Síndrome do

X-frágil

José Salomão Schwartzman

Síndrome do
X-frágil

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 Síndrome do X-frágil
• é a forma herdada mais comum de deficiência mental; pode causar
também dificuldades de aprendizagem e comportamentais

• causada pela repetição (+ de 200) CGG (citosina e guanina) no

gene FMR1 localizado no braço longo do cromossomo X

• o fenótipo foi descrito em 1943 por Martin e Bell

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 Síndrome do X-frágil
• esta condição é responsável por 30% dos casos de deficiência
mental ligada ao cromossomo X

• até o momento foram identificadas 105 síndromes ligadas ao

cromossomo X que cursam com DM (Lubs et al., 1996)

• foram identificadas duas desordens associadas a sítios frágeis na

área Xq27.3:
– FRAXE: habitualmente associada a formas mais leves de DM
– FRAXF: que não cursa, obrigatoriamente DM

• para a correta identificação da desordem presente é necessário o

teste de DNA

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 Síndrome do X-frágil
• Lubs (1969) foi o primeiro a identificar um sítio frágil no
cromossomo X

• Sutherland (1977) mostrou a importância de se cultivar as células

em meio deficiente em ácido fólico

• Turner et al. (1980) reconheceram a associação de

macroorquidismo, deficiência mental e um sítio frágil no
cromossomo X como constituindo uma condição clínica distinta

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em 1991 foi identificado um defeito ( uma mutação) no gene FMR1 que

determina a síndrome do X-frágil

este gene é responsável pela codificação de uma proteína essencial

(FMR1) para o funcionamento normal do cérebro

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 Síndrome do X-frágil

• a expressão da proteína FMR1 parece ser mais abundante em

neurônios e testículos o que sugere que ela desempenhe alguma
função especial nestes tecidos

• em ratos (Witt et al., 1995) elevadas concentrações foram

assinaladas nas sinapses, principalmente em áreas envolvidas com
sinaptogênese no hipocampo, córtex cerebral e cerebelo

• a síntese desta proteína parece aumentar quando os animais são

criados em ambientes enriquecidos, levando à modificações nas
estruturas sinápticas

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• há evidências de que a proteína FMR1 é importante no processo de

poda das conexões neuronais que ocorre no processo normal de
desenvolvimento

• o maior tamanho do hipocampo, núcleo caudado e tálamo, descrito

em pacientes com X(fra) é consistente com uma alteração
localizada do processo de poda

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 Síndrome do X-frágil

estima-se que esta condição afete 1: 2 000 homens e

1:4 000 mulheres

1:260 mulheres é portadora da pré-mutação

na Inglaterra (Webb et al., 1986; 1991) encontrou-se a prevalência

de 1:1 040 crianças em idade escolar; posteriormente corrigiu-
se este número para 1:2 200

em Quebec (Rousseau et al., 1995) encontraram pré-mutação em

1:259 mulheres doadoras de sangue; em 1996 os mesmos
autores encontraram pré-mutação em 1:755 homens da
população geral em Quebec

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 Síndrome do X-frágil

• processo de antecipação foi identificado nesta condição

• filhas de homens portadores assintomáticos não demonstram DM enquanto

que mulheres portadoras têm risco de 30% de terem filhas com a síndrome
do X-frágil com o risco de descendentes afetados aumentando a cada
geração

• mulheres com pré-mutação não são comprometidas do ponto de vista

cognitivo mas a pré-mutação tem uma grande probabilidade de se expandir
para uma mutação em gerações subseqüentes

• expansão para mutação completa ocorre apenas quando a pré-mutação é

transmitida por uma mulher

• homens portadores transmitirão apenas pré-mutação porem todas as suas

filhas serão portadoras da mesma

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 Síndrome do X-frágil

a proporção de células afetadas varia de menos de 5% a mais de 60%;

em média, entre 10% e 40%

40% a 50% dos heterozigotos são X-frágil negativos

hoje contamos com a possibilidade do diagnóstico molecular

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 Síndrome do X-frágil

• a combinação CGG (citosina, guanina, guanina)

se repete de 6 a 52 vezes na população normal,
em portadores (pré-mutação) de 53 a 200 vezes
enquanto que em indivíduos afetados repetem-se
mais de 230 vezes, freqüentemente, mais de 1
000

• nos portadores da mutação completa a proteína

FMR1 não é produzida e sua ausência causa a
síndrome do X-frágil

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 normal
cromossomo X

gene FMR-1

pré-mutação
mutação >230

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 Síndrome do X-frágil: fenótipo
• macroorquidismo
• características faciais:
– macrocefalia
– face longa e estreita
– mandíbula proeminente
– orelhas compridas
– filtro longo
– lábio superior fino
– palato arqueado
– mal oclusões
– ptose palpebral

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 Síndrome do X-frágil: fenótipo

• frouxidão articular

• pés planos

• hérnias

• pectus excavatum

• pele lisa

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 Síndrome do X-frágil: fenótipo
• a estatura costuma ser aumentada na infância mas diminuída na
vida adulta

• disfunção hipotalâmica tem sido descrita e seria responsável pelas

anormalidades no crescimento e macroorquidismo

• já foi descrito o fenótipo Sotos na síndrome do X-frágil

• nas mulheres, as alterações fenotípicas descritas são mais

freqüentes naquelas com os maiores prejuízos cognitivos

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 Síndrome do X-frágil: fenótipo
• otites médias recorrentes
• sinusites
• prolapso da válvula mitral (50% dos casos)
• deslocamentos articulares e hérnias são comuns
• convulsões (20% dos casos)
• distúrbios do sono
• estrabismo (30% a 40% dos casos)

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 Síndrome do X-frágil: fenótipo
• deficiência mental é a manifestação mais
importante

• mais severa em homens, com QI em torno de 40

• o QI parece declinar

• prejuízos viso-perceptuais

• dispraxias e desajeitamento motor

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 Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental

• comportamentos “autísticos”: flapping, pobre contacto visual,

perseveração e defensibilidade táctil

• impulsividade

• curto período de atenção

• hiperatividade

• em ambientes muito estimulantes tornam-se hiper-alertas

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 Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental
• muitos pacientes apresentam características de autismo mas não
se enquadram nos critérios diagnósticos aceitos

• aproximadamente 15% dos homens com x-frágil têm autismo e

aproximadamente 6% dos homens com autismo têm X(fra)

• 12% das mulheres autistas têm X(fra)

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 Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental
• TDA+H está presente na maioria dos homens e em 1/3 das
mulheres com X(fra)

• a maioria das meninas com X(fra) demonstra timidez e ansiedade

social

• alterações do humor são comuns da mesma forma que episódios

de birra e agressividade

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 Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental

• 50% das mulheres com a mutação completa têm deficiência mental

• as que apresentam a mutação completa e não têm DM apresentam

um perfil cognitivo que parece ser consistente quanto ao padrão
porem variável quanto ao grau de severidade:
– déficits em habilidades viso-espaciais e matemáticas
– boas habilidades verbais

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 Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental
• indivíduos com a pré-mutação podem apresentar algumas características
fenotípicas da condição apesar de serem normais do ponto de vista
cognitivo

• Franke et al. (1996) descreveram incidência aumentada de desordens de

ansiedade em mulheres com a pré-mutação

• mulheres com a pré-mutação podem ter orelhas proeminentes e outras

alterações físicas habitualmente associadas ao X(fra)

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 Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental
• Dorn et al. (1994) relataram incidência aumentada de problemas do tipo:
TDA+H, alcoolismo, sintomas obsessivo-compulsivos e déficits sociais em
pais portadores comparados a pais não portadores

• Hagerman et al. (1996) descreveram 3 pacientes do sexo masculino com

pré-mutação (CGG entre 130 e 210 repetições) com TDA+H, dificuldades
acadêmicas sem deficiência mental, timidez e orelhas proeminentes; os 3
apresentavam níveis de FMR1 ligeiramente diminuídos (entre 70% e 90%
dos níveis normais)

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 Síndrome do X-frágil:
achados neuroanatômicos
• em 14 homens e 12 mulheres estudados foram observados
volumes diminuídos do volume cerebelar posterior (particularmente
lóbulos VI e VII)

• foram descritos aumentos no tamanho do núcleo caudado,

hipocampo e ventrículos laterais

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Síndrome do sítio frágil do cromossomo X (fra-X)

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Síndrome do sítio frágil do cromossomo X (fra-X)
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Síndrome do X-frágil 22 anos
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Irmãos com a síndrome do X-frágil
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