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DOENÇAS CROMOSSÔMICAS

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DOENÇAS CROMOSSÔMICAS

Autora: Irene da Silva Coelho e-mail: irenecs@yahoo.com Agronomia/98

O trabalho trata de doenças cromossômicas tais como: síndrome do miado de gato; síndrome de deleção e duplicação do cromossomo 3; síndrome de Down; trissomia do 18; trissomia do 13; síndrome de Klinefelter; síndrome 47,xyy; síndrome do x(47,xxx); síndrome de Turner.

1. DOENÇAS CROMOSSÔMICAS Deficiências cromossômicas são em geral letais, mesmo em heterozigose, levando a perda zigótica, natimortalidade e mortes infantis. Contudo, algumas crianças com pequenas deficiências cromossômicas sobrevivem o tempo suficiente para permitir a observação de alguns fenótipos anormais que elas expressam. As anormalidades dos cromossomos podem ser numéricas ou estruturais e envolver um ou mais autossomos, cromossomos sexuais, ou ambos. 2. ALTERAÇÕES NA ESTRUTURA CROMOSSÔMICA Quatro tipos de anormalidade da estrutura cromossômica são as deleções, as duplicações, as inversões e as translocações. As deleções representam seções faltantes nos cromossomos. Se a região removida for essencial à existência, uma deleção homozigota será letal. As deleções heteroziotas podem ser letais ou não, e podem expressar genes recessivos descobertos pela deleção. As duplicações podem causar um desequilíbrio no material genético, produzindo com isso um efeito fenotípico no organismo. Contudo, há boa evidência em diversas espécies, incluindo a humana, de que as duplicações podem levar a uma variedade aumentada de funções gênicas. Em outras palavras, as dupicações podem se uma fonte de material novo para evolução. Uma inversão é causada por um giro de 180o de uma porção de um cromossomo. No estado homozigoto, as inversões podem causar poucos problemas para um organismo, a menos que a heterocromatina esteja envolvida e que assim seja exibido um efeito de posição. Por outro lado, os heterozigotos de inversão freqüentemente têm dificuldades de pareamento na meiose, podendo resultar uma alça de inversão. O crossing-over dentro da alça resulta em produtos inviáveis. Os produtos de crossing-over serão

diferentes para inversões pericêntricas (que abrangemo centrômero) e parecêntricas (que não abrangem o centrômero). Uma translocação implica a relocação de um segmento cromossômico em outra posição no genoma. No estado heterozigoto, as translocações geram produtos meióticos com duplicação e deleção, que podem levar a zigotos não balanceados. Novas ligações gênicas podem ser produzidas por translocações. Tanto os heterozigotos de translocação quanto os de inversão podem ter fertilidade reduzida. Síndrome do miado do gato e síndrome de deleção e duplicação do cromossomo 3 são exemplos de doenças que estão associados à alterações na estrutura dos cromossomos. 3. SÍNDROME CRI-DU-CHAT (SÍNDROME DO MIADO DE GATO) A Síndrome do miado de gato, na qual há uma deleção do braço curto do cromossomo 5, recebeu essa denominação porque o choro do lactente afetado assemelha-se ao miado de um gato. É responsável por 1% dos pacientes com retardamento mental institucionalizados. A aparência facial é distintiva, com microcefalia, hipertelorismo, inclinação antimongolóide das fissuras palpebrais, pregas epicânticas, orelhas de implatação baixa, às vezes com apêndices pré-auriculares, e micrognatia. A maioria dos casos da síndrome do miado de gato é esporádica, mas 10 a 15% dos pacientes são filhos de portadores de translocação. Os pontos de quebra e a extensão do segmento deletado do cromossomo 5p variam nos pacientes, mas a região crítica, ausente em todos os pacientes com o fenótipo, foi identificada como a banda cromossômica 5p15.

Figura 1. Criança com síndrome cri-du-chat. 4. SÍNDROME CROMOSSOMO 3 DE DELEÇÃO E DUPLICAÇÃO DO

Fenotipicamente, esta síndrome inclui um grupo de sintomas mórbidos: natimortos, mortes neonatais e abortos espontâneos. Na sua maioria, as gravidezes são perdidas , mas há crianças que sobreviveram e tornaram-se probandos da investigação. A mal formação da criança viva inclui uma forma de cabeça torta; sobrancelhas baixas; cílios grandes; lanugo persistente; veias dilatadas no couro cabeludo; hipertelorismo; fendas palpebrais oblíquas; um nariz muito curto com uma base larga rebaixada e narinas antevertidas; maxila protusa; lábio superior fino; micrognatia; implantação baixa das orelhas; pescoço curto e alado. Ocorrem freqüentemente manchas marrom, glaucoma congênito, córneas opacas, palato fendido e lábio leporino. A criança tem dificuldade de sugar e engolir. Os cariótipos de bandeamento por quinacrina e por giemsa de um dos pais de uma criança afetada revelaram uma inversão inv(3)(p25p21).

Figura 2. Criança de seis anos de idade com síndrome de deleção e duplicação no cromossomo 3. 5. VARIAÇÕES NO NÚMERO DE CROMOSSOMOS

As alterações numéricas dos cromosssomos podem abranger conjuntos cromossômicos inteiros, resultando em euploidia anormal, ou partes dos conjuntos, resultando em aneuploidia. Os euplóides anormais mais comuns são poliplóides, por exemplo, os triplóides (3x) e os tetraplóides (4x). Os números ímpares de conjuntos levam à esterilidade, em conseqüência dos cromossomos não pareados na meiose, enquanto os números pares podem produzir proporções de segregação padronizadas (embora anormais). Os alopoliplóides (poliplóides formados por conjuntos combinados de diferentes espécies) podem ser criados pelo cruzamento de duas espécies aparentadas, seguido de duplicação dos cromosssomos da prole com o uso da colchicina, ou por fusão de células somáticas. Estas técnicas têm importantes aplicações em vegetais de plantio, pois os alopoliplóides são efetivamente espécies novas. Os aneuplóides também têm sido importantes na engenharia de genótipos específicos de plantio, embora a aneuploidia, por si mesma, geralmente resulte num genótipo desequilibrado, com um fenótipo anormal. Os exemplos de aneuplóides incluem conjuntos cromossômicos monosssômicos (2n-1) e trisssômicos (2n+1). Sem dúvida, o tipo mais comum de anormalidade cromossômica clinicamente significativa é a aneuploidia, um número anormal de cromossomos devido a um exemplar extra ou inexistente, que sempre está associada a mau desenvolvimento físico ou mental, ou ambos. Os principais distúrbios numéricos são três trissomias autossômicas (do 21, do 18 e do 13) e quatro tipo de aneuploidia dos cromossomos sexuais : Síndrome de Turner (geralmente 45,X); Síndrome de Klinefelter (47,XXY); 47,XYY e 47, XXX. 6. SÍNDROME DE DOWN A Síndrome de Down, ou trissomia do 21, é sem dúvida o distúrbio cromossômico mais comum e mais bem conhecido e a causa genética mais encontrada de retardamento mental moderado. Langdon Down descreveu a síndrome clínica pela primeira vez em 1866, mas sua causa permaneceu um mistério durante quase um século. Em 1959, Lejeune e colegas, além de vários outros grupos, confirmaram que a maioria das crianças com a síndrome de Down tem 47 cromossomos e que o membro extra é um cromossomo acrocêntrico pequeno, desde então designado cromossomo 21. A síndrome de Down geralmente pode ser diagnosticada ano nascimento ou logo depois por suas características dismórficas, que variam entre os pacientes mas, apesar disso, produzem um fenótipo distintivo. Hipotonia pode ser a primeira anormalidade observada no recém-nascido. Além das características dismórficas já mencionadas, os pacientes

apresentam baixa estatura e branquicefalia, com um occipúcio achatado. O pescoço é curto, com pele redundante na nuca. A ponte nasal é plana, as orelhas são de implantação baixa e têm uma aparência dobrada típica, os olhos exibem manchas de Brushfield ao redor da margem da íris e a boca é aberta, muitas vezes mostrando a língua sulcada e saliente. As mãos são curtas e largas, freqüentemente com uma única prega palmar transversa e quintos dedos defletidos, ou clinodactilia. Os pés mostram um amplo espaço entre o primeiro e segundo dedos, com um sulco estendendo-se proximalmente na face plantar. Os dermatóglifos (padrões das cristas dérmicas) são altamente típicos. A maior causa de preocupação na síndrome de Down é o retardamento mental. Embora no início da lactância o bebê não pareça ter atraso do desenvolvimento, ele é geralmente óbvio até o final do primeiro ano. O quociente de inteligência costuma estar entre 25 a 50 quando a criança tem idade suficiente para fazer o teste. Entretanto, muitas crianças com a síndrome de Down tornaram-se pessoas felizes e mesmo autoconfiantes a despeito de suas limitações.

Figura 3. Características faciais de uma criança com síndrome de Down,. 7. TRISSOMIA DO 18 A incidência desta afecção em nativivos é de aproximadamente 1 em 8.000. A incidência na concepção é bem mais alta, mas apenas 95% dos conceptos com trissomia do 18 são abortados espontaneamente. A sobrevida pós-natal também é baixa; a sobrevida durante mais do que alguns meses é

rara, mas relataram-se crianças afetadas com 15 anos de idade ou mais. Oitenta por cento dos pacientes são do sexo feminino, talvez por causa de sobrevida preferencial. A exemplo da maioria das outras trissomias, a idade materna avançada é um fator. As manifestações da trissomia 18 sempre que incluem retardamento mental e atraso do crescimento e, muitas vezes, malformação intensa do coração. Hipertonia é um achado típico. A cabeça possui um occipúcio proeminente e a mandíbula é recuada. As orelhas são de implantação baixa e malformadas. O esterno é curto. Os punhos são cerrados de modo típico, o segundo e quinto dedos sobrepondo-se ao terceiro e quarto. Os pés têm as plantas arqueadas, com calcâneos proeminentes. Os padrões dérmicos são distintivos, com pregas únicas nas palmas e padrões de arcos na maioria ou em todos os dedos. As unhas costumam ser hipoplásticas. O fenótipo da trissomia do 18, assim como o da trissomia do 21, pode advir de vários cariótipos raros além da trissomia completa. Pode haver uma translocação envolvendo todo ou a maior parte do cromossomo 18, capaz de ser original ou herdada de um genitor portador balanceado. A trissomia também pode estar presente na forma de mosaico, com uma expressão variável mas geralmente mais leve. Ainda não se identificou a “região crítica” da trissomia do 18, mas a trissomia parcial de todo o braço longo produz o fenótipo típico da trissomia do 18.

Figura 4. Características faciais associadas com a trissomia do 18.

8. TRISSOMIA DO 13 Sua incidência é de 1 em 25.000 nascimentos. A trissomia do 13 é clinicamente grave e letal em quase todos os casos até os seis meses de idade. Metade dos indivíduos afetados morre no primeiro mês. Assim como a maioria das outras trissomias, associa-se à idade materna avançada. O cromossomo extra geralmente provém de não-disjunção na meiose I materna (HASSOLD et al., 1987). Cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não balanceada. O risco de recorrência é baixo; mesmo quando um genitor de um paciente com translocação é portador de translocação, o risco empírico de que um filho nativivo subseqüente tenha a síndrome é inferior a 2%. O fenótipo da trissomia do 13 inclui malformações intensas do sistema nervoso central com arrinencefalia e holoprosencenfalia. Atraso do crescimento e retardamento mental acentuado estão presentes. A fronte é oblíqua, há hipertelorismo ocular e pode haver microftalmia, coloboma da íris, ou mesmo ausência dos olhos. As orelhas são malformadas. Com freqüência encontram-se fendas labial e palatina. As mãos e pés podem mostrar quinto dedo sobrepondo-se ao terceiro e quarto, como na trissomia do 18. Os pés têm as plantas arqueadas. As palmas muitas vezes apresentam pregas simiescas. Em geral há defeitos cardíacos congênicos específicos e defeitos urogenitais, incluindo criptorquidia nos meninos, útero bicornado e ovários hipoplásticos nas meninas, e rins policísticos. Desta constelação de defeitos, os mais distintivos a primeira vista são a fácies com fendas labial e palatina e anormalidade oculares, a polidactilia, os punhos cerrados e as plantas arqueadas.

Figura 5. Características faciais associadas com a trissomia do 13.

9. SÍNDROME 47,XYY Apesar da constituição cromossômica 47,XYY não estar associada a nenhum fenótipo obviamente anormal, ela despertou grande interesse médico e científico após observar-se que a proporção de homens XYY era bem maior entre os detentos de uma prisão de segurança máxima, sobretudo entre os mais altos, do que na população em geral (JACOBS et al., 1968). Cerca de 3% dos homens em penitenciárias e hospitais de doentes mentais possuem cariótipo 47,XYY; no grupo com altura acima de 1,80 m, a incidência é bem maior (mais de 20%). Dentre os meninos nativivos, a freqüência do cariótipo 47,XYY é de cerca de 1 em 1.000. A origem do erro que leva ao cariótipo XYY deve ser a nãodisjunção paterna na meiose II, produzindo espermatozóides YY. As variates XXYY e XXXYY menos comuns, que compartilham as manifestações das síndromes XYY e de Klinefelter, provavelmente também se originam do pai, numa seqüência de eventos não-disjuncionais nas meiose I e II. Os meninos XYY identificados em programas de triagem neonatal sem vício de averiguação são altos e têm um risco aumentado de problemas do comportamento, em comparação com meninos cromossomicamente normais. Possuem inteligência normal e não são dismórficos. A fertilidade é regular e parece não haver nenhum risco aumentado de que um homem 47,XYY tenha um filho com cromossomos anormais. Muitos pais de crianças identificadas, antes ou após o nascimento, com XYY, tornam-se extremamente preocupados com as implicações comportamentais. Alguns médicos acreditam que a informação deve ser omitida quando a identificação e feita após o nascimento. A incapacidade de avaliar o prognóstico em cada caso torna a identificação de um feto XYY um dos problemas de informação mais sérios enfrentados em programas de diagnóstico pré-natal. 10. SÍNDROME DE KLINEFELTER ( 47,XXY)

Os paciente com Síndrome de Klinefelter são altos e magros, com membros inferiores relativamente longos. Parecem fisicamente normais até a puberdade, quando os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. Os testículos permanecem pequenos e os caracteres sexuais secundários continuam subdesenvolvidos. Os pacientes Klinefelter quase sempre são inférteis. A incidência é de cerca de 1 em 1.000 meninos nativivos e 1 em 300 abortos espontâneos. Embora o fenótipo pareça benigno em comparação com o das trissomias autossômicas, metade das concepções 47, XXY perdese antes do nascimento. Cerca de 15% dos pacientes Klinefelter têm cariótipos em mosaico. Como grupo, esses pacientes mosaicos apresentam fenótipos variáveis; alguns têm desenvolvimento testicular normal. O cariótipo em mosaico mais comum é 46, XY/47,XXY, provavelmente em conseqüência da perda de um cromossomo X num concepto XXY durante uma divisão pós-zigótica inicial. Conforme o previsto pelo achado de que os pacientes Klinefelter 47, XXY têm corpúsculo de Barr, um dos dois cromossomos X é inativado. Numa pesquisa citogenética e molecular combinada da origem parental e do estágio meiótico do erro não-disjuncional responsável pela síndrome, verificou-se que metade dos casos resulta de erros na meiose I paterna, um terço de erros na meiose I materna e os demais de erros na meiose II ou de um erro mitótico pós-zigótico levando a mosaico. A idade da mãe é elevada nos casos associados a erros na meiose I materna, mas não nos outros casos (JACOBS et al., 1988). Embora haja ampla variação fenotípica entre os pacientes com esta e outras aneuploidias dos cromossomos sexuais, exatamente como na população em geral, identificaram-se algumas diferenças fenotípicas constantes entre os pacientes com a síndrome de Klinefelter e homens cromossomicamente normais. Seus escores em certos testes de desempenho de inteligência é pouco, mas significadamente reduzido. Dois terços dos pacientes apresentam apresentam problemas educacionais, especialmente dislexia, enquanto menos de um quarto das pessoas normais tem dificuldade de aprendizado. A puberdade ocorre na idade normal, mas o tamanho testicular permanece bem baixo da média. Existem diversas variantes da síndrome de Klinefelter, com outro cariótipo que não 47, XXY, incluindo 48, XXYY, 48, XXXY e 49, XXXXY. Como regra, os cromossomos adicionais causam um cariótipo correspondentemente mais anormal, com maior grau de dimorfismo, desenvolvimento sexual mais deficiente e debilitação mental mais intensa. Uma observação inesperada nos pacientes 49, XXXXY (e seus equivalentes femininos, com cariótipos 49, XXXXX) é ser o fenótipo semelhante, em muitos aspectos ao da síndrome de Down. Esta observação depões contra o

conceito amplamente difundido de que o fenótipo da síndrome de Down depende estritamente da dosagem tripla dos genes no cromossomo 21 e, em seu lugar, sugere um atraso mais geral no desenvolvimento relacionado a um

desequilíbrio cromossômico. Figura 6. Fenótipo de um homem com a síndrome de Klinefelter. 11. TRISSOMIA DO X (47,XXX) A trissomia do X e as síndromes mais raras de tetrassomias do X (48,XXXX) e pentassomia do X (49,XXXXX) são os equivalentes na mulher da síndrome de Klinefelter masculina. As mulheres com trissomia do X, embora de estatura geralmente acima da média, não são fenotipicamente anormais. Algumas são identificadas em clínicas de infertilidade e outras em instituições para retardados mentais, mas provavelmente muitas permanecem sem diagnóstico. Os estudos de acompanhamento mostraram que as mulheres XXX sofrem as alterações da puberdade numa idade

apropriada, mas há relatos de puberdade precoce em certas pacientes. Algumas deram à luz crianças, e estas são praticamente todas cromossomicamente normais. Há déficit significativo do desempenho em testes de QI, e cerca de 70% dos pacientes têm problemas do aprendizado graves. A síndrome de tetrassomia do X está associada a atraso mais grave do desenvolvimento físico e mental, e a síndrome de pentassomia do X, assim como o XXXXY, geralmente inclui grande retardo do desenvolvimento com múltiplos defeitos físicos que lembram a síndrome de Down. 12. SÍNDROME DE TURNER (45,X E VARIANTES) Ao contrário dos pacientes com aneuploidias dos cromossomos sexuais, as meninas com síndrome de Turner freqüentemente são identificadas ao nascimento ou antes da puberdade por suas carcterísitcas fenotípicas distintivas. A síndrome de Turner é bem menos comum do que as outras aneuploidias dos cromossomos sexuais. A incidência do fenótipo da síndrome é de cerca de 1 em 5.000 menina nativivas. A constituição cromossômica mais constante é 45,X sem um segundo cromossomo sexual X ou Y. Contudo, 50% dos casos possuem outros cariótipos. Um quarto dos casos envolve cariótipos em mosaico, nos quais apenas uma parte das células é 45,X. A constituição cromossômica é clinicamente significativa; por exemplo. As pacientes com isoXq são semelhantes às clássicas pacientes 45,X, enquanto as pacientes com uma deleção de Xp têm baixa estatura e malformações congênitas, e aquelas com deleção de Xq freqüentemente apresentam apenas disfunção gonodal. As anormalidades típicas da síndrome de Turner abrangem baixa estatura, disgenesia gonodal, fácies incomum típica, pescoço alado, linha posterior de implantação dos cabelos baixa, tórax largo com mamilos amplamente espaçados e uma freqüência elevada de anormalias renais e cardiovasculares. Ao nascimento, os bebês com esta síndrome têm, muitas vezes, edema do dorso do pé, um sinal diagnóstico útil. Muitas pacientes apresentam coarctação da aorta. Linfedema pode estar presente na vida fetal, causando higroma cístico, que é a causa do pescoço alado observado após o nascimento. A inteligência costuma ser média ou acima da média. Contudo, muitas pacientes exibem deficiência de percepção espacial, organização motora perceptiva, ou execução motora refinada. Em conseqüência, o QI não-verbal é bem mais baixo que o QI verbal. Esta anormalidade é responsável por 18% dos abortos espontâneos cromossomicamente anormais e está presente numa proporção estimada em 1,5% dos conceptos. O único X geralmente é de origem materna; em outras

palavras, o erro meiótico costuma ser paterno. Desconhece-se o motivo da freqüência extraordinariamente alta de não-disjunção do cromosssomo X ou Y na meiose paterna. Ademais, não está claro por que o cariótipo 45,X, tão letal in útero, parece ser completamente compatível com a sobrevida pósnatal. Na idade adulta, muitas pacientes com a síndrome de Turner se aflingem por sua infertiidade e baixa estatura. Embora a terapia com estrogênios possa levar ao desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos, caracteres sexuais secundários e menstruações, não corrige a infertilidade, que é uma característica quase constante, resultado da atresia das células germinativas iniciais. Atualmente se estuda o possível valor de baixas doses de estrongênio, androgênio e hormônio de crescimento na

terapia da baixa estatura na síndrome de Turner. Embora a grande maioria das pacientes 45,X seja mulheres fenotípicas, muito raramente encontra-se um conjunto de cromossomos 45,X num homem fenotípico que tem testículos mas é estéril. Os homens 45,X podem ter iniciado a vida como mosaicos 45,X/46,XY, nos quais a linhagem XY se perdeu, pelo menos no tecido estudado, ou podem ter uma translocação Y; autossomo não reconhecido enovolvendo o lócus do FDT. Há também alguns casos raros de mulheres 46,XY com estigmas da

síndrome de Turner. Em todos estes casos, uma parte do cromossomo Y está deletada (LEVILLIERS et al; FISHER et al., 1990). Figura 7. Fenótipo de uma mulher com a síndrome de Turner. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS GARDNER, E.J. & SNUSTAD, D.P. Genética. Trad. de J.F.P. Arena et al. 7. ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1987. 497p. STANSFIELD, W.D. Genética. Trad. de T.R.S. Jabardo. 2. ed. São Paulo, McGraw-Hill, 1985. 514p. SUZUKI, D.T.; GRIFFITHS, A.J.F.; MILLER, J.H.; LEWONTIN, R.C. Introdução à genética. Trad. de J.P. de Campos e P.A. Motta. 4. ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1992. 633p. THOMPSON, M.W.; McINNES, R.R.; WILLARD, H.F. Genética médica. Trad. de M.M. de Vasconcelos. 5. ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1993. 339p.

http://www.ufv.br/dbg/BIO240/DC14.htm

Perturbações Genéticas
Doenças com base em anomalias cromossómicas

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Síndrome Cri-Du-Chat
A Síndrome de Cri-du-Chat (CDC) é uma anormalidade cromossomática que resulta em dificuldades na aprendizagem. Foi descoberta por Jerôme Lejeune, um geneticista francês, em 1963. É uma condição genética relativamente rara com uma incidência calculada de 1:50000 nascimentos e que é o resultado do “apagamento” de uma porção significante do material genético do braço curto de um dos pares do cromossoma cinco. Ocasionalmente um segundo cromossoma é envolvido. O nome da síndrome veio com o característico choro dos recém-nascidos que muito faz lembrar um miado de um gatinho.

Origem


Todos nós temos 46 cromossomas nas nossas células, 23 da nossa mãe e 23 do nosso pai. Podem ocorrer erros quando as células estiverem a dividirse e os cromossomas podem-se quebrar e/ou prender no lugar errado. Estes erros são extremamente comuns, são uma parte normal da natureza que permite para umas espécies mudar e evoluir. A maioria das falhas são causadas por erros cromossomais que não são compatíveis com a vida. Na CDC (Cri-Du-Chat) a região crítica do cromossoma que contém genes que são responsáveis pelas características principais da síndrome, parece ser

localizada na faixa 5p 15.2. O gene que causa o choro, parece estar localizado na faixa 15.3. Na maioria dos casos o apagamento é espontâneo e nenhuma causa específica pode ser identificada, porém, pode ser o resultado de um problema com o cromossoma número 5 em qualquer um dos pais, em alguns casos. Nestes casos, podem ser afectadas também as crianças subsequentes e é, então, importante que os pais de crianças com CDC recebam um conselho genético. É possível descobrir a síndrome com amniocentese ou CVS (Chorionic Villus Sampling) no primeiro trimestre da gravidez. Esta doença não é culpa do pai como muitas vezes é mencionado, e a maioria dos casos vem inesperadamente, só são herdados, aproximadamente, 20% de casos devido a uma translocação equilibrada (material de um cromossoma foi prendido a outro) nos cromossomas de um dos pais. Pessoas com translocação equilibrada são perfeitamente normais, como nenhum material genético está perdido, assim eles provavelmente não saberão que eles são os portadores, até que eles tenham uma criança afectada, a menos que haja uma história de CDC na família.

 Características
Importante ressaltar que nem todos os indivíduos com CDC terão estas características.

·Bebés
Alto e longo choro ao nascer Choro de gato Baixo peso ao nascer Cabeça pequena (microcefalia) Rosto redondo (rosto de lua) Olhos amplamente espaçados Baixa ponte nasal Desenvolvimento atrasado

· Crianças e Adultos
De baixa estatura e magro

Hipotonia (tônus muscular deficiente) Queixo pequeno Mandíbula pequena (micrognastia) Retardamento mental Uma única linha na palma da mão (prega de símio) Sindactilia nas mãos e pés Pregas magras logo à frente das orelhas Orelhas inseridas abaixo da linha do nariz (pode ser malformação) Hipertelorismo Dobras de pele em cima da pálpebra superior (epicanto) Dificuldade com chupar, tragar e apresentam refluxo gástrico Dentes projectados para A frente, porém de tamanho normal Dedos longos

Têm ainda problemas físicos secundários, como moderados prejuízos visuais, perda parcial da audição, lábio leporino e anormalidades de esqueleto, como escolioses, deslocamento de quadris e hérnias. Constipação crónica é muito comum ao longo da vida e muitas crianças têm, com frequência, infecções no ouvido e respiratória. Algumas crianças apresentam ainda anormalidades internas, como problemas no coração, ausência ou má formação de rins, paladar afectado e músculos abdominais separados e epicanto. Ao contrário do que antigas literaturas médicas trazem, crianças com

CDC podem viver por vários anos. As pessoas com a síndrome envelhecem precocemente. A pessoa mais velha, com a síndrome, de que se tem notícia está nos seus oitenta anos de idade.

 Maiores dificuldades
Todas as crianças com CDC têm um certo grau de dificuldade na aprendizagem, que vai de um grau médio ao severo, pela sua inaptidão intelectual. Começam a andar tardiamente, normalmente entre 2 e 6 anos de idade, e entretanto, são desajeitadas. Graças aos problemas em chupar, engolir e de refluxo gástrico, os bebés têm dificuldades em se alimentarem, alguns comem tão pouco, que é preciso alimentá-los com tubos que levam o alimento até o estômago. As crianças mais velhas podem ter dificuldade para mastigar, assim sendo todos os alimentos deverão ser preparados a uma certa consistência. Alguns começam a falar com um atraso grande e outros nunca serão capazes. Porém eles têm um bom entendimento e percepção das palavras, e irão comunicar-se do seu próprio jeito, usando a linguagem dos sinais, escrevendo ou usando um dispositivo de comunicação electrónico.

 Tratamento
A anormalidade cromossómica não tem cura até ao momento (mas quem sabe em 100 anos?), assim, o tratamento só pode ajudar as crianças a desenvolverem-se o melhor possível. A intervenção dos fonoaudiólogos, fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais, quando contínuas e não tardias, é de grande necessidade e ajuda. Dependendo onde a pessoa com síndrome mora e os recursos que possui, há creches especiais ou programas de intervenção em casa, na maioria das regiões (tratando-se do mundo como um todo).

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Síndrome de Down
Síndrome de Down ou trissomia do cromossoma 21 é um distúrbio genético causado pela presença de um cromossoma 21 extra, total ou parcialmente. Recebe o nome em homenagem a John Langdon Down, médico britânico que descreveu a doença em 1866. A síndrome é caracterizada por uma combinação de diferenças maiores e menores na estrutura corporal. Geralmente a síndrome de Down está associada a algumas dificuldades de habilidade cognitiva e desenvolvimento físico, assim como de aparência facial. A síndrome de Down é geralmente identificada no nascimento.

Portadores de síndrome de Down podem ter uma habilidade cognitiva abaixo da média, geralmente variando de retardo mental leve a moderado. Um pequeno número de afectados possui retardo mental profundo. A incidência da síndrome de Down é estimada em 1 a cada 800 ou 1000 nascimentos. Muitas das características comuns da síndrome de Down também estão presentes em pessoas com um padrão cromossómico normal. Elas incluem a prega palmar transversa (uma única prega, ao invés de duas), olhos com formas diferenciadas devido às pregas nas pálpebras, membros pequenos, tónus muscular pobre e língua protrusa. Os afectados pela síndrome de Down possuem maior risco de sofrer defeitos cardíacos congénitos, doença do refluxo gastroesofágico, otites recorrentes, apnéia de sono obstrutiva e disfunções da glândula tireóide.

 Características
Indivíduos com síndrome de Down podem ter algumas ou todas as seguintes características físicas: fissuras palpebrais oblíquas, hipotonia muscular, a flat nasal bridge, uma prega palmar transversal única (também conhecida como prega simiesca), uma língua protrusa (devido à pequena cavidade oral), pescoço curto, pontos brancos nas íris conhecidos como

manchas de Brushfield, flexibilidade excessiva nas articulações, defeitos cardíacos congénitos, espaço excessivo entre o hálux e o segundo dedo do pé. As crianças com síndrome de Down encontram-se em desvantagem em níveis variáveis face a crianças sem o síndrome, já que a maioria dos indivíduos com síndrome de Down possuem retardo mental de leve (QI 50-70) a moderado (QI 35-50), com os níveis do QI de crianças que possuem síndrome de Down do tipo mosaico, tipicamente 10-30 pontos maiores. Além disso, indivíduos com síndrome de Down podem ter sérias anomalias afectando qualquer sistema corporal. Outra característica frequente é a microcefalia, um reduzido peso e tamanho do cérebro. O progresso na aprendizagem é também tipicamente afectado por doenças e deficiências motoras, como doenças infecciosas recorrentes, problemas no coração, problemas na visão (miopia, astigmatismo ou estrabismo) e na audição.

Causas e genética

A síndrome de Down poderá ter quatro origens possíveis. Das doenças congénitas que afectam a capacidade intelectual, a síndrome de Down é o mais prevalecente e melhor estudado. Esta síndrome engloba várias alterações genéticas das quais a trissomia do cromossoma 21 é o mais frequente (95% dos casos). A trissomia 21 é a presença duma terceira cópia do cromossoma 21 nas células dos indivíduos afectados. Outras desordens desta síndrome incluem a duplicação do mesmo conjunto de genes (p.e., translações do cromossoma 21). Dependendo da efectiva etiologia, a dificuldade na aprendizagem pode variar de mediana para grave. Os efeitos da cópia extra variam muito de indivíduo para indivíduo, dependendo da extensão da cópia extra, do background genético, de factores ambientais, e de probabilidades. A síndrome de Down pode ocorrer em todas as populações humanas, e efeitos análogos foram encontrados em outras espécies como chimpanzés e ratos.

 Saúde
 3% destas crianças têm cataratas congénitas importantes que devem ser extraídas precocemente. Também são mais frequentes os glaucomas.  A hipotonia é muito frequente no recém-nascido, o que pode interferir com a alimentação ao peito. Normalmente a alimentação demora mais tempo e apresenta mais problemas devidos à protrusão da língua. A obstipação é mais frequente devido à hipotonia da musculatura intestinal.  O hipotireoidismo congénito é mais frequente nas crianças com trissomia 21.  A laxidão das articulações e a hipotonia combinadas podem aumentar a incidência de luxação congénita da anca embora esta alteração seja rara.  As convulsões são mais frequentes, com incidência de 10%.  A imunidade celular está diminuída, pelo que são mais frequentes determinadas infecções, como as respiratórias. Habitualmente têm hipertrofia dos adenóides e das amígdalas. Há uma maior incidência de leucemias.  São muito frequentes as alterações auditivas nestas crianças devido a otites serosas crónicas e os defeitos da condução neurosensorial.  Há uma grande controvérsia sobre a instabilidade atlantoaxial. Radiologicamente, 15% ou mais dos casos apresentam evidência deste facto, mas há muito poucas crianças com problemas neurológicos associados.  Há um atraso no crescimento com tendência para a obesidade.  Os dentes tendem a ser pequenos e espaçados irregularmente.

 Tratamento
Vários aspectos podem contribuir para um aumento do desenvolvimento da criança com síndrome de Down: intervenção precoce na aprendizagem, monitorização de problemas comuns como a tiróide, tratamento medicinal sempre que relevante, um ambiente familiar estável e condutor, práticas vocacionais, são alguns exemplos. Por um lado, a síndrome de Down salienta as limitações genéticas e no pouco que se pode fazer para as sobrepor; por outro, também salienta que a educação pode produzir excelentes resultados independentemente do início. Assim, o empenho individual dos pais, professores e terapeutas com estas crianças pode produzir resultados positivos inesperados. As crianças com Síndrome de Down frequentemente apresentam redução do tónus dos órgãos fonoarticulatórios e, consequentemente, falta de controlo motor para articulação dos sons da fala, além de um atraso no desenvolvimento da linguagem. O fonoaudiólogo será o terapeuta responsável por adequar os órgãos responsáveis pela articulação dos sons da fala além de contribuir no desenvolvimento da linguagem. Os cuidados com a criança com S.D. não variam muito dos que se dão às crianças. Os pais devem estar atentos a tudo o que a criança comece a fazer sozinha, espontaneamente e devem estimular os seus esforços. Devem ajudar a criança a crescer, evitando que ela se torne dependente; quanto mais a criança aprender a cuidar de si mesma, melhores condições terá para enfrentar o futuro. A criança com S.D. precisa participar na vida da família como as outras crianças. Deve ser tratada como as outras, com carinho, respeito e

naturalidade. A pessoa com S.D. quando adolescente e adulta tem uma vida semi-independente. Embora possa não atingir níveis avançados de escolaridade pode trabalhar em diversas outras funções, de acordo com seu nível intelectual. Ela pode praticar desportos, viajar, frequentar festas, etc.

Perturbações Genéticas
Doenças com base em anomalias cromossómicas

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Síndrome de Edwards
A síndrome de Edwards ou trissomia 18, é uma doença genética resultante de trissomia regular sem mosaicismo do cromossoma 18. As características principais da doença são: atraso mental, atraso do crescimento e, por vezes, malformação grave do coração. O crânio é excessivamente alongado na região occipital e o pavilhão das orelhas apresenta poucos sulcos. A boca é pequena e o pescoço normalmente muito curto. Há uma grande distância intermamilar e os genitais externos são anómalos. O dedo indicador é maior que os outros e flexionado sobre o dedo médio. Os pés têm as plantas arqueadas e as unhas costumam ser hipoplásticas. Esta sintomatologia tem uma incidência de 1/8000 recémnascidos, a maioria dos casos do sexo feminino, mas calcula-se que 95% dos casos de trissomia 18 resultem em abortos espontâneos durante a gravidez. Um dos factores de risco é idade avançada da mãe. A esperança de vida para as crianças com síndrome de Edwards é baixa, mas já foram registados casos de adolescentes com 15 anos portadores da síndrome. Todas as mulheres, independentemente da idade, correm o risco do seu feto possuir anormalidades cromossómicas. A maioria dos pacientes com a trissomia do cromossoma 18 apresenta trissomia regular sem mosaicismo, isto é, cariótipo 47, XX ou XY, +18. Entre os restantes, cerca de metade é constituído por casos de mosaicismo e outro tanto por situações mais complexas, como aneuploidias duplas, translocações. Cerca de 80% dos casos são devidos a uma translocação envolvendo todo, ou quase todo, o cromossoma 18, o qual pode ser herdado ou adquirido de novo a partir de um progenitor transportador. Estudos recentes demonstram que, na maior parte dos casos (85%), o erro ocorre na disjunção cromossómica da meiose materna, e somente 15% da meiose paterna. O primeiro caso de trissomia 18 foi descrito por Edwards, no ano de 1960, daí o nome Síndrome de Edwards. Cerca de 30% dos portadores da Síndrome de Edwards demonstram algum comprometimento do sistema nervoso central, sendo os mais frequentes: alteração do padrão dos giros

cerebrais, alterações morfológicas cerebrais, mielomeningoceli, anomalias do corpo caloso e hidrocefalia. Os pacientes apresentam, normalmente, atrofia cerebral de graus variados, demonstrada na tomografia axial computadorizada de crânio.

 Características
Esta doença genética pode ser diagnosticada ao nascimento, ou mesmo algum tempo depois, a partir de certos aspectos dismórficos (por se tratar de uma síndrome extremamente complexa, as más formações descritas na literatura são diversas, seguramente mais de 150), os quais podem variar ligeiramente, mas que constituem um quadro sintomático anatómico comum:
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Hipertonia (característica típica); Estatura baixa; Cabeça pequena, alongada e estreita; Zona occipital muito saliente; Pescoço curto; Orelhas baixas e mal formadas; Defeitos oculares; Palato alto e estreito, por vezes fendido; Lábio leporino;

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Maxilares recuados; Esterno curto; Mão cerrada segundo uma forma característica (2º e 5º dedos sobrepostos, respectivamente, aos 3º e 4º dedos); Pés virados para fora e com calcanhar saliente; Rugas presentes na palma da mão e do pé, ficando arqueadas nos dedos; Unhas geralmente hipoplásticas; Acentuada má formação cardíaca; Anomalias renais (rim em ferradura) Anomalias do aparelho reprodutor;

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Síndrome de Jacobs

Apesar da constituição cromossómica 47,XYY não estar associada a nenhum fenótipo obviamente anormal, ela despertou grande interesse médico e científico após observar-se que a proporção de homens XYY era bem maior entre os detidos de uma prisão de segurança máxima, sobretudo entre os mais altos, do que na população em geral. Cerca de 3% dos homens em penitenciárias e hospitais de doentes mentais possuem cariótipo 47,XYY; no grupo com altura acima de 1,80 m, a incidência é bem maior (mais de 20%). Entre os recém-nascidos, a frequência do cariótipo 47,XYY é de cerca de 1 em 1.000. A origem do erro que leva ao cariótipo XYY deve ser a não-disjunção paterna na meiose II, produzindo espermatozóides YY. As variantes XXYY e XXXYY menos comuns, que compartilham as manifestações das síndromes

XYY e de Klinefelter, provavelmente também se originam do pai, numa sequência de eventos não-disjuncionais nas meiose I e II. Os meninos XYY identificados em programas de triagem neonatal sem vício de averiguação, são altos e têm um risco aumentado de problemas do comportamento, em comparação com meninos cromossomicamente normais. Possuem inteligência normal e não são dismórficos. A fertilidade é regular e parece não haver nenhum risco aumentado de que um homem 47,XYY tenha um filho com cromossomas anormais. Muitos pais de crianças identificadas, antes ou após o nascimento, com XYY, tornam-se extremamente preocupados com as implicações comportamentais. Alguns médicos acreditam que a informação deve ser omitida quando a identificação é feita após o nascimento. A incapacidade de avaliar o prognóstico em cada caso torna a identificação de um feto XYY um dos problemas de informação mais sérios enfrentados em programas de diagnóstico pré-natal.

 Características
Apresentam altura média de 1,80m; QI (Coeficiente de Inteligência) de 80-118; grande número de acne facial durante a adolescência; anomalias nos genitais; distúrbios motores e na fala; taxa de testosterona aumentada, o que pode ser um factor contribuinte para a inclinação anti-social e aumento de agressividade; imaturidade no desenvolvimento emocional e menor inteligência verbal, factos que podem dificultar o seu relacionamento interpessoal; ocorrência de 0,69:1000.

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Síndrome de Klinefelter
A Síndrome de Klinefelter foi descrita pela primeira vez por Harry Klinefelter, e é a causa mais frequente de hipogonadismo e infertilidade em indivíduos do sexo masculino. As vítimas da Síndrome de Klinefelter, pessoas do sexo masculino, têm um cromossoma X adicional (47,XXY), estatura elevada, algum desenvolvimento do tecido mamário e testículos pequenos.

 Evolução e Crescimento
É de esperar que indivíduos com a síndrome de Klinefelter tenham uma esperança média de vida normal, no entanto há a referir um aumento considerável de acidentes vasculares cerebrais (6 vezes superior à população geral), assim como na incidência do cancro (1,6%). O atraso da linguagem (51%), o atraso motor (27%) e problemas escolares (44%) complicam o desenvolvimento destas crianças e em alguns estudos estão descritos comportamentos anti-socias e psiquiátricos. Outros apontam para uma boa adaptação social e no trabalho. Outra complicação é o défice auditivo, no entanto não está descrito um aumento da frequência de infecções respiratórias na infância, ao contrário das doenças auto-imunes (diabetes mellitus; doenças do colagéneo)

 Tratamento e Prevenção
Esta síndrome raramente é diagnosticada no recém-nascido face à ausência de sinais específicos. O diagnóstico precoce permite a intervenção antecipada, seja ela psicológica ou farmacológica. O rastreio de problemas visuais e auditivos, assim como a avaliação do desenvolvimento, devem ser realizados periodicamente. As anomalias constatadas devem ser seguidas em consultas de especialidade.

Muitas vezes detecta-se a anormalia apenas quando problemas comportamentais, desenvolvimento anormal na puberdade ou infertilidade aparecem. A puberdade apresenta problemas particulares secundários aos problemas genitais já referidos. Para uma melhor resposta, o tratamento com testosterona deve ser iniciado pelos 11-12 anos de idade. Está demonstrada a sua eficácia numa percentagem importante de doentes, tanto em aspectos psicossociais como físicos. Por estes motivos estas crianças e adultos jovens devem ser acompanhados numa consulta de endocrinologia. Esta anomalia genética está associada à idade materna avançada. Num casal com um filho com a síndrome de Klinefelter, o risco de recorrência é igual ou inferior a 1%. O estudo familiar é habitualmente desnecessário, salvo em raras situações. Nem sempre a infertilidade é a regra. Caso se encontrem indivíduos férteis, deve ser oferecido o diagnóstico pré-natal a fim de excluir alterações cromossómicas, uma vez que existe um risco acrescido das mesmas.

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Distrofia Muscular Leucemia Hemofília Síndrome Cri-Du-Chat Síndrome de Down Síndrome de Edwards Síndrome de Jacobs Síndrome de Klinefelter Síndrome de Marfan Síndrome Wiskott-Aldrich Trissomia do X Quimera

Trissomia do X
A Trissomia do X (47, XXX) ou Síndrome do Triplo X, só ocorre em mulheres, sendo elas reconhecidas assim, como Super Fêmeas. As portadoras dessa doença genética são fenotipicamente normais, não apresentando assim, nenhuma diferença ou aberração na sua aparência física. Como sugere o nome, a anomalia confere ao portador, um ou mais cromossomas X extra. Existem três tipos principais de ocorrência desta anomalia: • 47,XXX. é a mais comum (1:1000-2000); • 48;XXX, possuem um retardamento mental mais acentuado; • 49,XXXXX, possuem as mesmas características dos triplo e tetra X. Porém como são penta X, possuem um retardamento mental mais acentuado, pois quanto maior o numero de X maior será o retardamento mental. Nas células 47, XXX, dois dos cromossomas X são inactivados e de replicação tardia. Quase todos os casos resultam de erros na meiose materna. A trissomia do X e as síndromes mais raras de tetrassomias do X (48,XXXX) e pentassomia do X (49,XXXXX) são os equivalentes na mulher da síndrome de Klinefelter masculina.

Os estudos de acompanhamento mostraram que as mulheres XXX sofrem as alterações da puberdade numa idade apropriada, mas há relatos de puberdade precoce em certas pacientes. Algumas deram à luz crianças, e estas são praticamente todas cromossomicamente normais. Há défice significativo do desempenho em testes de QI, e cerca de 70% dos pacientes têm problemas do aprendizado graves. A síndrome de tetrassomia do X está associada a atraso mais grave do desenvolvimento físico e mental, e a síndrome de pentassomia do X, assim como o XXXXY, geralmente inclui grande retardo do desenvolvimento com múltiplos defeitos físicos que lembram a síndrome de Down.

Características

As mulheres com trissomia do X, embora de estatura geralmente acima da média, não são fenotipicamente anormais. Apresentam genitais e seios subdesenvolvidos; certo retardamento mental (algumas são normais, outras retardadas e ou anomalias de carácter sexual secundário); são férteis.

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Escola Secundária/3 de Carregal do Sal Disciplina: Área de projecto Ano lectivo: 2006/2007
Luís Pais nº10 12ºA Isabel Figueiredo nº8 12ºA 2

Introdução Existem certas doenças que não são do conhecimento da população em
geral. Algumas dessas doenças são denominadas de cromossomopatias. Este desconhecimento por parte da população foi a principal razão para a escolha deste tema. O que completou a nossa escolha foi o nosso interesse por este tipo de patologias. Estas patologias estão associadas a modificações nos cromossomas. A estas alterações vão ser atribuídos nomes como: Síndroma de Down, Síndroma de Klinefelter, Síndroma de Patau, Síndroma de Edwards e Síndroma de Turner, cujas designações, pertencem ao cientista que o descobriu. As Síndromas de Turner e de Klinefelter podem-se classificar em heterocromossómicas, isto é, a mutação esta ligada ao par 23 (cromossomas sexuais – X ou Y), enquanto os Síndromas de Down, de Edwards e de Patau podem-se designar como autossómicas, isto é, a alteração está ligada aos cromossomas entre o par 1 e o par 22. Dentro destas cromossomopatias iremos estudar diferentes aspectos: causas, características físicas e psicológicas, métodos de rastreio, possíveis tratamentos e dar alguns conselhos. Um dos objectivos deste trabalho é preencher a lacuna que existe na sociedade sobre este tema e mostrar que pode ser encarado sob uma perspectiva científica. Para ser possível a realização deste trabalho foi necessário fazer pesquisa de informação e a Internet foi o nosso primeiro recurso. Mas como estávamos em dúvida quanto à veracidade e à quantidade/qualidade da informação recolhida, decidimos contactar a Dr.ª Carolina Veloso, que exerce clínica geral no Centro de Saúde de Carregal do Sal, e pedir apoio para, em conjunto, tratamos essa mesma informação. Após a análise da informação, deparamo-nos com a situação de que a informação fazia referência às doenças, mas a incidência destas não se referia a Portugal. Como o trabalho era para apresentar a pessoas de origem portuguesa, decidimos pôr de lado esta e, por a recomendação da Dr.ª Carolina Veloso, encaminhámos a nossa investigação para livros. Um dos livros, o mais importante e cedido pela Dr.ª Carolina, de seu título “Manual de Genética Médica” e tendo como autor o Dr. Fernando J. Regateiro serviu como base para o nosso trabalho. Devido a já termos algum contacto com este tipo de doenças, os resultados obtidos não foram uma total novidade. Sendo assim, viemos confirmar o que já 3

sabíamos e ainda completar esse conhecimento com informação extra que veio clarificar/desvendar os restantes mistérios sobre as cromossomopatias. Com o esclarecimento desses restantes assuntos, pudemos elaborar um trabalho de carácter oral e outro de carácter escrito que iriam servir como forma de esclarecer e alertas as pessoas para estes tipos de patologias. 4

Breve Introdução
O ser humano possui 23 pares de cromossomas, ou seja, 46 cromossomas. No entanto, durante a meiose pode ocorrer uma não-disjunção dos cromossomas homólogos, tanto na primeira divisão como na segunda divisão da meiose. Dos dois casos podem resultar células com excesso ou com défice de cromossomas. Em caso de excesso estamos perante uma trissomia, em caso de défice estamos perante uma monossomia. As cromossomopatias dizem respeito a fenótipos patológicos determinados por alterações cromossómicas numéricas ou estruturais. Estão normalmente associadas a malformações congénitas múltiplas e a atraso mental. Estas cromossomopatias dividem-se em dois grupos, em autossómicas, quando ocorrem nos cromossomas dos pares 1 a 22 e em heterocromossómicas, quando dizem respeito a alterações do cromossoma X ou Y, ou seja, nos cromossomas sexuais. Grande parte dos embriões (cerca de 38%) que resultam de gâmetas com anomalias cromossómicas abortam espontaneamente, outros sobrevivem mas vão ser doentes. As alterações cromossómicas numéricas mais comuns em recém nascidos são a trissomia 21, também chamada Síndroma de Down, a trissomia 18 ou Síndroma de Edwards, e por fim, a trissomia 13, também denominada Síndroma de Patau. Quanto às cromossomopatias heterocromossómicas, as mais comuns são a monossomia XO ou Síndroma de Turner e a trissomia XXY ou também chamada Síndroma de Klinefelter. Estas anomalias resultam da não-disjunção dos cromossomas homólogos na 1ª ou na 2ª divisão mitotica. O sufixo –somia utiliza-se para indicar a alteração numérica do respectivo cromossoma.
Fig.2 – Imagem onde se vê a não-disjunção na meiose II. Fig.1 – Imagem onde se vê a não-disjunção na meiose I. 5

Síndroma de Patau Introdução A trissomia 13 tem uma incidência de 1/10.000
recém-nascidos. Tem este nome devido à existência de três cromossomas no par 13. A taxa de mortalidade no período intra-uterino é muito elevada, e, dos fetos que passam essa fase, só 3% destes sobrevivem e sendo muito raro o desenvolvimento até à idade adulta. Com uma ecografia fetal cuidadosa pode-se verificar anomalias em algumas partes do corpo, como o cérebro, a face, os membros, cardiopatias congénitas e malformações renais. Causas Em aproximadamente ¾ dos casos há trissomia livre, isto é, verifica-se a existência de um cromossoma supranumerário no mesmo par, o qual e tem a sua origem numa nãodisjunção meiótica, maioritariamente na mãe (cerca de 90% dos casos). Metade dos casos de translocação resulta de mutação “de novo” e a outra metade é herdada, na maioria das vezes da mãe. Características Os doentes com esta cromossomopatia possuem aspectos fenotípicos mais característicos como polidactilia pós-axial (dos dedos das mãos ou dos pés) em conjunto com microcefalia, anomalias oculares, lábio leporino em 2/3 dos casos. Fazem parte deste grupo ainda as anomalias cardíacas e/ou renais e fenda esfenopalatina. Estando em cerca de 66% dos casos, a malformação mais grave da trissomia 13 é a holoprosencefalia1. Esta pode dar origem a um cérebro alobar (sem separação dos hemisférios cerebrais e com um único ventrículo), hemilobar ou lobar. Dentro desta a
1A

holoprosencefalia consiste numa falha da segmentação do cérebro embrionário anterior na linha média (sagital) que afecta a formação dos hemisférios cerebrais, da segmentação transversal, afectando a formação do telecéfalo e do diencéfalo e da segmentação horizontal com perturbação da formação dos bolbos ópticos e olfactivos. 6

manifestação mais grave é a ciclopia, enquanto a menos grave tem como base a presença de um único dente incisivo superior e um discreto hipertelorismo. Outras malformações são o alargamento da sutura sagital e das fontanelas, as orelhas malformadas de implatação baixa e com apêndices auriculares, a displasia retiniana, hipoplasia do cerebelo, agenesia do corpo caloso, arrinencefalia (ausência dos tractos e dos bolbos olfactivos) e hidrocefalia. Como características frequentes, temos a cegueira, a surdez, dificuldades na alimentação e ainda convulsões epiléticas. A riptorquidia aparece normalmente em indivíduos do sexo masculino; as malformações cardíacas surgem em cerca de 80% dos casos; na pele, são frequentes os hemangiomas sobretudo na fronte e os defeitos do couro cabeludo na região parieto-occipipal; característica comum em algumas destas doenças é a prega palmar única. Aconselhamento Para uma mulher jovem com trissomia 13 livre, o risco de recorrência é de cerca de 1%, sendo que às mulheres com idade mais avançada deverá ser adicionado ao risco de 1% o risco decorrente da idade materna e é aconselhável fazer um estudo citogenético pré-natal. No caso de um dos progenitores ser portador de uma translocação, o risco de recorrência a indicar é também de 1%. 7

Síndroma de Edwards Introdução A trissomia 18 está ligada ao par n.º 18 e
onde há a existência de três cromossomas em vez do normal, que são dois, e tem uma ocorrência de 1 em cada 8000 recém-nascidos. No entanto, este valor representa apenas 5% dos fetos com trissomia 18, já que cerca de 95% dos fetos abortam espontaneamente. Durante a primeira semana de vida metade dos recém-nascidos morre devido à gravidade, à multiplicidade das malformações e à incapacidade para se desenvolverem. A sobrevivência é rara para além do ano de idade, mas aqueles que sobrevivem para além de um ano de idade, numa percentagem de 5% a 10%, correspondem a crianças com atraso mental grave e com incapacidade para andar sem apoios. A frequência desta síndroma é três vezes maior em recém-nascidos do sexo feminino, comparativamente com os do sexo masculino (3:1). Causas A trissomia 18 é causada, na grande maioria dos casos, pela presença de um cromossoma 18 supranumerário, originado maioritariamente por não-disjunção meiótica. A idade materna avançada está associada a maior incidência desta trissomia na descendência.
Fig.3 – Cariótipo da Síndroma de Edwards 8

Características Durante a gravidez, quando se desenvolve um feto portador do Síndroma de Edwards, é frequente detectar-se a placenta pequena e, por vezes, uma artéria umbilical única. Há geralmente atraso de crescimento intra-uterino, movimentos fetais hipocinéticos e podem ser identificadas malformações no feto. Os recém-nascidos evidenciam atraso de crescimento e hipertonia após o período neonatal. A resposta a estímulos sonoros é fraca e o choro é igualmente fraco. Podem apresentar episódios de apneia. Devido à capacidade de sucção ser fraca deve-se recorrer a uma sonda nasogástrica para proceder à alimentação. A pele é redundante, o occipital é proeminente, a sutura metópica está aberta e há dolicocefalia (redução do diâmetro bipareatal). As orelhas são malformadas e de implantação baixa, as fendas palpebrais curtas, têm micrognatia, boca pequena com lábio superior curto, palato muito arqueado e podem ocorrer quistos bilaterais do plexo coróideu. O pescoço é fino e o esterno é curto e com um reduzido número de pontos de ossificação, as costelas e as clavículas são hipoplásicas, por vezes com fragmentação. Na parede abdominal podem-se observar eventrações ou hérnias inguinais ou umbilicais e diastasi recti devido a defeitos de musculatura. A nível dos órgãos genitais observa-se criptorquidia no sexo masculino e hipertrofia do clitóris e dos grandes lábios no sexo feminino. Os ovários são hipoplásicos. As malformações orgânicas são múltiplas, salientando-se cardiopatias congénitas (sobretudo septais) e as malformações gastrintestinais (má rotação do cólon, pâncreas ectópico), mas também a segmentação anormal dos pulmões, o rim ectópico e o rim em ferradura. Aconselhamento Nos casos de trissomia livre, o risco de recorrência para futuras gravidezes é de cerca de 1% e não é necessário realizar estudo citogenético nos progenitores. Nos casos em que é encontrada uma translocação no recém-nascido, é necessário realizar o estudo citogenético nos pais, para despistar a eventual presença de uma translocação 9

equilibrada num dos progenitores. A presença de translocação equilibrada implica um elevado risco de recorrência para futuros descendentes do portador da translocação. 10

Síndroma de Turner Introdução A Síndroma de Turner é uma doença que afecta
somente indivíduos do sexo feminino, com uma prevalência de cerca de 1/2500 recémnascidos do sexo feminino. Os embriões e os fetos com este cariótipo têm uma viabilidade muito reduzida devido ao aborto espontâneo. Calcula-se que menos de 1% sobrevivam até ao parto. Causas Como já foi referido anteriormente, esta patologia está ligada ao par de cromossomas sexuais, o par 23. Nesse mesmo par, como o nome o sugere, deveriam existir dois cromossomas, mas, devido a não-disjunção, cerca de 80% por parte paterna e cerca de 20% por parte materna, este par normalmente possui somente um cromossoma. Existe uma grande diferença de percentagens entre a parte materna e paterna porque quando a nãodisjunção ocorre por parte materna na maioria dos casos ocorre aborto espontâneo. Devido a este fenómeno, esta doença tem como nome monossomia X devido a estar presente só um cromossoma e está presente em cerca de 55% dos casos. Ao contrário do que acontece com as outras patologias, a idade materna não está relacionada com o risco de ocorrência da doença e também a probabilidade de recorrência da doença é muito reduzida.
Fig.4 – Cariótipo da Síndrome de Turner 11

Características Logo quando nasce, o feto demonstra algumas características físicas que indiciam o aparecimento da doença, como o pescoço curto, implantação baixa do cabelo, orelhas também de implantação baixa, “pterigium coli” (pele redundante a sugerir “asas”, no ângulo do pescoço com os ombros) e linfedema das mãos, dos pés e dos dedos dos pés, o que leva a hipoplasia das unhas. O linfema vai desaparecer durante primeiros anos de vida. Com o avançar da idade, regista-se um atraso no crescimento e ausência do “pulo de crescimento” na adolescência, o que vai originar uma baixa estatura e membros inferiores curtos, atingindo assim uma altura média de 140 a 150 centímetros. Em cerca de 50% dos casos estão presentes características como o cubitus valgus (antebraço mais inclinado para fora do que o braço), o “tórax em escudo” e um afastamento dos mamilos maior do que se esperava. Nesta patologia ainda podem ocorrer algumas anomalias viscerais graves, como a coarctação da aorta em 10% dos casos, duplicação ureteral e o rim em ferradura. Em cerca de 27% dos casos está presente a hipertensão arterial, com uma maior incidência de otite média, tiroidite autoimune, doença de Crohn, hemorragias gastrintestinais e diabetes mellitus na idade adulta. Apesar de suceder um atraso da fala e dificuldades de aprendizagem, o grau de inteligência está dentro dos limites normais. Quando o cromossoma X existente é de origem materna, o comportamento social é frequentemente afectado, porém o comportamento social é muito parecido ao de uma mulher normal quando este é de origem paterna. Outras características desta doença são a esterilidade, a falta de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. O que é uma constante é a disgenesia gonadal, que se representa na presença de “gónadas em fita” reduzidas a tecido conjuntivo sem folículos ováricos, correspondente à degenerescência dos folículos primordiais durante o período pré-natal e perinatal. Sem estes folículos ováricos e consequente ausência de produção de estrogéneos e progesterona na idade em que normalmente ocorre a puberdade, explicam algumas manifestações como a amenorreia primária, a esterelidade e a ausência de 12

desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários (infantilismo sexual) presentes num fenótipo feminino. Tratamento Não há nada que se possa fazer para corrigir esta anomalia cromossómica, mas é possível implementar um tratamento para atenuar as suas consequências. É importante que exista um diagnóstico clínico precoce e uma caracterização citogenética para poder desencadear o tratamento adequado. Assim, pode-se recorrer à administração de preparados hormonais na puberdade como hormonas de crescimento para que um individuo cresça mais, e para favorecer o desenvolvimento dos seios e dos caracteres sexuais secundários femininos administra-se uma combinação de estrogénios e progesterona. Nos casos em que existam pregas epicânticas ou outras anomalias físicas proeminentes, deverá ser considerada a realização de cirurgia plástica antes da idade escolar para uma melhor cicatrização. Existem exames que terão de ser feitos periodicamente, como exemplo temos o ecocardiograma que se deve realizar de três em três anos, dado o risco de desenvolvimento de coarctação da aorta.
Fig.5 – Imagem de um indivíduo com Síndroma de Turner 13

Síndroma de Klinefelter Introdução O Síndroma de Klinefelter está ligado ao
par 23 (cromossomas sexuais) e em cerca de 85% dos casos é representado por uma trissomia 47,XXY. Tem uma prevalência aproximada de 1/600 recém-nascidos do sexo masculino. Causas Resulta da presença de um cromossoma X supranumerário num indivíduo com fenótipo masculino, devido a uma não-disjunção num dos progenitores (estes têm proporções iguais). Apesar de não ser tão aparente como outras trissomias existe uma relação entre a idade materna e a percentagem do risco para o surgimento desta doença. Características
Fig.6 – Cariótipo da Síndroma de Klinefelter

Para o diagnóstico da síndroma de Klinefelter existem aspectos clínicos como hipogonadismo, a microorquidia, a esterilidade por azoospermia, a ginecomastia (30% 14

dos casos), a aparência eunucóide e a elevação dos valores séricos das gonadotrofinas FSH e LH e marcada redução dos níveis de testosterona. Como muitos destes parâmetros não estão presentes, a muitos indivíduos com a doença, esta não lhes foi diagnosticada. Ao nascer, os testículos apresentam um tamanho e uma consistência normal. Na fase adulta, estes ficam com um comprimento de 1 a 2 centímetros, contrariamente aos 3,5 a 4,5 centímetros dos indivíduos normais. Dentro do sistema reprodutor masculino, alguns túbulos podem apresentar uma ligeira diminuição do diâmetro e um número elevado de células de Sertoli e outros podem-se apresentar completamente hialinizados. Para além dos factos já referidos, pode-se incluir também a elevada estatura sobretudo devido ao comprimento dos membros inferiores. Não existe atraso mental. Existe uma maior susceptibilidade para problemas comportamentais em condição de “stress” e para a depressão. Na generalidade dos casos, há esterilidade embora possa haver erecções, coito e ejaculação. Com esta doença há um risco acrescido para o cancro da mama nos indivíduos adultos e para tumores de células germinativas, bem como para osteoporose e doenças autoimunes. Tratamento Os doentes com síndroma de Klinefelter, no início da puberdade, necessitam de acompanhamento médico para que se lhes possa ser explicado/esclarecido a sua condição e as consequências que este tipo de patologia acarreta. Juntamente com este acompanhamento, é necessário administrarem-se suplementos de testosterona para melhorar significativamente os problemas comportamentais, de auto-imagem e do líbido. Devido a uma possível hipertrofia da próstata, como efeito secundário da administração de testosterona, é recomendado que estes façam a vigilância clínica desse órgão a partir dos 30 anos. O atraso na fala e os problemas de linguagem de aprendizagem podem exigir cuidados médicos e educativos suplementares. 15

Síndroma de Down Introdução
Conhecida por Síndrome de Down, a Trissomia do 21 ocorre quando há um excesso de material genético no portador da síndroma, mais exactamente esse portador apresenta no seu cariótipo um cromossoma 21 a mais. Sendo assim, várias relações essenciais ao bom desempenho do sistema do organismo não se fazem de forma apropriada. Estima-se que a cada 660 recém-nascidos, 1 possua a Síndroma de Down. Causas A Síndroma de Down é causada pela alteração de um dos pares de cromossomas da célula humana, o par 21. Esse par passa a ter um cromossoma a mais. Logo, em cada célula da pessoa com Síndrome de Down, existem 47 cromossomas. A principal forma de ocorrer a Síndrome de Down é a não-disjunção dos cromossomas durante uma das meioses. Um factor que influência o risco de ocorrência desta doença é a idade materna.
Fig.7 – Gráfico que relaciona a idade materna e o risco de incidência da síndroma de Down 16

Características Para os indivíduos com síndroma de Down, as características podem-se dividir em dois grupos; as carcterísticas psicológicas e características físicas. Nas características psicológicas, temos o atraso mental (QI médio de um adulto é de 24, enquanto o de um adulto normal é de 100), dificuldade de comunicação (dificuldade na articulação de palavras). Estes indivíduos são sossegados e amigáveis, raramente choram, gostam de música e quase todos os doentes a partir dos 40 anos desenvolvem manifestações da doença de Alzheimer. Nas características físicas estão presentes anomalias como um crescimento lento, baixa estatura, maturação óssea retardada, músculos um pouco flácidos, pés curtos, cardiopatia congénita/ atrésia duodenal, cerca de 35% dos casos têm defeito no coração e voz gutural (sons emitidos pela garganta). Podemos destacar também a cara larga com perfil achatado, cabeça pequena, oval e arredondada, orelhas pequenas, fendas palpebrais oblíquas, nariz pequeno e achatado, a boca apresenta-se aberta. Como de pode verificar pela figura 9, as mãos são curtas e grossas, os dedos curtos e possuem uma prega palmar única e unilateral.
Fig.9 – Ilustra uma mão de uma pessoa com síndroma de Down Fig.8 – Imagem a corpo inteiro de um indivíduo com síndroma de Down 17

Métodos de Rastreio Existem alguns métodos de rastreio deste tipo de doenças. mas os principais são a Amniocentese, que consiste na recolha do líquido amniótico durante o período fetal destinado para análise; a biopsia das vilosidades, que tem como base a recolha de um fragmento de tecido vivo para exame microscópico ou análise bioquímica; as moléculas presentes no soro materno, que se resume a verificar se existem variações nos níveis de certas moléculas, pois no caso da síndroma de Down há o aumento da Inibina A e do B-hCG enquanto há diminuição do Estriol e da a-Fetoproteina. Tratamentos Até ao momento, como acontece com as outras patologias, não existe cura. Mas existem cirurgias que se podem fazer para atenuar os efeitos físicos que acarreta esta doença (normalmente ao coração). Aconselhamento O casal deverá ser esclarecido sobre os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da síndroma de Down, os aspectos fenotípicos, o risco de incidência para diversas idades maternas, os métodos de rastreio e de diagnóstico disponíveis e os riscos inerentes à sua prática. 18

Conclusão Com a realização deste trabalho concluímos que as pessoas ao conhecerem
as causas destas doenças podem tentar evitá-las. No entanto, não podemos inibir totalmente o seu aparecimento. Porque não se consegue evitar a não-disjunção dos cromossomas homólogos. Os casais podem tentar não ter filhos a partir dos 35 anos, porque o risco de nascer um bebé com sindroma de Down aumenta bruscamente com a idade materna. Por isto, achamos importante dar a conhecer as causas destas doenças para acautelar a população. Concluindo, as doenças cromossómicas são detectáveis através de métodos de rastreios, tais como a amniocentese, a biopsia das vilosidades e ainda pelo soro materno. A amniocentese consiste na colheita do líquido amniótico destinado a análise, a biopsia das vilosidades consta da recolha de um fragmento de tecido disposto a um exame microscópico ou a uma análise bioquímica, por fim, a observação das moléculas do soro materno. Todas estas análises permitem a detecção de doenças no feto, considerando-se assim estes métodos de elevada importância. As doenças tratadas neste trabalho tiveram como origem a nãodisjunção dos cromossomas homólogos e a idade materna avançada. As cromossomopatias dividem-se em dois grupos, em autossómicas quando ocorrem nos cromossomas dos pares um ao vigésimo segundo e em heterocromossómicas quando dizem respeito a alterações dos cromossomas sexuais. Exemplos de doenças autossómicas são a síndroma de Down, síndroma de Edwards e a síndroma de Patau, sendo estas trissomias. Doenças heterocromossómicas têm como exemplo a síndroma de Klinefelter e a síndroma de Turner, sendo esta última caracterizada como uma monossomia. O nome destas doenças deve-se ao seu descobridor. Estas anomalias convergem em alguns pontos, por exemplo nas características das pessoas que contraem estas doenças como o atraso mental e em aspectos físicas e psicológicos. Contudo, para além destas doenças existem ainda muitas outras que se podem estudar, basta ter um pouco de vontade. Bastou-nos um pouco de curiosidade e conseguimos aprender um pouco mais. Pretendíamos sobretudo a realização de um trabalho sobre as doenças que nós consideramos com mais interesse. Podemos dizer que tivemos um longo trabalho pela 19

frente, não estando por isso arrependidos, pelo contrário, foi uma boa aposta. Não só no sentido de completarmos o nosso saber mas também o conhecimento que podemos dar à população alertando-a para as causas destas doenças. 20

Bibliografia
Regateiro, Fernando, Manual de Genética Médica. Imprensa da Universidade, Coimbra, 2003. Mascarenhos, Sandra, Enciclopédia de Saúde. Mariana Editores. L., Manuila, et alli, Dicionário médico. Masson, 1ª Edição, Lisboa, Maio 2000. Vol. 1/2. Sítios da Internet http://www.chc.min-saude.pt/hp/genetica/down.htm, em março de 2007 http://www.manualmerck.net/?url=/artigos/%3Fid%3D280%26cn%3D1486, em março de 2007 http://www.mni.pt/guia/index.php?file=guia-artigo&cod=75&, em março de 2007 21

ÍNDICE
INTRODUÇÃO 2 BREVE INTRODUÇÃO 4 SÍNDROMA DE PATAU 5 SÍNDROMA DE EDWARDS 7 SÍNDROMA DE TURNER 10 SÍNDROMA DE KLINEFELTER 13 SÍNDROMA DE DOWN 15 CONCLUSÃO 18 BIBLIOGRAFIA 20

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