Genética Médica - 1° AV (1) - 3486

Karolyne Siqueira - T80
Genética médica
Síndrome de Down
● É o distúrbio cromossômico mais prevalente;
● A idade materna avançada é um fator de risco para a ocorrência da síndrome,
nos casos de trissomia livre;
○ Os ovócitos senescentes apresentam fusos mitóticos mais propensos a
falhas - eventos de não disjunção de cromátides irmãs são mais comuns.
● Trissomia do cromossomo 21 - Trissomia livre (95%);
● Pode ser uma translocação robertsoniana de um dos cromossomos 21 para o par
de cromossomos 14, em caso de compor um trio (3-4%);
○ Há casos de translocação e ligação do cromossomo 21 a um cromossomo
14, havendo manutenção de um par de 14 e um cromossomo 21 isolado.
Assim, há 45 cromossomos, mas a função é normal pois não houve perda
nem ganho de material genético;
○ No caso de translocação, não há relação com a idade materna. Contudo,
genitores portadores de translocação apresentam maior risco de terem
filhos com síndrome de Down.
● Pode haver mosaicismo (1-2%);
● Características clínicas:
● Fácies típica: prega epicântica bilateral (cobre o canto interno do olho),
fenda palpebral oblíqua, manchas de Brushfield na íris do olho (pontos
brancos), nariz pequeno e achatado, ponte nasal deprimida/plana, raiz
nasal baixa, estrabismo convergente;
● Aumento da vascularização retiniana;
● Microcefalia, braquicefalia com occipito plano;
● Pescoço curto e excesso de pele e tecido adiposo na nuca (pele
redundante – translucência nucal)
● Perfil facial achatado;
● Cabelos finos, lisos e escassos;
● Palato ogival;
● Boca pequena e língua fissurada (língua escrotal) e protrusa;
● Microdontia;
● Orelhas displásicas e com implantação baixa;
● Hérnia umbilical;
● Diástase dos retos abdominais (distanciamento entre os músculos retos
abdominais);
● Hipotonia;
● Baixa estatura;
● Tendência à obesidade;
● Mãos pequenas e largas, com dedos curtos e grossos (braquidactilia). No
quinto quirodáctilo, pode haver prega única;
● Prega palmar transversal única/simiesca (40%) e braquidactilia (dedos
grossos e curtos);
● Afastamento entre o hálux e o segundo pododáctilo, bem como a presença
de sulco plantar entre eles;
● Hiperflexibilidade articular;
● Instabilidade rótulo-femoral e atlanto-axial;
● Retardo mental.
○ O déficit cognitivo varia em um espectro de leve a severo;
● Diagnóstico
○ Amniocentese para realização de cariótipo (invasivo);
○ Translucência nucal durante a USG (entre a 11° e a 14° semana de
gestação) - valores aumentados sugerem a ocorrência da síndrome;
○ Características clínicas.
● Primeira manifestação clínica da criança com Down: hipotonia neonatal;
● Cardiopatia congênita associada à síndrome de Down;
○ Risco aumentado para comunicação interventricular - falha na
integridade do septo interventricular, causando fluxo sanguíneo de acordo
com um gradiente de pressão, logo, o sangue flui do ventrículo esquerdo
para o direito. Consequentemente, a CIV causa cianose.
● Risco aumentado para:
○ Atresia duodenal;
○ Fístulas traqueoesofágicas;
○ Disfunções tireoidianas;
○ Imunossupressão;
○ Demência;
○ Otites de repetição e perda da audição;
○ Megacólon congênito (Doença de Hirschsprug);
○ Distúrbios oftalmológicos.
● Maior prevalência de leucemia em indivíduos com Down;
● Ocorrência precoce de alterações anatomofisiológicas típicas de um quadro
clínico de Alzheimer: atrofia cortical, aumento dos ventrículos e, a nível
histológico, presença de emaranhados neurofibrilares;
○ Tais características podem se apresentar de modo muito mais precoce

(até décadas antes) em pessoas com síndrome de Down em comparação
com os demais grupos populacionais.
Resumo do artigo “Clinical report - Health supervision for children with down syndrome”
Introdução
Crianças com síndrome de Down possuem múltiplas malformações, condições
clínicas e déficits cognitivos devido à presença de material genético extra do
cromossomo 21. Ainda que o fenótipo seja variável, há diversas características típicas
que permitem ao clínico experiente levantar a hipótese diagnóstica. Dentre os achados
mais comuns, tem-se hipotonia, braquicefalia, prega epicântica, ponte nasal deprimida,
fendas palpebrais oblíquas, manchas de Brushfield, boca e orelhas pequenas, pele
redundante na nuca, prega palmar transversal única, quinto quirodáctilo encurtado com
clinodactilia, afastamento entre o hálux e o segundo pododáctilo, comumente com um
sulco plantar entre eles. O grau de déficit cognitivo é variável e pode ser leve (QI de
50-70), moderado (QI de 35-50) ou eventualmente severo (QI de 20-35). Há risco
significativo de perda auditiva (75%); apneia obstrutiva do sono (50-79%); otite média
(50
-70%); doenças oculares (60%), como catarata (15%) e erros refrativos severos
(50%); defeitos cardíacos congênitos (50%); disfunções neurológicas (1-13%); atresias
gastrointestinais (12%); deslocação do quadril (6%); doenças da tireoide (4-18%); menos
comumente,doença mieloproliferativa transitória (4-10%), leucemia tardia (1%) e doença
de Hirschsprung (<1%). O componente social pode ser aperfeiçoado com intervenções
precoces, embora o nível funcional seja extremamente variável. Crianças com síndrome
de Down comumente têm melhor desempenho em situações sociais que requerem
habilidades cognitivas básicas.
Em aproximadamente 95% das crianças com síndrome de Down, a condição é
esporádica e resultante de trissomia do 21 não familiar, na qual há 47 cromossomos com
um cromossomo 21 extra livre. Em aproximadamente 3% a 4% das pessoas com fenótipo
da síndrome de Down, o material cromossômico extra resulta de uma translocação não
balanceada entre um cromossomo 21 e um outro cromossomo acrocêntrico, geralmente
o cromossomo 14. Aproximadamente 75% dessas translocações são de novo; os outros
25% advém de translocações hereditárias. Se a criança tem uma translocação, deve-se
descartar uma translocação balanceada nos genitores. Quando este evento genético
está presente em um dos pais, recomenda-se realizar estudos adicionais e
aconselhamento genético para a família. Nos 1% a 2% restantes de pessoas com
fenótipo Down, há uma mistura de células normais com células com a trissomia do 21,
constituindo um mosaicismo. Estas pessoas podem ser menos afetadas que aquelas
com a trissomia ou translocação completas, mas isso não ocorre sempre e sua condição
pode incluir quaisquer implicações supracitadas. Risco recorrente para as famílias com
uma criança acometida depende de diversos fatores, assim, essas famílias se
beneficiam de aconselhamento genético.
Manejo clínico, ambiente familiar, intervenção precoce, educação e treinamento
vocacional podem influenciar significativamente o grau funcional de crianças e
adolescentes com Down e facilitar sua transição para a fase adulta. As áreas de
assistência incluem:
● Suporte pessoal para a família;
● Participação em um centro familiar de assistência médica;
● Acompanhamento de condições clínicas e aspectos de desenvolvimento
específicos para cada faixa etária;
● Programas de financiamento e suporte médico para os quais as famílias sejam
elegíveis;
● Prevenção de abusos e lesões com considerações especiais acerca do
desenvolvimento de habilidades;
● Nutrição e atividades físicas para a manutenção de peso adequado.
A consulta pré-natal
● A Universidade Americana de Ginecologistas e Obstetras recomenda que todas
as mulheres, independentemente da idade, sejam oferecidas a opção de testes
diagnósticos para a síndrome de Down, considerando opções menos invasivas;
● No primeiro trimestre, pode-se avaliar a idade materna e a translucência nucal
na ultrassonografia, quantificar o beta-hCG e a proteína plasmática A associada
à gestação (PAPP-A);
● A avaliação do segundo trimestre é feita quando a gestante reside em locais
onde não há disponibilidade do serviço durante o primeiro trimestre de
gestação;
● No terceiro trimestre, avalia-se a idade materna, quantidade de beta hCG, estriol
não conjugado, alfa fetoproteína (AFP) e níveis de inibina;
● Durante a consulta, o médico deve discutir aspectos como:
○ Quais exames e métodos foram utilizados para o diagnóstico e quais
serão executados adiante;
○ O mecanismo que desencadeou a síndrome e a potencial recorrência na
família;
○ O prognóstico e as manifestações fenotípicas, ressaltando as várias
apresentações possíveis;
○ Quaisquer estudos adicionais que apresentam alguma alteração clínica

relevante e quais medidas a serem tomadas;
○ Medidas terapêuticas e de intervenção, bem como suas vantagens e
desvantagens;
○ Possibilidade de aconselhamento genético.
● Discutir acerca de:
○ Hipotonia;
○ Características físicas;
○ Peculiaridades na alimentação: geralmente, os bebês com Down
conseguem amamentar normalmente. Eventualmente, alguns precisam de
suplementação para a amamentação. Outrossim, algumas crianças
costumam dormir por períodos de tempo prolongados, sendo necessário
acordá-las para alimentá-las.
Síndrome de Turner
● É a síndrome genética mais comum em indivíduos do sexo feminino;
● Trata-se de uma anomalia cromossômica numérica, do tipo aneuploidia: há
deleção de um cromossomo X, na alteração predominante;
● Acomete 1 a cada 4000 nativivos femininos;
● Cerca de 99% dos casos de Turner resultam em abortos espontâneos;
● O genótipo pode ser, principalmente:
○ 45, X - deleção completa de um cromossomo X, causando uma
monossomia: é a constituição cromossômica mais comum;
■ Resulta de um erro na meiose II por uma não disjunção do par de
cromossomos X.
○ 46, X, iso - formação de um isocromossomo a partir da duplicação de dois
braços longos (q) e deleção do braço curto (p);
○ 45, X/ 46, XX - Mosaicismo.
■ Obs: há outras representações possíveis para o mosaicismo;
■ O cromossomo X pode formar um anel (perda dos telômeros e
subsequente fusão da estrutura cromossômica restante);
■ Pode haver presença de cromossomos marcadores não
diferenciados (representados por “mar” no cariótipo). Tratam-se de
cromossomos adicionais, mas que não foram identificados, isto é,
não se sabe qual sua numeração;
■ Obs: observar a presença de fragmentos do cromossomo sexual Y,

como genes SRY, DYZ1 e TSPY, os quais podem desencadear a
formação de um tumor nos ovários. Este tumor é inicialmente
benigno, contudo, pode transformar-se em maligno
(gonadoblastoma).
● Características clínicas
○ Baixa estatura - é a principal característica da síndrome;
○ Pescoço alado;
○ Linfedema generalizado;
○ Edema de pés e mãos - muito comum nos bebês, logo, é um dos primeiros
indícios da ocorrência da síndrome;
○ Tórax em barril (alargado);
○ Hipertelorismo mamilar - afastamento resultante do alargamento do tórax;
○ Mamilos invertidos - sinal patognomônico;
○ Cúbito valgo - afastamento dos braços em relação ao tronco;
○ Linha posterior do cabelo baixa e em três pontas;
○ Presença de muitos sinais no rosto e no pescoço;
○ Ptose palpebral;
○ Orelhas displásicas;
○ Mandíbula pequena (micrognatia) e mais baixa;
○ Arco do palato alto e estreito;
○ Disgenesia gonadal;
■ Amenorreia;
■ Não desenvolvimento das mamas;
■ Pelos corporais reduzidos;
■ Em geral, mulheres com Turner são inférteis. Quando conseguem
engravidar, as gestações são de alto risco.
○ Hipogonadismo hipergonadotrófico: o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal
encontra-se alterado na síndrome. A deficiente ou inexistente secreção de
esteroides gonadais não permite a normal contra regulação do eixo, pelo
que os níveis de gonadotrofinas (FSH e LH) encontram-se aumentadas até
os 4 anos de idade e após os 10 anos de idade.
● Predisposição a:
○ Anomalias cardíacas: coarctação da aorta;
○ Anomalias renais;
○ Anomalias tireoidianas: tireoidite de Hashimoto;
■ Solicitar dosagem de TSH, T4 livre e anticorpos tireoidianos (estes
últimos geralmente são a causa da tireoidite);
■ Caso o resultado para os anticorpos seja negativo, solicitar exames

mais específicos.
○ Doenças autoimunes: psoríase; vitiligo;
○ Perda da audição.
● Diagnóstico
○ Durante a gestação: avaliação da translucência nucal durante a
ultrassonografia (menos invasivo) ou realização de cariótipo (mais
invasivo);
○ Ao nascimento: edema de pés e mãos, pescoço alado e baixa estatura;
○ Na adolescência: amenorreia, mamas não desenvolvidas e baixa estatura.
● Tratamento
○ Até os 14 anos: uso de somatotropina exógena;
○ Após os 12-14 anos: uso de estrógeno.
■ O uso concomitante de somatotropina e estrógeno não é
recomendado, pois este último interfere na ação do hormônio do
crescimento.
○ O fator de maior influência sobre o tratamento é a idade de início da
terapêutica;
● Primeira consulta
○ Avisar que a criança vai crescer pouco e precisa ter acompanhamento de
perto e que “quando ela ficar mocinha” vai precisar dar remédio pra ela
menstruar;
○ Solicitar ecocardiograma para avaliar possíveis malformações cardíacas;
○ Perguntar se fez o teste do pezinho para avaliar a função da tireoide;
○ Só vai prescrever hormônio depois dos dois anos, logo, deve-se manter o
acompanhamento periódico do desenvolvimento da criança;
○ Não é necessário avaliar a presença de fragmentos do cromossomo Y
nesse primeiro momento.
Amenorreia e anormalidades do cromossomo X

● A amenorreia é um sintoma caracterizado pela falta (amenorreia primária) ou
cessação anormal da menstruação (amenorreia secundária);
● Excluindo-se os casos de gestação, lactação e menopausa, 3 a 4% dos casos de
amenorreia resultam de disfunções endocrinológicas, anomalias gonadais e
doenças genéticas específicas, como anormalidades cromossômicas;
● Atualmente, sabe-se que cerca de 16 a 63% dos casos de amenorreia primária e

4 a 44% dos casos de amenorreia secundária são de causa cromossômica, com
especial incidência para as anormalidades envolvendo o cromossomo X, as
quais podem ser tanto numéricas quanto estruturais;
● As anormalidades numéricas: deleção ou adição de um cromossomo X completo;
○ Monossomia: 45, X;
○ Trissomia 47, XXX.
● As anormalidades estruturais: ausência de segmentos cromossômicos;
○ Deleção do braço curto de X: 46, X, del(Xp);
○ Deleção do braço longo de X: 46, X, del (Xq);
○ Duplicação do braço longo (q) de X e deleção do braço curto (p), formando
um isocromossomo: 46, X, i(Xq);
○ Perda parcial dos telômeros com fusão, formando uma estrutura em anel:
46, X, r(X).
● Estas anomalias podem ocorrer de forma isolada ou em conjunto com outras
linhagens celulares, constituindo um quadro de mosaicismo (mos);
● As alterações do X se caracterizam, clinicamente, por disgenesia gonadal com
falência ovariana que leva, após a puberdade, a um quadro de hipogonadismo
hipergonadotrófico;
● Atualmente, sabe-se que algumas regiões do cromossomo têm sido relacionadas
à falência ovariana: a falência ovariana prematura um (FOP1), que abrange a
região Xq26-qter, e a falência ovariana prematura dois (FOP2), em Xq13.3-Xq22;
● Clinicamente, pacientes com estas anormalidades apresentam um quadro de
amenorreia primária com infantilismo sexual, ou de amenorreia secundária
acompanhada de esterilidade;
● Outros genes presentes no cromossomo X, em seu braço curto (p), como o SHOX,
se associa tanto com a baixa estatura como com alterações esqueléticas, tais
como o palato ogival, quarto metacarpiano curto, cúbito valgo e deformidade de
Madelung (encurtamento e curvatura do osso rádio);
● A anormalidade do cromossomo X mais frequentemente observada entre
pacientes com amenorreia é a monossomia do X (45,X);
● A forma mais frequente de mosaicismo associada à disgenesia gonadal envolve
uma linhagem com monossomia do cromossomo X e outra feminina normal (mos
45, X/46,XX);
○ A paciente Turner apresenta um número inferior de dismorfias menores,
uma estatura média final maior e mais comumente amenorreia do tipo
secundária do que pacientes com monossomia do X somente (45, X).
Anormalidades maiores, como alterações cardiológicas e renais, também
são menos frequentes nestas pacientes. Isto talvez tenha relação com o
fato de estes indivíduos apresentarem uma constituição cromossômica
com uma linhagem adicional de células normais (46,XX);
● Mosaicismo 45,X/46,XY: Podem ter gônadas em fita bilateralmente ou uma
gônada em fita unilateral e um testículo disgenético contralateral associados a
uma genitália externa ambígua;
○ Possuem um risco aumentado de malignização gonadal, o qual aumenta
com o avanço da idade. Logo, é necessário realizar ooforectomia.
● Anormalidades estruturais do cromossomo X, por outro lado, são variáveis e
menos frequentes em pacientes com amenorreia. Elas estão presentes em cerca
de 10 a 20% dos indivíduos com síndrome de Turner;
● Pacientes com isocromossomo do braço longo do X quase sempre apresentam
um quadro com gônadas em fita, amenorreia primária e baixa estatura. Sua
altura média final parece ser menor do que a descrita em indivíduos 45, X. Estes
indivíduos têm também uma frequência de anomalias maiores, similar à
observada em indivíduos 45,X;
● O cromossomo X em anel pode variar associa-se a um quadro clínico atípico ou
mesmo mais severo de síndrome de Turner;
○ Deleção do gene XIST: esse gene é responsável pela inativação de parte
do cromossomo X. Assim, quando deletado, não há inativação gênica, o
que pode provocar intensificação do fenótipo de Turner.
● Casos de isocromossomo com deleção do braço curto e duplicação do braço
longo ou em casos de deleção do braço curto: fenótipo de Turner;
○ Deleção do gene SHOX, presente no braço curto do cromossomo X.
■ O gene SHOX está relacionado à baixa estatura e a deformidades
esqueléticas, como deformidade de Madelung, palato ogival,
cúbito valgo e quarto metacarpiano curto.
● Casos de deleção de deleção do braço longo: dificilmente têm fenótipo de Turner;
● Pacientes com trissomia do X (47, XXX) também têm sido constantemente
descritas com um quadro isolado de falência ovariana precoce;
○ Anormalidades auto-imunes, como doenças da tireoide, parecem ser mais
frequentes em casos de trissomia do X. Além disso, outras alterações são:
alta estatura, déficit cognitivo, problemas de linguagem e alterações
comportamentais.
● Pacientes com deleções do braço longo do cromossomo X e trissomia do X,
frequentemente, apresentam a alteração menstrual como seu único achado
clínico.
Deficiência intelectual - capítulo 1 (Genética médica

para não especialistas)
● Contexto
○ A deficiência intelectual é um dos principais fatores de redução da
qualidade de vida, e sua constatação afeta de forma definitiva a vida do
indivíduo e a de sua família, que passa a enfrentar questões relacionadas
a causa, prognóstico e tratamento, em geral acompanhadas por
sentimentos como culpa, incerteza e desesperança;
○ Pela prevalência e impacto em diferentes áreas, como relações sociais,
produtividade e demanda por serviços médicos e educacionais
especializados, a DI merece particular atenção no âmbito da saúde
pública e da sociedade em geral;
○ Estima-se que um terço dos casos de DI se associe a causas genéticas,
porém, mesmo com o refinamento dos métodos de investigação, 50 a 60%
deles não são esclarecidos. Estabelecer a causa da DI pode ser um
processo longo e, por vezes, inconclusivo. Contudo, é um esforço
necessário, pois o diagnóstico é um instrumento clínico e legal, pois
possibilita orientação fundamentada sobre evolução e prognóstico, risco
de recorrência, estratégias de tratamento e prevenção, suporte
educacional, assistência a transtornos subjacentes, apoio familiar
específico e obtenção de benefícios sociais, o que proporciona atenção
integral à saúde e facilita a inclusão social da pessoa com deficiência
intelectual;
○ A Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras
(Portaria GM/MS n° 199, de 30 de janeiro de 2014), que inclui as Diretrizes
para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no âmbito do
Sistema Único de Saúde (SUS) e as Normas para Habilitação de Serviços
de Atenção Especializada e Serviços de Referência em Doenças Raras no
SUS, trata-se de uma estratégia de políticas públicas que articulam ações
e serviços de promoção, detecção precoce, diagnóstico, tratamento e
cuidados paliativos, visando reduzir a mortalidade e a incapacidade
relacionada a essas condições;
○ É recente no Brasil a adoção da nomenclatura “doenças raras”, uma
denominação que representa um grupo de condições graves de baixa
prevalência, curso clínico cronicamente debilitante, escassez de recursos

diagnósticos e terapêuticos, dificuldade de acesso a serviços de saúde e
educacionais e discriminação e estigmatização, que dificultam ainda
mais a inclusão social, o que piora a qualidade de vida das pessoas
acometidas;
○ Doença rara: qualquer condição que acomete menos de 200 mil
indivíduos (EUA) ou que afete 1/2000 habitantes (UE). Já a OMS considera
doença rara aquela que ocorre em até 65/100000 indivíduos, definição
adotada no Brasil;
○ Estima-se que existam de 6 a 8 mil tipos de doenças raras, 80% de causas
genéticas, com uma parcela significativa associada à deficiência
intelectual;
○ Nas diretrizes para atenção integral às pessoas com doenças raras, a DI
foi incluída no grupo de doenças raras de origem genética;
○ Encontra-se em fase final de aprovação o Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas (PCDT) - Diagnóstico etiológico da DI, do Ministério da
Saúde, que servirá para orientar as práticas de assistência aos
indivíduos com essa deficiência, especificamente na esfera do SUS.
● Conceito, designação e classificação
○ A DI é identificada pela redução substancial do funcionamento intelectual,
concomitante a déficits no comportamento adaptativo, envolvendo os
domínios conceitual, social e prático, iniciada durante o período de
desenvolvimento (antes dos 18 anos de idade);
○ Um amplo debate substituiu as expressões “retardo mental” e “deficiência
mental” por “deficiência intelectual e do desenvolvimento”;
○ A DI deve ser sempre analisada no contexto da avaliação integral do
indivíduo. Em geral, seu diagnóstico fundamenta-se em testes
padronizados para análise da capacidade cognitiva ou psicométricos,
como o quociente de inteligência. Os testes de QI são preconizados pela
OMS, que considera quatro níveis de gravidade, de leve a profunda;
○ A DI pode se apresentar desde os primeiros anos de vida, contudo, devido
à impossibilidade de se validar os testes de QI em idades precoces, o
diagnóstico correto só pode ser obtido a partir dos cinco anos de idade.
Para crianças abaixo dessa faixa etária que não atingirem os marcos
esperados para cada etapa, utiliza-se a denominação “atraso do
desenvolvimento”, que pode incluir dificuldades de aprendizado e na
adaptação;
■ Contudo, é válido ressaltar que leves atrasos no desenvolvimento

podem ser transitórios e desprovidos de significado como fator
preditivo de DI.
○ A manifestação clínica mais comum e precoce da DI é o atraso no
desenvolvimento da linguagem;
■ Atentar-se para a possibilidade de existência de outros fatores
associados, como déficit auditivo;
■ Além disso, o atraso de fala e dificuldades de interação social
podem levantar a possibilidade de autismo;
● Pode-se detectar o comprometimento da linguagem em
crianças com pelo menos 18 meses de idade.
● Epidemiologia
○ Prevalência global de DI varia de 1% a 3%;
■ Em países com renda alta: 1%;
■ Em países com renda média e baixa: 2 a 3%;
● A concentração de grande parcela da população infantil,
em virtude das proporções dos países, bem como a
influência de fatores ambientais deletérios, devem
contribuir para o aumento do risco de ocorrência.
○ Graus de comprometimento:
■ DI leve: 85% dos casos;
■ DI moderada: 10% dos casos;
■ DI grave: 4% dos casos;
■ DI profunda; 2% dos casos.
○ Há predomínio do sexo masculino, com razão de sexo de 1,5:1;
○ No Brasil, de acordo com o censo demográfico de 2010, há pelo menos 2,6
milhões (1.4%) de pessoas com DI, das quais 800 mil são por causa
genética.
● Etiologia
1. Causas não genéticas

● Há influência de fatores ambientais no desenvolvimento da DI, os quais são
classificados como pré, peri e pós-natais, de acordo com seu período de
atuação;
● Entre os fatores ambientais, têm particular interesse os que exercem seus efeitos
no segundo mês de vida intrauterina e o terceiro ano de vida, que são fases de
maior susceptibilidade em face do desenvolvimento cerebral em evidência;
● Fatores pré natais:
○ Condições maternas:
■ Idade avançada;
■ Multiparidade,
■ Comorbidades (hipertensão arterial sistêmica, tabagismo,
epilepsia e diabetes);
■ Exposição a substâncias teratogênicas (como o álcool);
■ Doenças infecciosas e parasitárias (rubéola, toxoplasmose, sífilis,
citomegalovirose e Zika vírus);
○ A exposição fetal ao álcool, que é o principal fator evitável de DI, expõe o
feto a distúrbios de comportamento diversos, como hiperatividade e
agressividade, além da síndrome alcoólica fetal.
● Fatores perinatais:
○ Idade gestacional inferior a 37 semanas;
○ Trabalho de parto prolongado;
○ Apresentação não cefálica do feto;
○ Evidências de isquemia cerebral/encefalopatia hipóxico-isquêmica;
○ Baixo peso ao nascimento;
○ Icterícia significativa (pois a bilirrubina é neurotóxica);
○ Convulsões neonatais.
● Fatores pós-natais:
○ Infecções do sistema nervoso central: meningite e encefalite;
○ Traumatismo craniano;
○ Convulsões;
○ Quaisquer condições que causem perturbações cerebrais vasculares ou
degenerativas;
○ Desnutrição proteico-calórica;
○ Hospitalizações precoces, múltiplas ou prolongadas;
○ Negligência e assistência inadequada à criança por parte de seus pais
ou responsáveis e privação sociocultural.
● Transtornos do espectro do álcool fetal (TEAF):
○ Síndrome alcoólica fetal:
■ DI em geral moderada e alterações comportamentais;
■ Estrabismo e comprometimentos de audição (processamento e
acuidade);
■ Microcefalia e dismorfismos faciais (fendas palpebrais encurtadas,
pregas epicânticas internas, hipoplasia malar, filtro longo e
apagado, lábio superior fino, etc);
■ Cardiopatias, como defeitos do septo cardíaco;
■ Hipoplasia de falanges distais, prega palmar anômala e limitação

articular.
○ Transtornos do álcool fetal:
■ Distúrbios de aprendizagem e comportamento (TDAH,
insubordinação, impulsividade, agressividade);
■ Distúrbios do sono;
■ Problemas com abuso de substâncias;
■ Não associação com dismorfismos.
○ Causa: exposição fetal ao álcool;
■ Não foi estabelecido até o presente momento a dose e o período
crítico de exposição.
○ Diagnóstico: Avaliação clínica com base em critérios específicos;
2. Causas genéticas
● Estima-se que 25 a 50% do atraso global de desenvolvimento e da DI moderada
ou grave tenham origem genética;
● A maioria é determinada por alterações cromossômicas, condições
monogênicas, incluindo erros inatos do metabolismo e por mecanismo
multifatorial;
● Dissomia uniparental e fatores epigenéticos (erros na impressão genômica ou
imprinting, por exemplo);
○ São descritos em uma parcela dos indivíduos com as síndromes de
Angelman e Prader-Willi, por exemplo.
● Causas cromossômicas:
○ A prevalência destas na DI varia de 4 a 34%;
○ A síndrome de Down é a principal causa genética de DI. As demais
alterações têm incidência heterogênea;
○ Quando excluídos os casos de síndrome de Down, o percentual de
alterações cromossômicas detectadas em indivíduos com DI reduz para
cerca de 3%;
○ O principal método para identificação de alterações cromossômicas é o
cariótipo, contudo, em casos de microdeleções e microduplicações, que
são mudanças discretas, tem-se desenvolvido técnicas de análise mais
rebuscadas, como análise citogenômica, com associação de métodos
citogenéticos e de biologia molecular, ou microarray cromossômico;
■ As técnicas alternativas têm permitido a identificação de cerca de
12% das alterações não visualizadas com o exame de cariótipo
convencional.
○ Quando o diagnóstico é sugestivo de alguma condição conhecida,

utiliza-se o teste de FISH específico.
● Causas monogênicas:
○ Decorrentes de mutações ou variações patogênicas em um único gene,
(seja em homo, hétero ou hemizigose) associadas tanto a DI sindrômica
como não sindrômica;
○ Erros inatos do metabolismo também são incluídos nessa categoria;
○ Há ainda condições de herança monogênica em relação às quais não se
conhece o efeito primário do gene. Tais síndromes se caracterizam por
determinadas anormalidades fenotípicas e DI;
■ A maioria tem padrão de herança recessivo autossômico, mas há
um número considerável de herança ligada ao X e um contingente
menor de transmissão dominante autossômica.
○ A DI ligada ao X ou ao sexo (DILX):
■ Justifica a maior prevalência de DI no sexo masculino;
■ Estima-se uma prevalência de 1,8/1000 indivíduos, dos quais 15 a
20% correspondem à síndrome do X frágil, a principal causa
hereditária de DI;
■ Nos casos que não são relacionados à síndrome do X frágil, em
10% dos homens apresenta-se uma condição de transmissão
ligada ao X, estimando que mais de cem genes do cromossomo X
exercem influência sobre a deficiência intelectual no sexo
masculino. Cada gene contribui em cerca de 0.1% para a
determinação desta característica.
○ Mecanismo multifatorial:
■ Interação de fatores genéticos e ambientais diversos;
■ Em geral, a DI é de grau leve (QI entre 50-70);
■ Há pelo menos um parente em 1° grau afetado;
■ O exame físico é essencialmente normal.
● Síndrome alcoólica fetal: rever a tabela do livro;
● Síndrome de Down: rever a tabela do livro;
● Síndrome do X frágil: rever a tabela do livro;
● As três condições destacadas (Síndrome alcoólica fetal, síndrome de Down e
síndrome do X frágil) correspondem a cerca de 30% dos casos de DI de causa
conhecida.
● Investigação diagnóstica da deficiência intelectual

● Avaliação clínica geral
○ Requer conhecimento dos marcos do desenvolvimento psicomotor;
○ Em geral, é feita por médicos da atenção básica.

○ A hipótese diagnóstica surge a partir da observação de:
■ Atraso do desenvolvimento psicomotor;
■ Hipotonia;
■ Atraso de fala;
■ Déficit cognitivo;
■ Distúrbios comportamentais.
● O diagnóstico é comum nos primeiros anos, porém pode acontecer em idade
escolar, devido às dificuldades acadêmicas;
● Manifestações de atrasos no desenvolvimento de acordo com a faixa etária;
● No infante, destaca-se a ocorrência de padrões incomuns de comportamento, os
quais são:
○ Dificuldade de interação social;
○ Hiperatividade, déficit de atenção, auto e heteroagressividade;
○ Aversão a contato físico e ocular;
○ Compulsão alimentar, distúrbios do sono e estereotipias motoras;
○ Crises de birra, riso imotivado, aumento do limiar para dor, automutilação;
○ Hiperacusia, hábito de picar papéis, desfiar roupas, etc.
● A antropometria (peso, estatura e perímetro cefálico) durante o exame físico pode
trazer elementos úteis para a compreensão do caso;
● Em suma: frente a indivíduo com atraso do desenvolvimento/DI, atraso de fala,
déficit cognitivo, alterações comportamentais e AUSÊNCIA de fenótipo sugestivo
da síndrome de Down, com ou sem associação de comprometimento do
crescimento anomalias sistêmicas ou quadro dismórfico, a conduta sugerida é:
○ Encaminhamento a serviço especializado em genética médica;
○ Avaliação com neurologista;
○ Avaliação neuropsicológica para maiores de cinco anos;
○ Avaliação oftalmológica e auditiva, função tireoidiana, sorologias para
infecções congênitas, dentre outros exames que os profissionais julgarem
necessários para cada caso;
○ Encaminhamento a terapias de estimulação/habilitação.
● Avaliação genético-clínica
○ Anamnese: detalhamento dos antecedentes pré, peri e pós natais, com
ênfase nos antecedentes familiares, representados por meio de
heredogramas de, no mínimo, três gerações;
○ Deve-se registrar o desenvolvimento neuropsicomotor e somático, bem
como sinais de involução neurológica, crises convulsivas, baixo ganho
ponderal e de estatura, obesidade, macrossomia, recorrência de
infecções e aspectos comportamentais (interação social, agressividade,

compulsões, padrão de sono, etc);
○ O exame físico deve conter detalhada avaliação antropométrica. Além de
peso, estatura e perímetro cefálico, deve-se avaliar: envergadura,
distância intercantal externa e interna, comprimento de fenda palpebral,
orelha, comprimento de mãos, pés e seus respectivos dedos, etc;
○ Atentar-se para a presença de dismorfismos, alterações neurológicas e
comportamentais;
○ Alguns aspectos são mais bem avaliados quando a criança está distraída,
como os movimentos estereotipados, típicos da síndrome de Rett, ou a
ataxia truncal e o riso imotivado na síndrome de Angelman;
○ Considerando o fenótipo clínico, a DI pode ser classificada como não
sindrômica e sindrômica;
■ DI sindrômica: a investigação se baseia na hipótese clínica e
realizam-se exames específicos para sua confirmação.
Exames complementares e suas indicações

● Cariótipo convencional
○ Baixo rendimento diagnóstico: até 3% dos casos, excluindo os indivíduos
com síndrome de Down;
○ Assim, não é indicado para pacientes com DI de causa indeterminada,
salvo quando há suspeita de síndrome de Down, outras aneuploidias ou
mosaicismo.
● Microarray cromossômico, hibridização in situ por fluorescência (FISH) e MLPA
específicos
○ Microarray cromossômico
■ Dispensa a cultura celular;
■ Analisa todo o genoma em experimento único: possibilita a
identificação de deleções ou duplicações submicroscópicas em
aproximadamente 12 a 15% dos indivíduos com DI de causa
indeterminada;
■ É o exame de primeira linha na investigação da DI.
○ Técnica de FISH e MLPA (multiplex ligation probe-dependent amplification)
■ Utilizam sondas para identificar alterações em regiões
cromossômicas específicas;
■ Sua indicação depende da apresentação de um quadro clínico
sugestivo de alterações nessas regiões específicas;
■ Esses exames podem ser realizados por indivíduos assistidos na
Rede Assistencial de Saúde Suplementar. Já na rede pública há
restrições, pois há poucos serviços de Genética credenciados no

SUS que oferecem esses exames.
○ Pesquisa da mutação do X frágil
■ Indicada em pacientes com DI de causa não esclarecida,
excetuando aqueles com microcefalia e/ou anomalias múltiplas,
em especial quando houver recorrência familiar com distribuição
sugestiva de herança ligada ao cromossomo X (por meio de PCR).
○ Estudos metabólicos
■ Cromatografias de aminoácidos, carboidratos, ácidos orgânicos,
lipídios ou mucopolissacarídeos em amostras de urina e/ou
plasma. Em alguns casos, realizam-se dosagens enzimáticas;
■ Quando indicados na rotina de investigação diagnóstica da DI, ou
seja, sem sinais clínicos sugestivos de alterações metabólicas,
frequentemente os resultados são inespecíficos e sem implicação
diagnóstica;
■ Assim, a indicação desses exames deve ser feita de acordo com o
quadro clínico, em especial frente a manifestações como hipotonia,
involução neurológica, coma, ataxia, déficit de crescimento,
alterações na distribuição de gordura corporal, distúrbios visuais
(catarata, luxação do cristalino, alterações na retina), hipoglicemia,
acidose metabólica, acidose lática, alterações de pele, cabelo e da
urina.
○ Testes moleculares
■ Permitem a identificação de mutações e polimorfismos em genes
ligados ao X em pacientes com DI idiopática;
■ Sua realização deve se basear em um diagnóstico clínico
criterioso;
■ Exames de difícil acesso e alto custo.
○ Sequenciamento genômico
■ Sequenciamento do DNA para avaliação de todo o genoma;
■ Realiza a captura seletiva do exoma (éxons);
■ Análise de cerca de 30 milhões de pares de bases ou 30
megabases (Mb), que correspondem a 1% do genoma, que contém
informações para a codificação de proteínas.
○ Neuroimagem
■ São importantes especialmente em face de micro ou macrocefalia
e manifestações neurológicas (epilepsia, ataxia, distúrbios do
movimento e involução neuropsicomotora);
■ O exame de escolha é a ressonância magnética encefálica;
● Restrições: custo e necessidade de sedação monitorizada.

■ A tomografia computadorizada não está indicada na investigação
diagnóstica da DI, pois pouco contribui para o diagnóstico, salvo
em casos de infecção congênita ou associação com
craniossinostose.
Genética médica na atenção básica: Anomalias

congênitas - capítulo 3 (Genética médica para não
especialistas)
1. A especialidade de genética médica
● Prevenção, diagnóstico e tratamento de doenças genéticas e defeitos
congênitos;
● Forte associação de doenças genéticas com deficiências físicas e intelectuais,
que podem acometer de 5 a 10% dos nascidos vivos;
● O médico geneticista é responsável pelo aconselhamento genético, o qual
promove o acompanhamento de famílias em risco, para permitir a compreensão
do diagnóstico, evolução da doença e riscos de recorrência entre os familiares.
2. Indicações comuns para uma consulta genética: rever os tópicos do capítulo;
3. Defeitos congênitos, doenças genéticas e doenças hereditárias
● Segundo a Organização Pan-Americana da Saúde (Opas), os defeitos congênitos
referem-se a “toda anomalia funcional ou estrutural do desenvolvimento do feto
decorrente de fator originado antes do nascimento, mesmo quando o defeito não
for aparente no recém-nascido e só manifestar-se mais tarde”;
○ De causa genética ou ambiental. Logo, nem todo defeito congênito é uma
doença genética;
○ Pré ou pós concepcional;
○ Presentes em cerca de 3% dos nascimentos;
○ São considerados a segunda maior causa de mortalidade infantil no
Brasil.
● As doenças genéticas são causadas por uma ou mais anormalidades do genoma
do indivíduo (a nível cromossômico ou gênico) que podem ter sido resultados de
mutações novas (mutação de novo) ou transmitidas de forma hereditária de um
ou ambos os genitores;
● As doenças hereditárias são doenças genéticas que são transmitidas dos
genitores para a sua prole.
4. Etapas do aconselhamento genético
● A consulta médica é ato indispensável, pois é nesse momento que é realizado o

diagnóstico e determinado o prognóstico clínico e reprodutivo dos pacientes e
suas famílias;
● São etapas da consulta genética:
○ História pessoal: antecedentes gestacionais (idade materna e paterna no
momento do parto; gesta, para e abortos; acompanhamento pré-natal;
realização de sorologias; achados ultrassonográficos; movimentos fetais;
doenças maternas crônicas e agudas; intercorrências; exposição a
teratógenos (especialmente o álcool);
○ Antecedentes perinatais: tipo de parto; idade gestacional; apresentação
fetal; dados antropométricos ao nascer; índice de apgar 1’ e 5’;
internamentos; necessidade de oxigenoterapia; convulsões; hipoglicemia;
alterações no choro e odor do suor e urina;
○ Antecedentes médicos: marcos do desenvolvimento neuropsicomotor
(início da dentição; idade do fechamento de fontanelas; história de
regressão; desenvolvimento puberal; presença de fraturas ou luxações;
internamentos; cirurgias; uso de medicamentos; alergias; desempenho
escolar.
● História familiar
○ Construção de heredograma de pelo menos três gerações;
■ Idades dos familiares, história de consanguinidade e casos
semelhantes na família.
● Exame físico
○ Deve conter informações descritivas e quantitativas acerca das
características físicas da criança;
○ Avaliar variações anatômicas importantes na face, mãos, pés e outras
estruturas;
■ Examinar o tamanho das fendas palpebrais, comprimento e
implantação das orelhas, distâncias intercantais oculares,
envergadura, tamanho das mãos, etc.
○ O exame deve ser geral e segmentar;
○ Descrições detalhadas sobre proporções;
○ Descrição de dismorfias;
○ Presença de anomalias congênitas maiores e menores;
■ Anomalias congênitas menores: sem consequências médicas,
sociais ou estéticas importantes. São variações que auxiliam no
diagnóstico de uma síndrome e têm alta frequência na população.
Presença de uma anomalia em 15% da população;
■ Anomalias congênitas maiores: com consequências médicas,

sociais ou estéticas importantes. Não são variações normais da
população. Apresentam frequência de 2 a 3% dos nativivos e se
apresentam de forma precoce no desenvolvimento.
● Elaboração da hipótese diagnóstica
○ O diagnóstico etiológico é essencial para a previsão do prognóstico e da
terapêutica a ser adotada;
○ Permite melhor acompanhamento do quadro clínico do paciente;
○ Viabiliza o aconselhamento genético dos familiares.
5. Tipos de anomalias
● Malformações: defeito morfológico de um órgão ou parte dele, ou mesmo de uma
parte maior do corpo, oriundo de um desenvolvimento anômalo;
● Deformidades: forma ou posição anormal de parte do corpo causada por forças
mecânicas, não disruptivas;
● Disrupções: defeito morfológico de um órgão, parte dele ou parte maior do corpo,
resultado de uma interferência em um desenvolvimento normal.
6. Mecanismos patogenéticos e termos de vinculação associados
● Síndrome: padrão de anomalias múltiplas supostamente relacionadas
patogenicamente, de etiologia variável, podendo ser de causas cromossômicas
ou gênicas;
● Sequência: padrão de anomalias derivadas de uma anomalia ou fatores
mecânicos.
○ Exemplo: sequência de Potter (anomalias causadas por oligoidrâmnio). Na
sequência de Potter, há, comumente: pé torto congênito, hipoplasia
pulmonar e anomalias cranianas.
● Associação: ocorrência concomitante de dois ou mais achados de forma não
aleatória, mas que não consistem em síndrome ou sequência.
○ Exemplo: associação VACTERL (pelo menos três malformações congênitas,
que incluem defeitos vertebrais, atresia anal, alterações cardíacas, fístula
traqueoesofágica, anomalias renais e de membros).
● Prevenção
○ Primária: pré-concepcional;
○ Secundária: pré-natal;
○ Terciária: neonatal (por meio do teste do pezinho, por exemplo).
7. Premissas fundamentais no aconselhamento genético
● Utilização voluntária dos serviços;
● Tomada de decisão informada;
○ Otimiza a adesão às condutas recomendadas.

● Esclarecimento de informações sobre a doença ao paciente e/ou à sua família;
● Aconselhamento não diretivo;
● Mobilização de uma equipe multidisciplinar;
● Proteção à privacidade e confidencialidade da informação genética;
● Atenção aos aspectos psicossociais e afetivos.
Updated clinical guidelines for diagnosing fetal

alcohol spectrum disorders
● Em 1996, o Instituto de Medicina descreveu quatro categorias diagnósticas
dentro do espectro de doenças alcoólicas fetais:
○ Síndrome alcoólica fetal;
○ Síndrome alcoólica fetal parcial;
○ Distúrbio do neurodesenvolvimento relacionado ao álcool;
○ Defeitos congênitos relacionados ao álcool.
● O espectro de doenças alcoólicas fetais são a causa principal de déficits do
desenvolvimento que são passíveis de prevenção;
● May et al recentemente registrou que os índices de síndrome alcoólica fetal e
síndrome alcoólica fetal parcial são de 10.9/1000 e 25.2/1000 nascidos vivos em
uma comunidade de Rocky Mountain. Enquanto isso, o contingente de condições
do espectro de doenças alcoólicas fetais tem índice de 24 a 48/1000 nascidos
vivos em uma comunidade das planícies do Norte;
● A alta prevalência e os impactos das doenças alcoólicas em crianças levou a
Academia Americana de Pediatria a estabelecer que:
○ Nenhum quantitativo de consumo de álcool pode ser considerado seguro
durante a gestação;
○ Não há trimestre seguro para o consumo de álcool;
○ Todas as formas de álcool apresentam riscos similares;
○ Consumo elevado de álcool apresenta uma relação de risco proporcional
às doses para o feto.
● Síndrome alcoólica fetal: presença de 4 variáveis;
○ Presença de pelo menos 2 das 3 anomalias faciais menores típicas: fenda
palpebral curta, filtro plano e alongado e lábio superior fino;
○ Déficit de crescimento pré e/ou pós natal (altura e/ou peso abaixo ou igual
ao percentil 10);
○ Crescimento cerebral prejudicado, morfogênese anormal ou

neurofisiologia anormal;
■ Circunferência cefálica menor ou igual ao percentil 10;
■ Anomalias cerebrais estruturais;
■ Convulsões não febris recorrentes (outras causas de convulsões
foram descartadas).
○ Dano neurocomportamental
■ Com prejuízo cognitivo: dano global; cognitivo (funções executivas,
aprendizagem específica, memória e habilidades
visuais/espaciais);
■ Comportamental sem prejuízo cognitivo: regulação de humor e
comportamento, déficit de atenção e controle de impulsos.
● Síndrome alcoólica fetal parcial, com registros de exposição pré-natal ao álcool:

presença de 2 variáveis;
visuais/espaciais);
● Síndrome alcoólica fetal parcial, sem registros de exposição pré-natal ao álcool:

presença de 3 variáveis;
○ Crescimento cerebral prejudicado, morfogênese anormal ou
neurofisiologia anormal;
■ Circunferência cefálica menor ou igual ao percentil 10;
■ Anomalias cerebrais estruturais;
■ Convulsões não febris recorrentes (outras causas de convulsões
foram descartadas).
visuais/espaciais);

● Déficit neurocomportamental associado ao álcool: presença de 2 variáveis;

○ Registros de exposição pré-natal ao álcool;
visuais/espaciais);
● Defeitos congênitos associados ao álcool: presença de 2 variáveis

○ Registros de exposição pré-natal ao álcool;
○ Ocorrência de uma ou mais malformações:
■ Cardíacas: defeitos do septo atrial; grandes veias aberrantes;
defeitos do septo ventricular; tetralogia de Fallot;
■ Esqueléticas: sinostose radioulnar; defeitos da segmentação
vertebral; contraturas de grandes articulações; escoliose;
■ Renais: rins aplásicos/hipoplásicos/displásicos; rins em pata de
cavalo; duplicação ureteral;
■ Oculares: estrabismo; ptose palpebral; anormalidades da
vascularização da retina; hipoplasia do nervo óptico;
■ Auditivas: perdas auditivas; perda da audição neurossensorial.
● Os pediatras são os profissionais com maiores chances de terem o primeiro

contato com crianças potencialmente acometidas por doenças alcoólicas fetais;
● Investigação do consumo de álcool pela mãe é parte essencial para o processo
diagnóstico;
○ Quantidade consumida por ocasião; frequência; momento da gestação;
○ O momento da gestação durante o qual houve consumo de álcool é fator
relevante para a determinação das implicações físicas e neuro
comportamentais produzidas;
● Questionar a paciente acerca de uso de outros potenciais teratógenos é
importante também, uma vez que mulheres usuárias de drogas são mais
propensas a ingerirem álcool durante a gestação;
● Em caso de não haver documentação da exposição ao álcool, há biomarcadores
que auxiliam a confirmação desse dado
○ Análise de ésteres etílicos de ácidos graxos, fosfatidiletanol e/ou etil

glicuronídeo no cabelo materno, unhas, urina ou sangue, placenta ou
mecônio.
Síndrome de deleção 22q11.2: compreendendo o

CATCH22
- Introdução
● O acrônimo CATCH22 (Conotruncal heart defect, Abnormal face, T-cell deficiency,
Clefting e Hypocalcemia) foi proposto a fim de unificar um amplo espectro
fenotípico decorrente de uma anormalidade do cromossomo 22. Contudo, o termo
foi rejeitado por muitos geneticistas devido à conotação negativa associada ao
termo, que foi utilizado em um romance;
● Síndrome de DiGeorge/Velocardiofacial consiste em outra nomenclatura
proposta para essa alteração cromossômica. Contudo, em 1998, foi proposto o
termo síndrome de deleção 22q11.2, designação utilizada atualmente;
● Trata-se de uma condição com apresentações clínicas bastante variáveis, bem
como recebeu diversos termos ao longo do tempo. Diante disso, há uma
dificuldade em estabelecer a prevalência do quadro;
● A maioria dos indivíduos com SD22q11.2 não apresenta uma sequência de
DiGeorge verdadeira;
● A melhor estimativa para a frequência da SD22q11.2 parece ser a que foi
calculada por um estudo prospectivo, o qual demonstrou que 8.1% de todos os
indivíduos com fenda palatina (incluindo fenda submucosa) apresentam a
síndrome. Assim, sabendo que a frequência de fenda palatina na população é de
aproximadamente 7.7 a cada mil indivíduos, pode-se estimar que a SD22q11.2
ocorre em um a cada 2 mil indivíduos, aproximadamente;
● Contudo, é válido ressaltar que sua prevalência ao nascimento é ainda maior,
pois alguns bebês acabam morrendo ainda nos primeiros dias de vida devido a
anormalidades cardíacas graves e/ou a sequências de malformações
secundárias incompatíveis com a vida, como as sequências de Potter e de
holoprosencefalia.
- Manifestações clínicas
● A SD22q11.2 se caracteriza por um espectro fenotípico bastante amplo, com
efeitos pleiotrópicos que resultam no acometimento de praticamente todos os
órgãos e sistemas;
● Mais de 180 achados clínicos foram registrados, incluindo anormalidades

craniofaciais, oftalmológicas, otorrinolaringológicas, odontológicas, alimentares,
gastrointestinais, neurológicas, de desenvolvimento psicossocial e de função
cognitiva, psiquiátricas, autoimunes, musculoesqueléticas, geniturinárias, etc;
● Não existem manifestações patognomônicas para a síndrome;
● Há características cardinais que levam a um alto índice de suspeita diagnóstica,
que são a fenda palatina e a sequência de Pierre-Robin;
○ A sequência de Pierre Robin se caracteriza por anomalias faciais como
mandíbula diminuída (micrognatia), queda da língua para a garganta
(glossoptose), obstrução das vias pulmonares e fenda no palato.
● Comumente, há associação de defeitos cardíacos congênitos, especialmente do
tipo conotruncal (envolvendo as vias de saída do coração, como a interrupção do
arco aórtico e o truncus arteriosus);
○ O truncus arteriosus, ou tronco arterial comum, é uma forma de
cardiopatia cianogênica onde apenas uma artéria emerge do coração,
sendo responsável pela circulação sistêmica, pulmonar e coronariana.
○ Os defeitos cardíacos são a principal causa de óbito em indivíduos com
SD22q11.2 (mais de 90% dos casos), sobretudo nos primeiros meses de
vida. Isso se deve à gravidade das anormalidades e à presença de
alterações extracardíacas.
● Os achados faciais são, principalmente:
○ Alongamento da face devido a um excesso maxilar vertical;
○ Hipertelorismo (aumento da distância interpupilar);
○ Fendas palpebrais estreitas e oblíquas para cima;
○ Aumento da altura do nariz, com base e narinas pequenas e um
enchimento sobre a ponte;
○ Redundância das pálpebras superiores;
○ Retrognatia secundária a uma anormalidade do ângulo da base do
crânio;
○ Anormalidades menores das orelhas (sobredobramento das hélices).
● Esses achados faciais podem ser sutis, sobretudo nos primeiros anos de vida,
além de sofrerem influência da origem étnica do paciente (indivíduos de etnia
negra possuem caracteres menos aparentes);
● A aparência facial tende a se acentuar com a idade;
● Distúrbios de fala e de aprendizagem tornam-se evidentes mais tarde, durante a
infância;
● Anormalidades de órgãos abdominais, sobretudo os rins, podem não ser
percebidas até a realização de um exame de imagem;
● Outras características observadas em pacientes com SD22q11.2 incluem

transtornos comportamentais (principalmente a psicose) e a hipocalcemia;
● A frequência das apresentações clínicas difere de acordo com a idade do
paciente. Em crianças, são mais frequentes as cardiopatias congênitas. Já em
adultos, observa-se mais consistentemente anomalias de palato, transtornos de
aprendizagem e comportamentais e dismorfismos faciais;
● Os pacientes com SD22q11.2 podem apresentar fenótipos que se sobrepõem ao
de outras doenças genéticas. Em casos raros, existe a possibilidade de certos
indivíduos apresentarem, concomitantemente, a SD22q11.2 e outra doença
genética;
● A maioria dos pacientes com a síndrome é identificada pela presença de um
defeito cardíaco congênito maior, hipocalcemia e imunodeficiência no período
neonatal, bem como a apresentação de anomalias craniofaciais e dificuldades
de linguagem e aprendizagem em idade escolar;
● As características clínicas mais frequentes são:
○ Cardiopatia congênita;
○ Retardo do desenvolvimento neuropsicomotor;
○ Hipocalcemia;
○ Retardo de crescimento;
○ Anomalias renais.
- Etiologia
● A maioria dos pacientes com SD22q11.2 apresenta uma deleção de cerca de 3
milhões de pares de base (Mb) na região 11.2 do braço longo (q) do cromossomo
22, que permanece inalterada durante a transmissão de pai para filho;
● Sabe-se, hoje, que o braço longo do cromossomo 22 apresenta um arranjo não
usual, com regiões de repetições de baixo número de cópias (Low Copy Repeats,
LCRs) essencialmente idênticas, que predispõe a região q11.2 à deleção;
● A deleção é causada por um evento de recombinação homóloga durante o
primeiro estágio da prófase da meiose, muitas vezes secundária a um erro de
pareamento das sequências de DNA entre dois cromossomos 22, de forma que a
LCR proximal de um reconhece a distal do outro, havendo um crossing-over
desigual, fazendo com que haja microdeleção em um e ganho de material
genético no outro;
● O sequenciamento da região frequentemente deletada de 3 Mb revelou a
presença de aproximadamente 30 genes, entre eles o UFD1L (Ubiquitin Fusion
Degradation 1-Like), o TBX1 (T-BOX 1) e o TUPLE1 (TUP-Like Enhancer of split
gene-1 ou HIRA), expressos nas células da crista neural e possíveis responsáveis
pelos achados clínicos na SD22q11.2. Essas células têm grande importância no

desenvolvimento do septo conotruncal do coração;
○ O gene TBX1 é crítico para os achados clínicos da síndrome.
● O gene COMT (Catechol-O-Methyltransferase) é fortemente associado ao
fenótipo psiquiátrico;
○ Sua haploinsuficiência resulta em inabilidade de degradar dopaminas e
níveis elevados dessas substâncias têm sido implicados em diversos
transtornos comportamentais, como espectro obsessivo-compulsivo,
psicose e TDAH, frequentes na SD22q11.2.
● Não há relação entre o tamanho da deleção e a gravidade da doença.
- Diagnóstico laboratorial
● Estudos citogenéticos com o uso de cariótipo de alta resolução demonstram que
menos de 15% dos pacientes com a síndrome apresentam deleções visíveis na
região 22q11;
● A maioria dos pacientes apresenta uma microdeleção em 22q11.2, detectável
somente pelo FISH, que usa sondas de DNA marcadas com material fluorescente
que identificam regiões específicas do genoma;
● O teste de FISH negativo não deve ser utilizado para descartar a presença da
síndrome, pois alguns pacientes (5%) podem apresentar deleções menores ou
mutações de ponto dentro de genes específicos detectadas somente por técnicas
moleculares, como o sequenciamento;
● Há relatos de mosaicismo tanto em células somáticas como em germinativas;
● Assim, em casos suspeitos de SD22q11.2:
○ Realizar cariótipo de alta resolução. Se normal, realizar a técnica de FISH.
O uso combinado dessas técnicas é capaz de identificar quase a
totalidade dos casos.
● Não se pode esquecer que o fenótipo da SD22q11.2 é observado em outras
condições, como em deleções do braço curto do cromossomo 10 e do braço longo
do cromossomo 4, da síndrome alcoólica fetal e da embriopatia pelo ácido
retinoico.
- Padrão de herança e aconselhamento genético
● A deleção 22q11.2 pode ser tanto herdada (8 a 28% dos casos) como decorrente
de uma deleção nova (mutação de novo);
● Nos casos familiares, parece haver um predomínio de herança materna sobre a
paterna, fenômeno provavelmente associado a fatores socioculturais, pois
mulheres com SD22q11.2 se reproduzem mais do que homens com a mesma
síndrome;
● A síndrome apresenta padrão de herança autossômico dominante, assim,

indivíduos com a deleção apresentam 50% de chances de transmitirem para a
prole;
● Ambos os pais de um paciente com a síndrome devem ser testados para excluir a
possibilidade de um deles apresentar a deleção. Tal avaliação é particularmente
importante em famílias que pretendem ter outros filhos;
○ O teste deve ser feito mesmo em genitores aparentemente normais.
● O risco de recorrência de um casal com uma criança afetada pela SD22q11.2
devido a uma mutação de novo é baixo, pois existe a possibilidade de que um
dos pais apresente um mosaicismo para a deleção na sua linhagem germinativa;
● Em poucos casos, a síndrome pode ser secundária a um rearranjo cromossômico,
como uma translocação.
- Diagnóstico pré-natal
● Ultrassonografia fetal de alta resolução: detecção de malformações cardíacas e
fendas palatinas;
● A medida da translucência nucal tem valor limitado quando utilizada
isoladamente;
● Dosagens sorológicas: alfafetoproteína (AFP), estriol não conjugado (uE3) e beta
hCG, pois estas substâncias estão diminuídas em grávidas com fetos acometidos
pela deleção.
- Importância do diagnóstico
● Indivíduos em risco de grande número de intervenções médicas e
hospitalizações;
● A presença de anormalidades em diversos órgãos e sistemas pode levar a
complicações clínicas em indução anestésica, bem como durante e após
procedimentos cirúrgicos.
Abordagem citogenética e molecular em material de

abortos espontâneos
- Introdução
● Estima-se que as anomalias cromossômicas sejam responsáveis por mais de 70
síndromes identificáveis, sendo mais comuns que todos os distúrbios
monogênicos juntos;
● As anomalias cromossômicas afetam 0.7% dos nascidos vivos, 2% das gestações

em mulheres com mais de 35 anos e estão presentes em 50% dos abortos
espontâneos do primeiro trimestre;
● O abortamento espontâneo é fenômeno comum que compromete 15 a 20% das
gestações;
● Até os anos 60, a investigação das perdas fetais limitava-se ao estudo clínico e
anatomopatológico. O advento da citogenética possibilitou a investigação de
possíveis anomalias cromossômicas nesses casos;
● Diversos estudos apontam a importância do estudo citogenético dos restos
ovulares e sugerem que antes de os ginecologistas submeterem um casal que
teve abortos a uma série de exames complementares sofisticados para investigar
possíveis causas de perdas, seria fundamental analisar o cariótipo dos abortos
em questão;
● Em até 40% das culturas de abortos não ocorre crescimento celular,
provavelmente devido à degeneração das vilosidades coriônicas. A obtenção de
tecido viável é essencial para a análise cromossômica. Portanto, preconiza-se a
obtenção da amostra (vilosidade coriônica ou pele fetal) imediatamente após o
diagnóstico da morte embrionária ou fetal, não se ultrapassando sete dias dessa
data;
● Importância do uso de técnicas complementares (teste de FISH e PCR):
○ Em casos de falha de crescimento celular em abortamentos com alto risco
para cromossomopatias, por exemplo, em casais com antecedentes
familiares de aneuploidias ou doenças gênicas ligadas ao X ou naqueles
casos em que o ultrassom obstétrico evidenciou feto hidrópico ou com
anomalias estruturais;
○ A obtenção de diagnóstico rápido das aberrações cromossômicas
numéricas e das doenças ligadas ao sexo. Enquanto o estudo citogenético
tradicional requer em média 20 dias para ser concluído, os resultados da
FISH e da PCR tornam-se disponíveis em 24 a 48 horas.
● Desvantagens dos exames de biologia molecular:
○ Custo elevado;
○ Não detecção de anomalias cromossômicas estruturais ou mosaicismo.
- Resultados
● O crescimento celular e conseqüentemente a determinação do cariótipo foi
possível em 186 das 219 amostras submetidas ao exame citogenético, o que
representou uma taxa de sucesso deste exame de 84,9%;
● Em todos os 33 casos em que não houve crescimento celular, o estudo

anatomopatológico confirmou a retenção do concepto por mais de sete dias
após seu óbito;
● Dentre as 33 amostras sem crescimento, em 1 não havia material suficiente para
extração de DNA e as outras 32 foram submetidas a PCR. Houve sucesso
(amplificação na PCR) em 28 desses casos, resultando portanto em taxa de
sucesso de 87,5% nas amostras com falha de crescimento celular no exame
citogenético. Treze das 33 amostras sem crescimento no exame citogenético
foram também submetidas a FISH e ocorreu hibridização em 11 desses casos.
Portanto, a taxa de sucesso da FISH nas amostras com falha de crescimento
celular no exame citogenético foi de 84,6%;
● As alterações cromossômicas encontradas em 95 casos de abortamentos:
○ Trissomias (65.2%);
○ Triploidia (17.9%);
○ Tetraploidia (9.4%);
○ Monossomia X (4.2%);
○ Trissomia dupla (1.1%);
○ Tetrassomia 15 (1.1%);
○ Alteração estrutural (1.1%).
● Nas figuras de cariótipos, página 5 do artigo:
○ A: trissomia do cromossomo 16 (47,XY+16);
○ B: trissomia do cromossomo 22 (47,XY,+22);
○ C: trissomia do cromossomo 15 (47,XY,+15);
○ D: triploidia (69,XXY).
● A Tabela 2 apresenta as anomalias cromossômicas específicas detectadas pelo
estudo citogenético. As trissomias mais frequentes foram as do cromossomo 16
(39%), do 22 (21%) e do 15 (9%) (Figura 2A, B, C, D).
- Discussão
● O estudo utilizou técnica de cultura semidireta de vilosidade coriônica, obtendo
índice de 84.9% de crescimento celular, valor maior do que o encontrado na
literatura consultada;
● Em todos os nossos casos de falha de cultura celular, o exame histológico
apontava que o óbito tinha ocorrido há mais de sete dias;
● Em praticamente metade dos casos de abortamento espontâneo existiam
anomalias cromossômicas, sendo 68% de aneuploidia, 26% de euploidia e 1% de
alteração estrutural. Kalousek observou aneuploidia em 67% dos seus casos de
aborto e euploidia em 23%;
● Diversos trabalhos indicam que as trissomias mais frequentes em restos ovulares

são as dos cromossomos 16, 22, 13 e 21. Nesse estudo, obteve-se resultados
semelhantes, com predomínio da trissomia do cromossomo 16 (39%), seguida
pela do cromossomo 22 (21%), do 15 (9%) e dos cromossomos 21, 13 e 18 (7% cada
uma);
● A freqüência relativamente baixa de trissomias duplas e tetrassomias obtida em
nosso material foi semelhante aos 0,21 a 2,6% observados por outros autores que
estudaram perdas fetais;
● A FISH permite visualizar sequências específicas de ácidos nucleicos em
preparações celulares, material fixado em parafina, tumores, embriões e
blastômeros. Por ser método rápido e seguro para detectar aneuploidias,
atualmente a FISH tem sido cada vez mais utilizada como auxiliar da citogenética
em diagnóstico prénatal e nos casos de aborto espontâneo. As sondas
centroméricas habitualmente utilizadas são as dos cromossomos 13, 18, 21, 16, 22,
15, X e Y;
● Uma das limitações da FISH é sua incapacidade de detectar anomalias
estruturais ou mosaicismo, porém esses achados são bastante raros nos casos
de abortamento;
● Embora a qualidade do material a fresco seja superior, a FISH pode ser
empregada em estudo de material de aborto já processado;
● A aplicação da técnica de FISH pode auxiliar nos casos de mola hidatiforme. Em
nosso estudo tivemos um caso com suspeita clínica de mola hidatiforme, cujo
resultado anatomopatológico foi mola parcial; a PCR evidenciou sexo masculino e
a FISH, três sinais para o cromossomo 18, dois para o cromossomo X e um para o
cromossomo Y. O resultado citogenético confirmou a presença do cariótipo
triplóide (69, XXY);
● Em conclusão, este estudo evidenciou que em 80-90% das amostras de
abortamentos espontâneo encaminhadas, foi possível determinar-se o cariótipo
por meio do estudo citogenético, da FISH e da PCR.
Demographic, clinical, and ancestry characterization

of a large cluster of mucopolysaccharidosis IV A in
the Brazilian Northeast region
● Mucopolissacaridose tipo IVA é uma doença autossômica recessiva rara, que é

caracterizada pela degradação inadequada dos glicosaminoglicanos queratan
sulfato e sulfato de condroitina 6 devido a mutações no gene da
N-acetilgalactosamina-6 sulfatase, o que reduz a atividade enzimática;
● A distribuição global da MPS IVA é muito variável, com níveis de incidência que
varia de 1:76000 nascidos vivos na Irlanda do Norte, 1:640000 nascidos vivos no
Oeste da Austrália e prevalência de 1:1.179.000 no Brasil. A discrepância na
incidência da MPS IVA em diferentes etnias tem sido atribuída a efeitos
fundadores;
● No Brasil, um estudo sobre a frequência mínima de doenças do armazenamento
lisossomal demonstrou que MPS I, II e IV ocorrem mais frequentemente que MPS
IVA, baseados em dados da MPS Brazil Network;
● Como esperado para uma doença de herança autossômica recessiva, a MPS IVA
ocorre mais frequentemente em populações com histórico de relações de
consanguinidade;
○ A consanguinidade no Nordeste do Brasil é 13 vezes maior que a
encontrada no Sul do país.
● A presença de efeito fundador na MPS IVA na Paraíba, Nordeste do Brasil, foi
suspeitado com base em um estudo sobre MPS IVA no Brasil. Nele, a mutação no
GALNS foi detectada com uma frequência de 22% e foi observada quase
exclusivamente no Nordeste, que conta com 45.7% dos alelos, com uma
proporção ainda maior na Paraíba. A presença do mesmo haplótipo entre
pacientes sugere que a mutação deriva de um ancestral comum, provavelmente
de origem portuguesa;
● A miscigenação provocada na população brasileira desencadeou um fenômeno
de contribuição triétnica para o contingente populacional, assim, há heranças de
povos europeus, africanos e descendentes indígenas;
● A região não recombinante do cromossomo Y exibe polimorfismos que podem ser
utilizados como marcadores genéticos devido a seus graus variáveis de
mutações;
● O DNA mitocondrial possui características particulares, como número elevado de
cópias por célula, herança exclusivamente materna, ausência de recombinação e
alto grau de mutação. Assim, o mtDNA é um marcador genético útil para a
reconstrução da origem e evolução da população;
● Resultados:
○ O estudo foi produzido a partir dos prontuários de 28 pacientes com MPS
IVA, com idade entre 7-51 anos;
○ 16 mulheres e 12 homens;
○ Consanguinidade parental observada em 15/20 casais;

○ A idade média de obtenção do diagnóstico enzimático foi 19.4 anos;
○ A estatura final dos pacientes maiores de 18 anos é inferior a 120 cm;
○ O tempo médio de vida de 5 dos 28 pacientes foi de 28.4 anos.
● Ancestralidade paterna
○ A maioria dos pacientes (94.2%) tem herança paterna europeia, 5.8% tem
herança africana e nenhum tem herança indígena;
○ O haplogrupo europeu mais observado foi R1b (59%), enquanto apenas
5.8% possui haplogrupo R1a. 29.4% dos pacientes possuem o haplogrupo
R*;
○ Uma análise de nove pacientes com homozigose de mutações no
p.Ser341Arg no gene da enzima N-acetilgalactosamina-6-sulfatase e três
com heterozigose para a mesma mutação apresentaram contribuições de
heranças paternas europeias em 91.7%, com presença de haplogrupos R*
e R1b;
● Ancestralidade materna
○ Origem europeia em 46.9%, indígena em 35.4% e africana em 17.7%.
Discussão
● Caracterização clínica
○ 28 MPS IVA pacientes, com idade média de 29,7 anos, 16/20 mulheres,
distribuídos em 16 famílias e 20 casais, identificados na Paraíba;
○ Consanguinidade parental foi observada em 15/20 casais, o que converge
para o dado de maior frequência de consanguinidade entre pessoas com
deficiências na Paraíba;
○ A idade média dos pacientes do estudo foi de 29.7, o que difere
consideravelmente de outro estudo sobre Morquio A (325 pacientes com
idade média de 14.5 anos). Uma hipótese plausível é que os pacientes
com Morquio foram diagnosticados mais cedo. No presente estudo, a
idade do diagnóstico enzimático varia de 8 meses a 45 anos, com 17 dos
28 pacientes tendo uma idade de diagnóstico acima de 20 anos. MPS IVA
é uma doença rara, desconhecida pela maioria dos médicos, o que pode
ter contribuído para o diagnóstico tardio;
○ Embora haja considerável heterogeneidade entre as mutações do gene
para a N-acetilgalactosamina-6-sulfatase, o que é responsável pela
extensa variabilidade clínica em pacientes com MPS IVA, foi observada
heterogeneidade na atividade enzimática e no fenótipo entre pacientes
irmãos;
○ Aspectos genéticos adicionais, o meio ambiente e fatores metabólicos

desempenham um papel na heterogeneidade fenotípica de pacientes
com MPS IVA;
○ Hipermobilidade articular, particularmente no punho, pode se desenvolver
e ser especialmente útil para estabelecer a suspeita clínica, uma vez que
é uma manifestação única da MPS IVA dentre as mucopolissacaridoses;
○ Crescimento e estatura final são comumente utilizados como indicadores
da severidade da doença;
○ De acordo com a escala de crescimento do Morquio A, no presente estudo,
todos os pacientes com mais de 18 anos tiveram uma estatura final menor
que o percentil 90, o que é definido como fenótipo severo;
○ A expectativa de vida média foi de 28.4 anos para 5 dos 28 pacientes, o
que está de acordo com o observado em pacientes severamente afetados,
que não sobrevivem à segunda e à terceira década de vida.
● Análise de ancestralidade
○ Uso da região de controle do DNA mitocondrial para a herança materna e
região não recombinante do cromossomo Y para a herança paterna;
○ 17 pacientes foram analisados, que representam 11% dos casos
diagnosticados até o momento do estudo (153 pacientes);
○ Nenhum paciente mora na região litorânea da Paraíba, o que corrobora
para dados que atestam que a consanguinidade é mais frequente em
populações que vivem no interior (coeficiente de consanguinidade maior,
denominado “F”).
The Morquio A Clinical Assessment Program:

Baseline results illustrating progressive,
multisystemic clinical impairments in Morquio A
subjects
● As mucopolissacaridoses são um grupo de doenças de armazenamento
lisossomal, nas quais a atividade deficiente de enzimas resulta em dano na
degradação de glicosaminoglicanos (GAGs), os quais, por sua vez, acumulam em
vários tecidos e órgãos;
● A síndrome de Morquio, que inclui as MPSs IVA (Síndrome Morquio A) e IVB

(Síndrome Morquio B), foram primeiro descritas em 1929. A princípio,
acreditava-se que a MPS IVB era uma forma mais leve da MPS IVA, contudo, foi
demonstrado que tratam-se de distúrbios distintos, cada um com a deficiência
de uma enzima específica;
● A MPS IVA é caracterizada pela deficiência da N-acetilgalactosamina-6-sulfatase
(GALNS), resultando no acúmulo do GAG keratan sulfato e sulfato de condroitina 6
em vários tecidos e órgãos. Depósitos de keratan sulfato causam prejuízos
multissistêmicos;
● A progressão da MPS IVA é variável, provavelmente devido à heterogeneidade
genética, com mais de 175 mutações identificadas no gene da GALNS. A
expectativa de vida para pacientes com rápida progressão da doença varia de
duas a três décadas. Raramente, pacientes com um fenótipo de avanço mais
lento sobrevive mais de 60 anos. Comumente, a morte ocorre devido a
complicações cardiorrespiratórias e neurológicas;
● Até o presente momento, o manejo da MPS IVA é focado primariamente em
cuidados paliativos para manejo de dor, infecção e doenças respiratórias, bem
como cirurgias ortopédicas corretivas;
● O amplo espectro da MPS IVA e as limitações da testagem de GAGs na urina
torna o diagnóstico de difícil acesso;
● A suspeita clínica normalmente se baseia em radiografias, que evidenciam:
○ Platispondilia, frequentemente associada a giba toracolombar;
○ Coxa valga;
○ Geno valgo;
○ Displasia das epífises femorais;
○ Falha na ossificação da porção lateral da epífise superior da tíbia;
○ Extremidades proximais mais finas dos metacarpos (aspecto “em ponta de
lápis'').
● A suspeita de MPS IVA é apoiada pela quantificação ou teste qualitativo de
keratan sulfato na urina, que estará aumentado, mas requer confirmação de
deficiência da GALNS em leucócitos e fibroblastos ou análise de mutações
demonstrando a presença de alterações genéticas em ambos os alelos. Contudo,
pacientes com progressão lenta da doença podem não apresentar as
características citadas, o que causa diagnóstico tardio.
- Métodos
● Estudo longitudinal;
● Critério de inclusão: diagnóstico de MPS IVA por teste molecular ou atividade da
GALNS reduzida;
● Dados de 325 disponíveis;

● A cada visita, foi coletada história clínica detalhada e exame físico completo;
○ Teste de caminhada de 6min, teste de escada de 3min e testes de função
respiratória.
● Disponibilização de questionário de assistência médica a MPS, a ser preenchido
pelos pacientes ou pelos cuidadores, no caso de menores de 14 anos;
● Medição de níveis de keratan sulfato e creatinina na urina, bem como coleta de
marcadores bioquímicos do metabolismo de ossos e cartilagens.
- Resultados
● A maioria (79%) dos pacientes tem até 18 anos;
● Baixa estatura está presente em toda a amostra e afeta ambos os sexos de forma
aproximadamente igual;
● Complicações sistêmicas foram relatadas, como implicações
musculoesqueléticas, nervosas, respiratórias, gastrointestinais, visuais e
auditivas. Todos os pacientes relataram pelo menos uma complicação,
independentemente da idade;
● Déficits musculoesqueléticos foram os mais citados:
○ Anormalidades de marcha, geno valgo, baixa estatura e pescoço curto
(>90%);
○ Frouxidão articular com rigidez e/ou dor (>80%);
○ Contraturas articulares (52%) e subluxações (47%);
○ Cifoescoliose (85%), displasia odontoide (65%), hiperlordose (56%),
instabilidade cervical (49%) e doença dos discos vertebrais (23%);
○ O pectus carinatum foi considerado uma característica universal, pois
apresentou-se em 97% dos pacientes.
● A maioria (71%) dos pacientes já se submeteu a algum procedimento cirúrgico:
○ Inserção de tubo de ventilação no ouvido (26%);
○ Adenoidectomia (22%);
○ Osteotomia (19%);
○ Fusão espinhal (18%);
○ Descompressão espinhal (14%);
○ Tonsilectomia (11%).
● Distúrbios do sistema nervoso foram relatados por 51% dos pacientes:
○ Mielopatia cervical (30%);
○ Compressão da medula cervical (14%);
○ Compressão da medula toracolombar (13%);
○ Tais condições foram relatadas em 36% do grupo de 0-4 anos; 48% do
grupo de 5-11 anos; 58% de 12-18 anos; e 55% nos maiores de 18 anos.
● Uso de medicamentos:
○ Analgésicos (24%) e anti-inflamatórios (21%) foram as principais classes;
○ Antibióticos (19%) para o tratamento de otite média e pneumonia, por
exemplo;
○ Medicamentos para tratar doenças obstrutivas das vias aéreas (14%).
● Os achados mais comuns no eletrocardiograma:
○ Taquicardia sinusal (n=14);
○ Arritmia sinusal (n=11);
○ Bloqueio do ramo esquerdo ou direito (n=11);
○ Anormalidades da onda T (n=7);
○ Dilatação atrial esquerda ou direita (n=7);
○ Hipertrofia ventricular esquerda ou direita (n=4).
● No ecocardiograma:
○ Regurgitação de valvas cardíacas: na tricúspide (34%), ba mitral (25%),
aórtica (19%) e pulmonar (14%);
○ Estenose da valva aórtica foi relativamente incomum nos grupos, contudo,
sua incidência aumentou com o avançar da idade, relatada em 16% dos
pacientes maiores de 18 anos;
○ Estenose mitral (5%), pulmonar (1%) e tricúspide (1%) são ainda menos
frequentes.
● Prejuízos de mobilidade:
○ Uso de cadeiras de rodas (45%);
○ Andadores (24%);
○ Destes, 27% e 28% sempre necessitam de cadeiras de rodas e andadores,
respectivamente.
● Níveis de keratan sulfato:
○ Foram medidos em amostras de urina e plasma;
○ Mais elevado em pacientes menores de 18 anos. A redução de keratan
sulfato pode ser reflexo da diminuição da formação de cartilagem quando
os pacientes atingem a puberdade e há maturação óssea;
○ Em geral, indivíduos com keratan sulfato mais elevado apresentam
complicações clínicas mais graves.
- Discussão
● A apresentação clínica da MPS IVA é heterogênea, contudo, há constância na
manifestação de comprometimentos na estatura, resistência e mobilidade,
função respiratória, bem como o impacto da doença na qualidade de vida;
● Prejuízos sistêmicos são mais severos em idades mais avançadas, o que sugere
evolução sintomática com a idade;
● Crescimento e estatura final são comumente utilizados como indicadores da

severidade da doença;
● Em muitos pacientes, o crescimento diminui ou é completamente interrompido na
primeira infância;
○ A princípio, o crescimento parece normal, mas decresce com o avançar da
idade.
● As manifestações musculoesqueléticas interferem na verificação da estatura,
uma vez que fraqueza muscular progressiva e anormalidades ósseas dificultam a
medição da estatura em posição ortostática, por exemplo;
● A resistência é um indicador importante para avaliar a progressão da doença
○ Caminhada de 6min: avaliação de resistência e flexibilidade;
○ Subida de escada de 3min: atividade dos sistemas musculoesquelético,
cardiovascular e pulmonar.
● Volume pulmonar reduzido e redução da habilidade respiratória podem ser
reflexos de limitações da força do diafragma e/ou músculos intercostais, bem
como complacência torácica limitada e obstrução das vias aéreas, o que pode
estar ligado à estatura reduzida, malformação do tórax e da permeabilidade
reduzida das vias aéreas superiores, que são características da MPS IVA;
● Não há evidências na literatura de que o acúmulo de GAG nos pulmões interfira
diretamente na função respiratória. A proporção significativa de
morbimortalidade na MPS IVA relacionada ao sistema respiratório é comprovada
pelo número de pacientes com complicações neste sistema e pelo uso frequente
de medicamentos para tratar doenças respiratórias;
● Nas alterações cardíacas, regurgitações foram mais comuns que estenoses;
○ Como são doenças progressivas, reforça-se a necessidade de visitas
periódicas ao cardiologista.
● Pacientes com MPS IVA têm infecções mais frequentes que indivíduos não
afetados;
● Há risco aumentado para complicações cirúrgicas e anestésicas, devido ao
acúmulo de GAG nas vias aéreas, causando obstruções.
Newborn screening of mucopolysaccharidoses: past,

present, and future
- Introdução
● Mucopolissacaridoses (MPS) são um grupo de doenças metabólicas genéticas

caracterizadas pela deficiência de enzimas, as quais estão envolvidas na
degradação de glicosaminoglicanos (GAGs). Essa deficiência resulta no acúmulo
dos GAGs, como sulfato de condroitina (CS), dermatan sulfato (DS), heparan
sullfato (HS), ácido hialurônico (HA) e/ou keratan sulfato (KS);
● A detecção precoce das MPSs permite o tratamento e manejo mais rápido da
doença, incluindo terapia de reposição enzimática e transplante de células
tronco, bem como outros tratamentos;
● Previamente, dois desafios eram significativos para o crescimento da triagem
neonatal:
○ Limitações tecnológicas
■ Os laboratórios precisavam coletar várias amostras de sangue a
fim de identificar distúrbios distintos;
○ Ausência de uniformidade entre os estados acerca de quais doenças
seriam investigadas.
● 1990 - Introdução da espectrometria em massa (tandem mass spectrometry)
○ Permitiu a análise de diversas condições a partir de uma mesma amostra
de sangue.
● 2002 - A Universidade Americana de Medicina Genética desenvolveu um
guideline com as condições a serem incluídas na triagem neonatal, contendo 29
condições principais e 25 secundárias;
○ A lista mais recente inclui 35 doenças principais e 26 secundárias;
○ As doenças principais são aquelas que devem estar incluídas em todos os
programas de triagem. Já as secundárias são as que podem ser
detectadas no diagnóstico diferencial das principais;
○ Dentre as MPSs, apenas a MPS I está na lista, sendo considerada uma
doença principal;
○ Critérios para inclusão na lista: condições que causem graves danos à
saúde e que tenham técnicas de diagnóstico e tratamento disponíveis.
● Valor positivo preditivo (PPV) na triagem: definido como a porcentagem de casos
confirmados em relação a todos os casos identificados. Idealmente, sob uma
testagem com 100% de especificidade e 100% de sensibilidade, o PPV seria 100%
e os falsos positivos seriam 0%.
- História da triagem para MPS
● O primeiro teste desenvolvido foi o método de coloração com azul de
dimetilmetileno - teste qualitativo e semiquantitativo para medir a concentração
urinária de GAGs;
○ Limitações:
■ Algumas substâncias que reagem ao dimetilmetileno estão

presentes em fraldas, o que podem levar a um falso positivo (3%);
■ As razões GAGs/creatinina não estão estáveis nos primeiros 4 dias
de vida. Assim, o teste só é viável em recém nascidos a partir de 5
dias de vida;
■ Não são aplicáveis em larga escala, pois não pode ser usado em
amostras de sangue.
- Status atual da triagem neonatal para MPS
● Diagnóstico da MPS I: medição de GAGs, análise enzimática e diagnóstico
molecular;
● Há a possibilidade de falso negativo diante da testagem de pacientes com a
forma leve da doença.
- Métodos bioquímicos
● As análises enzimáticas são os testes mais comuns em doenças do
armazenamento lisossomal;
○ Isso acontece porque cada MPS possui alterações em enzimas
específicas, assim, a análise enzimática permite um diagnóstico
específico.
● As análises de GAGs nas amostras de urina não são a primeira escolha, mas são
importantes para o diagnóstico das MPSs. O acúmulo de GAGs se dá antes do
nascimento e pode ser detectado em amostras de urina, sangue, líquor,
vilosidades coriônicas, líquido amniótico, etc, antes mesmo de qualquer
manifestação sintomática;
○ Em geral, os níveis de GAGs costumam ser maiores entre 0 e 6 meses de
idade.
Practical aspects of genetic counseling in breast

cancer: lights and shadows
● A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas que envolvem alterações

genéticas. Mutações esporádicas podem acontecer em células somáticas ou
germinativas, enquanto cânceres hereditários resultam de uma ou mais
mutações na linhagem de células germinativas parentais;
● O câncer de mama é o câncer mais comum em mulheres. Muitos fatores de risco
têm sido associados a câncer de mama e de ovário: um preditor é a herança da
mutação em um dos genes BRCA1 e BRCA2 de supressores tumorais, que

interagem com outros genes e com fatores ambientais e de estilo de vida;
Os genes BRCA1 e BRCA2 e a síndrome correlacionada
● Identificados em 1994 e 1995, são genes de alta penetrância para
susceptibilidade a câncer de mama, envolvidos no reparo do DNA e na resposta
ao dano ao DNA;
● BRCA1 está localizado na região 21 do braço longo do cromossomo 17 (17q21). Por
meio de sua interação com diversos genes, está relacionado a:
○ Reparo da quebra de fita dupla;
○ Ativação do checkpoint do ciclo celular, que permite a celular reparar
danos antes de progredir para a mitose;
○ Ativação de resposta ao dano ao DNA.
● BRCA2 está localizado no braço longo do cromossomo 13 (13q) e está envolvido
no reparo de quebras da fita dupla do DNA mediadas pela replicação;
● Mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 predispõem aos cânceres de
mama e de ovário;
● Devido ao caráter autossômico dominante da herança, irmãos e filhos que
herdam a mutação possuem 50% de chance de possuírem a mutação;
● Mutações nos BRCA1 e BRCA2 ocorrem em 1 a cada 300-500 indivíduos na
população em geral, mas a prevalência da mutação varia entre grupos étnicos e
áreas geográficas, podendo haver influência do chamado efeito fundador;
○ O efeito fundador é uma mutação frequentemente observada em um
grupo populacional oriundo de um grupo ancestral pequeno,
geograficamente ou culturalmente isolado, no qual um ou mais
fundadores era portador do gene mutante;
○ Mutações fundadoras foram identificadas em judeus asquenazes
(provenientes da Europa Central e Europa Oriental) e em populações do
Canadá, Hungria, Suécia, Países Baixos e Itália;
○ Nos judeus asquenazes, a prevalência de uma das três principais
mutações é de 1 a cada 40 indivíduos, enquanto a prevalência da
população em geral é de 1 a cada 400 indivíduos.
● O risco cumulativo de câncer de mama aos 70 anos de idade foi de 57% para
mutações no BRCA1 e49% para o BRCA2, em pessoas portadorasda mutação;
● A idade média do diagnóstico do câncer de mama tende a ser mais precoce para
portadores de mutações no BRCA1 (43 anos) em relação ao BRCA2 (47 anos);
● Pacientes com mutações em ambos os genes têm risco aumentado de câncer de
mama contralateral, de aproximadamente 3% ao ano;
● O câncer de mama masculino é uma característica do fenótipo BRCA2;
● Portadores de mutações nos BRCA 1 e 2 têm risco elevado para outras condições
também, como câncer de ovário, câncer de pâncreas (principalmente no caso de
BRCA2) e câncer de próstata (cerca de 20 vezes maior no caso de BRCA2,
principalmente em homens menores de 65 anos. Contudo, a frequência de
pacientes de fato acometidos pela doença é de 0.1%);
● O câncer de mama relacionado a mutações em BRCA1 são predominantemente
triplo negativos (receptores negativos para estrógeno, progesterona e fator de
crescimento epidérmico humano 2 (HER2);
● Idealmente, a análise de mutações em uma família deveria começar a partir de
um indivíduo diagnosticado com câncer de mama ou de ovário, a fim de
maximizar as chances de identificar uma mutação familiar e interpretar mais
precisamente os resultados dos testes de outros membros familiares.
Avaliação de risco e aconselhamento pré-teste
● A avaliação individual de risco envolve tanto o cálculo de risco absoluto pessoal
quanto a estimativa de probabilidade da presença da mutação na família;
● A informação coletada deve incluir história clínica pessoal e de 3 a 4 gerações
da família. A história pessoal deve incluir a frequência de “vigilância de câncer”
(consultas de rotina para investigação da saúde), diagnóstico de tumores
benignos e malignos, informações reprodutivas (idade da menarca e do primeiro
parto, uso de contraceptivo oral, tratamento para infertilidade, terapia de
reposição hormonal e idade da menopausa) e hábitos de vida (álcool, cigarro,
dieta e ocupação);
● A história familiar deve conter os graus de parentesco, a idade e o local do
câncer quando houver, com características patológicas (estágio do tumor e
características biológicas) e o tratamento empregado (cirurgia, quimioterapia,
radioterapia ou terapia hormonal);
● Famílias maternas e paternas devem ser investigadas isoladamente e levando
em consideração a etnicidade e possíveis casos de consanguinidade;
● A Sociedade Americana de Clínica Oncológica recomenda os testes genéticos
com as seguintes condições:
○ Há histórico familiar sugestivo de susceptibilidade para câncer;
○ Os testes podem ser adequadamente interpretados;
○ Os testes vão influenciar a conduta médica para com o paciente e
familiares;
○ Os benefícios são maiores que os potenciais riscos;
○ A testagem é voluntária.
● Os testes genéticos não são recomendados para indivíduos menores de 18 anos.
- Aconselhamento pós-teste
● Os resultados são explicados, são discutidas questões relativas ao risco de

câncer e às condutas médicas disponíveis, bem como analisa-se o impacto
psicológico;
● O teste pode resultar em positivo, negativo e não informativo. Se não for
detectada uma mutação deletéria conhecida, o resultado do teste é considerado
não informativo;
● Outra limitação é a chamada variável de significância incerta, isto é, mudanças
no DNA cujos efeitos na função gênica não são conhecidos;
○ A maioria das variáveis de significância incerta são polimorfismos
benignos.
- Manejo de risco
● Inclui assistência médica e radiológica, cirurgias profiláticas e prevenção
farmacológica;
● Quaisquer estratégias de acompanhamento clínico devem começar antes para
portadores das mutações nos BRCAs, em virtude da idade precoce de início do
câncer de mama hereditário;
● Além dos exames radiológicos anuais, deve-se realizar o exame físico
periodicamente, uma vez que tumorações podem se formar rapidamente;
● Especialistas recomendam auto-exame mensal da mama a partir dos 18 anos e
avaliação clínica duas a quatro vezes ao ano a partir dos 25 anos;
● A realização anual de mamografia e de ressonância magnética da mama devem
começar aos 25-30 anos ou ser individualizada de acordo com a idade mais
precoce de diagnóstico de câncer na família;
● A densidade da mama de portadores da mutação conferem menor sensibilidade
à mamografia, tornando a ressonância um exame mais preciso para essas
pacientes. Contudo, a especificidade da ressonância foi menor em relação à
mamografia;
● A sensibilidade da avaliação com ambos os exames foi de 0.94 e especificidade
de 0.77. A alternância entre ambos os exames a cada 6 meses mostrou-se como
uma alternativa efetiva em portadores da mutação para detecção de câncer que
não foi identificado com as técnicas isoladas;
● De modo geral, um índice maior de detecção foi alcançado com a adição da
ressonância magnética;
● O risco de câncer de mama associado à radiação é controverso. De acordo com
estudos retrospectivos, exames de diagnóstico com uso de radiação,
principalmente antes dos 30 anos, pode aumentar o risco de desenvolvimento de
câncer em portadores da mutação nos BRCAs, assim, recomenda-se o uso de
técnicas com radiação não ionizante, como a ressonância magnética;
● A investigação para câncer de ovário deve iniciar aos 30-35 anos de idade ou
5-10 anos antes da idade de diagnóstico mais precoce na família.
Cirurgia de redução de risco
● Para mulheres com alto risco de câncer de mama hereditário ou com mutações
em BRCA1/BRCA2, a estratégia mais efetiva de redução de risco é a mastectomia
bilateral profilática;
● Salpingo-ooforectomia é altamente efetiva na redução de risco de cânceres
ginecológicos em mulheres com mutações em BRCA1/BRCA2. A cirurgia é
recomendada para mulheres com mutação conhecida e maiores de 35 anos;
○ Um decréscimo de exposição hormonal em mulheres que fizeram a
cirurgia pode explicar a redução de risco de câncer de mama em 50%.
● A redução de risco foi mais considerável em pacientes com mutações em BRCA2.
- Prevenção farmacológica e mudanças de estilo de vida
● Terapia com tamoxifeno reduziu o risco de desenvolvimento de câncer em
pacientes com mutação em BRCA2, ma não em BRCA1;
● Contudo, o uso de tamoxifeno reduziu o risco de câncer de mama contralateral
em mutações em ambos os genes;
● Outras drogas anti-estrogênicas (raloxifeno e inibidores de aromatase) e agentes
(AINEs, inibidores da COX-2, retinóides, metformina, etc) são efetivos e estão
sendo investigados, mas ainda não há informações específicas;
● O uso de contraceptivos orais em portadores da mutação em BRCA1/BRCA2 não
aumentou o risco de câncer de mama e ainda reduziu significativamente o risco
de câncer de ovário;
● Dados acerca do impacto das mudanças de estilo de vida ainda são muito
limitados.
- Tratamento local
● A mastectomia bilateral e a salpingo-ooforectomia bilateral reduzem o risco de
recidiva do câncer de mama, bem como aumentam a expectativa de vida;
● Deve-se discutir questões relativas a:
○ Impactos psicossociais - auto imagem e função sexual;
○ Desejo de amamentar;
○ Opções de cirurgias de reconstrução de mama.

Genética Médica - 1° AV (1) - 3486

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Karolyne Siqueira - T80

○ Tais características podem se apresentar de modo muito mais precoce

○ Quaisquer estudos adicionais que apresentam alguma alteração clínica

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■ Caso o resultado para os anticorpos seja negativo, solicitar exames

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Deficiência intelectual - capítulo 1 (Genética médica

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