogas recreativas?

Esta é uma afirmação que lemos vezes sem conta pelas redes sociais e media
sensasionalista. Que o açucar é até mais viciante do que a cocaína. Mais
especificamente, 8 vezes mais. E que activa mais as zonas cerebrais associadas a
comportamentos mediados por recomenpensa no nosso sistema mesolimbico
(figura 209). Ora, apenas encontro um estudo em ratinhos onde se tenta fazer tal
comparação. Ratinhos escolhiam 8 vezes por dia entre uma alavanca que doseava
uma solução de sacarina/sacarose ou cocaína intravenosa. E de facto escolhiam
mais vezes o açúcar. Mas mesmo assim escolhiam a cocaína 3 vezes em média.
Ora, isto não nos diz que o açúcar é 8 vezes mais viciante do que a cocaína, nem
sequer se é mais viciante. Se calhar a dose de cocaína era suficiente, e o resto do
tempo estavam só com fome.

216
 Figura 209 – Actividade na região mesolímbica.

Comparar o açúcar à cocaína é mero terrorismo nutricional sem suporte factual em

estudos publicados. Daqui não se pode fazer a comparação absurda entre o açúcar
e cocaína no seu poder aditivo. Nem os mecanismos de acção são idênticos na
activação dos centros de recompensa, nem se verifica uma associação entre a
intensidade da actividade neuronal mesolimbica com maior poder aditivo de um
estímulo. Além disso, as pessoas não são viciadas no açúcar por si, mas no prazer
que os alimentos de grande palatibilidade e recompensa providenciam. Que
geralmente combinam açúcar/amido e gordura. Não é comum encontrarmos
alguém viciado em fruta ou mesmo em açúcar puro. Encontramos sim em doces,
bolos, chocolates, e outros que combinam nutrientes de elevado poder hedónico.
Açúcar, amido, gordura saturada e sal.

Mas o que é o açúcar afinal? Um termo corriqueiro que usamos para definir as
“oses”, hidratos de carbono na sua forma mais simples, como monossacarídeos ou
dissacarídeos (figura 210). E existem 6 compostos que podem ser incluídos neste
grupo. A glicose, a forma de onde retiramos energia e que circula no sangue, a
galactose, e a frutose, presente naturalmente na fruta e mel por exemplo, mas
também os dissacarídeos sacarose, o açúcar de mesa, a lactose do leite e a
maltose. Quando a maioria das pessoas se refere ao açúcar, é a sacarose que têm
em mente. Ou a frutose e sacarose em conjunto na fruta. A glicose não é doce, e é
a frutose que confere o sabor característico da sacarose, um dissacarídeo de
glicose e frutose.

Alguns autores sugerem que a frutose é o malfeitor entre os açúcares, presente na

sua forma livre e como sacarose. E daí o receio estúpido que se criou acerca da
fruta, sem qualquer evidência em suporte. A frutose tem um Índice Glicémico baixo,
na ordem dos 30. Na verdade, quando medidos a glicemia em resposta à ingestão
de frutose estamos a quantificar a que é transformada no fígado e intestino em
glicose. E por isso na década de 80 começou a ser recomendada a substituição da
sacarose por frutose em diabéticos.

217
 Hidratos de carbono

Simples Complexos

Monossacarídeos Dissacarídeos Oligossacarídeos Polissacarídeos

MOORE ET AL. < 10 unid JCE & M •>2000
10 unid
Vol. 85 • No. 12

trations (the earliest lipidGlicose with the largest glucose AUC in response to the OGTT-F
Frutose
tion of large amounts Galactose
of demonstrated the greatest improvement in glucose tolerance
Lactose Sacarose Maltose
with the administration of fructose, i.e. there was a positive Fibra
Glicogénio Amido
correlation between the AUC of the glycemic response to the
Methods OGTT-F and the difference between the OGTT-F AUC and
Galactose Glicose Glicose Frutose Glicose Glicose
the OGTT"F AUC (r $ 0.72; P # 0.05; Fig. 2). There was no
Glicose

significant effect of order of study on the glycemic

Figura 210 – Classificação dos hidratos de carbono. response
volunteers (5 men and 6 wom-
Caucasian; age, 29 ! 2 yr; body
(P # 0.3).
bin A1c in these subjects ranged
ubjects were taking no regular Insulin and glucagon
counts, serum electrolytes, and
A frutose
had first degree relatives The insulin
withtem também concentrations
um efeito catalíticodid
danot differ significantly
metabolização be- de glicose.
hepática
ontaining at leastQuando tween
ingerimos
200 g carbo- the OGTT-F
frutose and OGTT"F
com glicose, (AUC,
a resposta 24,732 !é4,800
glicémica menor anddo que com a
e studies were approved
mesma 27,372de!glicose
byquantidade
the 4,572 pmol/L,
sozinharespectively;
(figura 211).Fig.
Isto3A). Of the
porque nine
a metabolização da
University Medical Center, and subjects with a smaller glucose AUC during the OGTT"F
nt before study. é praticamente de exclusividade do fígado, que a fosforila em frutose-1-fostato
than during the OGTT-F, five had a smaller insulin AUC
(F1P). O F1P é um inibidor alostérico do péptido regulador da glucocinase (GKRP),
during the OGTT"F (OGTT"F minus OGTT-F $ %3,372 !
aliviando o efeito de pmol/L),
1,536 inibição que
andeste
fourexerce
had a sobre
larger a glicólise
insulin AUCe captação
during de glicose
pelo fashion,
gle blind, randomized fígado quando o fluxo é elevado. Mais vai ser captada,
the OGTT"F (OGTT"F minus OGTT-F $ 4,392 ! 1,686 e menos ficará
13 ! 2 days apart.disponível
The subjectsna circulação periférica.
Research Center of Vanderbilt
before each study and were
proximately 0800 h on the day
ed retrograde into a dorsal vein
a thermostatically controlled
hout the study so that arterial-
tained (6).
rt, were drawn before the start
was drawn, the subject rapidly
ing 75 g glucose [oral glucose
y days (OGTT"F), the subject
s, MO) in addition to the 75 g
received no fructose (OGTT-F).
n for 120 min after ingestion of

measured with the glucoseFigura

ox- 211 – Glicemia após ingestão de 75 g de glicose e 75 g glicose + 7,5 g frutose.
zer II (Beckman Coulter, Inc.,
cagon (using 30-K antiserum)
nd fructose (10) were measured
cid. Plasma nonesterified fatty
asured with enzymatic colori-
s, Richmond, VA, and IL Test
218
y, Lexington, MA, respectively)
(Instrumentation Laboratory).
A metabolização da frutose difere substancialmente da glicose, começando pelos
transportadores intestinais. A frutose é assimilada pelos GLUT5, enquanto que a
glicose e galactose partilham os SGLT1, de maior capacidade. A taxa de
assimilação da glicose é de cerca de 60 g/h, e da frutose apenas 30 g/h. Tanto a
glicose como a frutose entram na circulação entero-hepática ao drenarem na veia
porta. O transportador responsável pela captação no fígado é o GLUT2, tanto para
a glicose como para a frutose. Mas ao contrário da glicose, o metabolismo hepático
não é regulado retroactivamente. A metabolização é proporcional ao fluxo, e muito
pouca frutose escapa do fígado para a circulação periférica onde a concentração é
marginal mesmo após carga. No fígado a frutose pode ser canalizada para a síntese
de glicogénio, convertida em glicose, ou substrato para a lipogénese de novo.

Existem vários estudos a sugerir que o excesso de frutose está na causa de

distúrbios metabólicos, quer animais como em humanos. Dislipidémias, esteatose
hepática, resistência à insulina, hipertensão, aumento do ácido úrico, e dos produtos
avançados da glicação (AGEs). Além disso parece exercer um efeito menos
saciante do que a glicose a nível central, promovendo maior ingestão calórica. Mas
esta evidência aparece em contextos de uma dose aguda muito elevada, igual ou
superior a 50 g em bólus. Mesmo numa dieta isoenergética, ingerir 150 g de frutose
por dia durante 8 semanas não parece exercer qualquer impacto negativo em
indivíduos saudáveis.

Num contexto não-excedentário, a frutose será maioritariamente canalizada para a

síntese de glicogénio hepático e neoglucogénese. Apenas em excedente energético
será expectável um aumento acentuado da lipogénese de novo e deposição de
lípidos intra-hepáticos. E na verdade, a frutose tem um maior efeito térmico na
dissipação de energia durante os processos anabólicos que alocam ATP (figura
212). A neoglucogénese é um processo pouco eficiente para onde a frutose é
desviada. E por isto, quando em equilíbrio ou deficit energético não é expectável
que o consumo de frutose possa ser de alguma forma prejudicial.
768S TAPPY AND JEQUIER

1 * ever surpasses the oxidative capacity o

30 large part of fructose is disposed of non

l2 rL1: deposition
with glucose,
phates
in the liver
fructose
by the enzyme aldolase
or muscle (27,
has first to be
B and
20
300 [ -j ‘z
the gluconeogenic pathway. This conversi

200
t; ; for synthesis of fructose-1-phosphate
version of glyceraldehyde to GAP.
10 DHAP and GAP are converted to gluco
AlT consumption. Glucose-6-phosphate
to glucose-1-phosphate and to unidyl
being deposited as glycogen, and 1 mol
0 0
UTP regeneration. Thus, storage of oral
INCREMENT IN INCREMENT IN DECREMENT IN INCREMENT IN
PLASMA CARBOHYDRATE LIPID ENERGY require 3.5 mol ATP/mol compared wit
INSULIN OXIDATION OXIDATION EXPENDITURE cose, resulting in an obligatory energy
IuU m1’) (mg kg1-4 h) (mgkg-4h) (%) 9% of its energy content (Fig 2). It m
Figura FIG
2121.– Increments
Efeito térmico
in plasmada insulin
frutosea após carga
concentration, (barras negras)
carbohydrate ox-
more elevated if tniose-phosphates are
idation, and energy expenditure and decrement in lipid oxidation during vate and lactate before gluconeogenesis.
the 4 h after ingestion of 75 g glucose (0) or fructose (D) in lean human served that stimulation of carbohydrate
subjects. (Reproduced from reference 25, with permission); to convert oral fructose than after oral glucose (2

219
from pU/mL to pmol/L, multiply by 7.175.) glucose disposal may therefore appear
This may however not be so, because he
was unchanged after intravenous fructose

patic oxidation capacity, with the consequence that fructose has after oral fructose as well), whereas it i
to be disposed of nonoxidatively in large part. Plasma lactate after glucose. Endogenous glucose produ
E quanto à fruta? É verdade que a fruta contém frutose, em quantidade variável
consoante o tipo (figura 213). Mas 50 g de frutose corresponde a nada mais nada
menos que 650 g de uvas, 700 g de maçã, 2 Kg de morangos ou 1 Kg de melancia.
A quantidade absoluta é baixa, e a velocidade de assimilação dessa frutose mais
lenta. Está retida em estruturas celulósicas que necessitam de ser destruídas
química e mecanicamente antes que possa ser acedida. Assimilada a uma
velocidade com que o fígado consegue lidar.

g/100g g/100g
Uva 8 Mel 42
Maçã 7 Passas 30
Banana 6 Xarope de maple 30
Ananás 5.5 Figo seco 25
Cereja 5.5
Mirtilo 5 Coca-cola (350ml) 20
Laranja 4.5
Passas 30
Melão 4.5
Kiwi 4.5 Xarope de maple 30
Melancia 4 Figo seco 25
Pêssego 4
Ameixa 4
Alperce 4
Amora 2.5
Framboesa 2.5
Morango 2.5
Abacate 0.1
Figura 213 – Teor de frutose de várias frutas.

Um estudo comparou o efeito de duas dietas na perda de peso durante 6 semanas,

uma baixa em frutose e outra moderada, mas proveniente em exclusivo da fruta
(50-70 g por dia). É verdade que ambos os grupos perderam peso, mas o grupo
com fruta perdeu significativamente mais (4,2 vs 2,8 Kg). E nessa linha, são vários
os estudos e revisões sistemáticas que associam a fruta a um impacto positivo no
peso, ao contrário do que infelizmente vemos por vezes veiculado nas redes sociais.
E o impacto positivo será facilmente explicado pela baixa densidade energética.,
com um efeito mais saciante pelo maior volume de comida por caloria ingerida.

Sabemos também que a ingestão de fruta antes da refeição, e o mesmo poderá ser
entendido para os vegetais e outros alimentos de baixa densidade energértica,
tende a reduzir o aporte calórico pela maior saciedade que induz (figura 214). A
ingestão de maçã previamente pode reduzir o consumo energético na refeição em
15%, mas na sua forma nativa. Não o sumo, com ou sem a fibra adicionada (figura

220
215). E essa é uma questão importante. Comer fruta ou beber o sumo não é de todo
a mesma coisa. Alimentos na sua forma líquida tendem a ser menos saciantes pela
taxa mais rápida de esvaziamento gástrico.

Figura 214 – Comparação entre 200 kcal de fruta e outros alimentos.

Flood-Obbagy and Rolls Page 11
NIH-PA Author Manuscript
NIH-PA Author Manuscript

Fig. 1.
Figura 215 – Ingestão calórica total com ou sem ingestão prévia de alimentos teste.
Mean (±S.E.) total energy intake at lunch (preload + test meal) for 58 subjects in a study testing
the effects on satiety of apple preloads in different forms. Preloads were matched for weight,
Um dos mitos maisenergy,
comuns
with
energy density, and ingestion time; the apple segments, applesauce, and apple juice
namatched
fiber preloads were práticafor fibernutricional é a ideia
content. Means with different letters arede que a fruta não deve
significantly
different (p < 0.05) based on a mixed linear model with repeated measures.
ser ingerida sozinha, mas sempre com um hidrato de carbono complexo. Que
NIH-PA Author Manuscript

invariavelmente vai dar à bolachinha. Maria, marinheira ou de água e sal. Caso

contrário a glicemia dispara e vamos ter fome mais depressa. As justificações que
ouço passam sempre pela redução da taxa de absorção dos açúcares da fruta

221

Appetite. Author manuscript; available in PMC 2010 April 1.

adicionando um amido. Um hidrato de carbono complexo. Mas a verdade é que isto
não acontece, e sim o inverso. A fruta é que reduz a taxa de absorção do amido,
pelo teor em fibra solúvel, e a glicemia após refeição pelo efeito que doses
catalíticas de frutose têm na captação hepática de glicose. Um fenómeno descrito
já nos anos 80 e cuja má interpretação levou a recomendações e práticas sem
senso, ensinadas e disseminadas. Além disso, a fruta é rica em fibra solúvel, com
capacidade expansível quando hidratada e que atrasa o esvaziamento gástrico. A
digestão e motilidade do tubo digestivo fica mais lenta e os alimentos são
assimilados de forma mais gradual.

Além disso, a velocidade de absorção dos hidratos de carbono na fruta é

tendencialmente mais baixa do que o amido, presente nas bolachas, pão, e outros
que se possam lembrar. Salvo algumas excepções. Trata-se de açúcar intracelular,
contido dentro de estruturas fibrosas que necessitam de digestão mecânica e
química para que possa ser acedido e assimilado. E por isso também o Índice
Glicémico de uma maçã é metade do que verificamos para umas bolachas de água
e sal. E de uma forma genérica, a glicemia em resposta à fruta é bem menor do que
ao pão, um hidrato de carbono complexo que não difere muito de umas bolachas
de água e sal. Ficarão certamente bem servidos com a fruta sozinha, e o único
motivo pelo qual poderão sentir menos fome é porque de facto estão a ingerir mais
energia e hidratos de carbono no total quando adicionam a bolacha.

E as oleaginosas? Talvez não seja correcto chamar-lhe um mito já que tem a sua
quota parte de verdade. A adição de oleaginosas tende a reduzir glicemia após a
ingestão de um alimento rico em hidratos de carbono, seja fruta ou outro qualquer,
e o pico glicémico consequente. Este efeito deve-se à fibra, gordura, e arginina que
estimula a produção de GLP-1 e atrasa a motilidade gastrointestinal, atenuando a
velocidade de assimilação dos alimentos. Agora, a partir de quanto esse impacto
se torna significativo? Estudos com pão branco, de IG superior a qualquer fruta,
sugerem que a redução só é relevante a partir das 60 g de oleaginosas. Com 30 g
a diminuição é inferior a 10%, insignificante. E mesmo no pico de glicemia a redução
é mínima como podem ver no gráfico abaixo. Ora, parece-me um ganho modesto
ou sequer digno de nota para um incremento do aporte calórico em ~170 kcal. E se
30 g têm um efeito tão baixo, umas 15-20 amêndoas, imaginem 5 ou 6. Nenhum.
Precisava de 350 kcal extra em amêndoas para que se tornasse significante. Podem
comer a fruta sozinha à vontade.

Adoçantes não-calóricos

Muito poucos estão dispostos a abdicar do prazer do açúcar e do doce. Estamos

fisiologicamente adaptados a uma resposta hedónica e gratificante ao açúcar,
preditivo de uma elevada densidade energética e que evoluiu connosco
precisamente para driblar os mecanismos homeostáticos de controlo do apetite.
Alimentos doces seriam raros ao longo da nossa história evolutiva e sinal de

222
abundância, o ambiente ideal para ingerir mais calorias do que o necessário e criar
reservas. Entenda-se que é um mecanismo primitivo de sobrevivência em que o
prazer nos condiciona no sentido do comportamento – comer. Na verdade, a comida
é dos prazeres mais básicos da vida, como o sexo para a reprodução e
sobrevivência da espécie. Mas se é difícil e penoso alterar os nossos
comportamentos motivados por recompensa, a indústria oferece uma solução
aparentemente sem pecado: os adoçantes não-calóricos, artificiais ou naturais
como a stevia. Mas será que existe mesmo prazer sem consequência?

O facto de serem sintetizados quimicamente faz com que muitos olhem para os
edulcorantes artificiais com preconceito. No entanto, não podemos assumir à
partida que tudo o que é sintético é prejudicial e temos de nos basear na evidência
disponível e nos estudos de toxicidade que foram realizados para sua aprovação
como aditivo alimentar desde os anos 80. E aqui, a literatura parece ser consistente
quanto à sua segurança nas doses atingíveis através da alimentação, 100 vezes
inferior ao limiar de toxidade verificado em animais. No caso da sucralose por
exemplo, 5 mg/kg (FDA, pois a UE estabelece um ADI superior), representando no
meu caso 425 mg por dia. Para terem uma ideia, um “refrigerante 0” pode conter
em média 90-100 mg por litro. Apenas estudos in vitro ou com administração
intravenosa em animais têm verificado efeitos nefastos dignos de nota, condições
sem paralelo na realidade.

Os adoçantes têm sido promovidos também como uma estratégia para controlo de
peso em substituição do açúcar de forma a reduzir a densidade calórica dos
produtos que mais gostamos sem alterar o sabor. Comer por prazer, sem culpa.
Mas será mesmo assim? Existem alguns estudos epidemiológicos e ensaios
clínicos que sugerem um efeito adverso dos edulcorantes no controlo do apetite e
até no peso que merecem discussão. Ainda fresco na memória está um trabalho
apresentado nas Scientific Sessions da American Diabetes Association, em San
Diego. Epidemiologistas da Universidade do Texas estudaram a relação entre os
refrigerantes e as alterações no perímetro da cintura em 474 pessoas, entre os 65
e os 74 anos, que participam no SALSA (San Antonio Longitudinal Study of Aging).
Os consumidores de refrigerantes dietéticos, com adoçantes, verificaram um
aumento 70% superior no perímetro da cintura comparativamente a não-
consumidores. Utilizadores frequentes destas bebidas, que consomem duas ou
mais por dia, evidenciaram um aumento do perímetro abdominal 500% superior em
relação àqueles que não consomem estes produtos.

Na verdade, estes resultados não são de todo surpreendentes ou novidade. Talvez

o mais mediático tenha sido a análise publicada em 2007 por Ravi Dhingra e
colaboradores à coorte de Framingham. Os investigadores relatam que existe uma
relação positiva entre o consumo de refrigerantes dietéticos e a prevalência de
Síndrome Metabólico. É de salientar que esta associação foi mais robusta do que
para os refrigerantes regulares com açúcar. Dhingra refere trabalhos prévios que
sugerem uma associação do consumo de refrigerantes adoçados artificialmente

223
com o aumento de peso em rapazes e hipertensão nas mulheres. Um ano mais
tarde, Lutsey obtém resultados semelhantes em indivíduos envolvidos no ARIC
(Atherosclerosis Risk in Communities) no follow-up de 9 anos. A força desta
associação foi surpreendente para os autores que não tinham colocado essa
hipótese à partida. Indivíduos no último tercil evidenciavam um risco acrescido em
34% para Síndrome Metabólico. Um outro estudo conduzido por Fowler relata que
em pessoas com peso normal ou excessivo (BMI <30) no início do follow-up, o
consumo de >21 bebidas adoçadas por semana (refrigerantes, café, chá, etc)
estava associado ao dobro do risco de obesidade 7-8 anos depois. E com os
resultados do NHANES III (1988 – 1994), Todd Mackenzie estabeleceu uma
associação entre o consumo de refrigerantes dietéticos e um mau controlo da
glicemia em diabéticos. Em adultos com diabetes que consumiam pelo menos um
refrigerante adoçado artificialmente por dia, a HbA1c era em média 0,7 unidades
superior em relação a diabéticos sem hábitos de consumo.

Estes são apenas alguns dos estudos observacionais que apontam para efeitos
deletérios dos edulcorantes, ou pelo menos a sua associação com comportamentos
de risco. No entanto, convém salientar que associação não implica causalidade.
Quem consome mais refrigerantes, com edulcorantes ou não, pode simplesmente
ter hábitos alimentares menos recomendáveis, o que aliás foi já verificado. O
chamado “efeito auréola”, em que a percepção de um alimento como saudável leva
ao consumo exagerado, desse e de outros em concomitância. Além disso, a
mudança para o consumo de refrigerantes edulcorados pode ser posterior ao
diagnóstico de patologia, ou tentativa para perder peso. Em estudos observacionais
torna-se impossível isolar variáveis e excluir o efeito umas nas outras. Só nos resta
procurar ensaios clínicos que nos ajudem a perceber o real impacto dos
edulcorantes na saúde e metabolismo.

Blundell e Hill publicaram em 1986 no Lancet um dos primeiros estudos de

intervenção em humanos. Os autores investigaram o efeito do aspartame no
controlo do apetite em 95 indivíduos entre os 18 e os 22 anos. O “prazer
percepcionado” em resposta a uma dose de sacarose foi avaliado depois da
ingestão de 50 g de glicose em solução ou 162 mg de aspartame, também em
solução aquosa. A redução da componente hedónica da refeição, neste caso
sacarose, é muito superior com uma pré-carga de glicose comparativamente ao
aspartame, sem diferenças na intensidade do sabor. A equipa verificou também
diferenças significativas na motivação para comer após o pré-condicionamento com
glicose ou aspartame, evidenciando propriedades estimulantes do apetite com
maior consumo calórico posterior. Por outras palavras, o organismo compensa e
por vezes excede o deficit em energia das bebidas não-calóricas nas refeições
subsequentes.

Os estudos em animais têm as suas limitações, mas permitem um conhecimento

mais profundo dos mecanismos fisiológicos pelas limitações metodológicas e éticas
dos trabalhos com humanos. Não servem para extrapolações, mas não devem ser

224
totalmente desprezados. E é em animais que temos a maior parte da investigação
nesta área, em particular sobre a batuta de Susan Swithers da Universidade de
Pardue, EUA, com dezenas de estudos publicados. Em resumo, a equipa corrobora
os estudos em humanos, mostrando que um pré-condicionamento incongruente
com adoçantes não-calóricos aumenta o consumo energético ad libitum numa
refeição seguinte. Fenómeno que se verifica com edulcorantes artificiais, sacarina
e acesulfame K, mas também stevia. E esta padrão de estímulo levou também a
um maior ganho de peso ao fim de 7 dias.

O mecanismo que explica estes fenómenos não está totalmente clarificado, mas
passará por um reflexo condicionado Pavlovniano. Os modelos actuais do controlo
fisiológico da regulação energética sugerem que o condicionamento Pavlovniano
permite que certas pistas orosensoriais afectem não só a ingestão alimentar, mas
também uma variedade de respostas hormonais e metabólicas que preparam e
promovem a utilização eficiente de energia. Uma implicação destes modelos é que
circunstâncias que degradam a capacidade do sabor em prever a densidade
energética também enfraquecem a evocação destas respostas fisiológicas que nos
preparam para a chegada de energia.

Ao contrário da glicose e sacarose, uma infusão intra-gástrica ou duodenal de

sucralose não estimula as incretinas, nomeadamente o GLP-1, ou atrasa o
esvaziamento gástrico, um dos efeitos promovidos pelo GLP-1. Esta hormona
gastrointestinal também promove saciedade a nível central, e estimula a secreção
de insulina de uma forma rápida como “preparação” para a entrada de alimento e
energia. Convém reforçar que os adoçantes artificiais não estimulam a insulina, e
todos os estudos que mostram um efeito na secreção são realizados em cultura de
células ou administração parentérica por infusão de doses elevadíssimas. A sua
ingestão dentro dos limites de segurança e dada a sua absorção intestinal muito
limitada, não provoca por si um aumento mensurável da insulina. Nem de GLP-1 e
acção parassimpática, uma resposta fisiológica normal à ingestão alimentar.

Alguns dados apontam também para uma possível deterioração do controlo

glicémico após refeição com a ingestão de edulcorantes. Eles parecem aumentar a
densidade de transportadores de glicose nos enterócitos, acelerando assim a sua
absorção intestinal e maiores flutuações na glicemia. Este efeito parece depender
dos receptores orosensoriais intestinais recentemente identificados que parecem
regular quantidade e disposição dos transportadores SLGT1 e GLUT2,
responsáveis pela absorção de glicose. Efeito esse que se parece evidenciar mais
em consumidores esporádicos do que em quem consome edulcorantes com
frequência.

Um outro efeito que tem vindo a ser identificado são alterações na microbiota
intestinal que se julgam deletérias, com a proliferação de estirpes menos benéficas
e decréscimo de anaeróbios como as bifidobacteria, lactobacilli, Bacteroides.
Existem evidências de uma provável metabolização bacteriana que põe em causa

225
a inércia destes edulcorantes, e um possível efeito bactericida que altera o equilíbrio
da microbiota intestinal. Sabe-se que uma redução da relação entre Bacteroides e
Firmicutes se associa à obesidade, ficando em aberto a hipótese de o consumo a
longo prazo de grandes quantidades de sucralose possa relacionar-se com o ganho
de peso. Mais estudos são necessários nesse sentido pois nem todos suportam um
efeito dos adoçantes como actores de disbiose.

E quanto à Stevia? Sendo uma substância natural, a stevia é normalmente vista

como distinta e mais saudável do que os seus pares artificiais. No entanto, natural
não é sinónimo de inócuo. Algumas das drogas e venenos mais potentes também
o são. E a planta não deve ser confundida com os esteviosídeos isolados
responsáveis pelo doce que encontramos como aditivo alimentar. É verdade que a
evidência não aponta para o potencial efeito anti-microbiano da sucralose, mas
Susan Swithers demonstrou que todas as questões associadas à dessensibilização
da percepção de entrada de energia a nível central se mantém, pois está associada
à incongruência do estímulo e não a qualquer efeito directo da substância. O pH
ácido também parece degradar os esteviosídeos em substâncias potencialmente
tóxicas, não sendo claro o efeito do ácido clorídrico gástrico. Muitas questões ficam
por responder, mas apesar de natural a stevia não se parece distinguir dos seus
pares sintéticos, com o contra de estar presente na nossa alimentação como aditivo
alimentar há menos tempo que outros adoçantes. Não é claro o seu efeito a longo
prazo na saúde humana.

Os efeitos e riscos associados aos adoçantes não-calóricos é um terreno pantanoso

e impossível de abordar de uma forma simplista. Considero que não devemos cair
em alarmismos e o consumo pontual não parece ser um problema de maior. Os
estudos de toxicidade mostram um limiar de segurança aceitável para que possam
fazer parte da dieta humana, e mais trabalhos são necessários para estabelecer
uma relação directa com distúrbios metabólicos. E existem vários ensaios clínicos
que os mostram como positivos no controlo calórico e perda de peso, sem impacto
negativo a curto prazo. No entanto, pela evidência que já existe, a incongruência do
estímulo deve ser evitada de forma recorrente. Por outras palavras, um alimento
adoçado deve ter valor calórico, mesmo que mais baixo e com menor teor de
açúcar. Não deixa de ser uma estratégia viável para reduzir o aporte calórico, e
provavelmente até positiva na perda de peso, mas não uma forma de abusar com
sentimento de impunidade.

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228
a sustained intervention, including re-admission and GP follow-up After 3 years, the average patient gained 0.8% body mass, co
ing in mean weight loss at 7.4% after 5 years. The favourable out- with pretreatment baseline. The participants were recruited v
achieved by Lantz may also be partly due to sustained interven- advertisement. Wadden et al61 followed 59 patients with seve
51
during the follow-up. These results are informative of what can sity after a very low–calorie diet and behaviour therapy for 3
xpected as a best possible scenario but cannot inform on the with an RCT design. Final mean weight loss was 3.2% below b
ht developmentsCapítulo 10
after the intervention ends. The remaining eight The participants were recruited via a newspaper advertis
Taxa de perda e adaptações metabólicas
Wadden et al60 treated 76 women with severe obesity with th
es have low rates of attrition and a follow-up period without
ned interventions. The outcomes of the included studies are RCT design, consisting of a very low–calorie diet, behaviours t
nted in Figure 3. or a combination of both. Patients were followed for 5 years. Th
O sucesso de uma intervenção para perda de peso é baixo (figura 216). Raramente
s seen in Table 1, Cooper et al55 conducted a high-quality pro- age patient lost 13.5% weight after the treatment. Around half
se perde mais de 5-10 Kg num ano em estudos de ambulatório. Nos primeiros 5
ive follow-up randomized
anos após control trial (RCT)éon
intervenção the treatment
recuperado em of média
participants
75% do(55%)pesoreported
corporal,having received
e essa additional weight-re
é uma
ty with cognitive-behavioural or behaviour therapy with therapy during
tendência comum em praticamente todos os estudos que acompanham a amostra the follow-up period. At the 5-year follow-up, th
emale participants
no with severe
período obesity.
pós. The participants
Estima-se que apenas were weight
20% das was 2%consiga
pessoas above pretreatment
manter uma baseline.
perdaThese two journal
superior
ed by their family a or
physician 10% ao fim de
respondents um
to an ano. No Diabetes
advertisement Prevention
both refer Program
to the same porstudy
treatment exemplo,
with two cohorts and id
um study
d in hospitals. The estudo de larga
included escala,
a general 37% mantiveram
self-help, control pelo menos
treatment 7%that
conditions do ispeso perdido
reported ao intervals. Th
at different
fim de 3 anos. O que pode ser considerado um bom resultado.
p, which results are left out of the current analysis as they did not article combines both cohorts and is included in the current a

Figura 216 – Recuperação do peso após intervenção em vários estudos publicados.

URE 3 Percent weight changes over time. Treatment length varied from study to study, not illustrated here

A questão que se coloca é: porquê? Porque é tão difícil perder peso, e mais difícil
ainda manter o peso perdido? Podemos encontrar várias explicações para este
fenómeno, mas de longe a mais relevante é a falta de adesão. Que se vai diluindo
com o tempo à medida que regressamos aos maus hábitos alimentares e
sedentarismo. Mas iremos ver que de facto existem mecanismos homeostáticos
que dificultam o processo e condicionam o nosso comportamento de forma a
retornar ao equilíbrio. O nosso set-point. Adaptações neuroquímicas e hormonais,
comportamentais e psicológicas.

Questionando essas pessoas sobre quais as principais barreiras, 4 aspectos se

destacam (figura 217). A fome emocional e hedónica, o stress, compulsão alimentar
e desmoralização. Factores com que facilmente todos nos conseguimos identificar
e que exercem pressão no sentido do conforto da comida e hábitos menos
saudáveis.

229
 M. Fischer et al.

intenance “What made it difficult for you to maintain your weight a"er therapy?”
ceived by
tients after Difficul!es of weight maintenance Distribu!on of pa!ent agreement mean ± SD
tion. Patients
a list of 26 extremely very moderately
es on a five- slightly not at all
as well as to
difficulties in Appe!te
What made it Stress
maintain your Pleasure ea!ng
py?”. The
Underes!ma!ng the risk of weight regain
are sorted by
Lacked willpower
Lack of professional supervision
Con!nuous feelings of sacrifice
Health-related issues
Lacked support and though"ulness from others
Social gatherings with food tempta!ons
Constant tempta!ons and food availability
Lacked mo!va!on
Excessive craving for food
Hunger
Nega!ve feelings (frustra!on, anger, depressiveness)
Lack of !me
Vaca!on or Travel
Personal crises or blows of fate
Lack of energy
Loss of control when ea!ng
Pressure to eat in social situa!ons
Mental issues
Episodes of binge ea!ng
Boredom
Lacked faith in long-term success
Financial constraints
0 50 100
% pa!ents
Figura
Addi!onal difficul!es 217 –byDificuldades
described pa!ents sentidas na manutenção do peso.
"Rigorous work-related stress; complicated job situation" to some extent somewhat
"Irregular meals. when having appointments or being on the road" not at all
"Treatment duration of one year is to short"
A recuperação do peso ocorre por norma a partir dos 6 meses pós-intervenção
"During weight loss friends. family and colleagues were supportive; however now this declined. More and more temptations"
(figura 218). Aumento esse que se parece associar a um aumento espontâneo do
"If the mind shuts down. it is like at the beginning of the therapy. Not unhealthy - but the amount of food”
"Recovering from a stroke and two surgeries!!!"
aporte energético, mais do que pela redução do dispêndio calórico. O apetite parece
"Closing maintenance week: Pointing out the low success rate was depressing"
efectivamente aumentar em restrição, e não seria de esperar outra coisa. Estima-
se um aumento do aporte calórico em ~100 kcal por cada 1 Kg de peso perdido, e
in was found uma to beredução
correlateddo with all
dispêndio experiencing while
energético attempting weight
compensatória loss maintenance
de apenas dur-
30 kcal. Mesmo
the greatest extent with ‘Mental Distress’ ing the first three, most critical years
durante a intervenção, quando o controlo é mantido pelo próprio em regime de after treatment com-
regression analysis revealed existe
ambulatório, that weight pletion [19]. entre
um desfasamento In an almost completee sample
o reportado o queofé patients who
efectivamente
e explained byingerido
follow-up time (std. β = had successfully completed an utterly intensified,
(figura 219). Nem sempre consciente, mas uma espécie de viés cognitivo 12-month
β = −0.217;
1), age (std. que por si sóp <é 0.05), and para
suficiente lasting weight
minar todoloss and lifestyle intervention, it was found that
o processo.
2
(std. β = 0.267; p < 0.01) (adjusted R = four factors, i.e., ‘Hedonic Hunger’, ‘Mental Distress’, ‘Binge
6, p < 0.01). Eating’, and ‘Demoralization’ explain the majority of diffi-
culties. The closest association with the amount of weight
regained was230 evident with respect to ‘Mental Distress’,
however, when controlling for age and follow-up time, ‘Binge
Eating’ was the most important predictor.
dge, this is the first study that quantitatively The patients evaluated in this study had reduced more
 Figura 218 – Dinâmica da perda e recuperação de peso.

Figura 219 – Discrepância entre o aporte calórico reportado e o efectivo.

O mesmo viés cognitivo parece existir em relação ao exercício. Um desfasamento

entre o dispêndio energético real e a percepção do esforço exercido em actividade.
Em primeiro lugar, a implementação de exercício físico estruturado parece associar-
se a uma redução espontânea do NEAT. Uma compensação que visa manter o
dispêndio calórico no equilíbrio. E é muito interessante verificar que entre os bem-
sucedidos a manter o peso perdido após intervenção, um dos aspectos que
sobressai é precisamente a manutenção de um NEAT elevado e menor
compensação. A recuperação do peso perdido associa-se inversamente ao nível de
actividade física que é mantido (figura 220).

231
 large group of individuals with
the rate of weight loss did n
regained. Additionally, even wh
as is more common with VLC
shown that this was correlated
nance (17-20). Therefore, the
support a gradual weight loss ap
prevention of weight regain.

Diet-induced weight loss is often

varies based on the type of we
(21) previously stated that a co
clear evidence that the degree o
However, this systematic review
weight loss and did not includ
randomly assigned to a LCD or
edge, the first to directly confir
similar weight loss that a VLCD
pared to a LCD. Nevertheless,
remains to be established since
groups was relatively small (0.6
in weight regain between group
Figura 220 – Recuperação do peso após dieta e actividade física.
not observe a difference in FF
Figure 3 (A) Correlation between percentage fat-free mass loss (%FFML) during the weight loss groups in participa
Existe uma tendência clara(DI)para
dietary intervention sobrestimar
and weight regain (n 5 53), or 5que
0.325, éP 5gasto
0.018. (B)em exercício
Corre- e em
Bioelectrical impedance was us
sobrecompensarlationabetween physicalNum
energia. activity estudo
score (PA-score)
cego,during follow-up
dois and weight
grupos de regain
indivíduos foram
(n 5 55), r 5 20.330, P 5 0.014. LCD, low-calorie diet; VLCD, very-low-calorie diet. while the present study used A
submetidos a um protocolo de exercício desenhado para um dispêndio techniques de 200 kcal might explain this di
ou 300 kcal. Foi-lhes depois pedido para estimar o gasto energéticonotdurante a different betwe
significantly
actividade, e Pnum
5 0.642, buffet ingerirem
respectively). o equivalente
Furthermore, the PA-scoreem follow-up Ocontrast
aftercalorias. gasto to afoi
recent study that s
was cerca
sobrestimado em significantly
de 4lower
vezes, compared to after DIcalórica
e a ingestão (Table 2) andem the men withem
otherexcedeu
buffet overweight
3 and obesity
two time points (data not shown).
vezes esse gasto (figura 221). A intuição pode ser muito enganadora. A remarkable finding was that
after the WL-period. Heymsfiel
Effects of weight cycling can vary with the amount of en
Number of weight cycles was significantly higher in women com- of a diet (23). These phases can
pared to men (2.7 6 0.3 vs. 1.4 6 0.2, respectively, P 5 0.001). cle mass, but also in the hydra
Number of weight cycles did not correlate with weight regain after after starting a VLCD it was s
follow-up (whole group: Spearman’s rho 5 0.026, P 5 0.859). was 0.4 kg (24), which can acc
glycogen is stored with three to
water losses may have occurred
ketone-body excretion will lead
together with water (26,27). Un
Discussion guish between the water and mu
The present study showed that, with similar total weight loss, the technique used, ADP. However,
rate of weight loss did not affect weight regain. Participants and water at the end of weight
regained on average more than 50% of their lost weight within the a normal diet in the following w
9-month follow-up period in both groups. This finding directly con- at the end of DI reflects, in
tradicts the current dietary guidelines of several countries, which changes more accurately than at
recommend a more gradual weight loss approach for prevention of
weight regain (8,9). While VLCDs are often seen as a temporary Although the rate of weight los
means to lose
Figura 221 weight, LCDsdo
– Percepção aredispêndio
thought to mimic em
calórico a healthy lifestyle lated with weight regain, the
actividade.

Fenómenos como www.obesityjournal.org

este não invalidam a grande importância que o exercício tem, Obesity | VOLUM
mais na manutenção do que se perde do que na perda em si. E encará-lo como
apenas um meio para gastar energética é deveras redutor, sendo já reconhecido o
seu papel a nível metabólico em geral. O músculo é um órgão activo que secreta
miocinas intervenientes em vários processos fisiológicos. E é um garante de boa
homeostase glicémica e tolerância aos hidratos de carbono. Qualquer estratégia

232
para perda de peso que se queira permanente deve ser focada na conservação da
massa magra. Não só porque a massa magra gasta mais energia para manutenção,
o que na realidade tem pouco impacto já que estamos a falar de apenas 14 kcal/Kg,
mas porque parece fundamental para encontrar o novo ponto de equilíbrio num
peso corporal mais baixo.

Quanto mais massa gorda perdida, maior parece ser o ganho de peso após dieta
restritiva. Mais rápida é a recuperação (figura 222). E essa perda de massa magra
parece prever o aumento do aporte energético na fase de recuperação e o ganho
de massa gorda. Fenómeno que se define como fat-overshooting. Após perda de
peso parece existir uma resposta homeostática no sentido de recuperar a massa
magra perdida, que passa por um aumento do apetite compensatório. No entanto,
o ganho de massa gorda é mais rápido que de massa magra, e a larga percentagem
do peso recuperado acaba por ser gordura (figura 223). Isto é o que acontece por
exemplo com as dietas yo-yo.
Original Uma perda progressiva de massa magra que tende
Article
a ser compensada CLINICAL
com um TRIALS AND INVESTIGATIONS
ganho percentual maior de gordura quando o peso é
recuperado. more closely, which could improve successf
management. Regardless, VLCDs remain a
weight loss in the general population because
and produce quick weight loss results. In a
results, one study showed that an 8-week VLCD
did ofnot
Impact resultin in
changes significant
fat-free differences
mass on food intake in wei
AG year
Dullooweight
et al maintenance diet or after a subsequ
period (12). More recently Purcell et al. (5)
week VLCD) with gradual weight loss (36-wee
Table 1. Predictors of the total hyperphagic response (integrated
hyperphagia) in men refed ad libitum in the Minnesota Experiment resulted in similar total weight loss, on 2-yea
2
large group of individuals with obesity. The res
Independent variables r the rate of weight loss did not affect the p
Fat mass to be recovered (step 1) 0.32 regained. Additionally, even when the initial w
Prior energy intake deficit (step 2) 0.68 as is more common with VLCDs compared to
Fat-free mass to be recovered (step 3) 0.80
shown that this was correlated with improved
The results are obtained by stepwise regression analysis of integrated nance (17-20). Therefore, the current scientifi
hyperphagia vs the following independent variables: fat mass to be
recovered, fat-free mass to be recovered and prior energy intake deficit. support a gradual weight loss approach over rap
17
Adapted from Dulloo
Figura 222 – Recuperação doet al.
peso e variação da massa magra em prevention of weight regain.
Figuredieta.
4. Concept of ‘Collateral Fattening'. A deficit in F
not only in a lower energy expenditure (EE) and hence low
needs for weightweight
Diet-induced maintenance, but also
loss is often in the activa
accompanied b
feedback loop that drives energy intake (EIN) in an attempt
FFMvaries based
through the on the type
lean-to-fat of weightcharacteristic
partitioning loss interve(
individual.
(21) previously stated that a comparison of LC
clear evidence that the degree of caloric restric
However, this systematic review used studies
'preferential
weight loss catch-up
and fat'):
did this
not asymmetry
include studies in FM and FFM
in wh
having been observed in studies of recovery from exp
randomly assigned
semistarvation 16
or moretomoderate
a LCD caloric
or VLCD. Our st
restriction, 25

edge,weight
during the first to directly
recovery confirmvictims
in famine with aand randoin
recovering from disease
similar weight loss that cachexia
a VLCD andinduced
anorexiagreatner
26
Dulloo
pared for to aa review). It is to be noted
LCD. Nevertheless, the that a recent
clinical rele
Müller et al.27 did not show preferential catch-up f
remains to be established since the difference
refeeding after 3 weeks of caloric restriction, most
groupsthewas
because relatively
degree of fat small
depletion(0.6 over
kg) and did notw
this period
mild—only
in weight~regain 6% relative
between to groups.
baselineInterestingly,
‘habitual’ le
1
contrasts
not observewith the earlier studies
a difference in mentioned
FFM loss above, betwee
where the degree of fat depletion was greater than 10%
Figure 3 (A) Correlation between percentage fat-free mass loss (%FFML) during the weight loss groups in participants that lost 12
dietary intervention (DI) and weight regain (n 5 53), r 5 0.325, P 5 0.018. (B) Corre- values. It is therefore likely that some kind of ‘threshold’
Bioelectrical impedance was used to assess FF
lation between physical activity score (PA-score) during follow-up and weight regain depletion needs to be exceeded in order for the phen
(n 5 55), r 5 20.330, P 5 0.014. LCD, low-calorie diet; VLCD, very-low-calorie diet. preferential
while thecatch-uppresentfatstudyand fatusedovershooting
ADP (BodtoPod), occur
This misalignment
techniques might in the time-course
explain of FM and
this discrepancy. FF
Furth
ishment results in an increased drive to eat which persis
not significantly different between men and wo
16,23
Figura of223 –composition
Fat-overshooting. the point by which FM is restored, until comp
Figure 3.respectively).
P 5 0.642, Dynamics body
Furthermore, thechanges in men
PA-score participat-
after contrastAstosuch
follow-up recovery. a recent study fat thataccumulated
showed thatduring FFM
ing in all phases of the Minnesota Experiment. The data are plotted the excess
was significantly lower of
to show the pattern compared
changes intoenergy
after DI (Table
intake, body2) fatand
massthe other
(FM) phase
men of FFM
with restoration
overweight (fat
and overshooting)
obesity compared is a requi
to w
and points
fat-free (data
mass (FFM) during semistarvation and refeeding in the achieving complete recovery of FFM, thereby underlyi
two time not shown).
12 men who completed all phases of the Minnesota Experiment eralAfattening’
remarkable (Figure 4). The
finding wasre-analysis
that the of%FFMLdata collect
afte
(including the ad libitum phase of refeeding). All values are the Minnesota Experiment also provides evidence to su
expressed as percentages of corresponding values during the after thedieters
non-obese WL-period.
are more Heymsfield
at-risk foretfatal.overshoo
already
Effects controlof(pre-starvation)
weight cycling period. C12: end of 12 weeks of control can varywho
individuals witharethe amount
obese at the of start
energy intake rest
of dietary and
period; S12 and S24: end of 12 and 24 weeks of semistarvation
Number of weight
respectively; R12cycles
and R20:wasendsignificantly
of 12 weeks higher in women
of restricted refeedingcom- showing
of a diet an exponential
(23). These increase
phases can in the extentchanges
induce 20
of fat
pared and to 8men weeks (2.7 233
of6ad0.3libitum
vs. refeeding,
1.4 6 0.2, respectively.
respectively,
headed arrow indicates that at the time-point when body fat had
The Pdouble-
with
5 0.001). shown
decreasing pre-starvation % body
cle mass, but also in the hydration of FFM. reI
in Figure 5b provides proof-of-concept that n
afterare starting a VLCD it was
fat.
shown that than
This
the a
Number of weight cycles did not correlate with weight
been fully recovered (that is, 100% of control period value), FFM regain after dieters at greater risk for fat overshooting
follow-up (whole
recovery is stillgroup: Spearman’s
far from 5 0.026, P persisting
rhohyperphagia
complete, with 5 0.859).until was 0.4
dieters. This kgis of(24), which relevance
particular can account for of
in light 1.6-2.0
the
completion of FFM recovery. Adapted from Dulloo et al. 17
prevalence
glycogenof is dieting
storedamong
with normal-weight
three to four individuals
parts of w
weight cycling that occurs through
water losses may have occurred during weight l repeated dieting
which have the potential to provide a pathway to
 É verdade que existe uma relação directa entre a massa magra de um indivíduo e
a seu gasto energético de repouso (REE). Trata-se do factor único que mais explica
a variabilidade na REE num estado isoenergético. Cerca de 70% da variância é
explicada pela massa muscular, valor que aumenta para 80% quando juntamos o
dispêndio dos órgãos vitais. Mas durante um período de restrição energética, a
perda de massa magra e massa gorda parece explicar cerca de 60% da
variabilidade na REE. O restante sobra para factores genéticos e para o fenómeno
que chamamos de termogénese adaptativa (AT). As variações no dispêndio
energético que não são previstas pela perda de massa magra e gorda, ou pela
actividade física. Dito de outra forma, a diferença entre a REE medida e a REE
estimada.

O programa de televisão The Biggest Loser serviu de objecto de estudo para o

impacto de uma intervenção intensiva e perda rápida de peso no metabolismo. E
Fothergill et al. avaliaram uma diferença média entre a REE medida e estimada de
-499 kcal já 6 anos após o final do concurso, em 16 participantes nos EUA (figura
224). E tanto maior quanto maior a magnitude da perda de peso. Ou seja, a
adaptação metabólica nestes indivíduos foi de quase 500 kcal/dia, e persistiu até 6
anos após o concurso. Uma conclusão a que voltaremos mais adiante.

O primeiro passo no estudo do fenómeno da termogénese adaptativa foi dado por

Ancel Keys entre 1944 e 1944 na sua muito polémica Minnesota Starvation
Experiment (figura 225). Keys e a sua equipa submeteram 32 homens
normoponderais a um deficit calórico severo, de 55%, durante 24 semanas. Ao fim
das quais perderam 16 Kg em média e a sua REE medida baixou 25%. Ajustando
para a perda de tecidos metabolicamente activos, massa magra e gorda, persistiu
uma redução em 15%.
Fothergill et al. Page 16
Author Manuscript
Author Manuscript

Figura
Figure 4. 224 – Taca metabólica e AT 6 anos após o final do concurso.
Individual ( ) and mean (gray rectangles) changes in resting metabolic rate (A), and
metabolic adaptation (B) at the end of the 30 week Biggest Loser weight loss competition
and after 6 years. Horizontal bars and corresponding p values indicate comparisons between
30 weeks and 6 years. * indicates p<0.001 compared to baseline.
234
Author M
 Figura 225 – Minnesota Starvation Experiment.
Depois de Ancel Keys vários investigadores se debruçaram sobre esta questão. Os
trabalhos de Liebel et al. (1995) estão entre os mais citados, mostrando que uma
perda de peso de 10% e de 20% com restrição calórica severa (800 kcal/dia) levou
a uma AT de -244 e – 301 kcal/dia respectivamente. Doucet et al. (2001) estudaram
o impacto de uma restrição energética mais moderada, com um deficit de 500 a 700
kcal/dia. Após duas semanas verificou-se uma AT de -110 kcal, que aumentou para
-230 kcal/dia após 6 semanas de intervenção. E é reconhecida a relação directa
entre a magnitude da perda de peso após cirurgia bariátrica e a termogénese
adaptativa (figura 226).
418
Fig.peso
2 Association between adaptive thermogenesis and weight loss in respectively [23••, 62]. Within 3 days of total fast
Figura 226 – Perda de após cirurgia e variação do dispêndio
151 overweight patients after dietary or bariatric surgery-induced weight hepatic glycogenolysis decreased by 93 % with a
loss. Data from refs 1, 55, and 56
higher than was the change in low metabolically active parts
of FFM [55]. Changes in FFM composition explained about
235
50 % of AT. Comparing patients with high vs low AT, the
former better conserved liver and kidney masses with weight
loss [55]. During controlled underfeeding, AT was 108 kcal;
36 kcal was explained by changes in FFM composition [23••].
Curr Obes Rep (201
59]. However, a drug replacement protocol may n
physiological regulation. In fact, pharmacological i
endogenous production of T3 in isocalorically fed s
without effect on energy expenditure [60]. Taken to
tin, T3 and SNS-activity seem to be unrelated to A
Since regulation of AT occurred during phase
loss, one has to address its possible determinants
period. During phase 1, AT was associated with the
induced fall in insulin secretion, low RQ, negativ
ance with losses in intracellular to extracellular
low free water clearance rate (FWCR; [23••]). D
hepatic glycogen stores, losses in ICW and ECW
creased natriuresis) all relate to the starvation-ind
plasma insulin concentrations [61, 62]. Whole bo
creased by 8 or 11 % in response to semistarvation
energético em repouso.
crease in total liver glycogen content from 373 t
[62]. This resulted a decrease in liver volume by 3
fasting [62] compared with 150 ml during sem
[23••]. Concomitantly, whole body fluid balance b
ative by 570 ml/week [23••]. The lower insulin se
the lower FWCR was. A low insulin secretion an
FWCR were both associated with a high AT and
By contrast, there were no associations betwe
 Apesar de mensurável e real, nem todos concordam no impacto que a AT terá na
perda ou manutenção do peso. E nem todos os estudos verificam um decréscimo
significativo da REE em relação ao esperado, ou encontram-na numa magnitude
pequena e dentro do erro assumido para a metodologia de avaliação (7-10%). Mais
de 80% da variabilidade no dispêndio entre duas pessoas com a mesma
composição corporal é explicado pela actividade física. Na Minnesota Starvartion
Experiment por exemplo, mediu-se uma AT de -15% mas a redução do gasto por
actividade física foi de 71%. Se mantido teria compensado largamente qualquer
adaptação metabólica.

Mas algo que me parece mais interessante nestes estudos é a grande variabilidade
interindividual na termogénese adaptativa à restrição energética. Por exemplo, no
estudo que citei de Doucet et al. (2001) foram medidas diferenças entre as -50 e -
650 kcal/dia após 8 semanas com um deficit diário de 500-700 kcal. Alguns
indivíduos podiam nem sequer estar em deficit calórico. E no mesmo sentido, na
amostra de participantes no The Biggest Loser verificou-se uma variância de 50%
em relação à AT média (-499 kcal/dia).

Hollstein et al. (2019) demonstraram que uma redução maior do que o esperado no
dispêndio energético em resposta ao jejum se associa ao ganho de peso, mesmo
em homens normoponderais (figura 227). Portanto, quanto maior a AT maior poderá
ser também a dificuldade em emagrecer ou o risco de recidiva, dependendo da
magnitude dessa adaptação.
Fasting EE predicts weight gain during overfeeding 7

Downloaded from https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstr

FIGURE 3 Inverse Figura 227

relations – Relação
between entre in
the decrease a redução do fasting
24EE during dispêndio energético
at baseline and bodye ganho de peso
weight gain e massa
(A) and FM gaingorda.
(B) following the 6-wk
overfeeding period. Scatter plots displaying results determined with the use of Pearson correlation. Data presented for 6 subjects due to 1 invalid assessment
of 24EE during fasting at baseline. 24EE, 24-h energy expenditure; FM, fat mass.

Mas um aspecto muito importante na discussão do impacto da AT é o contexto em

que a REE é medida. A AT parece ser mais uma adaptação ao deficit energético do
less weight gain (r = −0.78, P = 0.04; Figure 4B) and less
que à perda de peso ou até massa magra.kcal/d; P = 0.07). Increased metabolic adaptation of sleeping
A redução adaptativa do dispêndio dilui-
FM gain (r = −0.78, P = 0.04; Figure 4C). The extent EE after 6-wk overfeeding (i.e., measured sleeping EE in the
se quando se retorna a uma dieta isoenergética
of metabolic adaptation after 6-wk overfeeding was positively para manutenção, mesmo
post-overfeeding period greater than comEEum
sleeping predicted by
peso mais baixo do que o inicial. Tende
associated with the increase in 24EE during 200% normal-protein a persistir quando o deficit calórico também,
increased body weight) was not associated with weight or FM
overfeeding at ebaseline (r =mais
por isso = 0.005; Figure
0.91, Passociada 5A), but aogain
em obesos (all P > numa
sucesso 0.18). dieta do que ao inverso,
not with the decrease in 24EE during
dependendo fasting (P = 0.34;
da magnitude da Figure
AT. Nem se parece verificar quando o deficit
5B). Results were similar when expressing changes in 24EE
as a percentage of energy balance conditions (Supplemental Hormonal changes during low-protein overfeeding
Figure 6A, B). We also measured known hormonal mediators of EE dur-
We also calculated metabolic adaptation of sleeping EE (via 236
ing overfeeding, namely urinary catecholamines, fT3, fT4,
the same approach we used for the calculation of metabolic and leptin. Urinary norepinephrine, but not epinephrine (all
adaptation of 24EE). During low-protein overfeeding, we ob- P > 0.3; Figure 6A), increased on average by 2-fold during
served an average increase in sleeping EE above requirements overfeeding but was similar to baseline in the post-overfeeding
 energético deriva do aumento da actividade física, sendo que esta pode na verdade
reduzir o seu impacto.

Para além da própria genética, existem várias factores que contribuem

reconhecidamente para a termogénese adaptativa. Nomeadamente uma redução
do tónus simpático, da temperatura corporal, dos níveis de insulina, leptina, T3, e
aumento da exposição a compostos organoclorados quando se mobiliza a massa
gorda. Estes químicos xenobióticos que estão presentes por contaminação na
Natureza são lipofílicos e acumulam-se no tecido adiposo. A lipólise acaba por os
libertar também para a circulação, aumentando a sua concentração sérica e
metabolização por parte do fígado. Tratando-se de compostos bioacumuláveis,
indivíduos mais velhos tendem a apresentar uma maior carga tóxica quando perdem
peso (figura 228). Resultado também do maior controlo e regulação que existe hoje
em dia sobreOriginal
o uso destas substâncias nocivas.
Article
OBESITY BIOLOGY AND INTEGRATED PHYSIOLOGY
Obesity

A B

ORGANOCHLORINES, T 3, AND RMR 49

TABLE 3
en Changes in T 3 Concentration and Those
orine Concentration in Response to Weight
Figura 228 – Concentração
C de pesticidas organoclorados De PCBs após perda de peso, em indivíduos
nascidos antes (círculos preenchidos) ou depois de 1976 (círculos abertos).
r r adjusted for body weight loss

–0.43
Existe–0.35correlação entre a variação da concentração sérica de compostos
–0.54* organoclorados
–0.44 e PCBs e RMR (figura 229). Quanto maiores os níveis, maior a
–0.33 –0.22
–0.51* depressão
–0.46 no metabolismo de repouso e a termogénese adaptativa. Um fenómeno
–0.32 que se pensa associado ao efeito que estes compostos exercem na conversão da
–0.30
–0.29 –0.27
–0.48 T4 em–0.47
T3, inibindo a actividade das deiodinases. E de facto, entre os indivíduos que
–0.50*
–0.56*
revelam
–0.44uma elevada AT, uma redução acentuada dos níveis de T parece ser um
–0.53*
3
–0.64** aspecto caracterizante (figura 230). E resultante, entre outros factores que veremos,
–0.61*
Figure 3 Percent change in POPs per 10 kg of weight lost for the pre-1976 (closed circles) and post-1976 (open circles) groups. POPs are arranged in order of lowest to highest
POP change in serum level with weight loss in the post-1976 group. (A) The percent change in PCB, (B) percent change in OCP, (C) percent change in PBDE, and (D) percent
change in PFC. Asterisks represents P for difference comparing pre-1976 versus post-1976: *P < 0.05, P < 0.001.
–0.67** –0.61*
–0.42
de uma–0.37
possível toxicidade xenobiótica.
–0.46 –0.39 levels at baseline in individuals with obesity compared with individuals substantially higher than the mean NHANES levels (data not shown),
–0.10 –0.10 who are lean may be explained by body dilution because of a higher fat while the calculated OCP and PBDE levels would be similar to those
content (47). Changes in POPs were shown to be inversely associated of NHANES (data not shown). Also, the pathophysiological effects of a
–0.54* –0.52* with changes in weight (48). Weight loss is responsible for increasing rapid increase in POP levels in the serum may not have the same effects
–0.42 –0.40 POP serum concentrations because of the reduction in storage capacity on end organs as a slow rise. In addition, no “safe” levels for these POPs
in the adipose tissue compartment and the release of POPs into blood. have been determined; the risk of increasing serum levels and organ
–0.25 –0.23
After significant weight loss, when going from having morbid obesity exposure remains to be determined.
(Class 3 obesity) to simple obesity (Class 1 obesity), serum levels of
individuals with obesity were shown to increase to levels greater than There are several unique strengths of this current work. One is that longi-
those of lean individuals (47). In our participants, even after a signif- tudinal measurements of POP concentrations were obtained, both prior
icant amount of weight loss, the majority of the POP concentrations to surgery and for a substantial period of time after surgery (6 months),
remained within the range of the most recently released NHANES when most of the weight loss occurs. Furthermore, multiple POPs were
values (2003-2004). However, several issues remain. First, while there measured. Because exposure to POPs is never from a single agent,
was a ~ 25% weight loss, the individuals continued, on average, to have focusing on an individual POP may be misleading. Health outcomes
morbid obesity. If these people continued to lose weight and reached a likely reflect the mixture of multiple POPs. Thus, a more robust analysis
s, the correlations remaining significant for normal body habitus of BMI 25, we calculated that their mean group examining multiple POPs at the same time as we did may become neces-
values for the vast majority of their PCB and PFC levels would be sary to ascribe causality. Another strength of our study was the use of the
nd 170 (Table 3).
nochlorines were also correlated with the
The negative correlations obtained www.obesityjournal.org
were Obesity | VOLUME 27 | NUMBER 11 | NOVEMBER 2019 1871

DDT (r 5 – 0.51, p 5 0.043), HCB (r 5

Aroclor 1260 (r 5 – 0.52, p 5 0.039), PCB
FiguraFIG.2291. Relationship
– Variação da RMR
between com
changes a concentração
in RMR and those in plasma de PCB.
5 0.035) and PCB 156 (r 5 – 0.53, p 5 concentration of HCB and PCB 156 in response to weight loss. Squares and
l other correlations also showed a trend dashed lines, RMR not adjusted for body weight loss; circles and solid lines,
sociations (r ranging between – 0.12 and RMR adjusted for body weight loss.
these correlations were explained by the
lated decrease in RMR, changes in RMR 237
DISCUSSION
h changes in body weight and the residuals
d with the organochlorines. As shown in The main finding of this study was that organochlorines
tive correlations remained significant for released into the blood during body weight loss are associated
after this adjustment. No significant corre-
 998 BOSY-WESTPHAL ET AL
TABLE 2
Between-group comparison of subjects with and without adaptive thermogenesis1
Low adaptive thermogenesis (n = 22) High adaptive thermogenesis (n = 23)

Baseline (T0) After weight loss (T1) DT12 T0 Baseline (T0) After weight loss (T1) DT12 T0

Intervention (wk) 12.6 6 2.22 — — 12.8 6 2.3 — —

Age (y) 32.5 6 6.2 — — 32.3 6 7.3 — —
Weight (kg) 102.3 6 18.0 91.6 6 17.4 210.6 6 5.5 102.2 6 16.0 93.9 6 15.4 28.3 6 3.03
BMI (kg/m2) 36.6 6 4.4 32.8 6 4.3 23.8 6 1.1 35.1 6 4.0 32.2 6 3.8 22.9 6 1.04
FFM (kg) 57.4 6 9.0 55.0 6 8.2 22.4 6 3.1 56.0 6 6.4 55.3 6 5.6 20.7 6 3.03
FM (%) 43.5 6 6.8 39.3 6 7.4 24.2 6 2.8 45.0 6 5.7 40.6 6 6.8 24.4 6 2.3
Muscle (g) 28,691 6 5648 27,914 6 4590 2777 6 1816 29,370 6 4560 28,306 6 4033 21063 6 1535
Brain (g) 1457 6 79 1460 6 76 3 6 17 1481 6 100 1489 6 101 9 6 19
Liver (g) 1785 6 346 1627 6 276 2158 6 171 1752 6 335 1751 6 301 21 6 1894

Downloaded from https://academic.oup.com/ajcn/article-abstract/90/4/993/4597077 by guest on 06 May 2020

Kidneys (g) 388 6 54 353 6 64 235 6 44 364 6 69 352 6 54 212 6 403
Heart (g) 234 6 44 219 6 45 214 6 34 231 6 51 221 6 48 29 6 39
REEmeasured (MJ/d) 7.07 6 0.81 6.87 6 0.81 20.20 6 0.41 7.65 6 1.03 6.73 6 0.83 20.92 6 0.645
REEadjusted FFM+FM (MJ/d) 7.03 6 0.38 7.09 6 0.39 0.06 6 0.01 7.62 6 0.674 6.97 6 0.52 20.65 6 0.545
REEcalculated (MJ/d) 7.15 6 0.88 6.69 6 0.83 20.46 6 0.22 7.10 6 0.78 6.88 6 0.71 20.22 6 0.264
REEmeasured 2 calculated (MJ/d) 20.08 6 0.34 0.17 6 0.41 0.25 6 0.31 0.55 6 0.615 20.15 6 0.413 20.70 6 0.545
TSH (mU/L) 2.69 6 1.71 2.59 6 1.22 20.10 6 1.13 3.21 6 1.49 2.86 6 1.50 20.34 6 1.33
T3 (pg/mL) 4.15 6 0.49 3.91 6 0.54 20.24 6 0.51 4.35 6 0.45 3.89 6 0.55 20.46 6 0.386
T4 (pg/mL) 12.79 6 2.62 12.57 6 2.32 20.22 6 1.53 12.76 6 2.13 13.14 6 2.82 0.38 6 2.41
Insulin (lU/mL) 21.33 6 13.22 14.63 6 5.56 26.70 6 9.12 21.51 6 11.60 15.28 6 7.49 26.23 6 8.36
1
Adaptive
Figurathermogenesis
230 – Variaçãois defined asde
resting energyparâmetros
vários measured 2 REEcalculated
expenditure (REE)metabólicos em ,individuos
and . 20.17 MJ/d.
comFFM,
altafat-free
e baixamass; FM,
AT.fat mass;
TSH, thyrotropin; T3, triiodothyronine; T4, thyroxine.
2
Mean 6 SD (all such values).
3–6
Significantly different from low adaptive thermogenesis within time point (Mann-Whitney U test): 3P , 0.05, 4P , 0.01, 5P , 0.001, 6P = 0.058.

As dietas e fórmulas detox proliferam a olhos vistos como estratégias de purificar o

corpo da porcaria que nos envenena todos os dias, ou até para perder aqueles
were all preserved
quilos a mais. in subjects
Mas withserá highque
adaptive thermogenesis.
existe DISCUSSION
algum suporte a estas estratégias que passam
There were no T0, T1, or delta T1-T0 between-group differences A 10% weight loss in overweight and obese women led to
invariavelmente pela
in basal insulin, adiponectin, adição
or leptin de alimentos
concentrations or HOMA- funcionais ou fórmulas
a considerable decrease in REEm (20.57 miraculosas, e na
MJ/d; 7.7%). Almost
IR (data notdos
maioria shown). However,
casos subjects with
restrição a high adaptive
calórica severa? Não.
one-half Existem
(0.27 MJ/d; 47%) várias estratégias
of this decrease detox
was explained by
thermogenesis tended to have a greater decrease in serum T3 losses in FFM and FM, whereas changes in individual organ
que podem
concentrations (P passar por2).jejum
= 0.058; Table In this total ouadaptive
subgroup parcial,weights
alimentos
and tissue funcionais
mass increased the como
fractionos coentros
of the variability
thermogenesis
ou Chlorella, correlated with decreases
vitaminas e in basal insulin
minerais, con-
laxantes, diuréticos,
in changes in REEm thatou isfórmulas com
explained by body alegado
composition to
centrations and HOMA-IR (r = 0.61 and r = 0.61 for correlation 60% (0.34 MJ/d; Table 1; ie, an absolute increase of 10%). Thus,
efeito
with T1-T0purificante. Sãoforpopulares
changes in REEadjusted FFM+FM; both P entre
, 0.01 anda vertente
’40% of the mais naturalista
decrease in REE with weightda nutrição para
loss can be ascribed
r = 0.48 and a
atenuar r =exposição
0.48 for correlation with T1-T0 changes
ambiental in RE- ou
a toxinas fármacos,
to adaptive ou até
thermogenesis. The para
decreasetratar maleitas
in metabolic rate not
Em-REEc; both P , 0.05). explained by a loss in organ and tissue mass (ie, REEm-REEc)
como distúrbios gastrointestinais, doenças was autoimunes,
20.23 MJ/d (Table inflamação,
1), which is 23.2%fadiga crónica,
of baseline REE.
eLiver
também
fat content
para perda de peso. É reconhecido
The importance que estamos
of this magnitude of expostos a uma
adaptive thermogenesis
becomes evident from the calculation that an increase in body
variedade
The subgroupde lixo
of 24 nos
women whoalimentos queofcomemos,
had an examination liver mass of no
1 kg/yar que respiramos,
corresponds na água
to an energy imbalance ,80 kJ/dque(40).
bebemos,
fat by H-MRSnos
1
were cosméticos
significantly youngerque aplicamos.
(30.1 6 5.9 com- A If ideia de que
uncompensated by apodemos
lower energy purificar o corpo
intake, adaptive thermo-
pared with 36.0 6 6.4 y; P , 0.05), had a larger heart mass at genesis could thus result in a weight gain of ’3 kg/y.
através
baseline (248da 6 43nutrição
compared with é 214
romântica. E quanto
6 47 g; P , 0.05), and Asmais duro o programa
for the determinants melhor.
of adaptive thermogenesis, Uma
the positive
espécie
had a smallerdelosspenitência para6espiar
in muscle mass (20.36 os pecados
1.78 compared with dabetween
relation vida REEm-REEc
Moderna.and glucose concentrations or
21.57 6 1.28 kg; P , 0.05) when compared with the remaining HOMA-IR at baseline may partly explain the higher specific
21 subjects. All other measures of body composition, energy metabolic rate in our subjects. Likewise, in the 23 women with
Um problema
expenditure, de concentration
or hormone base com estas
were dietas
not different fromdetox
high é que raramente
adaptive especificam
thermogenesis, weight loss–induced achanges
toxinain
the rest of the study population. The weight loss–associated REEadjusted for FFM+FM and REEm-REEc showed a high corre-
que se propõe a eliminar, quando
reduction in liver fat was 266.5 6 91.5 g and ranged from
os processos de metabolização diferem
lation with decreases in basal insulin concentrations and
entre
xenobióticos.
2312 to 41 g. The lossComo in liverse colocassem
fat correlated essas
with the loss in toxinas Earlier
HOMA-IR. em duas categorias
studies also – as más
reported an association e
between
liver mass (r = 0.44, P . 0.05). Losses in liver mass and fat did REE and plasma insulin concentrations, insulin resistance, or
as piores ainda. Ora, é bem mais complicado
not differ between subjects with high (n = 11) and low (n = 13)
do que isso, o que impossibilita uma
glycemia (41–43). Insulin resistance may lead to a higher REE
análise científica
adaptive thermogenesis séria
(2136 6 104 àscompared
alegações.
with 2150Os 6 pouquíssimos estudos
by increasing protein turnover, futileefectuados, se é
cycling, gluconeogenesis,
195 g; P = 0.07 for liver mass and 268.4 6 92.9 compared with and the activity of the sympathetic nervous system (for a review
que lhes podemos sequer
264.9 6 94.1 g; P = 0.92 for liver fat).
chamar estudos, padecem
see 42).
de problemas estruturais
incontornáveis. São em modelo animal, com graus de exposição absurdamente
elevados, e os poucos em humanos não são randomizados e com um grupo
controlo que permita atestar o efeito do tratamento. Pois é importante perceber uma
coisa… A tendência natural do corpo é curar e detoxificar. A probabilidade de eu
ficar melhor é superior à probabilidade de piorar, simplesmente porque o meu corpo

238
tem mecanismos próprios de “limpeza”. Se eu reduzo a exposição à toxina, a
tendência será a sua eliminação do organismo.

É verdade que existem estudos que sugerem um efeito positivo de determinados

elementos ou alimentos na eliminação de toxinas. Os coentros parecem reduzir a
acumulação de cádmio no fígado em 30%, se fossemos trutas. E a de chumbo em
22% nos ossos se fossemos ratos expostos a quantidades absurdas. Neles também
a Chlorella parece reduzir substancialmente a acumulação de mercúrio e chumbo,
quando representa 10% da dieta. Muita Chlorella tínhamos de come. É verdade que
a Chlorella parece reduzir a carga de metais pesados em águas residuais. Mas isto
é motivo para esperar um efeito semelhante no organismo? Ensaios clínicos em
Humanos são necessários.

No que toca à perda de peso, mais uma vez o grau de evidência é do tipo
homeopático. Todos sabemos que existe, mas ninguém o vê. Óbvio que qualquer
estratégia que passe por restrição calórica severa vai levar a perda de peso. Não
são toxinas. É gordura mesmo! E com a restrição proteica associada à maior parte
dos programas, é de esperar que muito desse peso seja músculo. Dificilmente
podemos encontrar algo de positivo aqui. E os efeitos secundários descritos, como
cansaço, dores de cabeça, náuseas, insónia, ou ansiedade não são consequência
das impurezas a deixar corpo como o diabo após exorcismo. É mesmo o deficit
energético, acumulação ectópica de xenobióticos lipossolúveis em órgãos como o
cérebro, e a sobrecarga hepática que a libertação das toxinas presentes no tecido
adiposo provoca à medida que vamos perdendo peso. O problema é que os
processos de detoxificação são dependentes de energia. Ora, em restrição calórica
não se espera que o fígado seja particularmente eficiente no processo certo.

Portanto, as dietas detox que passam por restrição severa podem até apresentar
alguns “riscos”. Sabe-se que a perda de peso está associada à libertação de
substâncias lipofílicas como vimos, e a um esforço acrescido do fígado na sua
metabolização. Isto já foi verificado em Humanos e em modelos animais, onde se
observou uma acumulação ectópica de toxinas no cérebro e rins após perda de
peso e dietas “yo-yo”. Em deficit energético os mecanismos de detoxificação
hepáticos poderão estar comprometidos o que só piora a situação. Ninguém faz
mais detoxificação em jejum. Apenas se expõe menos à porcaria que habitualmente
costuma comer, o que não é mau de todo. Mas há outras formas de o fazer. Tipo
comer menos lixo e escolher bem os nossos venenos. Mas livrar o corpo do mal
deverá passar por sacrifício, fundamentado essencialmente em crença e muito
pouco em ciência. Mal não fará certamente limitar a exposição, mas não se acredite
que uma “penitência nutricional” nos vai purificar o corpo dos males da vida
Moderna.

239
O set-point

A teoria de Kennedy do set-point postula a existência de um ponto de equilíbrio do

peso corporal que é defendido por mecanismos fisiológicos homeostáticos. O
reservatório, tecido adiposo, enviaria um sinal ao cérebro do seu estado que seria
comparado com o set-point. Se fosse verificada uma discrepância positiva,
sinalizadora de um excedente energético, o sistema nervoso central actuaria no
sentido de reduzir o apetite e aumentar o dispêndio calórico. Em analogia, se esse
sinal fosse discrepante negativamente, a resposta seria com um aumento do apetite
e maior conservação de energia (figura 231). Um modelo proposto em ainda 1953,
mas que só em 1994 começou a ganhar adeptos quando Zhang identificou a leptina.
A peça que parecia faltar na teoria de Kennedy. Parecia ser o sinal comunicante
entre o tecido adiposo e o sistema nervoso central.

Figura 231 – Teoria lipostática da leptina.

A teoria do set-point foi e ainda é criticada por ignorar os apectos comportamentais

associados ao ganho de peso. Na verdade, o set-point é hoje visto como uma
amplitute de variação fisiológica do peso que é determidada por factores genéticos
e ambientais (figura 232). E esse ponto de equilíbrio parece melhor defendido nos
limites inferiores da amplitude pelos mecanismos homeostáticos que respondem à
perda de peso. Após 3 semanas de excesso (+50%) ou deficit (-50%) calórico
induzido por dieta, a AT parece até 5 vezes superior no sentido negativo em
indivíduos saudáveis e normoponderais (figura 233).

Figura 232 – Set-point.

240
 Figura 233 – Variação da RMR em overfeeding e underfeeding.

Este fenómeno ilustra bem como o aumento progressivo do peso e da prevalência

de obesidade pode ter uma explicação evolutiva. O set-point seria determinado por
duas grandes pressões selectivas. O risco de predação e o de fome. Não
poderíamos ser demasiado gordos e pesados para conseguir fugir dos predadores
e também para caçar, mas demasiado magros e atléticos teríamos pouco sustento
Fig. 1 Inter-individual variances in the resting (=ΔREE ) and non- before intervention (upper panel). After adjustment for FFM, there were
para sobreviver
resting compartment (ΔAEE a períodos
adj FFM
dethermogenesis
) of adaptive escassez
adj FFM
(AT) que seriam differences
no interindividual cíclicos e measured
in REE frequentes durante
before the weight cycle. a
nossa
during história evolutiva
controlled 3 weeks como
under-feeding (at −50
espécie.
% of energy Mas Meanagrouppressão
changes withselectiva de
weight loss and weight predação
gain are given on theterá
requirements in green) and 2 weeks re-feeding (at +50 % of energy right side of the figure. AT occurred at underfeeding only. REE resting
reduzido
needs in red) o seuin 31impacto
protocol mais
healthy and normal weightcedo,
young men.eForo risco de fome
energy expenditure, em períodos
AEE activity-related de escassez
energy expenditure, FFM fat
original data see ref 23. The subjects were ranked according their REE free mass (colour figure online)
assumiu uma relevância superior na garantia da nossa existência. A abundância
em que vivemos hoje vem de apenas algumas décadas para cá, e a selecção de
maintenance after a moderate weight loss of −10 % with
fenótipos adaptados ainda parcial. Para(i) Determinants
smaller additional effects induced by a weight loss of −20 %
além daof AT have to be discussed in the contexts of
presença de outras forças
weight loss and (ii) maintenance of reduced weight.
selectivas que pesam
[17, 52]. Recently, Rosenbaumna and balança
Leibel proposedcomo three o stress, hiperpalatibilidade dos alimentos,
e omodels of AT during weight maintenance [25•]: Model 1, no
sedentarismo. Weight Loss
AT, i.e. a Bmechanical model^ related to settling of body
weight; model 2, fixed AT due to a threshold response (model Regulation of AT has been related to changes in the compo-
Mas existem
2) and model 3, ATdeis facto indivíduos
proportional to weight loss.que
With parecem
initial sitionresistentes ao ganho
of FFM (i.e. a change de peso.
in the proportion of highA estes
meta-
weight loss, both REE and AEE decreased by a fixed amount bolic rate organs to muscle mass as well as tissue hydration),
chamamos “magros constitutivos” e são
of kilocalories. This was independent of changes in body com-
um interessante objecto de estudo
reduced endocrine signals from triiodothyronine (T3), insulin
para
percebermos o que
position. With further weightneles difere.
loss, only E uma
AEE continued to coisa
and SNSnão activityparece ser. feedback
and/or a reduced A taxa frommetabólica
adipocytes
decrease.
basal. Thus,éATessencialmente
Esta related to the resting compartment
determinada of brought
pelaaboutmassa
by a fall in magra
leptin secretion.
e a variabilidade
TEE followed the threshold model, whereas AT in the non- In a clinical study, obese women lost a mean of 9.5 kg body
interindividual
resting compartment é ofpequena demais
TEE is proportional para
to weight lossexplicar
weight with esta
an ATdiferença
of 112 kcal [55].na propensão
Concomitantly, para
the rela-
ganho
[25•]. de peso. Mas estudos de overfeeding, comrate50-100%
tive loss of high metabolic organ masses wasacima
significantlydas
necessidades energéticas, mostram esta diferença e as características do
“metabolismo abençoado” de alguns (figura 234). Os tais magros constitutivos em
comparação com fenótipos mais “poupados”.

Embora o comportamento individual seja determinante, alguns aspectos

característicos não-comportamentais desses “magros constitutivos” foram já
identificados. Nomeadamente um aumento superior do dispêndio energético
espontâneo após uma refeição ou excedente calórico, a termogénese adaptativa,
ou até quando expostos ao frio, menor adaptação metabólica ao deficit energético
(uma menor redução do gasto total), transição mais eficiente para a oxidação de
lípidos no período pós-prandial mesmo em dieta hipercalórica, maior sensibilidade
no ajuste intuitivo do aporte calórico às necessidades efectivas, níveis mais baixos
de grelina, e um aumento maior e mais precoce de GLP-1 e PYY após refeição,
duas hormonas que inibem o apetite. Além disso estudos recentes sugerem
diferenças metabolómicas no tecido adiposo branco, e uma maior densidade de

241
 Review Obesity
OBESITY BIOLOGY AND INTEGRATED PHYSIOLOGY

energy balance in which energy intake is almost equal to EE, it also
represents an average 10% of 24-hour EE (42), with a broad interindivid-
ual variability ranging from 1% to 20% (35). However, the extent of the
increase in 24-hour EE during overfeeding depends on the total caloric
content (43,44) and on the macronutrient composition (35) of the diet,
ranging from an approximately 3% increase in the case of a low-protein,
high-fat diet to 14% with a high-carbohydrate, normal-protein overfeed-
ing diet (45), with both overfeeding diets representing twice the daily
energy needs. Despite limited increases in 24-hour EE (average increase
~10%) in response to extreme changes in energy intake during this over-
feeding diet (= 200% of eucaloric needs), the EE response to 24 hours of
to macronutrient-unbalanced diets (46,47). In fact, overfeeding diets
with a low protein (<10%) content have been shown to most effectively
uncover the individual propensity to weight gain (2,46,48), presumably
because of the energy required to maintain lean body mass (49,50).
In a pilot study aimed at investigating how the metabolic responses to
short-term (i.e., 48 hours) overfeeding and fasting relate to one another
in individuals, it was confirmed that humans have the ability to respond
to overfeeding and fasting with an increase and decrease in EE, respec-
tively, and that these adaptive changes to the perturbation of energy
balance vary considerably among individuals (51). More importantly,
this study also revealed that individuals with the greatest increase in

mitocôndrias e actividade do complexo II da cadeia respiratória. Sugestivos de uma

overfeeding showed a large interindividual variability, with SD values
for the increases in 24-hour EE of about 5% (45).
24-hour EE during overfeeding tend to also have the smallest decrease
in 24-hour EE while fasting (proposed metabolic “spendthrift” pheno-
type) and vice versa (proposed metabolic “thrifty” phenotype) (33,51)
capacidade oxidativa superior
Overfeeding studies have que
suggested that there poderá
is substantial interindivid- “proteger” do ganho de peso. (Figure 1). These two human metabolic phenotypes as revealed through
ual variation in the energy cost of weight gain, particularly in response acute, short-term dietary manipulation consist of a more metabolically

Metabolic response to diets Metabolic rate

Spendthrift
Overfeeding
Thrifty
Fasting
Change in EE (%)

EE (%)
0 100

Spendthrift Fasting Overfeeding

Thrifty

Overfeeding-induced weight gain

Diet-induced weight loss

Time
100

Thrifty

Spendthrift
Body weight (%)
Body weight (%)

Thrifty

Spendthrift

100
Time

Figura 234 – Respostas diferenciais de fenótipos “poupadores” e gastadores (magros constitutivos).

Figure 1 Definition of thrifty and spendthrift metabolic phenotypes. Human metabolic phenotypes can be revealed by measuring the short-term (24 hours) response
to fasting and overfeeding (especially low-protein overfeeding) from conditions of energy balance. Compared with metabolically spendthrift individuals, subjects with
a thrifty metabolism demonstrate a greater decrease in 24-hour energy expenditure from energy balance during fasting and a smaller increase in energy expenditure
during overfeeding (upper left panel), thus showing relatively lower metabolic rates in both dietary conditions (upper right panel). Subjects with a thrifty metabolism lose
less weight during sustained caloric restriction (lower left panel) and gain more weight during prolonged overfeeding (lower right panel).

Portanto sim. Existem diferenças que vão além do comportamento alimentar e

actividade física, condicionadas pela genética e epigenética, mas que não se
www.obesityjournal.org Obesity | VOLUME 27 | NUMBER 5 | MAY 2019 693

sobrepõem ao balanço energético e não determinam por si a composição corporal.

Temos apenas indivíduos que podem ser um pouco mais relaxados com a
alimentação e cometer excessos com consequências menos notórias a nível do
peso corporal. Para o mesmo excedente energético parecem ganhar menos peso
(figura 235). 10 Hollstein et al.

Metabolic adaptation as a possible

interindividual variability in weigh
compared with baseline

The large interindividual variabi

equal conditions of positive energy
multiple times in previous overfeedin
be explained by the adaptive increa
underfeeding, known as “adaptive th
existence is controversial (21) as s
weight maintenance (18, 19, 29), w
measurement error (30). Our group
long-term weight gain is accompanie
increase in 24EE, although this incre
overfeeding studies demonstrated th
determinant in the degree of this EE
Figura 235 – Ganho de peso em overfeeding.
FIGURE 9 Exemplary body weight time courses of 2 individuals with In this present study, we observed
different metabolic phenotype during the 6 wk of daily 150% low-protein above requirements for achieved bod
overfeeding. Data are presented as daily weight change as a percentage of the 150% overfeeding a low-protein (2%
body weight on the first day of the overfeeding period. The individual with
Indivíduos resistentes ao ganho
the thriftiest metabolicde peso(i.e.,
phenotype também parecem
the subject with the greatestcompensar
decrease melhor
results os study with a
of a previous
períodos de excedente com24EE
in baseline uma redução
during notoaporte
fasting equal calórico
−253 kcal/d) posterior.
gained twice as much surplus
Ou in 24EE
seja, esseobserved during o
weight as the individual with the most spendthrift metabolic phenotype, who attributed to increased DIT as the
had a decrease in baseline 24EE during fasting equal to −4 kcal/d. 24EE, 24-h the 150% overfeeding diet during th
energy expenditure.
metabolic chamber in the overfeedin
measured 24EE in the post-overfeedi
242 were back on a normal-protein WMD
Metabolically thriftier individuals are more susceptible to predicted from increased body size
gain weight during overfeeding it was similar to baseline 24EE in
Our present findings showing that the metabolic phenotype relative increase in 24EE — termed
 laying down at rest in the postabsorptive Physical activity thermogenesis can be sub- though we a
state. We assessed BMR by using indirect divided into volitional exercise (sports and fit- cise might c
calorimetry to measure oxygen consumption ness-related activities) thermogenesis and what we viewed t
and carbon dioxide production (13). Changes we characterize as nonexercise activity thermo- physiologica
in BMR would be unlikely to account for the genesis (NEAT). NEAT is the thermogenesis eliminate it
10-fold variance in fat gain among our vol- that accompanies physical activities other than cause chang
unteers because previous investigators have volitional exercise, such as the activities of affect physic
período
found hipercalórico é diluído(-10%)
only modest increases a médio prazo,
with anulando-se
daily com
living, fidgeting, um lag de
spontaneous 3-4 dias.
muscle con- this variable
Parecem possuir
overfeeding (10, de
14).uma defesa
In our mais
study, BMR robusta dos and
traction, limites superiores
maintaining posturedo set-point.
when not re- and efficienc
Mas não nos
increased by devemos
an average esquecer que quem
of 5% in response to menos
cumbent.reduz o dispêndio
The possibility em actividade
that NEAT might me- constant ove
overfeeding
também (Table 2),
terá menor accounting forde8%
probabilidade of
ganhar diate
peso.resistance to fat gain energético,
Em excedente intrigued us because
quem activity therm
the excess
aumenta ingestedparece
o NEAT energy.ter
Thus, the interin-
menos ganhos spontaneous
de massa gorda physical(figura
activity236).
(a component of exercise) wo
Hence, we a
genesis befo
suring total
doubly label
the sum of
expenditure.
whether chan
to fat gain w
NEAT pr
of resistance
average incr
accounted fo
Change in basal Change in postprandial Change in activity daily energy
metabolic rate (kcallday) therrnogenesis (kcallday) therrnogenesis (kcallday) range of cha
Figura
Fig. 1.236
The–relation
Variaçãoof no
theganho
changedein
massa gorda
(A) basal em relação
metabolic à taca
rate, metabólica ethermogenesis,
(B) postprandial actividade física.
and
was large (-9
(C) activity thermogenesis with fat gain after overfeeding (27-33). Exercise levels and the thermic most importa
efficiency of exercise were unchanged with overfeeding, so that changes in activity thermogenesis predicted res
represent achanges
Portanto, in NEAT.
amplitude fisiológica do peso corporal é mantida por mecanismos ing (Fig. lC
compensatórios. Nomeadamente um aumento ou diminuição do apetite, que se not influence
manifesta a curto e médio prazo, um aumento ou diminuição da actividade física, Thus, act
Table 2. The fate of the excess 1000 kcallday consumed by 16 volunteers during 8 weeks of overfeeding. variability in
emData
particular o NEAT,
are expressed a termogénese
as kilocalories per day. adaptativa, e uma maior ou menor dissipação mans overeat
de energia para o Meio, que no fundo podemos considerar também uma NEAT can di
componente da AT.
Variable Mean Standard deviation Range is not availab
Fat mass gain* 389 188 58-687 with lesser d
Leptina
Fat-freeemass
o set-point
gain* 43 22 15-78 likely have g
Change in resting energy expenditure 79 126 - 100-360 to develop o
A Change
leptinain thermic
é como effectsabemos
of food de 137
capítulos 83
anteriores
uma hormona28.2-256
peptídica NEAT that w
Change in NEAT 328 256 -98.3-692 teer 5) could
produzida maioritariamente pelo tecido adiposo branco. As suas acções são
*Energy contents of tissues were calculated w i t h published constants (3).
múltiplas, embora o reconhecimento se deva ao controlo da homeostase strolling-equi
energética. Quando as reservas de energia aumentam, o tecido adiposo portanto,
a produção de leptina sobe proporcionalmente www.sciencemag.org estimularVOL
e vai SCIENCE 283 8 JANUAR
mecanismos de
saciedade a nível do hipotálamo e um aumento do dispêndio energético por
aumento do tónus simpático (figura 237). Da mesma forma, quando estamos em
deficit calórico e as reservas começam a baixar, a leptina também diminui e o efeito
é inverso. Um aumento do apetite e menor gasto energético. A acção da leptina
manifesta-se de uma forma aguda e crónica, embora possamos pensar nela como
um sensor da reserva calórica. A insulina assume o seu papel de uma forma aguda,
com acções idênticas a nível do hipotálamo e estimulando a própria leptina.

243
they become lean.
This story, as it emerged in 1994 and soon after, is now recognized to be an
oversimplification. Leptin is produced in small amounts by other tissues including the
stomach and placenta, and leptin receptors are found in many tissues. When leptin is
injected into animals, there is an increase in glucose metabolism, probably implying

Energy intake
Expanded adipose
tissue mass Energy expenditure
High leptin
secretion

Energy intake
Reduced adipose
tissue mass
Low leptin
secretion Energy expenditure

Figura 237 – Leptina como lipostato na homeostase energética.

Figure 6.11 The leptin system and regulation of fat stores. Leptin is produced in, and
secreted from, adipose tissue according to the extent of the fat stores. Leptin signals to the brain
(hypothalamus) to (1) reduce energy intake and (2) increase energy expenditure (the latter has only
Também a leptina parece defender melhor os extremos mais baixos da amplitude
been shown convincingly in small animals). When fat stores are depleted, low leptin levels signal to
fisiológica do peso. Administrar leptina a um normoponderal numa dieta
the brain to (1) increase energy intake and (2) reduce energy expenditure. The system was discovered
isoenergética não parece aumentar o dispêndio energético de forma significativa.
in the spontaneously obese ob/ob mouse, which has a defective leptin gene. Therefore, the brain of
Nem em indivíduos obesos, que como sabemos são por norma resistentes à leptina.
the ob/ob mouse “thinks” that it is connected to a small fat mass and increases energy intake, while
Mas doses baixas de leptina revertem as adaptações neuroendócrinas à privação
in fact the fat mass expands and expands.
energética prolongada, que na verdade são em grande parte causadas pela sua
redução.

A perda de peso e uma dieta hipocalórica levam à redução dos níveis de leptina.
Isso é um facto incontornável. E também o exercício intenso tem o mesmo efeito,
bastando 3 meses de treino aeróbio, com 4 sessões semanais de 45 min, para que
a leptina baixe cerca de 15% nas mulheres. Sexo que experiencia variações mais
precoces em resposta ao deficit calórico e perda de massa gorda, pois também a
produção nas mulheres é superior à dos homens. Não só porque por norma
apresentam um percentual de massa gorda superior, mas também porque os
estrogénios estimulam a produção de leptina no tecido adiposo.

Apesar de qualquer dieta restritiva levar com o tempo a uma redução da leptina,
quando essa restrição passa pelos hidratos de carbono o impacto parece superior.
Por exemplo, numa dieta cetogénica sem deficit calórico a leptina pode baixar cerca
de 30% em mulheres adultas pré-menopausa. Bastam 6 dias em regime
hipocalórico para que a leptina reduza 25% numa dieta low-carb comparativamente
a uma alta em hidratos de carbono (30% vs 70%). E os hidratos de carbono são
efectivamente o nutriente com mais impacto nos níveis de leptina. Comparando
duas refeições teste isocalóricas, uma rica em hidratos de carbono e outra rica em
gordura, vemos que só a rica em hidratos de carbono vai aumentar os níveis de
leptina quer em homens quer em mulheres. A refeição hiperlipídica não tem
qualquer efeito (figura 238).

244
 Figura 238 – Variação da leptina em resposta à ingestão de hidratos de carbono ou gordura.

A redução da leptina afecta outros eixos endócrinos nomeadamente a produção e

metabolismo das hormonas tiroideias. A leptina estimula a produção de TRH no
núcleo paraventricular do hipotálamo, de forma directa e pelo aumento da a-MSH.
A diminuição da sinalização leva a uma redução da libertação de TRH na eminência
medial, e menor produção de TSH pelos tirotrofos. A diminuição da leptina parece
também afectar a conversão de T4 em T3, a hormona tiroideia mais activa nos
tecidos. A actividade da D1 e D2 reduz em hipoleptinemia, e a conversão da T4 em
rT3 aumenta.

A redução da actividade da T3 é reversível com o retorno a uma dieta isocalórica.

Na verdade, parece mais afectada pelo deficit energético do que pela variação na
composição corporal. O retorno a uma dieta isoenergética restaura a normalidade
nos níveis de T3 e no rácio T3:rT3, mesmo sem recuperação do peso perdido (figura
239).

Figura 239 – Variação das hormonas tiroideias com o aporte calórico.

245
As principais acções das hormonas tiroideias foram já descritas no capítulo 4. E se
os níveis de T3 baixam em deficit calórico, é natural que alguns sintomas comuns
ao hipotiroidismo se possam manifestar de uma forma ligeira. Nomeadamente a
redução do dispêndio energético, maior sensibilidade ao frio, bradicardia, unhas e
cabelo fraco, entre outros. Mas reforço que não se trata de um hipotiroidismo de
relevância clínica, mas sim de um estado eutiroideu em que o estímulo à produção
e conversão das hormonas tiroideias está inibido. Não se trata com medicação.

Mas o eixo hormonal mais afectado pela redução dos níveis globais de leptina é
sem dúvida o sistema hipotálamo-pituitária-gónadas (HPG). Os neurónios
kisspeptin são sensíveis à leptina, e vão estimular a produção de GnRH a nível do
hipotálamo (figura 240). Quando a leptina baixa, o pulso de GnRH perde intensidade
e frequência, reduzido a produção de LH e o rácio LH/FSH. Em consequência
verifica-se uma diminuição da produção de hormonas sexuais nas gónadas, com
maior impacto nos níveis de testosterona nos homens, e de estradiol e progesterona
nas mulheres.

Faz todo o sentido de um ponto de vista evolutivo que a função reprodutora seja um
dos primeiros sistemas a sofrer o impacto fisiológico da privação energética. Não é
essencial à sobrevivência, e em deficit há obviamente benefícios em reservar
energia para funções vitais. Além disso a fome é um sinal ambiental de escassez,
de um Meio hostil para a progenia em que o alimento seria escasso. A reprodução
pode aguardar por melhores dias. O importante é sobreviver.

Figura 240 – Regulação da produção de GnRH pela leptina.

246
Num homem, a redução dos níveis de testosterona é um dos primeiros sinais que
se verificam com o prolongamento da restrição energética. E que explica alguns dos
sintomas experienciados, como a letargia, fadiga, dificuldade de concentração,
distúrbios de sono e redução da libido. Seriam expectáveis algumas alterações num
painel bioquímico que poderão ajudar a identificar o impacto de uma dieta restritiva
drástica, nomeadamente:

• Hemograma: redução da hemoglobina, mas nem sempre fora da referência.

Abaixo de 14,5 g/dL pode já ser um indício, bem como uma contagem mais
baixa de glóbulos vermelhos e do hematócrito. Nem sempre abaixo da
normalidade, mas não superiores ao limite do primeiro quartil. O principal
factor que leva a estas alterações no hemograma é precisamente a redução
da testosterona, com um impacto negativo na eritropoiese e absorção de
ferro;
• Colesterol: níveis de colesterol baixos, por vezes <120 mg/dL. A restrição
calórica severa inibe a actividade da enzima limitante da síntese endógena
de colesterol;
• Hormonas tiroideias: níveis de TSH normais, com uma T4 normal/baixa e T3
livre baixa;
• Insulina: níveis basais de insulina baixos, atingindo <2 mIU/L
• Testosterona: tostosterona total <350 ng/dL
• Prolactina: um aumento da prolactina é comum em restrição energética.
Porque é uma hormona que aumenta em situações de stress, e porque
feedback negativo ao eixo hipotálamo-pituitária-tiróide é aliviado com a
diminuição da T3. A TRH vai aumentar, estimulando a libertação de
prolactina pela hipófise para além de TSH. A prolactina tem uma acção
inibitória à produção de hormonas sexuais e reduz a libido. Afecta também
o apetite por inibição da sinalização anoregígena e promovendo resistência
à leptina;
• Cortisol: os níveis matinais de cortisol tendem a subir, embora a produção
total ao longo do dia seja um melhor indicador da exposição excessiva. O
que pode ser diagnosticado com a avaliação do cortisol total na urina ou o
cortisol livre na saliva em vários momentos do dia.

Cortisol

O cortisol é, como vimos no capítulo 4, uma hormona de stress. E uma dieta

restritiva é um stress homeostático crónico. Além disso, o cortisol actua como uma
hormona contra-regulatória, aumentando no sentido de estimular a neoglucogénese
e o output de glicose pelo fígado, de forma a manter a glicemia estável quando o
aporte de hidratos de carbono é baixo. E por isso é também verdade que a restrição
em hidratos de carbono tende a aumentar mais o cortisol do que uma dieta de igual
valor calórico, mas de maior carga glicémica.

247
Além da leptina, o cortisol também contribui para a resposta homeostática do
organismo à privação alimentar. Estimula a neoglucogénese como vimos, mas
também aumenta o apetite no sentido de condicionar o comportamento para a
ingestão alimentar. Em particular por alimentos de elevado poder hedónico e de
reforço, ricos em açúcar, hidratos de carbono de rápida assimilação, gordura
saturada e sal. Além de aumentar a actividade dos neurónios NPY/AgRP,
orexígenos por natureza, leva a desequilíbrios de neurotransmissores que se
verificam em restrição severa. Uma redução da actividade da serotonina e dos
níveis de dopamina, com impacto no comportamento alimentar, humor, capacidade
de atenção, e motivação em geral.

O cortisol promove a degradação e recaptação pré-sináptica da serotonina, e inibe

a sua síntese. Baixa actividade da serotonina está associada a comportamentos e
pensamentos obsessivos e compulsivos, em loop, que se direcionam também para
a comida. Porque a serotonina promove a actividade anorexígena da a-MSH, e a
sua redução está associada aos cravings por açúcar e uma preferência por
alimentos ricos em hidratos de carbono. O rácio proteína/hidratos de carbono na
dieta tende a reduzir. As mulheres parecem mais susceptiveis à redução precoce
da actividade serotonérigica em dieta, provavelmente aliando o impacto do cortisol
à diminuição do estradiol. O estradiol estimula a produção e actividade da
serotonina.

O eixo tiroideano também é afectado pelo cortisol de forma negativa, promovendo

a conversão da T4 em rT3, de acção antagónica à T3. E inibindo também a clearance
de rT3, o rácio T3:rT3 tende a diminuir com impacto depressor no dispêndio
energético. Um contributo para a termogénese adaptativa à restrição calórica, que
se traduz no que definimos como síndrome eutiroideu. Uma condição não
patológica que não deve ser confundida com hipotiroidismo. O tratamento de uma
síndrome eutiroideu com levotiroxina pode na verdade ter um efeito inverso ao
pretendido. Como nestes casos a leptina está diminuida e o cortisol tende a
apresentar-se elevado, a actividade da D1 e D2 é baixa, e da D3 alta. A levotiroxina
vai ser maioritariamente convertida em rT3, ao invés de T3.

A produção de hormonas sexuais é também afectada pelo cortisol, que inibe a

GnRH a nível hipotalâmico. Em stress, seja de que tipo for, verifica-se uma redução
da função reprodutora que se manifesta essencialmente a nível do desejo sexual.
A testosterona baixa, a dopamina também, e a prolactina sobe. Nestas condições
o sexo fica para depois. Ajudando também a explicar porque se verifica um
decréscimo tão rápido e acentuado das hormonas sexuais quando nos sujeitamos
a uma dieta restritiva.

248
Estratégias para atenuar a termogénese adaptativa

A termogénese adaptativa, ou adaptação metabólica como alguns lhe chamam, não

é um factor impeditivo para a perda de peso. Um aspecto que quero deixar
reforçado. Enquanto o deficit for possível de manter, o peso irá baixar e a AT
verifica-se numa extensão variável até ao retorno a uma dieta isocalórica. Muito
excepcionalmente será de uma magnitude tal que inviabiliza o deficit calórico. De
qualquer forma, a relação com a recuperação do peso existe e seria de interesse
adoptar estratégicas que a possam amenizar. E são muitas as estratégias que
alegadamente impedem ou reduzem a adaptação metabólica à perda de peso, que
na verdade é como sabemos uma adaptação ao deficit energético.

Refeição livre ou cheat meal

Algumas pessoas defendem que a introdução de uma refeição livre por semana, ou
com outra periodicidade definida, pode ter um impacto positivo no metabolismo. Um
aumento da leptina, tónus simpático e níveis de T3 (figura 241). A cheat meal é uma
prática comum entre os entusiastas do fitness, mas não só. Um estudo com uma
amostra de jovens adultos fala-nos de uma prevalência superior a 85% quando a
definimos como a ingestão premeditada de algum alimento fora da dieta
programada. E apesar de encontrarmos nessas refeições aspectos que se
associam ao diagnóstico de binge eating, o stress psicológico não parece estar
presente pela percepção de um maior controlo do comportamento, e não uma
cedência ao impulso. No entanto encontramos muitas vezes rituais compensatórios
característicos dos distúrbios alimentares, como aumento da actividade física no dia
seguinte ou maior restrição calórica.

Figura 241 – Efeitos teóricos do uma cheat meal no metabolismo.

249
Uma análise às imagens no Instagram com a hashtag #cheatmeal estima um aporte
energético até 9000 kcal numa única refeição. Os homens têm a capacidade de
ingerir o dobro das calorias necessárias para se sentirem saciados quando esse é
o objectivo (figura 242). Trata-se de um comportamento muito partilhado em perfis
que expõem corpos “fit”, e que as associam à existência de benefícios para a
composição corporal. A verdade é que não existe qualquer evidência de que a cheat
meal possa ter algum impacto a esse Accepted manuscript
nível. As adaptações hormonais que se
associam à restrição energética parecem necessitar de mais tempo a reverter, e
FIGURE
não encontramos LEGENDS indícios de um efeito para períodos inferiores a 48 h
na literatura
de excedente energético após 3 dias de jejum. A maior parte dos estudos sugerem
a necessidade de períodos entre 7-14 dias até vários meses, dependendo do grau
e tempo em deficit energético.

Figura 242 – Ingestão forçada máxima num homem.

O único benefício plausível passa pelo alívio controlado da restrição e possibilidade

de refeições sociais, o que em alguns casos pode favorecer a adesão.
Pessoalmente não é uma prática com que me identifique. Quer na programação,
quer no exagero do consumo. Não creio que promova uma boa relação com a
comida e muito menos uma mentalidade mais flexível e não dicotómica, de tudo-
ou-nada. Que sabemos estar associada a um insucesso da dieta e recuperação do
peso. A expectativa da cheat meal pode criar ansiedade e sentimentos de fracasso
e culpa quando ocorrem desvios não-programados. O que em mentes rígidas é
causa de descontrolo. Acredito que a flexibilização seja uma estratégia mais
favorável à pessoa comum, admitindo que em certos segmentos possa ter um
impacto psicológico positivo na adesão. Mas apenas isso.

É também importante
Figure 1. A)entender
Mean, 95% queconfidence
o ganhointerval,
de peso andassociado a curtos
individual energy períodos
intake achieved
excedendáriosduring
por norma não se trata de gordura corpora, mas sim água. Retenção
an ad libitum and maximal eating occasion (condition effect p < 0.01).
hídrica essa causada pela maior exposição à insulina e menor excreção de sódio,
Macronutrient contribution to energy intake is displayed. CHO = carbohydrate, PRO =
aumento das reservas de glicogénio, e um maior aporte de sódio que muitas vezes
protein.
acompanha estas B) Individual
refeições eating
livres. rate3towards
Após cessation of
dias seguidos eating
com umduring an ad libitum
excedente and
de 1500
kcal, o ganho maximal
de peso eating
ao occasion.
fim desse período parece efectivamente ser água (figura

250
243). E como vimos anteriormente, em alguns indivíduos esse excesso tende a ser
compensado 3 a 4 dias depois com uma redução espontânea no aporte calórico. E
em overfeeding, parte da energia em excesso é dissipada. Após 9 dias com um
consumo energético de 160% das necessidades de manutenção, cerca de 25% do
excedente parece ser dissipado como calor. E apenas cerca de 60% reservada
como gordura.

Figura 243 – Variação no peso após 3 dias com um excedente calórico de 1500 kcal/dia.

Dieta intermitente ou calorie-cycling

Uma outra estratégia mais estruturada é a dieta intermitente ou “ciclagem

energética”. Como o nome indica, pressupõe a criação de períodos programados
de excedente energético, em que o consumo de hidratos de carbono aumenta
consideravelmente. Mantendo um deficit calórico total numa janela mais alargada
(figura 244). Por norma o excedente deriva dos hidratos de carbono pelo impacto
que já conhecemos nos níveis de leptina. Apesar da evidência ser escassa, estudos
sugerem que modelos intermitentes, IF por exemçlo, poderão levar a uma menor
redução da leptina do que um regime hipocalórico contínuo (-11,6 ng/mL vs -23
ng/dL ao fim de 24 semanas).

Figura 244 – Modelo de restrição intermitente.

251
Comparando uma dieta de restrição contínua com um regime cíclico de 11 dias de
restrição e 4 dias livres, a redução da RMR parece menor com períodos
programados de alívio (figura 245). Mesmo quando a restrição é mais severa. No
entanto, convém salientar que se trata de uma diferença de -40 kcal ao fim de 6
semanas, o que dificilmente poderemos considerar relevante para explicar uma
diferença na perda de peso.

Figura 245 – RMR numa dieta hipocalórica contínua ou intermitente.

Os refeeds, períodos de 2-4 dias em que o aporte energético e de hidratos de

carbono aumenta de uma forma premeditada, podem ser estratégias viáveis
embora a evidência não seja clara nesse sentido. Mas como iremos ver em seguida,
poderão atenuar o impacto da restrição calórica prolongada na função reprodutora
feminina. Períodos que se querem com um excedente calórico em relação às
necessidades para manutenção.

Restrição calórica na função reprodutora feminina

Existe evidência clara de que a manutenção da função reprodutora nas mulheres é

muito sensível às reservas corporais e balanço energético. A redução precoce da
leptina e aumento do cortisol afectam o ciclo menstrual, ovulação e fertilidade,
sinalizando de que não existem reservas mínimas e condições para que a gestação
possa ocorrer. A amenorreia, ausência de menstruação, é um sintoma comum da
privação energética e de quando se atingem níveis críticos de massa gorda. Níveis
esses que se estimam nos 13%, a chamada “gordura funcional” de uma mulher.
Que as permite manter acima do limiar mínimo de leptina que suporta uma normal
função reprodutora.

Define-se amenorreia como a ausência de menstruação por pelo menos 3 ciclos

seguidos. A amenorreia pode ter origem primária, quando ocorre por alteração
funcional do útero ou dos ovários, e secundária quando se deve a uma redução na

252
produção de gonadotropinas a nível hipofisário. A amenorreia hipotalâmica
funcional é a forma mais comum de amenorreia secundária, atingindo cerca de 2%
das mulheres e 30% das atletas. Deriva de uma redução do estímulo tónico que a
leptina exerce na produção de GnRH, e aumento da CRH, cortisol e NPY (figura
246). Alterações que já sabemos ocorrer em condições de privação energética
crónica. A LH e FSH baixam, e a produção de estradiol e progesterona também em
consequência. Não se atinge o limiar necessário ao estímulo da ovolução, e o
endométrio não prolifera, nem espessa e vasculariza.

As alterações do ciclo menstrual associadas à privação energética podem

manifestar-se primeiramente sob outras formas menos severas. Oligomenorreia,
em que os ciclos menstruais são irregulares, mais longos do que o habitual e
erráticos, ou spotting entre ciclos. Sangramentos ligeiros por degeneração precoce
do endométrio na incapacidade de proliferar normalmente. E os distúrbios
menstruais parecem ser tão mais frequentes quanto maior a restrição energética,
tal como a redução da produção de estradiol. Existe uma proporcionalmente com a
magnitude do deficit energético.

Figura 246 – Amenorreia hipotalâmica funcional.

Um deficit calórico durante um período tão curto como 3 ciclos é suficiente para
induzir alterações significativas na produção de gonadotropinas e função
reprodutora. Sujeitar mulheres jovens normoponderais a uma restrição ligeira
durante esse período, de 33,4 kcal/Kg de massa magra para 26,3 kcal/Kg, parece
reduzir a frequência do pulso de LH de 0,82 pulsos/h para 0,63 pulsos/h (figura 247).

253
Figure 1

Downloaded from https://academic.oup.com/jcem/advance-article-abstract/doi/10.1210/clinem/dgz030/5572295 by University of New England user on 22 September 2019

Sabemos que o pulso de LH reproduz o de GnRH, e uma menor frequência se
associa a uma redução do rácio LH/FSH e produção de estradiol. E por cada -0,1
pulsos/h, o risco de distúrbios na função menstrual aumenta 22 vezes.

t
ip
cr
us
an
Figura 247 – Variação do pulso de LH após perda de peso.

A amenorreia prolongada tem consequências a vários níveis (figura 248). A

M
diminuição do estradiol tem impacto no sistema nervoso central, com um aumento
da ansiedade, estados depressivos e melancólicos, compulsão, perda de líbido,
aumento do apetite, insensibilidade à leptina, entre outros. Mas do ponto de vista
d

clínico, é a redução da densidade mineral óssea que melhor afere o impacto do

e

deficit hormonal, com um aumento acentuado do risco de osteopenia e fracturas de

stress. A longo prazo também o sistema cardiovascular parece sofrer, com uma
pt

redução do HDL, aumento da tensão arterial, disfunção endotelial e aterosclerose.

A musculatura uterina atrofia, e a secura vaginal dificulta o acto sexual. E os ciclos
ce

anovulatórios impossibilitam uma gravidez, embora estar em amenorreia não

signifique com toda a segurança que a mulher não ovula e não possa engravidar.
Ac

19

Figura 248 – Consequências da amenorreia prolongada.

254
Apesar de ser estabelecido um nível de “gordura funcional” na mulher, o limiar para
a amenorreia pode variar imenso. E a composição corporal não é o único factor a
ter em conta, já que o stress físico e emocional pode igualmente levar à inibição dos
neurónios GnRH, e todas as complicações que daí advêm. O que geralmente
encontramos é uma conjugação de factores em mulheres sujeitas a privação
calórica, exercício intenso, e stress psicológico. Uma carga alostática elevada e
multifactorial. Nestes casos a amenorreia pode manifestar-se em níveis mais altos
de massa gorda e perfeitamente dentro da normalidade.

A prevalência de amenorreia hipotalâmica funcional é elevada entre as mulheres

atletas, e estimada em 30%. O exercício vigoroso e volumoso amplia o deficit
energético e reduz a disponibilidade de energia. Verifica-se uma redução acentuada
da leptina, um aumento da CRH e cortisol, e um aumento da b-endorfina em
resposta ao exercício crónico que inibe severamente os neurónios GnRH. A
prevalência de amenorreia hipotalâmica funcional é superior em desportos que
beneficiam de baixos níveis de gordura corporal, ou em modalidades com elevada
prevalência de distúrbios alimentares. Velocistas, ciclistas, corredoras de fundo,
mas também na ginástica e em atletas de fitness.

A figura 249 mostra a variação hormonal num grupo de mulheres em preparação

para uma prova de fitness (T0). Em média verificou-se uma perda de cerca de 8 Kg,
e 10% de massa gorda. Os níveis de leptina, estradiol, T3, e testosterona baixam
consideravelmente, em particular a leptina que reduz em cerca de 80%. A
prevalência de distúrbios do ciclo menstrual aumentou de 11,1% para 44,0% no dia
da prova. Após 4 meses de recuperação, com aumento da ingestão calórica e
redução do volume de treino, foram recuperados 6 Kg e 8% de massa gorda. Mas
a prevalência de distúrbios menstruais era ainda de 28%. Recuperação parcial que
foi acompanhada por um aumento das hormonas avaliadas.

Figura 249 – Variação na composição corporal e hormonal em atletas fitness feminino na preparação e
após uma prova.

255
Desde 2002 que o Comité Olímpico Internacional reconhece a existência de uma
síndrome associado à baixa disponibilidade energética – RED-S (Relative Energy
Deficiency in Sports). Os sintomas passam por uma quebra na performance,
aumento do risco de lesão, menor coordenação motora, falta de concentração,
irritabilidade, depressão, entre outros. E nas mulheres, o RED-S leva precocemente
à chamada Tríade da Mulher Atleta (figura 250), em que a carência energética
crónica leva à amenorreia hipotalâmica funcional e a uma redução da densidade
mineral óssea.

Figura 250 – Tríade da mulher atleta.

A amenorreia pode colocar as mulheres sob elevado stress. É no fundo a perda de

uma função fisiológica que as define e que se associa à infertilidade. Que como
vimos pode apresentar implicações negativas a prazo, e por isso deve ser tratada
tão rapidamente quanto possível. É um facto que para algumas mulheres a
amenorreia é um descanso, enquanto engravidar não ocupa o pensamento. E entre
as atletas assume-se como uma consequência natural do que é preciso fazer para
chegar ao topo. A toma de anticoncepcionais combinados também mascara o
problema em muitos casos. Simulam artificialmente o ciclo menstrual, e a
amenorreia hipotalâmica só se manifesta quando cessam a pílula.

256
Não são poucas as mulheres que se encontram sem menstruação há vários anos.
Na verdade, são elas próprias o principal entrave à recuperação pelo receio de
engordar ao fazer o que é preciso para restaurar a função reprodutora. Quando
essas estratégias falham, é recomendável a terapêutica com anticoncepcionais
combinados de forma a amenizar o impacto do deficit estrogénico, antes de uma
nova tentativa de recuperação do eixo hormonal. E antes disso a tentativa de
indução artificial de menstruação com progesterona, à qual nem todas as mulheres
respondem. Em casos refractários o estradiol deve ser combinado na terapêutica.
Mas obviamente que, antes ou independentemente da via farmacológica, a causa
dessa disfunção deve ser tratada.

Reversão da amenorreia hipotalâmica funcional

Neste ponto é lógico que o tratamento da amenorreia hipotalâmica funcional passa

pela reversão da baixa disponibilidade energética (EA). Definida como a quantidade
de energia disponível para as funções de manutenção do músculo:

𝐴𝑝𝑜𝑟𝑡𝑒 𝑒𝑛𝑒𝑟𝑔é𝑡𝑖𝑐𝑜 − 𝑑𝑖𝑠𝑝ê𝑛𝑑𝑖𝑜 𝑒𝑚 𝑒𝑥𝑒𝑟𝑐í𝑐𝑖𝑜

𝐸𝐴 =
𝑀𝑎𝑠𝑠𝑎 𝑚𝑎𝑔𝑟𝑎

Para menor risco de distúrbios hormonais associados ao deficit energético, a

disponibilidade energética deverá ser mantida >30 kcal/dia/Kg de massa magra. E
um aporte menor de energia nem sempre se traduz numa baixa EA. Por exemplo,
consideremos duas mulheres de 60 Kg de peso e 50,4 Kg de massa magra (figura
251). Uma que consome 2200 kcal, o que iguala o seu dispêndio total. Do qual 800
kcal são em exercício. Apesar de não estar em deficit calórico, a disponibilidade
energética é baixa (27,8 kcal/dia/Kg massa magra). O que não acontece com um
consumo de 2000 kcal, quando apenas se gastam 400 kcal/dia em exercício. Neste
caso há um deficit global de 200 kcal, mas a EA é de 35,7 kcal/dia/Kg massa magra.

Figura 251 – Disponibilidade energética.

257
Mesmo em mulheres sedentárias não é abusivo assumir que a disponibilidade
energética em dieta se deverá manter >30 kcal/dia/Kg de massa magra, mesmo
que o gasto em exercício estruturado seja nulo. Isto para reduzir o risco de um
impacto negativo no eixo hormonal. Mas para reverter uma amenorreia já
estabelecida, a disponibilidade energética terá de ser aumentada em muitos casos
para 35-40 kcal/dia/Kg, por vezes mais.

Os hidratos de carbono são o macronutriente com mais impacto na leptina, e

também por isso o foco deverá estar no seu aumento, mantendo a proteína a 1,6-
2,5 g/Kg e a gordura a 20-30% do aporte energético total. Os hidratos de carbono
são por norma o nutriente mais sacrificado em dieta, e em média as atletas com
disfunções menstruais ingerem menos 20% comparativamente às que mantêm a
menstruação regular. Não há uma recomendação específica para a quantidade de
hidratos de carbono a ingerir na reversão de uma amenorreia funcional, mas pelo
menos 5 g/Kg de peso total serão necessárias em mulheres fisicamente activas, e
>3,5 g/Kg em sedentárias.

Uma das interrogações que mais perturba a mente destas mulheres é se vão ter de
engordar para recuperar a menstruação. Depende. A amenorreia hipotalâmica
funcional nem sempre vem associada a um peso e massa gorda baixas, embora
seja de facto frequente essa relação. Não existe um valor de corte rígido para
variáveis ponderais e composição corporal. Os 13% de MG como mínimo para
manutenção da fisiologia feminina são arbitrários, embora sejam raros os casos de
mulheres que recuperam a menstruação abaixo desse valor. Mas algumas
mulheres mantêm a menstruação sem pílula com percentuais na ordem dos 13%.

Manter actividade física resistida durante o tratamento da amenorreia ajuda a

minimizar os ganhos de MG à medida que o peso sobe gradualmente, também à
custa de um aumento de massa magra. Um caso real como exemplo, de uma
mulher com 30 anos e 1,54 m de altura (figura 252). Primeira menstruação em 3
meses de tratamento, com um aumento de 4,2 kg no total, dos 44,1 para 48,3, e de
12,4% de MG para 14,1%. Deste aumento menos de 1/3 foi massa gorda. O treino
resistido mantido 4 a 5 vezes por semana, em sessões curtas embora intensas, e
sem cardio. Uma outra mulher, sobe dos 48,5 Kg para os 52,1, e o %MG de 14,6
para 18,9 em 5 meses até à primeira menstruação (figura 253). Uma variação da
composição em praticamente 50/50. Aqui com menos treino de força, 3 a 4 vezes
por semana, e igualmente sem actividade aeróbia estruturada.

258
 40
28.8.2020 49,9 1,64 18,55 14,30 22,9 38,5 1201,015
23.10.2020 52,1 1,64 19,37 15,03 22,4 40,4 1243,279 Peso
30 *Fonte: Human energy requirements:
%MG
Energy Requirement of Adults". Report of
a Joint FAO/WHO/UNU Expert
M. Magra
20 Consultation. Food and Agriculture
Organization of the United Nations. 2004

10

0
25.5.2020
25.6.2020
28.8.2020
23.10.2020

Perímetros (cm) 80
Pregas adiposas subcutâneas (mm)
Cintura/ Coxa Coxa 70
Data Cintura Abdomen
Supra- Anca
Sub- Braco
Data Abdominal anca
Axilar Peitoral medial
Tricipital proximal
Bicipital Crural Patelar Soma 3 sf %MG 3 sf Soma 7 sf %MG 7sf
25.5.2020 64 ilíaca
63 escapular
87 0,74 22 49 46,5 60
01/09/20 7 7 7 4 4 9 13,5 23 13,00 51,5 12,42
25.6.2020 n/a 64,2 n/a #VALOR! n/a n/a n/a
06/10/20 6 9 9 4 4 7,5 5014 22,5 12,82 53,5 12,78
28.8.2020 n/a 67,4 n/a #VALOR! n/a n/a n/a
09/12/20 9 10 8 5,5 5 9 14,5 28 14,80 61 14,10
23.10.2020 n/a 67,1 n/a #VALOR! n/a n/a n/a 40 P Cintura
P Abdominal
30

20

10

0
25.5.2020
25.6.2020
28.8.2020
23.10.2020

O racio cintura/anca é considerado um preditor de doença e mortalidade mais robusto do que o IMC ou o perímetro de cintura, reflexo de uma maior
Figura
acumulação de gordura na zona 252 – Variação
abdominal. da composição
Os valores ideais variam com a idadecorporal até
e, para mulher, sãoprimeira
os seguintes:menstruação.
20-29 <0,77; 30-39 <0,78, 40-49 <0,79, 50-
Valores de referência para %
Metas teóricas iniciais: Observações:
59 <0,81, +60 <0,83.
gordura coporal
Mobilização Perda Perda Déficit
MG Total
de MG dária máxima mínima calórico Pregas adiposas subcutâneas (mm) Descrição Homem Mulher
(Kg):
(g): mensal (Kg): mensal: máximo:
Supra- Sub-
Data
6,2622 Abdominal
48,2 1,4 0,3 Axilar
434 Peitoral Tricipital Bicipital Crural Patelar Soma 3 sf Mínimo
%MG 3 sf Soma
2-5 %7 sf %MG 7sf
10-13%
ilíaca escapular
25.5.2020 6,8 6,4 7 4,2 4,8 11,2 3,6 22 24,4 Atletas
13,51 6-13 %
62,4 14-20 %
14,57
25.6.2020
Deficit 7 10,5 7 5 5 12 n/a 24 29,5 Fitness
15,32 70,5
14-17% 15,97
21-24 %
28.8.2020
calórico 7 14 7,2 5 5 13 n/a 25 34 16,87
Normal 76,2%
18-24 16,94
25-31 %
23.10.2020
mínimo: 8 17 8 6 5 14 n/a 30 39 18,54
Obeso >2588% 18,91
>32 %
87
Valores de referência do
American Council on Exercise

www.metaclinic.pt Figura 253 - Variação da composição corporal até primeira menstruação.

Valores de referência para %
Metas teróricas iniciais: Observações:
gordura coporal
“Tenho de ganhar peso?” Sim. “Tenho de engordar?” É provávelDescrição
MG Total
Mobilização Perda Perda Déficit que sim, Homem
embora
Mulher
de MG dária máxima mínima calórico
o aumento de massa gorda não tenha de se refletir numa pioria significativa da
(Kg):
(g): mensal (Kg): mensal: máximo:

composição
9,8455 75,8
corporal.
2,3 0,5
A cessação
682
total de actividade física não éMínimo
necessária,
Atletas
2-5 %
6-13 %
e por
10-13%
14-20 %
vezes até nefasta pelo stress psicológico que induz em mulheresNormal
Deficit
calórico
compulsivamente
Fitness 14-17%
18-24 %
21-24 %
25-31 %
activas.
mínimo:
136
Mas o volume de treino, e tipo de estímulo, terão de ser ajustados à
Obeso >25 % >32 %

manutenção de uma maior disponibilidade energética para regeneração do eixo

Valores de referência do
American Council on Exercise
hipotálamo-pituitária-gónadas. Assim como um aumento do aporte energético que

www.metaclinic.pt
satisfaça as necessidades reais.

A reversão da amenorreia hipotalâmica funcional prolonga-se em média por 4-6

O avaliador:

meses de tratamento. Em alguns casos será necessário mais tempo, por vezes até
2 anos. O principal entrave é mesmo a resistência da paciente ao protocolo, mas
quando isso é assegurado a taxa de sucesso é elevadíssima. Considera-se
reversão quando se verificam pelo menos 3 ciclos menstruais seguidos, com um
período de até 32 dias. É normal que ao início os períodos sejam ainda irregulares,
e que antes da menstruação possam ocorrer sintomas como dor abdominal e
edema. Um sinal precoce de que o tratamento está a ir no bom sentido.

Envelhecimento e ganho de peso

O nosso metabolismo fica "mais lento" à medida que envelhecemos e é mais difícil
perder peso? Afirmação comum de ouvir para justificar a deterioração da
composição corporal com a idade que alguns experienciam comparando-se
aquando mais jovens. Mas será mesmo assim? Esse fenómeno deve-se mesmo a
um metabolismo envelhecido? Sim e não. De facto há uma tendência para redução

259
da taxa metabólica basal (BMR) à medida que envelhecemos, quando esta é
avaliada de forma transversal. Ou seja, quando analiso um grupo de pessoas de
diferentes idades e avalio discretamente a BMR. Verifica-se uma tendência
decrescente com o avançar da idade. No entanto, essa diminuição é explicada por
2 factores: 1) de maior relevo, a degeneração e perda de massa muscular, e 2)
redução do volume cerebral. Relativamente a este último, sabemos que há uma
diminuição ligeira da massa encefálica de 10-15% em média, entre os 40 e os 80
anos. O cérebro representa uma pequena fração da massa corporal, mas uma fatia
significativa da BMR total. Mas mesmo assim a perda de volume cerebral explica
até menos 30 kcal por dia, com um impacto residual como certamente perceberão.

A tendência para perda de massa muscular com o avançar dos anos tende a ser
bem mais significativa para a quebra na BMR. Que na verdade pode ser evitada ou
pelo menos atenuada com a prática de actividade física e um aporte proteico
adequado. Não é uma mera consequência biológica, mas sim o acumular de anos
a maltratar o corpo e de uma vida sedentária.

No caso das mulheres a menopausa associa-se a alterações fisiológicas que,

directamente e indirectamente, afectam de forma negativa a taxa metabólica.
Nomeadamente a quebra severa nos níveis de estrogénios e predominância
androgénica, que promove um padrão central de acumulação de gordura. Mais no
troco e menos no trem inferior e braços. E esse padrão sim é difícil de quebrar. Mas
essa deterioração da composição corporal passa também pela perda de massa
magra, atenuável com estratégias que permitam a preservação da massa muscular
à medida que envelhecemos num contexto hormonal desfavorável.

À medida que envelhecemos o nosso corpo é menos condescendente aos excessos

sim, mas o metabolismo não está estragado. Avaliando o sucesso das estratégias
convencionais de alteração do estilo de vida e dieta, não se encontra relação entre
a percentagem de peso perdido e a idade ao início do programa. Mais uma vez a
adesão é o principal factor condicionante do sucesso (figura 254).

Figura 254 – Perda de peso em relação à idade.

260
À medida que envelhecemos somos mais resistentes em mudar nossos hábitos e
isso tem certamente mais impacto na perda de peso do que a suposta "lentificação
metabólica" que não se parece verificar na idade adulta quando a massa magra se
mantém constante. Por experiência e por evidência, a idade não condiciona o
sucesso de um programa multidisciplinar de emagrecimento quando a adesão é
assegurada. Adesão essa a um deficit energético efectivo e não meramente
intuitivo. Esse sim é o aspecto crítico a ter em conta. Não dá para cumprir assim
assim como talvez tenha funcionado antes. Ou os resultados estarão ao mesmo
nível.

Taxa de perda de peso

Sabendo nós que a perda de peso obedece às leis da termodinâmica, será que
podemos prever quanto se perderá com X deficit energético durante Y tempo?
Infelizmente mesmo no ensino superior é-nos ensinado que sim com base num
modelo linear teórico. A densidade energética do tecido adiposo é cerca de 7500
kcal/Kg, e do músculo 1800 kcal/Kg. E assumindo abusivamente que todo o peso
perdido deriva de gordura, temos que um deficit de 500 kcal durante um ano fará
perder 25 Kg (figura 255):

Figura 255 – Modelo linear.

Mas o modelo linear assume pressupostos que nós já sabemos serem falsos. Que
não existe termogénese adaptativa, mesmo que modesta, e que não se verificam
perdas de massa magra no processo. Na verdade, numa primeira fase de restrição
calórica acentuada, que durará até cerca de 1 mês, em média apenas 34% do peso
perdido é gordura /figura 256). A maior fatia trata-se de água corporal devido à
redução da exposição à insulina. E sem implementação de exercício físico,
posteriormente a proporção aumenta para 60%. Cerca de 40% é ainda água e
massa muscular, ambos constituintes do compartimento massa magra. E assim
sendo, o modelo linear não se ajusta à realidade de um processo de perda de peso.

261
 Figura 256 – Variação do peso em dieta hipocalórica.

Por isso foram desenvolvidos modelos complexos dinâmicos com base na evolução
real do peso durante uma intervenção. Por exemplo, o de Hall K et al. do NIDDK
(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) que pode ser
simulado online por se tratar de um algoritmo complexo. O modelo de Hall K parece
prever com um bom grau de certeza a dinâmica da perda de peso em indivíduos
moderadamente activos. Tendo em consideração as variações normais dos tecidos
metabolicamente activos, consoante o volume de exercício e NEAT estimado (figura
257 e 258).

Figura 257 – Modelo dinãmico de Hall K.

262
 Figura 258 - Modelo dinãmico de Hall K.

Podemos então simular um deficit fixo de 500 kcal/dia num individuo com peso
inicial de 100 Kg (figura 259). O modelo diz-nos que seria atingido um plateau nos
75 Kg ao fim de 4 anos, e que 95% do peso seria perdido nos primeiros 3 anos.
Esse plateau é originado pela redução do dispêndio energético associado à perda
de tecidos metabolicamente activos, músculo e tecido adiposo, redução do custo
metabólico da actividade física pelo menor peso, e termogénese adaptativa em
menor extensão.

Figura 259 – Dinâmica da perda de peso

Agora simulemos um cenário diferente. O mesmo deficit calórico, 500 kcal/dia, em

dois homens com diferente massa corporal. Um com 100 Kg e outro com 80 Kg ao
início da intervenção. Por mais contraintuitivo que possa parecer, o homem de 100
Kg irá atingir um peso menor no plateau (-3 a -5 Kg em comparação), e atingirá
esse equilíbrio mais tardiamente (4 vs 2 anos) (figura 260). Isto porque mais massa
gorda inicial vai permitir uma maior preservação de massa magra e do dispêndio
energético ao longo do processo, resultando numa dinâmica de redução de peso
mais favorável.

263
 Figura 260 – Simulação da perda de peso com deficit calórico identico em dois indivíduos.

Já Forbes em 1987 tinha verificado uma função não linear entre a fracção de peso
perdida que deriva da massa magra e a gordura total. Quanto maior a massa gorda
absoluta, menores as perdas de massa muscular para o mesmo deficit calórico. O
p-ratio define precisamente a proporção de massa magra perdida em relação ao
peso total. E como podemos observar (figura 261), quando maior a massa gorda
inicial, menor a perda de massa muscular para uma mesma variação de peso. E
em analogia, quanto menor a massa gorda inicial, maior a proporção de massa
magra perdida.

Figura 261 – Relação entre a perda de massa magra e gordura corporal inicial.

A capacidade de transferência de energia do tecido adiposo para oxidação é

limitada, e estimada teoricamente em 69,3 kcal/Kg de massa gorda por dia. Ou seja,
quanto mais gordura existir no corpo, maior a capacidade de transferência de
energia do tecido adiposo para o músculo, e maior a preservação de massa magra

264
em absoluto. Um indivíduo de 90 Kg com 25% de massa gorda pode no limite
transferir 1560 kcal do tecido adiposo para o músculo. Mas um outro de 75 Kg e
15% de massa gorda apenas 780 kcal por dia. O que no limite nos diz que no
primeiro caso poderá haver uma perda de até 5,1 Kg de massa gorda por mês (~170
g/dia), e no segundo caso apenas 2,6 Kg num mês.

Um mito persistente mesmo entre profissionais é que qualquer abordagem muito

agressiva, com um grande deficit energético, vai levar a maior adaptação
metabólica e risco de recidiva. Não parece de todo ser o caso. O risco de recuperar
o peso está associado à magnitude da perda de massa magra, e como vimos esse
risco é menor quanto maior a massa gorda inicial. Logo, a magnitude da restrição
energética depende da extensão das reservas. Indivíduos obesos toleram deficits
energéticos maiores do que indivíduos normoponderais que pretendem optimizar a
composição corporal. A abordagem deverá ser completamente diferente para uma
mulher de 80 Kg com 40% de massa gorda, ou outra com 60 Kg e 25% de gordura
que pretenda atingir a faixa dos 18-20%. Numa fase inicial do tratamento da
obesidade, que poderá durar 6 meses a 1 ano, um deficit energético entre 50 e 75%
poderá ser comportável.

Vários estudos se têm proposto a comparar um processo de perda de peso

agressiva com estratégias convencionalmente preconizadas. Comparando
indivíduos obesos que perderam 15% do peso em 12 semanas ou 36 semanas,
vemos que a recuperação do peso nas 144 semanas da fase de manutenção não
revela diferença entre os grupos (figura 262). E na verdade, o sucesso da
intervenção rápida parece superior. O que é aliás a tendência de todos os estudos
que abordam este tema (figura 263 e 264). Em obesos, com muito peso para perder,
será mais motivante uma perda rápida e notória, o que favorece a adesão à
intervenção. E como vimos o risco de recuperar o peso não é superior quando se
intervém mais agressivamente.
Articles Da mesma forma, não parecem existir diferenças
nos níveis de leptina entre uma intervenção rápida ou progressiva, nem de grelina.
A variação da leptina é proporcional à perda de massa gorda e não ao deficit
calórico (figura 265).
Rapid differences in changes in body composition and
0
Gradual anthropometric measurements between the rapid weight
loss and gradual weight loss groups at the end of phase 2
(table 2; intention-to-treat results shown in appendix).
In a subgroup of 40 patients (20 in the gradual weight
loss group and 20 in the rapid weight loss group) in
–5 whom 3-β-hydroxybutyrate was measured at 5% and 10%
Weight change (%)

weight loss during phase 1, concentrations of this

metabolite were significantly higher in the rapid weight
loss group compared with the gradual weight loss group
(figure 4). We detected no significant differences in
–10 3-β-hydroxybutyrate at the end of phase 1 (mean 15%
weight loss) between treatment groups.
Figure 5 shows changes in fasting hormone
concentrations throughout the study, and table 2 shows
changes from baseline. Leptin decreased during phase 1 in
–15 both groups, and the reduction in leptin at the end of
phase 1 was more pronounced with rapid weight loss than
0 24 48 72 96 120 144 gradual weight loss (p=0·03). Leptin concentrations rose
Weight loss phase Weeks since weight loss phase in both groups during phase 2, and there was no difference
Figura 262
Figure 3: – Recuperação
Mean weight change (% change, 95%doCI)peso após
during phase perda
2 for study completersrápida
(n=61 in rapidou in leptin between groups at weeks 48 and 144 of phase 2. A
gradual.
weight
loss and n=43 in gradual weight loss group) repeated measures analysis showed that leptin was not
significantly different from baseline in either group at
0·6 Rapid week 48 of phase 2 (gradual weight loss 18%, 95% CI –1·6
‡ Gradual to 37·8, p=0·07 vs baseline; rapid weight loss –5·5%,
95% CI –21·5 to 10·5, p=0·50), although it was significantly
0·5
*
increased at week 144 of phase 2 in both groups (gradual
weight loss 23·2%, 95% CI 2·5–43·8, p=0·0280; rapid
265
β-hydroxybutyrate (mmol/L)

0·4 weight loss 43·6%, 26·7–60·5, p<0·0001). The groups

were not significantly different in percentage change at
0·3 either timepoint (week 48, –23·6%, 95% CI –49·0 to 1·9,
p=0·06; week 144, 20·5%, –6·3 to 47·2, p=0·13). Irrespective
of initial rate of weight loss, individuals who regained 75%
0·2
or more of lost weight by week 144 (n=45) had large
increases in leptin above baseline concentrations (median
 points compared with baseline.
There were no significant differences between the severe and moderate groups in dominant or
nondominant handgrip strength (estimated marginal mean at 12 months for the dominant hand:
−0.49 [95% CI, −2.32 to 1.35] kg vs −1.54 [95%–15
CI, −3.46 to 0.38] kg; nondominant hand: −1.06 [95%
0 (Table 2; eFigure, A in Supplement 2).12The
CI, −2.91 to 0.79] kg vs −1.83 [95% CI, −3.78 to −0.13] kg)
severe group did not show any significant changes from baseline in either dominant or nondominant Week
handgrip strength. The moderate group had a significant decrease from baseline to 4 months in the
B Phase
nondominant hand (estimated marginal mean, −1.61; 1 completers
95% CI, −3.07 to −0.14; P = .02), but no C Intention-to-treat: all randomly assigned
100 hand (Table 2; eFigure, A in Supplement 2).
significant changes from baseline in the dominant

Participants achieving weight loss target (%)

* †
Bone Mineral Density
80
The severe group had significantly lower total hip BMD than the moderate group at 12 months (effect
size, −0.017 g/cm3; 95% CI, −0.029 to −0.005 g/cm2; estimated marginal mean: −0.032 [95% CI,
60 to −0.002] g/cm2; P = .002), but there were no
−0.045 to −0.029] g/cm2 vs −0.015 [95% CI, −0.028
significant differences between groups in lumbar spine BMD (estimated marginal mean: −0.033
[95% CI, −0.046 to −0.014] g/cm2 vs −0.021 [95% CI, −0.038 to −0.003] g/cm2; P = .27) or whole-
40
body BMD (estimated marginal mean: −0.008 [95% CI, −0.008 to 0.002] g/cm2 vs −0.010 [95% CI,
2
−0.021 to 0.000] g/cm ; P = .38) (Figure 3C and D and Table 2; eFigure, B in Supplement 2). After
adjusting our analyses for weight at each point,20
there was still a significantly lower total hip BMD in
the severe group compared with the moderate group at 12 months. Both groups had significant
decreases from baseline (Figure 3C and D and Table 2; eFigure, B in Supplement 2). Specifically, the
0
Rapid (76/94) Gradual (53/85) Rapid (76/97) Gradual (53/103)
Figure 2. Weight Changes in Postmenopausal
Figura Women
263With
– Obesity During the Type
Percentagem deofsucesso
Energy Manipulation
na perda for Promoting Optimum Metabolic Health
de peso.
Figure
and Body Composition in Obesity (TEMPO) 2: Rate of weight loss during phase 1 for successful participants (mean % change, 95% CI)
Diet Trial

Successful participants
A Mean weight change over 12 months in the severe
were those who achieved at least 12·5% weight loss from baseline to end of phase 1.
B Weight change at 12 months as percentage from baseline for each participant
and moderate intervention
95
*p=0·009. †p=0·0001.10

90
a
a a between-group difference Articles 0
in mean weight regain
Weight Change, %

a,b
85 a,b a –10 more than 5 kg with a power of 0·9 and significa
Weight, kg

a a

80 –20
level of 0·05.
a,b
We did analyses of bodyweight on two datasets: one
75 a,b a,b –30
completers only, and one Severe for intention to treat, in wh
Moderate

70 –40
missing data from participants who discontinued
0 1 4 6 12 Participants
Time, mo study were replaced with baseline measures.
Figura 264 – Perda de peso num regime
A, Weight data presented as estimated marginal means, ie, group means after controlling
compared severosuccess
ou moderado.
P < .001 vs baseline value within group.
rates between groups on the basis
a

95% CI each participantAin the severe and moderate groups. The dotted line indicates 10%
for covariates. B, Weight change at 12 months as percentage change from baseline for P intervals calculated
< .05 vs the moderate group at that point.with the Yates’ continuity correcti
b

B
n 13·3% weight loss. For both panels, the severe intervention included 50 participants and the
80 60 Rapid
moderate intervention, 51.
Change in ghrelin concentration (%)

ignificant
Change in leptin concentration (%)

4 Gradual
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publ
60
JAMA Network Open. 2019;2(10):e1913733. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.13733 (Reprinted)50
ntrations October 30, 2019 8/19

40
he most 40
20
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 10/30/2019 30
exercise 0
tly more 20
–20
s than in –40 10
rticipants
–60 0
eight loss
0 48 144 0 48 144
s gradual Weight Weeks since weight loss phase Weight Weeks since weight loss phase
difference loss phase loss phase
orded no Figura 265 – Variação da leptina e grelina.
Figure 5: Mean change from baseline (% change, 95% CI) at end of phase 1, and weeks 48 and 144 of phase 2
between for (A) fasting leptin concentration (n=55 in rapid weight loss and n=34 in gradual weight loss group) and
rticipants (B) fasting total
Ligeiros ghrelinenergéticos
deficits concentration (n=34
não in rapid
são weight loss
eficazes noandtratamento
n=24 in gradual
daweight loss group)Em
obesidade.
(table 2), primeiro lugar pela dificuldade em manter a motivação com perdas de peso
ipants in modestas, mas também porque existe uma grande margem de erro na estimativa
shown). do dispêndio energético
n e do
Change aporte. Em clínica
in leptin existem limitações derivadas do
p value*
nificantly concentration from baseline
(95% CI)
The only –50 to ≤25% 15 –26·6% (–56·0 to –17·9)
266 0·003
s between >25 to ≤50% 11 8·1% (–13·0 to 34·4) 0·32
rticipants >50 to ≤75% 23 –0·6% (–4·4 to 26·5) 0·23
erro da avaliação da composição corporal, estimativa do dispêndio basal, e da
actividade física diária. Faltam também métodos fidedignos para monitorizar o
aporte energético em ambulatório. Questionários de frequência alimentar e diários
são extremamente falíveis e tendem a subestimar o que é realmente ingerido.
Estamos a trabalhar dentro de uma margem de erro enorme. Apesar da variação
mínima no balanço energético que permite alterações no peso corporal estar
estimada em 150 kcal/dia, um deficit de 300 ou 400 kcal/dia cai facilmente na faixa
da termogénese adaptativa e erro na aferição do aporte e dispêndio. Facilmente
saímos de um contexto teórico deficitário para uma dieta isocalórica de
manutenção.

Vários autores, e eu próprio, recomendam uma abordagem bifásica à obesidade.

Uma primeira fase com redução acentuada do aporte energético em 45-75% até o
peso alvo ser atingido em 3 a 6 meses. E uma segunda fase de manutenção, em
que o aporte energético aumenta para 80-90% das necessidades estimadas, com
foco da reeducação alimentar e implementação de estratégias que falaremos no
capítulo seguinte. Simulemos o caso de um homem de 100 Kg e 27,2% de massa
gorda com o objectivo de chegar aos 80 Kg em 6 meses. Seria necessário um deficit
de 1200 kcal/dia na primeira fase, que após atingido o peso seria reduzido
gradualmente a 10-20% das necessidades de manutenção, e anulado
progressivamente com uma monitorização apertada (figura 266).

Figura 266 – Abordagem bifásica na obesidade.

Na fase de redução agressiva as principais prioridades são manter o deficit

energético e preservar o máximo de massa muscular. O que na verdade deverá ser
o foco que qualquer dieta que se queira eficaz. Não esquecendo que em restrição

267
severa as necessidades proteicas para um balanço azotado nulo são superiores,
pelo que o aporte deverá manter-se num mínimo de 1,4 g/Kg. E, muito importante,
implementar a prática de treino resistido para que a preservação de massa muscular
possa ser maximizada.

Caso distinto são os indivíduos que apresentam percentuais de massa gorda

normais e que pretendem optimizar a composição corporal. Uma mulher que quer
passar dos 23% para os 18%, ou um homem de 13% que pretender chegar aos 8%.
Pela lei de Forbes, quanto menor a massa gorda inicial maior será a perda de massa
magra quando implementamos deficits drásticos. Uma restrição de 300-500
kcal/dia, ou 20-30% das necessidades totais, será à partida suficiente para reduzir
de forma progressiva a massa gorda, em preservação da massa magra.

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273
oss group (28% of Psychological wellbeing at follow-up
3 kg), +0.2 kg (SD Figure 1 shows the proportion of participants with
itial body weight, mood in each group at each time point, and Figure 2
2.5) in the weight
Capítulo 11 proportion with low wellbeing. Psychological wellbei
ge = +3.3 Estratégias
kg to + para ratedmanutenção
(increased do ratespesoof depressed mood and low
percentage weight between baseline and follow-up across all three wei
São proporcionalmente poucosHowever,
groups. os indivíduos bem-sucedidos
the proportion numa with
perda de peso.
depressed moo
Ou melhor dizendo, que a conseguem manter por pelo menos 5 anos, ou para
ristics of the three
sempre. Estima-se more
que em in médiatheapenas
weight20% loss groupconseguem
das pessoas than inmanterthose whose
e 1. Meanuma ageperda
was>10% aostable or who gained weight (+289%, +86%, a
fim do primeiro ano. Mas basta uma perda de peso
de pelo menos 5%, para que os benefícios se manifestem a nível cardiometabólico.
moderada,

n the weight gain

E por isso respectively).
mesmo assim úteis enquanto Compared
mantidas. with participants who were we
s of men (p,.001) the odds of depressed mood at follow-up (controlling
Não é fácil perder peso, e menos ainda mantê-lo. Ao contrário do que talvez se
weight stable group
pense, o processo de weight,
perda debaseline
peso tem um depressed mood,negativo,
impacto psicológico age, sex,
com um wealth, and
aumento
stable group was de sintomas depressivos (figura 267) e menor bem-estar emocional.
intention) were almost 80% higher for weight losers (
Manter um deficit calórico é uma luta contra pressões internas e externas com que
ups (p,.001), and
não é fácil lidar. E são essas pressões que levam por norma à recidiva.
weight at baseline
ighest mean BMI
oportion of obese
r in the proportion
n 1998 (p = .743).
at baseline in the
40). However, the
ce of hypertension
d a higher baseline
Figura 267 – Depressão em indivíduos num processo de perda, manutenção ou ganho de peso.
ht loss and weight Figure 1. Prevalence of depressed mood at ba
Assim sendo, interessa-nos estudar aqueles que conseguiram perder e manter o
follow-up by weight change status. Values are
peso perdido. São um objecto de estudo particularmente relevante para
mutua
for age, sex,
identificarmos comportamentos wealth,
comuns and weight
que possam explicar loss
o seuintention. Error
sucesso. E foi bars re
95%
isso que a equipa de confidence
James Hill fez nos interval.
EUA com o Weight Control Registry, um
estudo replicado posteriormente em vários países incluindo Portugal. Os resultados
doi:10.1371/journal.pone.0104552.g001
são muito interessantes pela consistência que revelam, e 4 comportamentos se
destacam: 1) consistência, 2) educação alimentar, 3) monitorização, e 4) exercício
físico regular.
4 August 2014 | Volume 9 | Issue
Consistência

A consistência que os bem-sucedidos em perder peso mantêm manifesta-se a

diferentes níveis. Regularidade na frequência alimentar, com várias refeições ao
longo do dia, e algum grau de monotonia na escolha dos alimentos no dia-a-dia com
que se sentem seguros.

274
A habituação ou acomodação é um mecanismo de defesa para evitar excesso de
um comportamento prazeroso, mas previsível e abundante no Meio em que
estamos inseridos. Um comportamento como comer. A apresentação do mesmo
alimento repetidamente reduz espontaneamente e progressivamente a ingestão.
Por exemplo, comer todos os dias macarrão com queijo em regime buffet parece
levar à redução progressiva da ingestão calórica (figura 268). Ao contrário do que
se verifica se essa mesma refeição ocorrer apenas uma vez por semana,

Figura 268 – Ingestão calórica com a mesma refeição todos os dias ou uma vez por semana.

A mesma refeição foi apresentada a crianças para avaliar se a habituação também

se verifica. Um grupo comeu exactamente o mesmo macarrão com queijo durante
5 dias, outro comeu macarrão com queijo de diferentes marcas, e o outro snacks
variados, diferentes todos os dias. Como vemos (figura 269), ambos os grupos que
comeram o macarrão reduziram progressivamente o aporte calórico, ao contrário
Epstein et al. Page 16
do que se verificou com o grupo exposto a snacks diferentes.
NIH-PA Author Manuscript

FiguraFigure
269 –1. Habituação em crianças.
Energy intake for children randomized to SAME, SIMILAR and VARIETY conditions for
NIH-PA Author Manuscri

macaroni and cheese on days 1 and 5 (1A) and for experimental foods on days 2–4 (1B)
(mean ± SEM).

275
 20 FARSCHI ET AL

Estímulos repetidos tornam-se progressivamente menos gratificantes. É só mais do

mesmo, e o que é previsível e abundante desperta menos interesse. Fenómeno que
acontece transversalmente aos comportamentos que nos dão prazer. E é
reconhecido que a variedade de estímulos orosensoriais é um sinal feed-forward do
comportamento alimentar. Que representa abundância e dribla os nossos
mecanismos homeostáticos de controlo do apetite para que possam ser criadas
reservas para períodos de escassez. Como escreveu Dobzhansky, “nada em
biologia faz sentido excepto à luz da evolução”. E todos nós já experenciámos este
fenómeno. Num buffet é muito fácil cair em excessos. E há sempre espaço para
aquela sobremesa após a refeição, mesmo que não tenhamos fome.

Quero deixar claro que defender uma certa monotonia alimentar não é dizer para
comer sempre a mesma coisa. Muito menos macarrão com queijo. É sim ter uma
gama limitada de alimentos como base da dieta, e evitar variadas combinações
distintas na mesma refeição. Bem sei que a nossa Natureza procura variedade e
novidade. Mas a nossa Natureza também nos torna mais susceptíveis à obesidade
neste Mundo de abundância em que vivemos.

O nosso organismo gosta de rotinas. De previsibilidade para a antecipação de

respostas. E manter um padrão alimentar regular, também na frequência e horários
das refeições, é um dos aspectos que facilita esse condicionamento metabólico à
coerência na entrada de energia. Um estudo de Farchshi et al. 2005 avalia
diferenças na resposta a um padrão regular, com 6 refeições diárias à mesma hora,
e irregular/incoerente, com variação entre 3 a 9 refeições, durante 14 dias. E essa
regularidade é como vimos também um padrão entre os bem-sucedidos na
manutenção do peso após perda, e que parece reduzir o risco de Síndrome
FIGURE 1. Mean (!SEM) subjective appetite scores (ie, hunger, satiety, fullness, and prospective food consumpt
Metabólica. O padrão
and after theregular
test meal at levou a uma
the visits before menor
and after ingestão
the regular and irregularcalórica média
meal pattern interventions. For clarity, on
espontânea, embora ligeirascales.
visual analogue paraNoter um impacto
significant significativo
differences were (-80 kcal/dia). Mas
observed (ANOVA).
além disso, também a um aumento superior do dispêndio energético após refeição
(figura 270), e menor exposição à insulina no período pós-prandial. Blood glucose and serum ins
There was no significant dif
between the visits before the re
periods (paired t test). There w
meal pattern on fasting blood gl
glucose concentrations rose sig
visits (Figure 4). The preinte
concentrations did not differ be

Figura 270 – FIGURE

Dispêndio
2. energético
Mean (!SEM)comenergy
um padrão regular
expenditure e irregular
in 10 de refeições.
healthy obese
women before and after the test meal fed at the visits before and after the
regular and irregular meal pattern interventions. Subjects drank the milk-
shake test meal within 10 min. The time zero value shown on the x axis refers
to the end of the test meal consumption. There was a significant meal pattern–
276
by–visit (before and after intervention)– by–time after the test meal interac-
tion (ANOVA; P " 0.03). The regular meal pattern preintervention profiles FIGURE 3. Mean (!SEM) therm
did not differ significantly, whereas the profile after the irregular meal pattern obese women in the visits before an
intervention was significantly smaller than that after the regular meal pattern pattern interventions. There were sig
intervention. terventions (ANOVA; P " 0.002).
Nós somos animais de rotinas. E isso condiciona positivamente o nosso
metabolismo como sinal ambiental de segurança e abundância alimentar. Por
outras palavras, que não estamos num contexto de carência e que o alimento não
nos irá faltar. Não é necessário “poupar” e reservar. A previsibilidade condiciona
também a resposta dopaminérgica associada aos mecanismos feed-forward de
ingestão alimentar. Atenua a resposta hedónica para um menor drive a
comportamentos que nos levam a um objectivo gratificante. Como a comida por
exemplo. É só mais do mesmo, e que estará sempre por ali para nos satisfazer.
Não é preciso ser lambão. A este mecanismo fisiológico conservado entre espécies
chamamos então de habituação.

Óbvio que não estamos a falar de uma cronometragem ao minuto, mas sim de um
padrão em “janelas alimentares” de 30-60 min (valor arbitrário) em que devemos
manter consistência. As rotinas podem mexer com o cérebro de muita gente que
anseia novidade, mas a verdade é que do ponto de vista fisiológico funcionamos
bem melhor com elas.

A existência ou não de um número ideal de refeições que devam ser feitas por dia
é um dos temas mais controversos em nutrição. O polifraccionamento alimentar é
mais um dos comportamentos comuns aos que mantêm o peso perdido após dieta,
e vários estudos observacionais sugerem uma relação entre um maior número de
refeições e melhor composição corporal. O risco de obesidade reduz com pelo
menos 3-4 refeições por dia (figura 271).

Figura 271 – Percentagem de obesidade em relação à frequência de refeições.

É consensual que o benefício do polifraccionamento não passa por um aumento da

taxa metabólica como por vezes é alegado. O efeito térmico das refeições é
proporcional ao valor calórico e não à frequência. Em ambiente controlado não se
verificam diferenças entre 3 ou 6 refeições, e as meta-análises sobre a matéria não
revelam diferenças significativas no peso corporal. No entanto, encontra-se uma

277
tendência para uma maior preservação da massa magra em restrição, o que faz
sentido pelo impacto anti-catabólico que as refeições exercem através da insulina
e disponibilidade de aminoácidos. Tendência essa que deve ser encarada com
cautela já que resulta de um único estudo que condiciona toda a análise global
(figura 272).
2.5

2
Change in Fat-Free Mass

1.5

0.5

0
1−2 3−4 5+
Meals Per Day

Figura
Figure 6 Reduced model272 – Frequência
for differences alimentar
in change in fat-free mass withemeal
variação
frequency. da massa
Values magra.
in kilograms

Um pouco em contrassenso, quem mantém o peso parece também ser mais flexível
na sua relação com a comida. Aceita e encara as excepções com normalidade, e
faz as melhores escolhas quando sai da sua rotina habitual pois possui uma boa
consciência alimentar. Conseguem voltar à rotina com naturalidade, que não
encaram como uma restrição de liberdade. A nossa psicologia é caricata, e só a
antecipação de um período de restrição parece aumentar o aporte energético
previamente.

Estes indivíduos não têm um pensamento dicotómico em relação à comida, de tudo

ou nada, de bom ou mau. Revelam moderação e não imprimem valor emocional
aos alimentos. Uma atitude dicotómica associa-se à recuperação do peso após
dieta restritiva e à compulsão alimentar. Essa flexibilidade é também possível pois
não parecem seguir uma dieta específica e focam-se na quantidade e qualidade
nutricional. Apenas 17% dos bem-sucedidos em manter o peso optam por um
regime alimentar definido, seja ele qual for. Seguem regras normativas, mas não
doutrinas. No fundo, aquilo que definimos como elevada competência alimentar.
Figure 7 Forest plot of meal frequency on fat-free mass

A competência alimentar é uma aptidão adquirida que se associa a uma gestão

positively associated with reductions in fat mass and study, casting doubt as to whether more frequent meals
mais favorável
body fat do pesoas ewellmelhores
percentage as an increase parâmetros
in FFM. conferde saúde
beneficial em
effects on bodygeral. Verifica-se
composition. These re- uma
relação com a menor incidência de diabetes,
However, sensitivity analysis of the data showed that
the positive findings were largely the product of a single
obesidade, e Síndrome Metabólica.
sults have important implications with respect to the
popular suggestion that eating small, frequent meals is a
Resume-se no fundo à capacidade de um indivíduo em lidar com os estímulos em
contexto social e desenvolver estratégias para um equilíbrio entre o peso77 e outras
Nutrition Reviews Vol. 73(2):69–82
V
R

necessidades humanas. A socialização, afecto e prazer por exemplo. A

competência alimentar assenta em 4 pilares não-hierarquizados (figura 273):

278
 1) Atitude, que define emoções quando estamos em redor da comida, como
tranquilidade ou ansiedade. Flexibilidade para fazer excepções pontuais
quando justificado, e uma mentalidade não dicotómica de “tudo ou nada”;
2) Contextualização, com estratégias e planeamento que permitem encontrar
soluções adequadas às solicitações e limitar o imprevisto;
3) Aceitação, da falha e da imperfeição de um regime alimentar, sem
associações emocionais ou de valor intrínseco aos alimentos, como bom e
mau, permitido ou proibido;
4) Regulação interna, comendo até ao ponto de percepção de saciedade, com
parcimónia e fazendo as melhores escolhas dentro da oferta, com foco na
quantidade. Competência que requer uma boa consciência alimentar.

A competência alimentar não pressupõe a ausência de restrição ou inibição. É

romântico pensar que um obeso irá perder peso a comer intuitivamente, quando foi
a intuição que o deixou gordo à partida. Mas é sim possível adquirir maiores
competências na relação com a comida que permitam um automatismo na gestão
do peso em equilíbrio as componentes sociais e humanas da alimentação. Se há
algo que podemos aprender com as pessoas bem-sucedidas na perda de peso é
que apesar da inibição do comportamento ser uma constante, essa restrição é
encarada como uma escolha e não uma obrigação. O controlo do peso não é feito
de pretos e brancos, mas numa escala gradativa de cinzentos. Comer uma fatia de
bolo não é o mesmo que duas ou o bolo todo.

Figura 273 – Competência alimentar.

279
À excepção dos distúrbios do comportamento alimentar que se manifestam
essencialmente em isolamento, a pressão social é um dos factores que mais
dificulta a perda e manutenção do peso. O fenómeno da facilitação social está
amplamente estudado. Existe uma tendência para comer mais em contexto de
socialização, e o factor tempo parece ser o determinante principal. O alargamento
da janela de alimentação em que a atenção se desloca do alimento para a
interacção de grupo. Estamos distraídos do acto de comer, e a distração reduz a
conectividade entre as áreas de processamento do sabor. A atenuação do
processamento dessa informação associa-se a um maior consumo calórico.

Comer em sujeição a estímulos distrativos como a televisão parece aumentar o

aporte calórico da refeição (figura 274). E quanto mais os sentidos alocados, maior
o impacto no consumo. A TV parece ter um efeito distrativo superior à música. E ler
superior à utilização de um smartphone durante a refeição (figura 275). Este
fenómeno da distração é o foco das estratégias de mindfull eating, que preconizam
uma presença total durante a refeição e alocação de todos os sentidos para o acto
de comer, na tentativa de atingir uma saciedade precoce.

Figura 274 – Ingestão calórica com TV ou música.

R.F.d.M. Gonçalves, et al.

Table 3
Variables inserted in the predictive hierarchic
model of total caloric intake.
Step Inserted variables R2 Adjusted R2

1 Age, sex 0.289 0.263

2 BMI 0.290 0.252
3 STcycles, MF 0.319 0.255
4 MPX50, STX50 0.347 0.257

BMI: body mass index; ST cycles: swallowing thre

until swallowing); MF: masticatory frequency; M
X50 (median particle size after 20 cycles); STX
(median particle size after chewing until the urg

[26]. In this sense, it has already been sug

Figura 275 – Aporte alimentar com factores distractivos.
280
mainly on hunger. However, caloric intake
and if the person is very distracted one will
available for eating behavior. The same th
positive relationship between caloric inta
when it distracts the person from hunger, b
part to continue eating [26,31]. It was stated
watching a boring television show increase
parison to an engaging one.
The use of new technologies and dist
contribute not only to an increase in calor
study) but also to a sedentary lifestyle. Some
of smartphones can be comparable to tele
O álcool também parece exercer um impacto significativo no aporte calórico de uma
refeição, quando ingerido antes ou durante (figura 276). O mecanismo que leva a
este aumento não é claro, mas pensa-se que passará precisamente por um efeito
facilitador e desinibidor do apetite, e até do próprio comportamento. O álcool actua
nas mesmas regiões cerebrais associadas ao prazer, recompensa e reforço que os
alimentos de conforto e de elevado poder gratificante. O sistema mesolímbico. Em
conjunto com a refeição poderá potenciar estes mecanismos que driblam a
saciedade homeostática para um aumento do consumo além da necessidade
efectiva. S.J. Caton et al. / Physiology & Behavior 90 (2007) 368–375

4. Results

4.1. Energy intake

Data from eleven participants were subj

since one participant consumed less than 403 k
of self-reported illness on one occasion.
participant was then excluded from all furthe
of order on EI was checked and no main
assignment was found. However, EI at lunch
higher when wine was consumed at lunch
condition: F(2,20) = 6.85, p b 0.01; see F
comparisons revealed that EI was similar
conditions (aperitif: 6436 ± 435 kJ; co-ingestio
but both were greater than control (5125 ± 2
Figura
Fig. 1. Mean276 – Efeito
(± SEM) dointake
energy (kJ) álcool noand
of first aporte calórico.
second course during the specifically influenced intake of the starter
test meal for each condition. p b 0.001). EI was significantly higher in t
± 284 kJ) and the co-ingestion conditions (25
A consistência na alimentação é um processo que não
all food and drink as it was consumed and not to report from
depende apenas da força de
the control (1813 ± 119 kJ). Intake of the ma
vontade, mas tambémmemory.da redução
They wereda exposição
asked às tentações
to record all manufacturers' que differ
details nos by desviam dos 3312 ± 262 kJ; aper
condition [control
objectivos. Quem nosalong
parece with quantities
mais focado,consumedna in as much detailestá
verdade apenasco-ingestion
as possible, mais preparado.3694 ± 416 kJ]. Water intake
for example they were asked to record portion sizes, brand condition. It appears that the increase in EI at l
E isto passa por estratégias tão simples como preparar as próprias
names, method of preparation, amount (number) and exact
refeições e tê-
attributable to intake of the starter after both w
las consigo, em quantidades
weight (g/oz)ajustadas,
if they had thiseinformation
evitar ter no seu
available, if theyMeio
did osAsalimentos que energy from win
expected, EI including
se sabe ser difícil de not have accurate
resistir. O tamanhomeasurementsdasthey used estimates
porções é muitas ly different
from vezes by condition [F(2,20) = 25.1, p b
desajustado
domestic measures. Participants were also asked to report pants consumed significantly less energy in the
quando sai do nosso controlo,
recipes used to e prepare
isso parece
foods overaumentar
the experimental o consumo
period and calórico
(5125 ± 262 em cerca to both aperitif (75
kJ) compared
de 16% (figura 277).to Um bring inefeito cumulativo
the packaging of any unusual quefoodpode
items inchegar
order to às 4000 kcal
co-ingestion (7382 ± por
415 kJ).
semana. A tendência facilitate
é em não dietarydeixar
analysis. nada
Daily energy intake was calculated
no prato. Total energy intake (breakfast + lunch + w
using manufacturer's information from packaging or from cantly higher following alcoholic drinks (Fig
specifically designed nutrient analysis software (WISP®,
Zuraikat et al.
control [F(2,20) = 23.10, p b 0.001]. Intake Page 13

Tinuviel, food composition data is supplied from “The (10,109 ± 435 kJ) and co-ingestion condition
Author Manuscript

Composition of Foods”, McCance and Widdowson). House-
hold measures and portions were coded using estimated average
portion sizes programmed for the nutritional software.
3. Data analysis
Author Manuscript
were higher than in the control condition
Pairwise comparisons indicated no difference
drinks but both differed from control. The d
energy intake when wine was consumed as an
it was co-ingested with food represents an

energy intake of 30% and 28% compared to

All analyses were conducted on SPSS (v 11.1, SPSS,
Chicago, USA). Energy intake between conditions was
compared in a one way analysis of variance (ANOVA) with
repeated measures (sphericity assumed). Subjective appetite
and mood ratings were analysed over time (pre and post lunch)
Author Manuscript

and condition (control, aperitif and co-ingestion) in a 2 × 3

analysis of variance with repeated measures. Changes (delta) in
appetite and mood were calculated by subtracting post lunch
ratings from pre lunch ratings and compared with repeated
measures one way ANOVA. Energy intake from the diaries was
Figura 277a –3Efeito do tamanho da porção.
Fig. 1.
Author Manuscript

compared using × 4 analysis of variance (ANOVA) with

Meal energy consumed, energy available but not consumed, and total energy available in the
portion selected (mean and SEM) from each set of portions of macaroni and cheese offered.
In a crossover design, subjects selected a portion from a set of three options, which were
repeated measures (sphericity assumed) with condition (control,
increased in size across the sets. For women the portions by weight (g) were: 300/375/450
(Set 1), 375/450/525 (Set 2), and 450/525/600 (Set 3); for men the portions were
co-ingestion, aperitif) and day (×4) as factors. To examine
400/500/600 (Set 1), 500/600/700 (Set 2), and 600/700/800 (Set 3). Within each sex, means

significant differences, pairwise comparisons were used (least

significant difference, equivalent to no adjustments for multiple 281
Appetite. Author manuscript; available in PMC 2017 March 01.

comparisons). A paired sample t-test was used to examine

differences in reported intake of alcoholic beverages between
the screening questionnaire and the food diaries. The alpha Fig. 2. Mean (±SEM) total energy (kJ) intake on test day
value chosen was 0.05. breakfast, lunch and evening meals and snacks.
Educação e consciência alimentar

Além dos aspectos comportamentais, é óbvio que a escolha dos alimentos também
tem um importante papel da gestão do peso. E fazer boas escolhas pode não ser
uma tarefa tão simples quanto isso quando a edução alimentar é baixa. Cerca de
90% das pessoas que perdem e mantêm o peso dispõem sempre de frutas e
vegetais em casa, alimentos de baixa densidade energética, e 85% não tem em
casa alimentos ultra-processados e junk-food. Verificam a declaração nutricional
dos alimentos e têm isso em conta nas suas opções.

Se existe uma estratégia nutricional que se sabe facilitar o deficit calórico necessário
à perda de peso, ou o controlo na manutenção, é procurar reduzir a densidade
energética das refeições e dos alimentos que escolhemos. A quantidade de energia
por unidade de volume. A densidade calórica está directamente associada à
saciedade, ao contrário da palatibilidade. Alimentos ricos em proteína, fibra e água
apresentam por norma baixa densidade energética e elevado poder saciante,
enquanto que os mais ricos em gordura e densos caloricamente são menos
saciantes, particularmente aqueles de elevada palatibilidade. Na figura 278 estão
representadas 200 kcal de uma diversidade de alimentos.

Limitar o consumo de alimentos ricos em gordura, e reduzir o aporte de gordura

total, é uma estratégia eficaz para reduzir o aporte calórico diário, particularmente
com um aumento concomitante do consumo de frutas e vegetais (figura 279). A
“gordura escondida” tem um impacto profundo e impercetível na ingestão calórica
diária. A diferença entre temperar uma salada “à vontade” ou apenas um uma colher
de sopa de azeite (15 mL) pode facilmente chegar às 200 ou 300 kcal. E a falta de
percepção do teor de gordura em alimentos como os de pastelaria, batatas-fritas e
outros leva a um aumento inconsciente do aporte calórico (figura 280). Pois apesar
de toda a polémica e discussão acesa sobre qual o melhor método para perder
peso, restringir hidratos de carbono ou gordura, a verdade é que os casos de
sucesso parecem efectivamente comer menos gordura e mais hidratos de carbono
e proteína (figura 281). Já falámos extensivamente em capítulos anteriores do papel
da proteína na saciedade, como o nutriente com maior impacto a este nível até um
limiar de 1,2-1,6 g/Kg e cerca de 25% do aporte energético numa dieta hipocalórica.

Monitorização

A monitorização constante das variações no peso e composição corporal é também

um comportamento muito frequente entre quem perde peso e o consegue manter
(73%). E vários estudos tem de facto mostrado que esse controlo tem por norma
um impacto positivo da perda de peso. Pesar todos os dias ou com uma frequência
regular em curtos períodos está associada uma maior perda de peso. E garantir
esse controlo nas épocas festivas tem um efeito inibitório no ganho típico dessas
alturas. Existe também uma relação directa entre a variabilidade intra-inidividual do
peso durante uma intervenção e a recuperação do que foi perdido.

282
Figura 278 – 200 kcal de vários alimentos.

283
 (P , 0.0001), fat condition (P ¼ 0.0012), and time (P , 0.0001). There FIGURE 4 Fullness during lun
was a significant time 3 energy level interaction (P ¼ 0.0075). condition in young adults (Study 2
scale, n ¼ 51. *Different in fat co

we found that the soup and sandwiches differed significantly in

fat perception, whereas the difference in the desserts did not hidden fat condition, especia
reach significance. After the lunch was finished,
The mean palatability of the 2 lunches (comprising all courses) ditions, even though the ener
was similar. The palatability of the soup and the dessert did, conditions.
however, differ significantly between fat conditions (Table 2).
Discussion
Energy intake. Taking the 3 courses together, participants
consumed 9.2% more energy in the hidden fat condition than in The studies presented here s
the visible fat condition (P ¼ 0.013) (Fig. 3). When we examined intake of a meal high in visib
the 3 courses separately, we found a significant difference in only the intake of a meal with hidd
the first course, with an intake of 746.2 6 55.9 kJ in the visible after overconsumption durin
fat condition and 1180.8 6 72.8 kJ in the hidden fat condition sated for the extra energy in
(P , 0.0001). The results did not change after correcting the was lower after a lunch high i
energy intake for the palatability of the courses, with energy in hidden fats. This indicates
intake differing in only the first course (P , 0.0001). Energy intake fat perception.
in the 2nd course (P ¼ 0.13) and in the 3rd course (P ¼ 0.11) did The selection of the study
not differ between fat conditions. account when generalizing
Nutrients 2020, 12, x FOR PEER REVIEW 5 of 11
strained young adults with a
Ratings of appetite. Fullness in both fat conditions increased subjects have been shown to b
In analyses that adjusted for group differences in demographic factors, weight loss maintainerscaloric content of foods (21) a
during
had Nutrients
significantly
lunchaverage
2020, 12,higher
x FOR PEER
(P ,Healthy
REVIEW
0.0001) (Fig. 4). Fullness was lower in the
Eating Index-2015 scores compared to controls (Figure 5 of 11 1).

The Healthy visibleEating fatIndex-2015

condition scorethan was 10.1in the points hidden fat condition,
(95% Confidence which
Interval (CI), washigherthe fat content (22) than unr
8.3,11.9)
in kcals did notmay also be more affected b
NutrientsIn2019, 11, 3046
analyses that adjusted for group differences in demographic factors, weight loss maintainers 5 of 12
on average significantly
for weight lossdifferent
had significantly higher Figura
maintainersonly
average Healthy
after
than controls.
Eating
the first
The total course
average
Index-2015energética
wasintake
energy consumed
scores compared to controls (Figure 1).
significantly differ between weight 279 loss– maintainers
Densidade and controls (1502 (1470,1533) vs. 1552addition, the participants ha
The (P ¼ 0.0021).
Healthy Eating Index-2015 A significant
score was 10.1 points3
time fatConfidence
(95% condition interaction
Interval (CI), 8.3,11.9)washigher
kcal/day,
(1445,1659) respectively;
kcal/day, Bloss 51.9 ( B165.7,61.8);
respectively; = than = 0.37).
( p165.7,61.8);
51.9controls. However,
paverage
= 0.37).the percentage
However, ofkcals
the calories
percentage from of
thenot2).thelikely that the regulation
on average for weight = maintainers The total energy intakefull
in did
observed
thesignificantly
macronutrients (P
in the ¼ 0.016),
diet (carbohydrate, where protein participants
and and
fat) di↵ered felt more in
calories from thediffer macronutrients
between in theloss
weight dietmaintainers
(carbohydrate, controlsbetween
protein and
(1502fat) the groupsbetween
differed
(1470,1533) (Figure
vs. 1552 However, we found that diet
Examining
groups (Figure
(1445,1659) food
2). groups,
Examining
kcal/day, weight
foodloss
respectively; Bmaintainers
groups, weight
= 51.9 versus controls
loss maintainers
( 165.7,61.8); p = 0.37).had significantly
versus
However, the more
controls daily cup
had significantly
percentage of
equivalents
more daily cup
calories ofequivalents
from fruit
the (2.3 (2.2,
of2.3)
macronutrientsfruitvs.(2.3
in1.1 (0.8,
(2.2,
the diet1.4);
2.3) p =1.1
vs. 0.0001)
(0.8, and
(carbohydrate, 1.4); vegetables
p = and
protein fat)(2.3
0.0001) and (2.2, 2.3)
vegetables
differed vs. 1.7
between (2.3
the (2.2,It might be expected that co
(1.4,
2.0);
2.3) vs.
groups= 0.001),
p1.7 (1.4,
(Figure and
2.0); did not significantly
2).p Examining
= 0.001), and
food did notdi↵er
groups, in daily
significantly
weight ounce in
differ equivalents
loss maintainers daily ounce
versus of lean meat
equivalents
controls (3.9
of(3.7,
lean4.0)
had significantly meatless optimal regulatory system
vs.(3.7,
(3.9 3.1 4.0)
more (2.6,
daily 3.6));
vs. = 0.003),
(2.6, 3.6)); cup
3.1pequivalents
cup equivalents
pof= fruit
0.003), (2.3cup of milk
(2.2,equivalents
2.3) (1.2(0.8,
vs. 1.1 (1.1,
of 1.4)(1.2
1.4);
milk pvs. 1.0 (0.9,
= 0.0001)
(1.1, and
1.4) 1.1); 0.01)
p =(0.9,
vs.vegetables
1.0 or ounce
(2.3
1.1); p(2.2,
= 0.01)be even worse compared with
equivalents
2.3) vs.
or ounce of grain (3.4
1.7 (1.4, 2.0);ofpgrain
equivalents (3.3,
= 0.001),3.5)
and
(3.4 vs. 3.7
did3.5)
(3.3, (3.3,
notvs. 4.1); p
significantly = 0.09).
differ
3.7 (3.3, 4.1); p in daily ounce equivalents of lean meat
= 0.09).
(3.9 (3.7, 4.0) vs. 3.1 (2.6, 3.6)); p = 0.003), cup equivalents of milk (1.2 (1.1, 1.4) vs. 1.0 (0.9, 1.1); p = 0.01) The external validity of th
or ounce equivalents of grain (3.4 (3.3, 3.5) vs. 3.7 (3.3, 4.1); p = 0.09).
100 p < 0.0001
real life, it is not likely that o
90
100 [70.2]
magnitudes as in the present e
p < 0.0001
80 90 [69.7, 70.7] fat conditions; the presence o
HEI-2015 Score

[60.1] [70.2]
70 80
[58.4, 61.8] [69.7, 70.7] subtle and, as such, the influ
HEI-2015 Score

60 70 [60.1]
50 60 [58.4, 61.8] pronounced. However, the m
40 50 to investigate the occurrence
30 40 influences of hidden or visible
20 30 is that, despite the fact that th
10 20
10 received was based on their
0
0 we used customary Dutch f
Controls
Controls WeightLoss
Weight LossMaintainers
Maintainers participants were forced to ch
Figure
Figure1. Average
1. Average (95%
(95% confidence
confidence interval)
interval) Healthy
Healthy Eating
Eating Index-2015
Index-2015 scores
scores for
for controls
controls (N (N
= = 102)
102)
due to the study protocol. Th
Figure 1. Average (95% confidence interval) Healthy Eating Index-2015 scores for controls (N = 102)
andand weight
weight
FIGURE
and loss
loss
weight Figura
maintainers
maintainers
3
loss maintainers 280
(N
(N
Ad libitum(N –
==1207). Efeito
energyda
=1207).
1207). gordura
intake during “escondida”.
lunch in the visible and on intake between the hidden
hidden fat conditions in young adults (Study 2). Data are means 6 extent the energy intake betw
100 100
SEM, n ¼ 51. *Different between the fat conditions, P ¼ *p 0.013.
<*p
0.0001
< 0.0001
by this is unknown. Finally, th
90 90
80 80 Hidden
Proprtion of Calories
Proprtion of Calories

70 70 [46.7]
[46.7] [50.3]
[50.3] * *
[44.8, 48.7] [49.7, 50.8]
60 [44.8,
60 48.7] [49.7, 50.8] [37.4] [32.3]
50 [37.4] [32.3]
[35.8,38.9
50 [35.8,38.9 [31.9,32.8]
[31.9,32.8]
40 [15.9] [18.2]
40 [15.9] [18.2]
30 [15.1,16.6] [18.0,18.5]
30 [15.1,16.6] [18.0,18.5]
20
20 10
10 0
0 Carbohydrate % Protein % Fat %
Carbohydrate % Protein % Fat %
Controls Weight Loss Maintainers
Figura 281 – Consumo Controls Weight
macronutriconal Loss Maintainers
em indivíduos que mantêm o peso.
Figure
Figure 2. 2. Average
Average (95%
(95% confidence
confidence interval)
interval) macronutrient
macronutrient intake
intake amongamong controls
controls (N = (N
102)= and
102)weight
and
loss maintainers weight loss maintainers (N = 1207). *denotes a statistically significant difference between the control
Figure 2. Average (N = 1207).
(95% * denotes
confidence a statistically
interval) significant
macronutrient di↵erence
intake amongbetween the(N
controls control
= 102)and
and
and weight
weight loss maintainer
lossmaintainers
maintainer groupsgroups at the0.0001
at the*denotes
p< p < 0.0001
levellevel significant difference between the control
weight loss (N = 1207). a statistically
andGroup
3.3. weightDifferences
loss maintainer groups Meeting
in Proportions at the p <Estimated
0.0001 level
Average Requirement for Micronutrients

3.3. Group Differences in Proportions Meeting Estimated Average Requirement for Micronutrients 284
imary Care,” in this issue. Weight-loss specific behaviors associated with long
rm success include frequent self-monitoring and self-weighing, reduced calorie
ake, smaller and more frequent meals/snacks throughout the day, increased phys
al activity, consistently eating breakfast, more frequent at-home meals compared
th restaurant and fast-food meals, reducing screen time, and use of portion
Diários alimentares e contagem2,73–75 de calorias são métodos de controlo menos
ntrolled meals or meal
frequentes. Apenassubstitutes.
29% parece manter um Weight maintenance–specific
registo da ingestão alimentar, e cerca behaviora
ills and strategies help patients
de 35% da actividade to build
física diária. insight atingir
Ter conseguido for long-term
um objectivomanagement,
de peso não antici
significa que o controlo possa ser aliviado. Antes pelo contrário.
te struggles and prepare contingency plans, moderate behavioral fatigue, and puÉ a fase mais crítica
em que a monitorização constante inibe o comportamento e permite a tomada de
o perspective
acçõesthe inevitable
atempadas quandolapses
o peso and relapses
aumenta of any
ligeiramente. long-term
A recuperação do engagement.
peso é
Although themenor research is mixed,
em quem mantém visitasseveral
regularesstudies showouimproved
ao nutricionista weight
médico (figura 281). loss out
Na verdade, esta é provavelmente a fase em que são mais necessários.
mes in patients receiving weight maintenance–specific training, compared with

g. 3. Weight management programsFigura 282 – Monitorização.

with a focus on maintenance of lost weight demon
ate improved long-term weight loss (red curve) compared with programs without main
nance visitsÉ(blue curve).
importante (Data
salientar quefrom
o pesoPerri MG, McAllister
ou percentual DA, Gange
de massa gorda não devemJJ,ser
et os
al. Effects o
ur maintenance programs on the long-term management of obesity. J ConsultaClin Psycho
únicos parâmetros na monitorização de um individuo. Perímetros e outros como
própria percepção subjectiva da evolução e o bem-estar devem ser reforçados. Pois
88;56(4):529–34.)
em última análise esse será o maior objectivo de todos. Que a pessoa se sinta bem
e esteja de boa saúde.

Actividade física

A actividade física está associada à manutenção do peso, seja na sua forma

estruturada, o exercício, ou não-estruturada, o NEAT (Non-Exercise Activity
Thermogenesis). NEAT esse que se associa a uma menor recuperação do peso e
parece mais elevado em indivíduos com sucesso na perda e manutenção do peso.
Cerca de 70% destes também parece praticar exercício físico de forma regular, quer
no processo de perda quer na manutenção. E é reconhecido que a conjugação da
dieta com o exercício é mais eficaz do que qualquer uma das estratégias em isolado
(figura 283).

285
 YCLN

6 E. Jo et al. / Clinical Nutrition xxx (2017) 1e11

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Figura 283 – Sucesso de estratégias para perda de peso. Fig. 3. Change in resting energy ex
16
RT. Values reported as mean ± S
17
(kcals/day) at each respective time
18 #Significantly different between g
A importância
19 do exercício manifesta-se a vários níveis, em que podemos destacar
a promoção
20 do dispêndio energético, aumento da tolerância aos hidratos de
carbono21e flexibilidade metabólica, e a preservação da massa magra. UmWhen aspectoadjusting for TBM o
22 unchanged for CON; howe
que se associa a uma menor recuperação de peso durante a fase de manutenção.
23 from preepost (p ¼ 0.00
E existe24a noção errada de que para perder peso o foco deve estar no treino aeróbio
34.2 ± 4.7% increase (p ¼
por ser25 uma forma mais eficaz de gastar energia. Mas a evidência mostra-nos for LM. quePreepost change
a combinação
26 com treino de força/resistido é mais eficaz por favorecer menor perdawere greater for
measures
de massa 27 magra. Em pacientes obesos, além de potenciar a perda a prazoan 18.8 ± 4.3% decline in a
também
assegura 28 que o músculo represente menos proporcionalmente quando sujeitos (p ¼ 0.004) a while RT dem
29 (p ¼ 0.02). There was a grou
uma dieta severa durante 12 semanas (figura 284). Para uma mesma perda de peso
30 in average extension powe
e deficit31calórico
Fig.por via alimentar,
1. Individual o treino
and group mean dechange
data for força in pode reduzir
lean mass (top) andas
fatperdas
mass de massa
CON demonstrated a 16
(bottom) from pre-intervention. CON ¼ Control Group, RT ¼ Resistance Training
magra em 32 100%. Group.
E o treino aeróbio não parece superior ao treino de força from na perda
preepost (p ¼ 0.009)
de massa 33 gorda em obesos (figura 285). (p ¼ 0.01). These preepost
34 (p ¼ 0.002). When adjus
35 changes for peak flexio
36 38.9 ± 4.4% preepost increa
37 and a 22.1 ± 5.6% preepos
38 LM. Preepost changes for a
39 were greater for RT than CO
40 decline in average flexion p
41 demonstrated a 35.8 ± 8.2
42 changes in average flexion
43 (p ¼ 0.003).
44
45
46 3.4.2. Isometric contraction
47 Peak extension torque
48 (p ¼ 0.003) for CON w
49 (p ¼ 0.0002) increase fro
50 significantly greater in RT
51 Figura 284 – Variação da massa magra e gorda com ou sem treino de força. adjusting for TBM or L
Fig. 2. Proportion of total weight-loss due to changes in fat mass (FM)- and lean mass
52 unchanged over time for
(LM) at mid- and post-intervention. Values reported as mean ± SE. Approximate values
53 for mean relative contributions of FM- and LM-loss are indicated in respective bars. increased from preepost (þ
54 *FM-loss and LM-loss contributions significantly different between groups (p ¼ 0.03). peak extension torque from
55 for LM (p ¼ 0.0002). Preep
56 286 in RT than CON when adju
57 3.4. Muscular contractile kinematics at pre, mid, and post Peak flexion torque did
58 RT exhibited a 50.2 ±
59 3.4.1. Isokinetic contraction (p ¼ 0.003). Preepost chan
 Figura 285 – Treino de força vs treino aeróbio.

É verdade que se parece verificar uma compensação espontânea do dispêndio em

exercício com uma redução do NEAT e aumento do aporte calórico, que em certa
medida dilui o deficit. Um efeito que parece tanto maior quanto menor o volume de
treino. Manter um elevado fluxo energético, ou seja, reduzir menos o aporte calórico
para um mesmo deficit, compensando com um maior gasto por via da actividade,
parece favorecer o balanço negativo por menor compensação no aumento do
apetite (figura 286). Além disso, um fluxo energético elevado parece facilitar o
H.L.deslocamento doESPEN
Paris et al. / Clinical Nutrition set-point para um equilíbrio mais baixo e levar
xxx (2015) e1ee9 e7 a uma menor
termogénese adaptativa.
A

80

60
Hunger Rating (mm)

40

*
Pre-Weight Loss 20
Low Flux
High Flux

0
180 240 300 360 420 Low Flux High Flux
Minutes Figura 286 – Fluxo energético e apetite.
B
#
Uma pergunta frequente100 é se o exercício aeróbio em jejum será mais eficaz para
perder massa gorda. Este é um dos mitos mais enraizados no mundo do fitness,
que terá a sua origem 80
em Bill Phillips, um guru da velha guarda que o preconizava
Fullness Rating (mm)

há mais de 3 décadas. O princípio é simples. Como estamos em jejum o corpo seria

obrigado a ir buscar energia
60 às reservas, entenda-se gordura, quando estamos na
“fat burning zone” (50-60% VO2 max). Durante o jejum nocturno os ácidos gordos
40

Pre-Weight Loss 20 287

Low Flux
High Flux
0
Low Flux High Flux
180 240 300 360 420
são a principal fonte de energia, satisfazendo até 70% das necessidades totais.
Apenas após a primeira refeição o nosso organismo transita para uma oxidação
preferencial dos hidratos de carbono, quando estes são ingeridos.

Até pode fazer algum sentido para quem tem um conhecimento superficial do
metabolismo. Mas a ciência não tem corroborado a eficácia desta estratégia, antes
pelo contrário. Alguns estudos mostram de facto uma maior oxidação de gordura
com o cardio em jejum, até 20%, mas outros não apontam nesse sentido. Não
revelam diferenças significativas no substrato utilizado durante o exercício. Mas a
verdade é que nos estudos que o verificam, a diferença parece residir
essencialmente numa maior oxidação de lípidos intra-miocelulares nas fibras tipo I
em indivíduos obesos, ou adaptados a treino aeróbio de volume alto. Não a uma
maior mobilização de gordura do tecido adiposo. Até porque sabemos que a lipólise
excede a capacidade oxidativa. Por outras palavras, a intensidade de esforço
moderada, o fluxo de ácidos gordos para o músculo supera as suas necessidades
para produção de energia.

Além disso, maior oxidação de ácidos gordos não tem correlação com perda de
peso ou de massa gorda. Será importante estudar o balanço lipídico ao longo de
24h, e aí a conversa é outra. Apesar de durante e imediatamente após o cardio em
jejum se possa verificar uma diminuição do RQ (coeficiente respiratório), indicador
de maior oxidação de lípidos, verifica-se um aumento 12 e 24 h após
comparativamente ao treino no estado pós-prandial. O balanço diário é idêntico, e
por isso não existem diferenças no peso ou composição corporal a médio prazo.
Tal como demonstrado numa meta-análise recente sobre este tema. Estudos que
sugerem o cardio em jejum como estratégia mais favorável no emagrecimento
mostram também que essa perda se associa ao facto de ser suprimida uma
refeição, e o aporte energético total ser naturalmente menor. Não um efeito do
timing do exercício.

Apesar de ser prática comum entre os entusiastas do fitness, a ciência não revela
vantagens do treino em jejum para emagrecimento. Estas poderão passar apenas
por um maior volume de treino total diário quando uma segunda sessão é
adicionada, seja em jejum ou noutro momento qualquer. Mas não existindo nenhum
aspecto negativo associado ao cardio em jejum, nem sequer uma maior perda de
massa magra, fiquem à vontade para o implementarem por conveniência ou
preferência. Não para potenciar o resultado e melhorar a composição corporal. Para
esse efeito a altura do dia é indiferente.

A consistência destes comportamentos em indivíduos que emagreceram sem

recaídas é enorme. Para mim muito curioso e familiar, já que eu próprio me incluo
neste grupo e partilho muitas das estratégias aqui referidas de uma forma quase
inconsciente. Já lá vão 18 anos e posso considerar que o passado de obesidade foi
vencido. Mas os comportamentos que adquiri são para manter uma vida inteira. Não

288
são uma fase passageira, mas um estilo de vida. E quando os incutimos desta forma
tudo se torna fácil.

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