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Artigo Ác - Úrico
Artigo Ác - Úrico
risco cardiovascular
Johana Katerin Martins de Jesus
Porto, 2011
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Largo Prof. Abel Salazar, 2. 4099-003
Porto
Hospitalar do Porto)
yohanamartins@hotmail.com; 932227101
2
Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Índice
Resumo..................................................................................................................................3
Abstract.................................................................................................................................5
Introdução.............................................................................................................................7
Material e Métodos...............................................................................................................9
Hipertensão arterial..................................................................................................12
Doença renal............................................................................................................13
Síndrome metabólica...............................................................................................15
Conclusão............................................................................................................................27
Referências..........................................................................................................................28
3
Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Resumo
Introdução: O ácido úrico representa o composto final do metabolismo das purinas e sua
com a deposição de cristais de urato. Para além destas doenças, pensa-se que a
hiperuricemia possa ter algum papel na génese de outras patologias que não estejam
diretamente associadas a este mecanismo, tais como a hipertensão arterial, a doença renal
crónica, a síndrome metabólica e a doença cardiovascular. Este tema tem sido alvo de
grande polémica, nomeadamente no que toca à doença cardiovascular, já que todas estas
Desenvolvimento: O ácido úrico, quando elevado de forma crónica, parece ter um papel
pró-oxidante, inibindo a produção de óxido nítrico. Estes efeitos terão como consequência
interesse científico, não sendo aconselhada para a redução do risco cardiovascular, contudo
cada vez mais evidências demonstram seus efeitos benéficos, nomeadamente no uso de
fármacos que inibam a enzima xantina oxídase, principal responsável pela geração de
radicais livres.
particularmente no caso de doentes com elevado risco cardiovascular, mas mais estudos
Palavras-chave
Abstract
Introduction: Uric acid is the end product of purine metabolism and its seric elevation is
associated with several diseases, namely those related to urate crystal deposition. In
addition to the foregoing, it is believed that hyperuricemia may take part in the genesis of
other diseases that are not directly associated with this mechanism, such as hypertension,
chronic kidney disease, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. This has been a
polemical theme, due to the cardiovascular disease, since all of these diseases are
relation between hyperuricemia and cardiovascular disease and then trying to achieve a
conclusion about the contribution of the hyperuricemia to the genesis of this disease. Work
Development: When chronically elevated the uric acid seems to have a pro-inflammatory
role, stimulating the production of several inflammatory factors, and a pro-oxidant role,
inhibiting the production of nitric oxide. These effects will lead to endothelial disfunction
and vascular damage, which can explain the possible connection of hyperuricemia with
Nowadays the hyperuricemic treatment only has scientific interest and its use to decrease
the cardiovascular risk is not advised. However there are increasing evidence suggesting its
benefits, namely those which inhibit xanthine oxidase, the responsible for the generation of
free radicals.
Conclusion: There are increasing scientific evidence supporting the association between
hyperuricemia and cardiovascular disease and its possible role as cardiovascular risk
factor, namely in high cardiovascular risk patients. Though more investigation concerning
Keywords
Introdução
contrário da maioria dos mamíferos, não possui a enzima uricase que degrada o ácido úrico
num composto mais solúvel, a alantoína.(1) O ácido úrico encontra-se, na sua maior parte,
sob a forma de uratos (a forma solúvel do ácido úrico no plasma). A hiperuricemia resulta
da produção excessiva e/ou da excreção renal diminuída de ácido úrico, e é definida como
um valor de uratos no soro superior a 6mg/dl nas mulheres (na pós-menopausa os níveis de
ácido úrico tendem a ser superiores dada a diminuição marcada dos níveis de estrogénios)
solubilidade dos uratos e, por isso, a partir destes valores há supersaturação de uratos e
tecidos: gota, urolitíase e nefropatia por uratos. A prevalência global da hiperuricemia tem
vindo a aumentar nas últimas décadas, afetando atualmente entre um quarto a um terço da
população mundial,(3) fato que se supõe estar relacionado com múltiplos fatores,
e ciclosporina), entre outros.(4) Elevados níveis séricos de ácido úrico têm sido
hiperuricemia possa estar associada a outras patologias sem relação direta com esta
deposição, das quais se destacam a hipertensão arterial (HTA), a doença renal crónica
verdadeira relação causal relativamente a cada uma destas patologias. No caso concreto da
um marcador da existência de outros fatores de risco, já que níveis elevados de uratos estão
avançada, o sexo masculino, a HTA, a SM, a DRC, entre outros.(9) Por outro lado, apesar
antioxidantes mais importantes do plasma,(1) a relação entre o ácido úrico e a DCV parece
níveis de ácido úrico plasmáticos poderia ter algum papel na prevenção da doença
cardiovascular.
Assim, o objetivo principal deste trabalho é rever e discutir estudos recentes sobre a
relação da hiperuricemia com a DCV e tentar chegar a uma conclusão fundamentada sobre
Material e Métodos
particularmente evidente nas crises de artrite gotosa. Estudos recentes têm mostrado que
este efeito inflamatório não se limita às articulações, podendo afetar as paredes dos vasos
sanguíneos conduzindo à lesão endotelial.(1,12) O ácido úrico parece ter um papel pró-
proteína C reativa (PCR) pelas células endoteliais e da musculatura lisa também parece ser
estimulada pelo ácido úrico. A PCR para além de ser um marcador da resposta inflamatória
sistémica é importante como fator preditivo na doença cardiovascular por estar envolvida
também parece aumentar perante o ácido úrico, podendo estar envolvida no estímulo para a
aumentado de forma aguda atuando a nível intravascular e, por outro lado, como pró-
A associação da hiperuricemia com muitos dos fatores de risco para DCV torna
bastante difícil determinar se o ácido úrico tem de fato um papel na etiologia desta
outros fatores de risco, como a HTA, a doença renal e a SM.(4) Assim, para além de ser
importante discutir a relação entre o ácido úrico e a DCV, torna-se também fundamental
analisar a relação do ácido úrico com as outras comorbilidades que aumentam o risco de
Hipertensão arterial
Apoiando esta hipótese, Mazzali M. et al demonstrou que a inibição da uricase nos ratos
jovens com HTA primária que era consideravelmente maior que a encontrada nos
controlos (0%), HTA secundária (30%) e HTA de “bata branca” (0%),(21) demonstrou em
possa ter um papel importante na reversão da HTA.(22) Com a progressão do quadro clínico
surge doença microvascular renal que torna a HTA dependente da função renal e sensível
seja restaurada.(20) Nos indivíduos hipertensos é sugerido um ciclo vicioso: a HTA induz
isquemia intra-renal que aumenta a atividade simpática que, por sua vez, diminui a
Doença renal
ligeiro no nível sérico de ácido úrico (7-8,9mg/dl) está associado ao aumento do risco de
aumento mais proeminente no nível sérico de ácido úrico (>8mg/dl) está associado a um
ácido úrico é apenas um marcador sensível de disfunção renal ou, pelo contrário,
alterações se devam fundamentalmente aos efeitos oxidativos do ácido úrico, já que foi
dos níveis de ácido úrico serem tão elevados como na população controlo, à qual não se
controlo.(17)
hiperuricemia seja um simples marcador de lesão renal, mas, pelo contrário, parece estar
pela hiperuricemia deverão estar na base da progressão da lesão renal nos indivíduos
15
Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
hipertensos, estabelecendo-se assim uma relação entre a HTA e a lesão renal associadas à
hiperuricemia.(27,30)
Síndrome metabólica
risco cardiovascular.(11,31) Existe uma relação entre a hiperuricemia e a SM, tendo sido
demonstrado em vários estudos que os níveis séricos de ácido úrico são mais altos nos
indivíduos com maior número de variáveis da SM.(32) Ao longo dos anos inúmeros estudos
assim os seus níveis séricos.(2,9,11) Contudo, atualmente têm surgido cada vez mais
sacarose e na forma de xarope de milho rico em frutose) tem aumentado marcadamente nas
contrário do que acontece com os outros glícidos, está associada ao aumento dos níveis
benzbromarona (um agente uricosúrico) foi capaz de reverter e prevenir os efeitos da SM,
hipertrigliceridemia.(31)
entre outras funções, é um composto fundamental para a ação da insulina, já que aumenta o
Por outro lado a inflamação e o stress oxidativo induzidos pela hiperuricemia também
úrico tem realmente um papel causal nestas condições ou se se trata apenas de um simples
marcador para os indivíduos com risco elevado.(4,11) É importante ter também em conta que
o ácido úrico pode estar na génese da DCV não só de forma independente de outros fatores
de risco para esta doença, mas também através de mecanismos que envolvem a HTA, a
cardíaca.(4,12)
hiperuricemia não implica o diagnóstico de gota. Hyon K. Choi et al num grande estudo de
cohorte prospetivo reportaram um maior risco de morte por qualquer causa, um maior risco
de morte por causas cardiovasculares e um maior risco de morte por doença coronária em
homens com gota com ou sem doença cardíaca de base, independentemente de outros
fatores como idade, sexo, uso de diuréticos e aspirina, fatores de risco dietéticos, diabetes
ainda maior nos indivíduos com gota (OR=1,26 [intervalo de confiança a 95% de 1,14-
1,40; p<0,001]).(37) Apesar destes achados, dois anos mais tarde, Eswar Krishnan e outra
hiperuricemia por si só, representou um fator de risco independente para morte por
qualquer causa e para morte por doença cardiovascular, após ajuste para outros fatores
cardiovascular, já que a gota é causada por níveis elevados de ácido úrico séricos e
subsequente cristalização, mas nem todos os doentes com hiperuricemia desenvolvem gota,
podendo, por isso, haver outros fatores envolvidos nesta relação.(38) Por outro lado, os
inflamatória presente nas crises de gota, e, eventualmente, numa última fase da doença de
uma forma persistente, pode por si só ser pró-aterogénica, não estando limitada apenas à
Assim, parece haver um maior risco cardiovascular na presença do diagnóstico de gota por
produção de radicais livres.(40) Shih-Yang Chen et al demonstraram que entre doentes com
Apesar de estes estudos apontarem para uma relação mais evidente entre a gota e a
doença cardiovascular, têm surgido evidências crescentes que suportam uma associação
Num estudo recente com 4866 participantes de ambos os sexos verificou-se uma
associação crescente entre o aumento dos níveis séricos de ácido úrico e as placas
ateroscleróticas da carótida nos homens com ou sem fatores de risco cardiovasculares, não
estabelecer esta relação nas mulheres deste estudo parece estar associada ao fato de que as
dos indivíduos com HTA, mas sem hiperuricemia.(44) Ainda sobre a associação da
957 indivíduos que existe uma associação positiva e estatisticamente significativa entre os
nomeadamente PCR e IL-6.(14) Como foi referido anteriormente, o ácido úrico parece
fator de risco independente para doença cardiovascular.(6,15) Para além de seu valor como
biomarcador, evidências recentes têm demonstrado que esta proteína pode ter um efeito
ácido úrico como fator de risco para acidentes vasculares cerebrais (AVC). Numa meta-
20
Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
hiperuricemia está associada a um risco mais elevado de AVC, assim como de mortalidade
por AVC.(45) Num grande estudo populacional prospetivo de 2006, verificou-se uma
risco cardiovascular atenuou apenas de forma leve estas associações.(46) Milionis et al num
comparados com uma população controlo sem história de doença cardiovascular. Esta
(sexo, idade, índice de massa corporal, HTA, diabetes mellitus, perfil lipídico e tratamento
farmacológico).(47)
ligação entre a produção aumentada de ácido úrico e o dano do miocárdio parece estar
associada à atividade aumentada da XO, enzima chave na síntese de ácido úrico, a partir da
qual há produção de radicais livres.(11) Ao que parece, a enzima XO, para além dos seus
efeitos ao nível da disfunção endotelial via produção de radicais livres,(48) contribui para a
demonstraram uma associação significativa entre níveis aumentados de ácido úrico e morte
por insuficiência cardíaca congestiva, assim como por AVC. Neste estudo não foi possível
estabelecer uma relação estatisticamente significativa após ajuste para possíveis fatores de
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Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
estudo de 212 doentes internados por insuficiência cardíaca aguda e disfunção sistólica do
ventrículo esquerdo também apontam para um possível papel do ácido úrico como
este tema ainda é fonte de controvérsia. Wheeler et al, num estudo recente que engloba
coronária, assim como advogam que a sua determinação sérica tem pouca utilidade na
coronária cardíaca por cada aumento de 1mg/dl de ácido úrico. A associação foi
ambos os sexos e com fatores de risco cardiovasculares, verificaram que, mesmo após
ajuste para outros fatores de risco, o nível de ácido úrico sérico é um fator de risco
independente para a morte por qualquer causa, tendo sido calculado um aumento de 26%
no risco de morte por cada aumento de 1mg/dl no ácido úrico sérico. Contudo, esta relação
coronária, apesar de manter significado estatístico nos doentes com história coronária
morte por qualquer causa, assim como para morte por evento cardiovascular e para morte
por AVC na população geral e em doentes com elevado risco cardiovascular (doentes com
diabetes mellitus ou HTA). Esta correlação foi mais forte nas mulheres do que nos homens,
estudo quando se considera apenas um subgrupo de doentes de baixo risco (sem diabetes
significado estatístico.(54) Outro estudo em que se seguiram durante 3 anos doentes com
para eventos cardiovasculares, assim como para morte por qualquer causa nestes doentes
provavelmente um fator de risco independente para DCV em indivíduos de alto risco, mas
sua revisão bibliográfica, 10 dos 11 estudos em populações de alto risco, onde foram
Assim, ao que parece, a hiperuricemia pode ser tanto um fator de risco dependente
quanto independente para doença cardiovascular, sendo mais provável tratar-se de um fator
risco cardiovascular elevado.(9,12) Por outro lado, o efeito da hiperuricemia nas doenças
cardiovasculares apesar de parecer consistente parece ser modesto quando comparado com
do risco para estas patologias. Sobre este tema devemos ter em conta que a terapêutica
farmacológica nunca é livre de riscos e como tal deve ser extensamente estudada de forma
tal intervenção ainda não foram plenamente clarificados.(6,8,9) Apesar disto muitos avanços
têm sido feitos nesta área e através destes estudos puderam-se clarificar algumas questões
alopurinol e a consequente redução dos níveis de ácido úrico melhora a função endotelial e
fluxo sanguíneo periférico entre doentes com insuficiência cardíaca crónica, ao contrário
do que acontece com a simples redução do ácido úrico com o probenecide (fármaco
estar relacionada com a geração de radicais livres e consequente stress oxidativo pela
enzima XO. Este grupo de investigadores também documenta que uma maior dose de
estudo em doentes diabéticos, no qual a diminuição dos níveis séricos de ácido úrico com a
oxídase do urato não teve qualquer efeito na função endotelial.(58) Segundo Reyes, o
tratamento da insuficiência cardíaca com diuréticos que aumentam os níveis de ácido úrico
pode ser benéfico porque, ao contrário da formação de ácido úrico promovida pela XO,
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Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
tratamento ótimo actual, mas foram observados alguns benefícios num subgrupo de análise
alopurinol, demonstrou que para além de uma redução significativa nos níveis de ácido
alopurinol em dose alta comparativamente aos doentes tratados com dose baixa e àqueles
os valores de ácido úrico sérico, pressão arterial diastólica e sistólica, TFG e PCR [71].
Num estudo de 2008 de Feig et al, referido anteriormente, também foi possível constatar
tem como efeito a diminuição dos valores da pressão arterial diastólica e sistólica.(22)
tratamento para diminuir os níveis séricos do ácido úrico com alopurinol em doentes com
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Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
insuficiência renal (TFG <60ml/min) pode na verdade melhorar a função renal, diminuir a
cardiovascular e de hospitalização por qualquer causa nos doentes tratados com alopurinol
renal crónica estadio 3-4, hipertensos e com hiperuricemia foi avaliado o impacto da
crescimento β1 (TGF-β1) nos doentes que não estavam a ser tratados com bloqueadores do
que mesmo em doentes com disfunção renal o bloqueio deste sistema tem efeitos benéficos
(inibidor seletivo da XO ainda em estudo) em ratos com SM induzida por dieta rica em
HTA, assim como níveis elevados de triglicerídeos e insulina plasmáticos, parâmetros que
Conclusão
Apesar de o ácido úrico poder ser encarado como um antioxidante importante, cada
vez mais evidências têm surgido a apontarem para o seu efeito de oxidante que promove a
disfunção endotelial, inflamação, défice de NO, entre outros efeitos nefastos, através
de estudos que suportam a teoria de que o ácido úrico representa um fator de risco
independente não só para HTA, DRC e SM, como também para DCV. Isto é
patofisiologia destas relações não está inteiramente clarificada, mas os estudos em animais
fundamental a realização de mais estudos sobre este tema em doentes com elevado risco
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