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2, 425-430, 2007 ESTATINAS HIPOLIPMICAS E NOVAS TENDNCIAS TERAPUTICAS Vanessa Leiria Campo e Ivone Carvalho* Departamento de Cincias Farmacuticas, Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo, Av. do Caf, s/n, 14040-903 Ribeiro Preto SP, Brasil Recebido em 12/9/05; aceito em 24/3/06; publicado na web em 30/8/06

HYPOLIPEMIC STATINS AND NEW THERAPEUTCAL TRENDS. Statins are the most used drugs for the treatment of hyperlipidemia in primary and secondary prevention, with the aim of decreasing the levels of plasmatic cholesterol- lipoproteins. Owing to their structural similarity to the substrate HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA), they inhibit the HMG-CoA reductase enzyme, disrupting the cholesterol biosynthesis. Currently, six therapeutic statins are available: lovastatin (Mevacor) and pravastatin (Pravachol), which are natural, sinvastatin (Zocor), a semi-synthetic derivative, and the totally synthetic statins, fluvastatin (Lescol), atorvastatin (Lipitor) and rosuvastatin (Crestor). Recent investigations have showed other important effects of statins, such as antineoplastic action and improvement in endothelial function. Keywords: statins; cholesterol; HMG-CoA reductase.

INTRODUO O nmero de mortes causadas por doenas cardiovasculares e, em especial, por doena cardaca coronariana, tem declinado significativamente, mas as doenas cardiovasculares continuam sendo as responsveis pelo alto ndice de mortalidade e morbidade em homens com idade superior a 45 anos e mulheres acima de 65 anos. O nmero de mortes por doenas cardiovasculares no mundo todo, no ano de 2002, foi de 16,7 milhes de pessoas, sendo que as doenas cardacas coronrias foram responsveis por 7,2 milhes das mortes verificadas1. Nos Estados Unidos, cerca de 215.000 pessoas morrem a cada ano de doena cardiovascular, com 650.000 novos casos de infarto do miocrdio2,3. No Brasil, de acordo com o anurio estatstico de 2001, 257.179 pessoas morreram no ano de 1999 devido a doenas do aparelho circulatrio, representando 32,3% dos bitos registrados. Deste valor, 76.639 mortes foram causadas por doenas isqumicas do corao, 83.475 por doena cerebrovascular e 97.065 devido s demais doenas do aparelho circulatrio4. Em 2002, o nmero de mortes no Brasil, envolvendo doenas cardacas, foi de 139.6011. Diversos estudos epidemiolgicos envolvendo pacientes hiperlipmicos com excesso de lipdios no sangue tm mostrado uma relao direta entre o risco de desenvolvimento de doena arterial coronariana (DAC) (Coronary Heart Disease, CHD) e leses aterosclerticas5, devido aos altos nveis de lipdios sanguneos, geralmente na forma de lipoprotenas. A hiperlipidemia ou hiperlipemia pode ser causada por distrbio gentico, influncias ambientais ou por uma combinao destes fatores. As estatinas so os frmacos mais usados para tratamento das hiperlipidemias em preveno primria e secundria, com o propsito de diminuir os nveis de lipoprotenas plasmticas ricas em colesterol e reduzir os riscos de DAC. Estes efeitos so resultantes da atividade inibidora das estatinas sobre a enzima HMG-CoA redutase (hidroximetilglutaril-CoA redutase), com a propriedade de bloquear a converso do substrato HMG-CoA em cido mevalnico, inibindo os primeiros passos da biossntese de colesterol. Estas substncias, capazes de mimetizar o substrato natural, podem ser divi*e-mail: carronal@usp.br

didas em naturais e sintticas e diferem fundamentalmente em termos de potncia, perfil farmacocintico, interao farmacolgica e efeito indesejado relacionado miotoxicidade. Mevastatina (ou compactina) foi o primeiro inibidor de HMGCoA redutase descoberto em 1976, originalmente isolado como produto metablico de culturas de Penicillium citrinium6, sendo sua afinidade pelo stio enzimtico cerca de 10.000 vezes superior ao substrato HMG-CoA. Por outro lado, lovastatina (ou mevinolina) foi isolada posteriormente de culturas de Aspergillus terreus e Monascus ruber com estrutura semelhante mevastatina (grupo 6-metlico adicional), mas com potncia superior. Em 1987 lovastatina foi aprovada pelo FDA para uso teraputico, enquanto mevastatina foi abandonada devido a problemas na morfologia intestinal de cachorros e toxicidade hepatocelular verificada em ratos. A introduo de novos derivados sintticos da classe das estatinas ocorreu em 1996 e 1997, com atorvastatina (Lipitor) e cerivastatina (Baycon), respectivamente. No entanto, em agosto de 2001, a Bayer retirou cerivastatina do mercado devido incidncia de mais de 100 casos de rabdomilise fatal, relacionados a dano severo da musculatura esqueltica com alterao das clulas musculares, liberao de mioglobina e, freqentemente, acompanhado de problemas renais7. A maioria dos casos foi observada em tratamentos com doses excessivas de cerivastatina ou em doses normais associadas ao uso de genfibrosil, frmaco da classe dos fibratos empregados no tratamento das hipertrigliceridemias8. Investigaes recentes tm mostrado diversos efeitos importantes de cerivastatina e outras estatinas, como ao antineoplsica9, inibio da reabsoro ssea10, aumento da disponibilidade de xido ntrico endotelial11, relaxamento do msculo sanguneo12, atenuao da hipertrofia do micito cardaco induzida pelo endotlio13, inibio da proliferao de clulas endoteliais induzidas por fatores angiognicos14, diminuio dos nveis de citocina pr-inflamatria IL-6, liberada pelo tecido adiposo6,15. Em 2002, atorvastatina foi o frmaco mais vendido no mundo, rendendo para o fabricante Pfizer cerca de US$ 8 bilhes 16 . Rosuvastatina (AstraZeneca), aprovada em agosto de 2003 pelo FDA, dever concorrer por este mercado, enquanto pitavastatina, nova estatina sinttica em estudos pela empresa japonesa Kowa Company, apresentou grande eficcia em reduzir os nveis de colesterol, com

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doses dirias de 1 a 4 mg e ao similar ou superior atorvastatina17,18. No momento, seis estatinas so empregadas clinicamente: lovastatina (Mevacor), pravastatina (Pravachol), sinvastatina (Zocor), derivado semi-sinttico, e fluvastatina (Lescol), primeiro agente totalmente sinttico, derivado de mevalonolactona produzido na forma racmica19. A nova gerao de estatinas sintticas, enantiomericamente puras, representada por atorvastatina (Lipitor) e rosuvastatina (Crestor), (Figura 1).

duo de quadros de isquemia do miocrdio e incidncia de infarto, com conseqente diminuio do ndice de mortalidade total causado por doenas cardiovasculares2. As estatinas so bem toleradas com boa margem de segurana durante a utilizao prolongada. Os efeitos colaterais no so freqentes, mas um dos mais srios est relacionado ao hepatotxica, com possvel aumento das enzimas aspartato e alanina transaminases. Miopatias, com evoluo a rabdomilises e insuficincia renal, so raras, mas so efeitos graves associados ao uso de estatinas. Parece que o uso concomitante de estatinas com eritromicina, ciclosporina, niacina e fibratos aumenta o risco de miopatias em 10-30% dos pacientes. COLESTEROL E HMG-CoA REDUTASE Colesterol um componente esteride da membrana celular e um precursor importante dos hormnios andrgenos, estrognios, progesterona e adrenocorticides. A primeira etapa da biossntese de colesterol no organismo realizada pela associao de trs molculas de acetil-Coenzima A (acetil-CoA) para formao de 3hidrxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). A converso seguinte de HMG-CoA em cido mevalnico catalisada pela enzima HMGCoA redutase e representa a etapa mais importante de controle da biossntese de colesterol no organismo (Figura 2).

Figura 1. Estrutura qumica das estatinas inibidoras da enzima HMG-CoA redutase

Os efeitos de diminuio de LDL-colesterol em pacientes hipercolesterolmicos parecem ser semelhantes entre as estatinas clssicas, ou seja, cerca de 25 a 45%, dependendo da dose. No entanto, lovastatina e sinvastatina parecem mais vantajosas em relao pravastatina porque produzem maior nvel de HDL-colesterol e maior diminuio de triglicerdeos sricos, triglicerdeos VLDL e colesterol VLDL. Atualmente, diversos dados da literatura mostram que as estatinas no s promovem diminuio de LDL-colesterol e aumento de HDL-colesterol, como tambm conduzem diminuio dos nveis de triglicerdeos7-10. De forma geral, as estatinas causam reduo dos nveis de triglicerdeos, mas este efeito parece ser observado apenas em pacientes hipertrigliceridmicos. Os valores praticamente constantes obtidos da relao triglicerdeos/LDL-colesterol, nestes estudos, mostram que quanto maior a atividade de estatina para diminuir o LDL-colesterol, maior ser o efeito na diminuio dos nveis de triglicerdeos12. Lovastatina, pravastatina e, mais recentemente, sinvastatina apresentaram atividade antiaterognica, relacionada melhora da disfuno endotelial e vasomotora, diminuio da formao de trombos plaquetrios e modulao na atividade fibrinoltica em pacientes hipercolesterolmicos. Estes efeitos contribuem para re-

Figura 2. Biossntese de colesterol a partir de acetil CoA

A condensao de trs molculas de pirofosfato de isopentenila (C5), gerado a partir de cido mevalnico(C6), fornece o intermedirio pirofosfato de farnesila contendo estrutura de 15 tomos de carbono. A reao entre duas molculas do intermedirio isoprenide C15 gera o derivado esqualeno C30. Esqualeno sofre ciclizao devido reao inicial de epoxidao, movimentao de eltrons e migrao de dois grupos metilas. A converso de lanosterol em colesterol ocorre em vinte etapas, a partir da remoo de trs grupos metila, reduo da dupla ligao da cadeia lateral e movimentao de dupla ligao no interior do anel de lanosterol20.

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Colesterol metabolizado por dois caminhos envolvendo as enzimas desmolase e 7-hidroxilase. Pregnenolona o produto da reao de clivagem oxidativa de colesterol pela desmolase, que atua como intermedirio comum na biossntese de todos os outros esterides endgenos. Colesterol pode tambm ser convertido a cidos e sais biliares pela atuao da enzima 7-hidroxilase, representando o mecanismo mais importante do catabolismo de colesterol. cido clico e seus derivados constituem 99% destes sais biliares e podem ser conjugados a molculas de glicina ou taurina. Estes compostos so sintetizados no fgado, armazenados na bexiga e liberados no intestino delgado para emulsificar lipdios da dieta e vitaminas lipossolveis, promovendo a absoro destes compostos atravs da mucosa intestinal. Sais biliares so predominantemente reabsorvidos pela circulao entero-heptica e retornam ao fgado para exercer um controle de feedback negativo sobre a enzima 7-hidroxilase e regular o metabolismo de colesterol. A diminuio de colesterol plasmtico acompanhada pela reduo dos nveis de LDL. Apesar da importncia deste mecanismo no efeito hipocolesterolmico, as estatinas tambm induzem o aumento de receptores LDL, onde a lipoprotena LDL se fixa no tecido heptico, ocorrendo depurao de partculas com apo B-100, por endocitose. O aumento de atividade dos receptores de LDL heptico um dos fatores mais importantes para diminuio dos nveis de LDL plasmtico. Por esta razo os inibidores de HMG-CoA redutase possuem dupla ao, diminuem a biossntese de colesterol e causam aumento do nmero de receptores LDL heptico, aumentando a remoo de IDL e LDL circulantes. Mecanismo de ao Como ilustrado na Figura 3, o substrato HMG-CoA formado a partir da combinao de acetil-CoA com acetoacetil-CoA e, subseqentemente, sofre duas reaes de reduo, envolvendo a transferncia de hidreto, fornecidas por duas molculas de nicotinamida adenina difosfato (NADPH), catalisada pela enzima HMG-CoA redutase.

molcula de NADPH para promover a segunda reao de reduo, ou seja, converso de mevaldedo a mevalonato. O mecanismo de ao molecular de reduo do substrato, na presena de NADPH, mostrado de forma detalhada na Figura 4, dando destaque aos aminocidos do stio cataltico envolvidos na reao.

Figura 4. Mecanismo molecular e principais interaes do substrato HMGCoA e mevaldedo com aminocidos do stio cataltico da enzima HMGR, na presena de duas molculas de NADPH, envolvidos na formao de cido mevalnico

Figura 3. Biossntese de mevalonato a partir de acetil-CoA, primeira etapa na biossntese de novo de colesterol

A primeira reao de reduo, na presena de NADPH, envolve a formao do intermedirio hemi-acetal de mevaldil-CoA, que se decompe a mevaldedo e CoASH, posteriormente protonado por grupo doador de hidrognio no stio cataltico (His866). Na terceira etapa, NADP+ gerado anteriormente substitudo por outra

Hidroximetilglutaril-CoA redutase (HMGR) apresenta-se na forma de um tetrmero, no qual dois dos quatro monmeros interagem para formar o stio cataltico. O grupo hidroximetilglutarlico (HMG) do substrato HMG-CoA posiciona-se na interface destes monmeros, onde ocorrem as reaes de reduo. O stio cataltico de HMGR possui uma regio cataltica importante, denominada ala-cis (aminocidos ligados de forma cis), envolvendo os resduos 682-694, caractersticos apenas dos organismos eucariotes. Na regio dos aminocidos C688 a T689, a ala cis est adequadamente posicionada para orientar os resduos fundamentais que participam das reaes de reduo (Ser684, Asp690, Lys691 e Lys692). As principais interaes do substrato HMG-CoA no stio cataltico de HMGR esto descritas na Tabela 1. As investigaes realizadas em diversos complexos enzimticos tm sugerido que existe apenas uma diferena fundamental entre as interaes do substrato e as diferentes estatinas. No complexo da enzima com as estatinas parece que ocorre uma mudana conformacional na regio flexvel C-terminal, que permite a acomodao dos grupos rgidos e hidrofbicos dos inibidores, aumentando as interaes hidrofbicas com a enzima e contribuindo para a alta potncia apresentada pelas estatinas. RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE De forma geral, os frmacos naturais e sintticos possuem gru-

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Tabela 1. Principais interaes do substrato HMG-CoA no stio cataltico de HMGR Grupo funcional do substrato 1-C=O 3-C-OH 3-C-CH3 5-C-OH 5-C=O -SH (CoA) Resduo que realiza interao Glu559, Lys691* Asp690, Arg590 Leu853 Lys735 Ser684 His866 Fora de interao Ligao de hidrognio Ligao de hidrognio van der Waals Ponte salina Ligao de hidrognio Ligao de hidrognio Comentrios Promove a polarizao da carbonila para subseqente transferncia de hidreto

Regio terminal COO-, cuja carga estabilizada por ambos resduos Posicionado adequadamente prximo ao stio para doar hidrognio ao grupo tiol de CoA

* O resduo de Lys691 realiza adicionalmente ligao de hidrognio com os resduos Glu559 e Asp767. pos lipoflicos ligados a uma cadeia lateral comum, representada por unidade de cido 3,5-di-hidroxivalrico ou ,-di-hidroxiheptanico, com substituintes na posio 7, com grande analogia estrutural no s com o substrato natural HMG-CoA da enzima HMG-CoA redutase, mas tambm com o produto da ao enzimtica, cido mevalnico21. As estatinas so inibidores competitivos da enzima HMGR bastante potentes, com valores de constante de inibio (Ki) na faixa nanomolar (0,1 a 2,3). Por ex., a afinidade de HMG-CoA redutase por mevastatina e lovastatina , respectivamente, 7140 e 16700 vezes superior que pelo substrato, confirmando a presena de duas regies de ligaes fundamentais no stio ativo da enzima, uma para ligao do grupo hidroximetilglutaril, no qual o substrato ou a poro de cido 3,5-di-hidroxivalrico de estatinas se ligam e, uma regio adjacente hidrofbica para complexao do grupo volumoso das estatinas22. As estatinas mais potentes devem ser capazes de fornecer grupos carboxilato e hidroxlicos no substitudos, preservando a funo cido 3,5-di-hidroxivalrico (na forma hidroxi-cido ou lactona). O derivado 5-cetnico representa, no entanto, uma exceo, sua potncia, similar ao derivado hidroxlico, deve ser devida reduo do grupo carbonlico in vivo. Todas as estatinas possuem um grupo hidroximetilglutarlico (HMG) que se liga na mesma regio enzimtica do grupo HMG do substrato, bloqueando seu acesso ao stio cataltico. A Figura 5A ilustra as interaes moleculares mais relevantes do grupo HMG do substrato no stio cataltico. Por outro lado, a Figura 5B mostra, comparativamente, as interaes do inibidor rosuvastatina complexado no stio cataltico de HMGR. Outras interaes so observadas entre a base adenina e o grupo fosfato do substrato e a molcula de NADPH, mas a Tabela 1 e a Figura 5 se referem apenas s interaes relevantes do stio cataltico. Pontes de grupo etil ou (E)-etenil fornecem a melhor distncia entre o carbono 5-carbinlico e a regio lipoflica de decalina das estatinas de primeira gerao, enquanto a cadeia lateral de lovastatina, contendo grupo ster 2(S)-metilbutrico [CH3CH2CH(CH3)CO2-], pode sofrer pequena modificao como a introduo de grupo metlico adicional na posio . Esta variao deu origem sinvastatina [CH3CH2C(CH3)2CO2-], cerca de 2,5 vezes mais ativa que lovastatina22. Modificaes do grupo lipoflico, como substituio de decalina (mevinolina, lovastatina, sinvastatina e pravastatina) por anis heterocclicos substitudos, como indol (fluvastatina), piridina (cerivastatina), pirrol (atorvastatina) e pirimidina (rosuvastatina) conduzem a derivados que preservam a atividade hipolipmica7. Os grupos volumosos das estatinas, contendo grupo decalina ou anis heterocclicos, adotam diferentes conformaes na interao com o stio de interao que conduzem a interaes hidrofbicas.

Figura 5. Interaes do substrato (5A), extrado do PDB cdigo ID 1DQA, e inibidor rosuvastatina (5B), cdigo ID 1HWL, complexadas no stio cataltico da enzima HMG-CoA redutase. A Figura 5A ilustra as interaes mais importantes da unidade de cido 3-hidrxi-metilglutarlico do substrato, aps clivagem e liberao de CoASH. A Figura 5B mostra, comparativamente, as interaes do inibidor rosuvastatina, semelhantes ao substrato

As estatinas sintticas possuem um grupo 4-fluorofenil que participa de interaes adicionais atravs do anel aromtico e do tomo de flor com o grupo guanidnico do resduo Arg590. Por outro lado, a cadeia lateral de cido butrico das estatinas, contendo grupo decalina, como pravastatina, ocupa regies semelhantes no stio cataltico. Alm destas interaes, atorvastatina e rosuvastatina contm uma cadeia lateral polar com grupo carbonila ou sulfonamida, respectivamente, que realiza interao por ligao de hidrognio com o resduo de Ser565. Somente rosuvastatina realiza interao polar com o resduo de Arg568, pela interao com grupo sulfonamido23. As interaes moleculares da enzima complexada com diferentes estatinas ou substrato esto disponveis no PDB (Protein Data Bank). Pravastatina usada na forma de hidroxi-cido livre, enquanto

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mevastatina, lovastatina e sinvastatina so usadas como pr-farmacos na forma de lactonas, que sero enzimaticamente convertidas pela ao de esterases aos correspondentes hidroxi-cidos (cido 3,5-dihidroxivalrico), ativos para inibio de HMG-CoA redutase. Pravastatina o metablito de mevastatina, enquanto sinvastatina anlogo de lovastatina com grupo metlico adicional na cadeia lateral. In vivo, a forma lactnica de pr-frmacos de estatinas est em equilbrio reversvel com a forma hidroxi-cida ativa, capaz de mimetizar estruturalmente o substrato natural HMG-CoA. A molcula de mevinolina, assim como as estatinas clssicas, possui sete centros assimtricos, mas estudos de Relao Estrutura Atividade (REA) tm mostrado que pelo menos cinco destes centros quirais, presentes na poro hexa-hidronaftalnica e cadeia lateral (posio 8), so desnecessrios para inibio efetiva de HMGCoA redutase. Por outro lado, a configurao do carbono dos derivados lactnicos parece importante, pois o epmero de lovastatina no apresenta qualquer atividade hipolipmica 7. Atorvastatina e rosuvastatina so exemplos de estatinas que preservam apenas dois centros assimtricos da molcula de mevastatina original e, mesmo assim, so potentes inibidores enzimticos2. Os pr-frmacos lovastatina e sinvastatina so menos solveis em gua, enquanto pravastatina, mais hidrossolvel, possui baixa penetrao em clulas no hepticas, maior seletividade para inibio de HMG-CoA redutase heptica e nicio de ao mais rpida, atingindo picos de concentrao em apenas 1 h. NOVAS TENDNCIAS TERAPUTICAS - EFEITOS PLEIOTRPICOS As estatinas exercem muitos efeitos independentes da diminuio do colesterol srico, conhecidos como pleiotrpicos6. Estes efeitos incluem ao reguladora na funo endotelial, aumento da estabilidade de placas aterosclerticas, diminuio do estresse oxidativo e inflamao, e diminuio da resposta trombognica. Alm destes, as estatinas possuem efeitos extra-hepticos benficos no sistema imune, sistema nervoso central e sseo. Muitos destes efeitos pleiotrpicos so mediados pela inibio de isoprenides, os quais servem como ligantes lipdicos para molculas envolvidas em processos de sinalizao celular. Funo endotelial Uma importante caracterstica da disfuno endotelial a sntese ineficaz, liberao e atividade do xido ntrico derivado de endotlio (NO). O xido ntrico endotelial parece inibir vrios componentes de processos aterognicos, por ex., mediando relaxamento vascular e inibio de agregao plaquetria24. Estudos prvios afirmaram que as estatinas poderiam restabelecer a funo endotelial, em parte, pela diminuio dos nveis de colesterol srico. No entanto, foi verificado que o restabelecimento da funo endotelial ocorreu anteriormente diminuio do colesterol, sugerindo que efeitos adicionais reduo do colesterol esto envolvidos neste processo, principalmente o aumento de xido ntrico endotelial por estimulao e sub-regulao da enzima xido ntrico sintase (eNOS)25. As estatinas tambm tm sido vinculadas capacidade de aumento do nmero de clulas endoteliais progenitoras circulantes (EPCs), alm de induzirem a angiognese atravs da proliferao, migrao e sobrevida das clulas EPCs circulantes26. Em pacientes com doena arterial coronria estvel, a administrao de estatinas por quatro semanas aumentou o nmero de clulas circulantes EPCs, promovendo, conseqentemente, melhora na capacidade circulatria destes pacientes.

Inflamao vascular Estudos recentes sugerem que as estatinas possuem propriedades antiinflamatrias devido capacidade de reduzirem o nmero de clulas inflamatrias em placas aterosclerticas27. Os mecanismos envolvidos esto relacionados inibio da adeso de molculas, tais como molculas de adeso intercelular (ICAM-1), as quais esto ligadas ao recrutamento de clulas inflamatrias. Adicionalmente, as estatinas atenuam a expresso de P-selectinas e a adeso de leuccitos pelo aumento da produo de xido ntrico endotelial. Este efeito independente de colesterol das estatinas no foi observado em ratos deficientes em eNOS, sugerindo que esta enzima foi mediadora nos efeitos vasculares protetores das estatinas. Demncia Dados epidemiolgicos recentes tm mostrado que as estatinas podem exercer efeitos protetores contra a doena de Alzheimer e outros tipos de demncia. A doena de Alzheimer est relacionada aos efeitos da protena -amilide, a qual pode se acumular no crebro, causando neurotoxicidade e neurodegenerao. Estudos experimentais e clnicos sugerem que h uma relao patofisiolgica entre protena -amilide e nveis sricos de colesterol, sendo que nveis aumentados desta protena e da apolipoprotena E (ApoE) so fatores de risco para a doena de Alzheimer28. Desta forma, independentemente das estatinas parecerem induzir alteraes na distribuio de colesterol celular no crebro, tais efeitos exercidos pelas estatinas podem ser mediados via NO ou ApoE29. Segundo pesquisas realizadas, a prevalncia de doena de Alzheimer em pacientes tratados com estatinas 60% mais baixa em comparao a pacientes que fazem uso de outras medicaes utilizadas no tratamento de doenas cardiovasculares. Assim sendo, evidncias recentes tm estimulado a investigao de estatinas como potenciais novos agentes antiinflamatrios e protetores vasculares para o tratamento de outras doenas cerebrais, tais como esclerose mltipla e depresso. Neoplasias As estatinas tm sido relacionadas s propriedades de inibio de proliferao e induo de apoptose em uma grande variedade de clulas tumorais, sendo desencadeados efeitos antitumorais em modelos animais contra melanoma, carcinoma mamrio, adenocarcinoma pancretico, fibrosarcoma, glioma, neuroblastoma e linfoma, resultando em retardamento de crescimento tumoral e inibio de processos metastticos. Em estudos pr-clnicos, as estatinas tm demonstrado a capacidade de potencializar os efeitos antitumorais de algumas citocinas e quimioterpicos. Lovastatina a estatina mais estudada no que se refere a potenciais efeitos antitumorais, tendo sido capaz de exercer atividade antiproliferativa contra uma variedade de tumores, incluindo carcinoma de seio, prstata, estmago, pulmo, pncreas, bexiga, adenocarcinoma de clon, neuroblastoma, melanoma e clulas de leucemia mielide aguda30,31. Efeitos citostticos contra clulas tumorais tambm tm sido observados com o uso de pravastatina, sinvastatina, fluvastatina e cerivastatina30. Lovastatina e outras estatinas tambm inibiram o crescimento de vrias clulas normais e linhagens de clulas no transformadas, incluindo clulas de msculo liso, mioblastos de msculo estriado, clulas endoteliais, fibroblastos, clulas do epitlio alveolar e linfcitos B, mas clulas normais parecem ser menos sensitivas aos efeitos antiproliferativos das estatinas se comparadas s clulas tumorais32. Com relao a efeitos antimetastticos, lovastatina tem inibido

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etapas essenciais de processos metastticos, nomeados ligao, motilidade e invaso, sendo que fluvastatina e cerivastatina tambm suprimiram a invaso de clulas tumorais humanas 33. As estatinas foram capazes de inibir metstase de clulas de melanoma e clulas de carcinoma mamrio, bem como metstase de clulas de adenocarcinoma de clon, em ratos. Associao de estatinas a outros tratamentos As estatinas tm demonstrado a capacidade de potencializar a atividade antitumoral de algumas citocinas e agentes quimioterpicos. Dentre estes agentes quimioterpicos esto cisplatina, 5-fluorouracil, paclitaxel e doxorubicina. Lovastatina foi capaz de aumentar a apoptose induzida por cisplatina em quatro linhas de clulas de adenocarcinoma de clon e, sinergisticamente, potencializar a atividade de paclitaxel contra linhagens de clulas humanas de leucemia, in vitro, e de cisplatina contra melanoma de murina, tanto in vitro quanto in vivo34. O mecanismo preciso envolvido nesta interao sinrgica entre lovastatina e cisplatina em clulas tumorais ainda no foi estabelecido. No entanto, considerando que lovastatina detm uma variedade de clulas na fase G1 do ciclo celular e estas clulas detidas parecem mostrar sensibilidade aumentada para cisplatina, no pode ser excluda a hiptese de que lovastatina torne as clulas tumorais mais susceptveis ao de cisplatina35. J as interaes entre lovastatina e 5-fluorouracil ou doxorubicina parecem ser particularmente interessantes. Lovastatina tem sido capaz de fortalecer a atividade pr-apopttica de 5-fluorouracil em linhagens de clulas de carcinoma de clon humano e potencializar os efeitos antitumorais de doxorubicina contra melanoma de murina, carcinoma de clon e carcinoma de pulmo, tanto in vitro quanto in vivo36. Lovastatina no somente aumentou a atividade teraputica de doxorubicina nestes modelos de tumores de murina, mas reduziu significativamente sua cardiotoxicidade36. As estatinas tm sido capazes de, efetivamente e at mesmo sinergisticamente, potencializar a atividade antitumoral de determinadas citocinas e quimioterpicos em uma grande variedade de modelos tumorais experimentais. Tambm pode-se supor que pacientes com cncer que no tenham sido tratados com estatinas previamente ao desenvolvimento do tumor poderiam se beneficiar destes frmacos includos como adjuvantes terapia convencional, aumentando, portanto, sua efetividade e adicionalmente, diminuindo os riscos de doenas cardiovasculares. REFERNCIAS
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