Heloisa Beraldo

Sabemos que a Qumica Orgnica tem feito inmeras contribuies para a Medicina, atravs da descoberta de princpios ativos, do planejamento e da sntese de frmacos. No entanto, a Qumica Inorgnica tem igualmente papel importante, tanto na clnica quanto na pesquisa e no desenvolvimento de novos medicamentos, como veremos neste Caderno Temtico. Mostramos aqui algumas possibilidades de interveno da Qumica Inorgnica na Qumica Medicinal, atravs de exemplos de compostos inorgnicos em uso clnico ou que esto sob investigao, bem como de compostos orgnicos cujo mecanismo de ao envolve a interao com um metal. Qumica Medicinal, Qumica Inorgnica

Introduo

para esterilizar a gua 3000 anos antes de Cristo, e o ouro era empregado uitos metais tm um papel na fabricao de medicamentos na importante nos sistemas viArbia e na China h 3500 anos, mais vos, uma vez que se ligam e em razo da natureza preciosa do interagem com molculas biolgicas metal do que de suas propriedades tais como protenas e o ADN, e medicinais, pois se acreditava que um apresentam afinidade por molculas metal nobre deveria trazer benefcios cruciais para a vida, como a de ao organismo. Medicamentos conoxignio, O2, ou a de tendo ferro eram Todas as substncias so xido ntrico, NO. usados no Egito venenos. O que diferencia Sendo assim, a evo1500 anos antes de um medicamento de um luo natural incorCristo e j no sculo veneno a dose porou os metais s dezesseis o mdico Theophrastus funes essenciais suo Theophrastus Paracelsus vida. Sabemos que o Paracelsus (1493(1493-1541) transporte de oxig1541, Figura 1) denio e de eltrons senvolvia e usava feito respectivamente pelo ferro da hemedicamentos base de mercrio. moglobina e dos citocromos, que o No entanto, somente nos ltimos zinco exerce funo estrutural imporcem anos as propriedades medicinais tante, e que minerais contendo clcio de compostos inorgnicos comeaso constituintes dos ossos. ram a ser investigadas de forma racioSe a natureza usa os metais em nal, com o emprego de compostos sistemas biolgicos, surge a pergunde ouro no tratamento da tuberculose, ta: seria possvel empreg-los como dos antimoniais para o tratamento de medicamentos? leishmaniose e de compostos base Ainda que a elucidao dos mecade arsnio para o tratamento da sfilis. nismos de ao dos metais no orgaA Qumica Inorgnica Medicinal nismo seja relativamente recente, seu em sua forma atual teve suas origens uso em Medicina vem sendo praticanos trabalhos de Paul Ehrlich, prmio do h aproximadamente 5000 anos. Nobel em Medicina e Fisiologia em De fato, os egpcios usavam cobre 1908 (Figura 2) e Alfred Werner,
A Qumica Inorgnica na Qumica Medicinal

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Figura 1: Theophrastus Paracelsus (14931541), que usava medicamentos base de mercrio (cedida por Edgar Fahs Smith Collection, University of Pennsylvania Library).

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prmio Nobel de Qumica em 1913, o primeiro a ser conferido a um qumico inorgnico (Figura 3). Ehrlich foi o fundador da quimioterapia e introduziu as primeiras idias sobre relaes estrutura-atividade e o conceito
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A importncia da descoberta das propriedades antitumorais do cisplatina

No entanto, apesar da grande importncia dos trabalhos de Ehrlich e Werner, a Qumica Medicinal dedicavase principalmente ao estudo de compostos orgnicos e produtos naturais at a descoberta, feita pelo fsico Barnett Rosemberg (Figura 4) em 1965, das propriedades antitumorais do cis [(diaminodicloro)platina(II)], cis[Pt(NH3)2Cl2], o chamado cisplatina. O composto, que j era conhecido desde o final do sculo XIX, um arqutipo de droga inorgnica, pois no contm um s tomo de carbono. As investigaes sobre o cisplatina constituem talvez o maior sucesso da Qumica Inorgnica Medicinal, uma vez que a partir do uso clnico do composto, em 1978, o nmero de mortes de homens por tumor de testculo diminuiu cerca de 80%. Desde ento, houve um grande interesse por complexos metlicos como possveis agentes teraputicos, e iniciou-se uma nova era de busca por compostos metlicos com propriedades farmacolgicas, investigao de mecanismos de ao e tentativas de melhorar a atividade. O interesse nas aplicaes da Qumica Inorgnica em Medicina continua a crescer, com a procura por novos alvos e novas oportunidades de interveno da Qumica de Coordenao na Qumica Medicinal.

Figura 2: Paul Ehrlich (1854-1915), prmio Nobel de Medicina e Fisiologia, 1908 (cedida por The Nobel Foundation).

de ndice teraputico. Fez ainda uso de complexos metlicos, em especial os de arsnio, na preparao de drogas para o tratamento da sfilis. interessante notar que os primeiros estudos relacionando a estrutura atividade foram feitos por Ehrlich para esses compostos inorgnicos de arsnio. Werner considerado o pai da Qumica de Coordenao pelo desenvolvimento de sua teoria para explicar a estrutura e a ligao qumica nos complexos metlicos.

o tratamento de excesso de ons metlicos, seja devido intoxicao por metais exgenos (como por exemplo na intoxicao por chumbo), seja por defeitos metablicos que levam ao excesso de metais endgenos, como na doena de Wilson (excesso de cobre) ou na talassemia (excesso de ferro). O tratamento consiste na administrao de agentes quelantes orgnicos, os quais devem cumprir requisitos adequados de especificidade, farmacocintica e metabolismo. Metaloprotenas constituem alvos interessantes para drogas orgnicas, que podem coordenar-se aos metais no stio ativo, inibindo a ao enzimtica. Uma estratgia no desenho de novos frmacos o desenvolvimento de anlogos do substrato, que se ligam competitivamente ao metal no stio ativo. Essa estratgia tem sido usada no desenho de drogas para o tratamento da AIDS e do cncer, em que se procura inibir stios de metaloprotenas contendo zinco. Um outro exemplo seria o de drogas usadas como agentes anti-hipertensivos, e que agem coordenando-se ao zinco presente na estrutura da enzima conversora da angiotensina (ECA), envolvida na regulao da presso arterial. A coordenao aos ctions metlicos pode alterar significativamente o perfil fisiolgico das drogas. De fato, a lipofilia modifica-se pela combinao metal-droga, o complexo pode

Aplicaes da Qumica Inorgnica em Medicina

Nesse sentido, podemos subdividir as aplicaes da Qumica Inorgnica em Medicina em duas categorias: a dos compostos orgnicos que agem atravs da coordenao a metais livres ou ligados a protenas dentro do organismo, e a das drogas ou compostos usados em diagnsticos, que j contm metais, como os antitumorais de platina, os antimoniais usados contra leishmania, antiartrticos contendo ouro ou compostos metlicos usados em diagnstico para deteco e imagem. Compostos orgnicos podem ser usados como agentes quelantes para
A Qumica Inorgnica na Qumica Medicinal

Figura 3: Alfred Werner (1866-1919), prmio Nobel de Qumica, 1913 (cedida por The Nobel Foundation).
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Figura 4: Barnett Rosenberg (1926-) (cedida por Technion - Israel Institute of Technology).
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ser mais ativo do que o ligante livre, alguns efeitos colaterais podem diminuir pela complexao, o mecanismo de ao pode envolver ligao a um metal in vivo, como no caso da ligao aos stios metlicos de enzimas, e o complexo metlico pode ser um veculo para a ativao do ligante como agente citotxico. Finalmente, a coordenao pode levar a uma significativa reduo da resistncia celular, j que os mecanismos de resistncia que reconhecem um composto orgnico podem no reconhec-lo quando complexado a um ction metlico. Exemplos interessantes de interaes metal-droga podem ser citados, como a captao celular de complexos de cobre de tiossemicarbazonas, que facilitada com relao dos ligantes livres, em razo de um aumento da lipofilia, ou o fato de que complexos de cobre e zinco de vrios ligantes podem exibir atividade similar das enzimas superxido dismutases, importantes na remoo de radicais livres superxido, que so agentes txicos mediadores de inflamao, cncer e AIDS.

O desenvolvimento da Qumica Inorgnica Medicinal: uma nova rea da Qumica

Como reflexo do desenvolvimento dessa nova rea da Qumica Inorgnica, em 1994 apareceu o primeiro nmero da revista Metal-Based Drugs, que lista, nas suas reas de interesse, estudos de drogas antitumorais base de metais, como os anlogos do cisplatina e outros complexos, agentes antimicrobianos, antiartrticos (como complexos de ouro), anti-hipertensivos, (como complexos de ferro e rutnio), antivirais, suplementos minerais, compostos de bismuto ativos contra a bactria Helycobacter pylori, causadora da lcera, e anticidos (por exemplo, Al, Na, Mg, Ca). A conferncia intitulada Metal ions in Medicine: targets, diagnostic and therapeutics (ons metlicos em Medicina: alvos, diagnstico a tera-

putica), teve lugar no campus do Instituto Nacional de Sade (National Institute of Health, NIH), nos Estados Unidos, em junho de 2002. Dela participaram pesquisadores e representantes das indstrias farmacuticas. O foco da conferncia foi a pesquisa bsica, mas com uma viso clara das potenciais aplicaes dos metais em Medicina. Entre as vrias questes apontadas como essenciais durante a conferncia, pode-se citar o desafio de controlar a reatividade do metal para melhorar a especificidade com reduo de toxidez. Contudo, esse desafio no exclusivo aos compostos contendo metais, uma vez que compostos orgnicos devem fundamentalmente cumprir com os mesmos requisitos. A maior preocupao por parte das indstrias farmacuticas com relao a drogas contendo metais pareceria ser a da toxidez, principalmente a de metais no-essenciais. No entanto, a dicotomia essencial versus txico vem sendo substituda pelo princpio dose-resposta, j que metais essenciais podem tambm causar efeitos deletrios, quando em altas doses. De fato, Paracelsus j havia percebido, no sculo dezesseis, que todas as substncias so venenos; o que diferencia um medicamento de um veneno a dose. A Qumica Inorgnica Medicinal uma rea multidisciplinar, que combina Qumica Orgnica e Inorgnica, Farmacologia e Bioqumica. Como rea recente, j apresenta muitas aplicaes mas poucos princpios tericos que, felizmente, tm aumentado nos ltimos tempos, tais como o de que a dose diferencia os efeitos benficos dos indesejveis, o de que os efeitos se devem no apenas ao metal, mas entidade metal-ligante e o de que a biodisponibilidade de um composto contendo um metal o que determina seu impacto bioqumico. Contribuies da Qumica Inorgnica Qumica Medicinal so muitas, uma vez que a Qumica Inorgnica pode aproveitar-se, para o desenvolvi-

mento de novas drogas e ampliao do arsenal teraputico, de propriedades que so exclusivas dos ons metlicos, tais como suas caractersticas eletrnicas e nucleares, seus mltiplos estados de oxidao e seu comportamento em campos magnticos. Procuramos mostrar neste artigo a grande importncia da Qumica Inorgnica tanto em Medicina quanto em pesquisas relacionadas Qumica Medicinal. Muitos compostos ditos inorgnicos esto atualmente em uso clnico: antitumorais de platina, antimoniais para tratamento de leishmania, compostos de bismuto para o tratamento de distrbios gstricos, a auranofina, um composto de ouro usado contra a artrite, o nitroprussiato, um complexo de ferro em uso nas emergncias hipertensivas, e uma variedade de compostos inorgnicos usados diariamente em todo o mundo em diagnstico e como agentes de contraste. Um grande nmero de trabalhos vm sendo realizados sobre assuntos relacionados Qumica Inorgnica Medicinal. Este Caderno Temtico aborda alguns aspectos dessa rea de crescente importncia.
Helosa Beraldo (hberaldo@ufmg.br), doutora pela Universit Paris VI, Frana, professora titular do Departamento de Qumica da Universidade Federal de Minas Gerais e trabalha na rea de Qumica Inorgnica Medicinal.

Referncias bibliogrficas
FARRELL, N. Biomedical uses of Inorganic Chemistry. An overview. Coordination Chemistry Reviews , v. 232, p. 1-4, 2002. ORVIG, C. e ABRAMS, M.J. Medicinal Inorganic Chemistry: Introduction. Chemical Reviews, v. 9, n. 9, p. 22012203, 1999. THOMPSON, K.H. e ORVIG, C. Boon and bane of metal ons in Medicine. Science, v. 300, p. 936-939, 2003.

Para saber mais

Chemical Reviews, Medicinal Inorganic Chemistry, v. 9, n. 9, 1999, um caderno temtico dedicado Qumica Inorgnica Medicinal.

Abstract: It is well known that Organic Chemistry has made many contributions to Medicine through the discovery of active principles and by means of the design and syntheses of drugs. However,
the interest in uses and applications of Inorganic Chemistry in Medicine continues to expand, both in clinically used compounds and in Inorganic Chemistry helping the development of new pharmaceuticals, as discussed in this thematic issue. Keywords: Medicinal Chemistry, Inorganic Chemistry

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A Qumica Inorgnica na Qumica Medicinal

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