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Miguel Palha Pediatra do Desenvolvimento
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O Carlos, em beb, era muito irritvel. Ao mnimo desconforto, ou mesmo sem

causa aparente, desatava a chorar, de uma forma intensa e por tempo
indeterminado. O Carlos falou muito tarde, j depois dos cinco anos de idade. E
nunca gostou muito de brincar com as outras crianas, Quando algum falava
com ele, o Carlos desviava o olhar. E quando se excitava com alguma coisa,
fazia um movimento repetitivo com os braos, como se quisesse levantar voo. E
mordia os dedos das mos, a ponto de fazer calos. Estava sempre a mexer-se e
o tempo de ateno era muito curto.
Quando entrou para a escola, no conseguiu aprender a ler, apesar dos esforos
da professora, que, dizem, era muito dedicada. As suas feies eram peculiares:
as orelhas muito grandes; o queixo grande; e a face longa. Havia um primo da
me, hoje homem feito, com algumas semelhanas fsicas com ele.
Foi observado, em Coruche, por um Pediatra do Desenvolvimento que levantou
a suspeita de se tratar de um dfice cognitivo (ou seja, de um atraso mental),
num quadro de uma sndrome do X Frgil.
A doena veio a confirmar-se e o Carlos foi submetido a uma interveno
especializada destinada a minimizar o dfice intelectual e a eliminar ou a reduzir
as alteraes comportamentais.
Hoje, o Carlos tem 10 anos, est no terceiro ano e j l quase tudo, embora de
forma silabada. E, no recreio, j comeou a aproximar-se de dois colegas

A Sndrome do X Frgil (SXF) a causa hereditria mais comum de dfice

cognitivo (designao prefervel s anteriores terminologias de atraso mental
ou de deficincia mental). Trata-se de uma doena gentica, ligada ao
cromossoma X (a par do cromossoma Y, um dos cromossomas sexuais: as
mulheres tm dois cromossomas X e os homens possuem um cromossoma Y e
um cromossoma X) e deve o seu nome descrio por Lubs, em 1969, do
"marcador X" (caracterizado por uma constrio na extremidade do brao longo
do cromossoma X) em todos os homens com dfice cognitivo de determinada
famlia. Todavia, a relao entre o dfice cognitivo e a fragilidade do
cromossoma X s foi demonstrada dez anos depois, com os trabalhos de
Giraud, Harvey e Sutherland.
Em 1991, uma pesquisa multicntrica internacional (trata-se de um estudo que
envolveu diversos centros) permitiu identificar e sequenciar o gene para a SXF
- fragile X mental retardation 1 gene (FMR1), e reconhecer uma parte instvel
do mesmo, caracterizada por sequncias repetidas de trinucletidos simples
(CGG).
Os indivduos normais tm aproximadamente 5 a 50 sequncias repetidas de
CGG, com uma mdia de 30. Os indivduos portadores, mas com um
desenvolvimento cognitivo convencional, possuem uma expanso pequena,
especificamente de 54 a 200 sequncias repetidas de CGG, que se designa
por pr-mutao. Os indivduos clinicamente afectados pela SXF tm uma
mutao completa, a qual consiste numa expanso muito maior de sequncias
repetidas de CGG, que varia, aproximadamente, de 230 a 2000. A mutao
completa est normalmente associada a metilao do gene FMR1, que
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bloqueia a transcrio deste gene, e, consequentemente, a protena FMR1

(FMRP) no produzida. a falta ou a deficincia de FMRP que causa as
caractersticas clnicas e intelectuais associadas SXF. Normalmente, a FMRP
encontra-se na maioria dos tecidos, mas est presente em nveis mais
elevados em todos os neurnios (clulas nervosas). Pensa-se que esta
protena seja importante para o desenvolvimento e a maturao neuronal, e
que a sua ausncia se associe a uma alterao do processo normal de
desenvolvimento. Assim, o fentipo neurocomportamental da SXF (conjunto de
caractersticas fsicas e psquicas) encontra-se associado a alteraes neuroanatmicas do crebro, relacionadas com a falta de nveis normais de FMRP.
A prevalncia da SXF (mutao completa) estimada entre 1:2.000 no sexo
masculino e 1:4.000 no sexo feminino. A prevalncia da pr-mutao parece
ser de 1:259 no sexo feminino e 1:750 no sexo masculino. A SXF ocorre com
igual frequncia em todos os grupos raciais e tnicos.
A SXF apresenta um amplo espectro clnico. Pode variar desde um dfice
cognitivo grave at a um estado de normalidade intelectual associada a
problemas comportamentais e/ou a dificuldades de aprendizagem. Os achados
moleculares correlacionam-se com a variabilidade do envolvimento clnico.
As raparigas com a SXF so menos afectadas do que os rapazes, j que elas
tm dois cromossomas X e apenas um tem a mutao completa FMR1 (por
outras palavras, o cromossoma X no alterado consegue compensar o
cromossoma X afectado, facto impossvel de ocorrer nos rapazes). O grau de
envolvimento nas raparigas relaciona-se com a percentagem de clulas que
tm o cromossoma X normal e o cromossoma X activo (relao de activao).
Sabe-se que a relao de activao nas raparigas com mutao completa se
correlaciona com o desempenho cognitivo, mas no com a cognio verbal
(desempenhos cognitivos contaminados pela linguagem). Aproximadamente
50% a 70% das raparigas com a mutao completa apresentam desempenhos
cognitivos no limiar da normalidade ou um dfice cognitivo ligeiro. As raparigas
com a mutao completa (mas com uma inteligncia convencional)
apresentam, muitas vezes, dfices das funes executivas, causados por uma
deficincia moderada de FMRP. Indivduos com dfices das funes executivas
podem apresentar problemas de ateno, de linguagem, de aprendizagem ou
do comportamento.
Tipicamente, o rapaz com a SXF nasce, geralmente, de termo (grosseiramente,
de uma gestao que durou entre 37 e 42 semanas), mas apresenta hipotonia
(de uma forma simples, falta de fora muscular) e perturbao da linguagem
nos dois primeiros anos de vida. Em mais que 70% dos casos, so desatentos
e hiperactivos. A hiperactividade , frequentemente, a queixa mais apontada
pelos pais e pelos educadores. Mais de 80% destes rapazes apresentam
manifestaes tpicas das perturbaes do espectro do autismo,
designadamente: movimentos estereotipados das mos, auto-agresso
(mordedura das mos), contacto visual escasso e errtico, interaco social
pobre e averso ao contacto fsico (a ser tocado ou acariciado, etc, ...). Existe,
tambm, um atraso no incio da fala, com o subsequente desenvolvimento da
linguagem sem fins comunicativos.
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Muitos rapazes com a SXF apresentam dificuldades na interaco social,

maneirismos peculiares, timidez e contacto visual pobre. Todavia, s numa
minoria de casos que ser possvel formular o diagnstico concomitante de
autismo. Pelo contrrio, a SXF frequentemente diagnosticada em crianas
com autismo. Pensa-se que aproximadamente 7% dos rapazes e 5% das
raparigas com autismo estejam afectados pela SXF. Por isso, todas as crianas
com autismo de causa desconhecida devem ser rastreadas para a SXF.
As raparigas com mutao completa podem, ocasionalmente, apresentar
alguns comportamentos similares aos encontrados nas crianas com autismo,
mas mais tipicamente apresentam um desenvolvimento cognitivo limite ou um
ligeiro dfice, e dificuldades de aprendizagem. A timidez e a ansiedade so
comuns e esto descritos problemas de ateno, normalmente sem
hiperactividade, em 30% das raparigas. O problema acadmico mais comum
a dificuldade na aprendizagem da matemtica. As perturbaes da linguagem
requerem frequentemente terapia especfica e incluem dificuldades no
processamento auditivo, na compreenso e na memria a curto e a longo
prazo. Correspondem, habitualmente, a problemas mais ligeiros do que os
apresentados pelos rapazes com a SXF. A perturbao da coordenao
motora requer terapia ocupacional em aproximadamente um tero das
raparigas afectadas. Assim, todas as irms de rapazes com a SXF devem ser
estudadas para a SXF, preferencialmente para o gene FMR1 e para o tipo de
mutao. Com teraputica apropriada, incluindo o apoio educativo especial,
teraputica medicamentosa (quando indicada), entre outros, possvel
melhorar-se significativamente o futuro destas raparigas.
Relativamente suspeio diagnstica, as caractersticas comportamentais
so, geralmente, mais teis do que as caractersticas fsicas na criana prpubertal com a SXF. As caractersticas fsicas mais comummente encontradas
em rapazes jovens so: orelhas grandes e evertidas (em linguagem popular,
orelhas de abano) e macrocrnia (cabea grande). Uma face longa e estreita,
com a fronte e a mandbula proeminentes, encontra-se mais frequentemente
nos homens adultos. A hiperlaxido ligamentar, traduzida por mobilidades
articulares exageradas, ps planos (ps chatos), palato em ogiva (cu da
boca muito alto), escoliose (desvio lateral da coluna), e pele muito suave (tipoveludo), especialmente nas mos (embora nas palmas, a pele esteja
frequentemente enrugada), so os achados mais comuns. O macroorquidismo
(testculos grandes) est presente em 80% de rapazes ps-pubertais com a
SXF, mas s ocorre em aproximadamente 20% de rapazes pr-pubertais.
Outras caractersticas que podem ser observadas incluem: a prega palmar
nica (em 30% dos casos), calosidades nas mos (secundrias s mordeduras
repetidas das mos), e maneirismos ou estereotipias das mos.
Episdios convulsivos ocorrem em 20% das crianas afectadas. Geralmente,
so bem controlados com medicamentos anticonvulsivantes, e desaparecem
depois da puberdade. Em cerca de 50% dos rapazes com a SXF, o
electroencefalograma revela alteraes.

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Otites mdias agudas recorrentes so comuns nestes rapazes. Estas infeces

recorrentes ou a presena de otite serosa (grosseiramente, corresponde
persistncia de lquido no ouvido mdio) podem exacerbar os problemas de
linguagem, por causa de uma diminuio ou da perda da audio. Justifica-se,
ento, um tratamento mais "agressivo", frequentemente com colocao de
tubos transtimpnicos (tubos que atravessam a membrana do tmpano).
O estrabismo ocorre em aproximadamente 30% destes rapazes, pelo que a
avaliao oftalmolgica obrigatria na primeira infncia. Outros problemas
oftalmolgicos so relativamente frequentes, nomeadamente os erros de
refraco (como a miopia, o astigmatismo ou a hipermetropia) e o nistagmo
(tremor no intencional do globo ocular).
O prolapso da vlvula mitral (vlvula entre a aurcula e o ventrculo esquerdos)
aparece em cerca de 50% dos homens adultos atingidos. Assim, quando
identificado, obriga profilaxia da endocardite bacteriana (infeco intracardaca) durante os procedimentos dentrios e/ou cirrgicos que possam
provocar contaminao bacteriana do sangue. Ocasionalmente, pode existir
insuficincia mitral importante, que requer seguimento cuidadoso. Todos os
doentes com auscultao cardaca alterada devem ser encaminhados para
avaliao cardiolgica.
Contudo, o mais importante de todos os problemas atrs referidos , sem
dvida, o DFICE COGNITIVO, que, em grau varivel, afecta quase todos os
rapazes e 50-70% das raparigas com a mutao completa. Estima-se que esta
sndrome represente cerca de 10% de todas as causas de DFICE
COGNITIVO. A interveno no DFICE COGNITIVO assenta, basicamente, na
prestao de cuidadas mdicos, educativos e sociais, numa perspectiva
pluridisciplinar, e sempre com a participao efectiva da famlia.
Os rapazes quase sempre necessitam de terapia da fala e de apoio educativo
especial, para maximizar o seu potencial de desenvolvimento.
A teraputica para os problemas comportamentais e emocionais centra-se
principalmente nas perturbaes da ateno e na hiperactividade. Os psicoestimulantes, particularmente o metilfenidato, so teis numa percentagem
significativa de crianas com cinco ou mais anos de idade. O uso de cido
flico controverso, embora alguns estudos sugiram que pode ser til para um
nmero limitado de crianas em idade pr-pubertal, com um efeito semelhante
ao dos psico-estimulantes. A teraputica medicamentosa dever sempre ser
considerada como um dos aspectos de um programa de interveno integrado.
Estas crianas devem ser integradas em instituies de ensino regular com
apoio educativo especial (e no serem institucionalizadas).
O diagnstico da SXF importante por:
a) permitir a teraputica adequada e atempada;
b) oferecer o aconselhamento gentico criana e sua famlia.

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O diagnstico consistia, e consiste nalguns centros, na demonstrao do situs

X frgil (Xq27.3) no cromossoma X sob microscopia ptica. Actualmente, a
anlise de DNA para sequncias repetidas de CGG tornou-se no exame
padro para o diagnstico. Um risco elevado (aproximadamente 50%) de
transmisso da mutao completa do FMR1 est presente em mulheres
portadores da pr-mutao, e o diagnstico pr-natal e as novas tecnologias de
reproduo podem prevenir a repetio da SXF.

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