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Farmacuticas
Bsica e Aplicada
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences
RESUMO
O polimorfismo pode ocasionar desvios de qualidade
durante o processo produtivo e influenciar o
desempenho dos medicamentos. Por isso, o
entendimento do fenmeno e suas implicaes abre um
campo amplo de possibilidades a serem exploradas na
rea farmacutica, incluindo o surgimento de novos
paradigmas e ferramentas na garantia da qualidade de
medicamentos. Este trabalho apresenta uma introduo
aos aspectos bsicos do fenmeno do polimorfismo e suas
implicaes na produo e controle de medicamentos,
com nfase no polimorfismo dos frmacos.
Palavras-chave: Polimorfismo de frmacos. Caracterizao
no estado slido. Cristalografia de policristais.
INTRODUO
O polimorfismo definido como a habilidade de
uma substncia existir no estado slido com, no mnimo,
duas estruturas cristalinas diferentes. Por consequncia,
cada polimorfo uma fase cristalina distinta (Haleblian &
Mccrone, 1969).
A princpio, todos os frmacos apresentam a
capacidade de se cristalizar em estruturas cristalinas
diferentes, portanto, todos os frmacos podem apresentar
o fenmeno do polimorfismo. Entretanto, em funo de
barreiras cinticas e termodinmicas, isso nem sempre
observado.
A criao do termo polimorfismo atribuda
ao qumico alemo Eilhard Mitscherlich em 1822, mas o
conhecimento do fenmeno antigo: j em 1788 o qumico
alemo Martin Heinrich Klaproth observou que carbonato de
clcio pode cristalizar-se em calcita e aragonita (Haleblian
& Mccrone, 1969). Apesar do fenmeno do polimorfismo
ser conhecido h mais de dois sculos, o setor farmacutico
comeou a estud-lo com mais nfase somente a partir de
1960, sendo que os maiores esforos para o entendimento
e a avaliao do impacto do polimorfismo de frmacos tm
Figura 1. Evoluo anual do nmero de referncias (patentes e artigos cientficos), a partir de 1990, contendo o conceito drug crystal
polymorphism nas bases de dados CAPLUS e MEDLINE.
CONCEITOS E DEFINIES
Aspectos cristalogrficos
Os materiais podem apresentar-se estruturados e
espacialmente organizados. Esta regularidade estrutural
denominamos cristais e so comuns em substncias
e compostos slidos. O processo de formao de um
cristal, a cristalizao, caracteriza-se pelo agrupamento de
aproximadamente 1020 molculas ou ons em um arranjo
regular (Beinstein et al., 1999).
O cristal pode atingir dimenses macroscpicas,
visveis sem o auxlio de lentes, mas ele apresenta uma
identidade bsica de dimenses muito reduzidas que o
caracteriza: uma cela unitria, a menor subcomponente
de uma estrutura cristalina, ou seja, a menor unidade
imaginria de organizao. A cela unitria definida
pelos vetores de translacionais a, b e c e os ngulos a, b
e g entre eles (Figura 2), formando um arranjo geomtrico
caracterstico a um dos sete sistemas cristalinos possveis:
cbico, monoclnico, triclnico, hexagonal, ortorrmbico,
rombodrico e tetragonal (Cullity, 1978). A Figura 3
exemplifica, por meio do agente antihelmntico mebendazol,
como ocorre a distribuio espacial na cela unitria das
molculas que constituem o retculo cristalino, sendo que a
estrutura cristalina da forma A pertence ao arranjo triclnico
(Furlan et al, 2009).
Figura 2. Cela Unitria.
28
Figura 4. Esquema da estrutura de um composto qumico (Haleblian, 1975; Lachman et al., 2001).
29
31
32
Tabela 1 - Tcnicas utilizadas no estudo do polimorfismo e seus principais aspectos (Giron, 2003).
Tcnica
Medida obtida
Caractersticas e Aplicaes
Microcalorimetria
Termogravimetria (TG)
Isoterrmas de adsoro/dessoro
de vapor de gua
Higroscopicidade
Definies das de armazenamento,
Cintica de formaes de hidratos
Estudo da cristalizao de amorfos
Espectro no infravermelho
Raman
Espectro Raman
Informaes complementares ao IR
Acoplamento microscopia
Sem preparao da amostra
Quantificao de fases
Espectro de Ressonncia
Difratograma
Solubilidade
Quantidade dissolvida em
solventes e temperaturas
diferentes
Microscopia, SEM
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Figura 6 - rvore de decises sobre a definio de especificaes de polimorfos. Adaptado do guia FDA (FDA, 2007).
CONCLUSES
A escolha da forma cristalina pode ser decisiva
para determinar se a formulao farmacutica ser fsica e
quimicamente estvel, se o p ir ou no ser compressvel,
se os nveis plasmticos necessrios sero atingidos para
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ABSTRACT
Polymorphism in the manufacture of medicines
Polymorphism can cause quality deviations during
the production of medicines and can influence their
effectiveness. Therefore, an understanding of this
phenomenon and its implications opens a wide field of
possibilities to be explored in the pharmaceutical field,
including the emergence of new paradigms and tools for
the quality assurance of medicines. This paper presents
an introduction to basic aspects of the polymorphism
phenomenon and its implications for the production
and control of medicines, with emphasis on drug
polymorphs.
Keywords: Polymorphism of drugs. Solid State
Characterization. Crystallography of Polycrystals.
AGRADECIMENTOS
CAPES, FAPESP, CNPQ.
REFERNCIAS
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