Fisiopatologia e aspectos inflamatrios da aterosclerose

ARTIGO DE REVISO

Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EH

Fisiopatologia e aspectos inflamatrios da aterosclerose

Physiopathology and inflammatory aspects of atherosclerosis
MARIA G.V. GOTTLIEB GISLAINE BONARDI EMLO H. MORIGUCHI

RESUMO Objetivo: Apresentar e avaliar o que tem se descoberto recentemente sobre a fisiopatologia, epidemiologia e aspectos inflamatrios envolvidos na aterosclerose dentro de uma perspectiva multidisciplinar. Fonte de dados: Foram realizadas compilaes bibliogrficas sobre artigos cientficos originais e de reviso em revistas indexadas no MEDLINE no perodo de 1970 ao atual que envolvesse assuntos relacionados aterosclerose. Sntese de dados: A reviso sugere que a aterosclerose uma doena multifatorial com forte componente gentico, ambiental e de resposta inflamatria, associada ao envelhecimento. No entanto, ainda a sua etiologia no est completamente esclarecida. Concluso: O entendimento da biologia bsica da inflamao na aterosclerose proporcionaria um melhor suporte clnico que poderia alterar o caminho da prtica da medicina preventiva e propiciar benefcios para a sade pblica.
UNITERMOS: ARTERIOSCLEROSE/fisiopatologia; ARTERIOSCLEROSE/epidemiologia; INFLAMAO; ENVELHECIMENTO.

ABSTRACT Objective: To present and evaluate that have discovery recentely about physiopathology, epidemilogy and inflammatory aspects involved in atherosclerosis into multidisciplinary perpective. Source of dates: Bibliographical compilations were accomplished on original articles and revisions published in journals indexed in MEDLINE among 1970 to present that involved related subjects to atherosclerosis. Synthesis of dates: The revision of suggest that the atherosclerosis is a multifactorial disease with strong genetic component, environmental and inflammatory response ageing-related. However, its etyology still is not completely explained. Conclusion: The understanding of basic biology of the inflammation in atherosclerosis would provide a better clinical support that could alter the way of preventive medicine practice and provide benefice to public health.
KEY WORDS: ARTERIOSCLEROSIS/physiopathology; ARTERIOSCLEROSIS/epidemiology; INFLAMMATION; AGING.

* Biloga. Mestre em Cincias da Sade. ** Mdica Geriatra. Doutoranda do Programa de Ps Graduao em Gerontologia Biomdica do Instituto de Geriatria e Gerontologia da PUCRS. *** Mdico MD, PhD. Professor do Instituto de Geriatria e Gerontologia da PUCRS. Scientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005

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INTRODUO
A palavra aterosclerose deriva do grego atero, que significa caldo ou pasta, e esclerose, que corresponde a endurecimento. A aterosclerose uma doena multifatorial, lenta e progressiva, resultante de uma srie de respostas celulares e moleculares altamente especficas(1). O acmulo de lpides, clulas inflamatrias e elementos fibrosos, que se depositam na parede das artrias, so os responsveis pela formao de placas ou estrias gordurosas, e que geralmente ocasionam a obstruo das mesmas(2). Na patogenia da doena aterosclertica, um conjunto de fatores de risco clssicos e emergentes tm sido correlacionados (Quadro 1)(1). Contudo, as lipoprotenas, principalmente as lipoprotenas de baixa densidade (LDL-c) tm ocupado um papel de destaque na etiologia da doena aterosclertica, ainda que, muitos indivduos desenvolvem doena cardiovascular na ausncia de anormalidades no perfil das lipoprotenas(2). Embora qualquer artria possa ser afetada, os principais alvos da doena so a aorta e as artrias coronrias e cerebrais, tendo como principais conseqncias o infarto do miocrdio, a isquemia cerebral e o aneurisma artico. Estudos tm sugerido duas fases interdependentes na evoluo da doena aterosclertica(3 ,4). a fase aterosclertica, predomina a formao anatmica da leso aterosclertica sob a influncia dos fatores de risco aterognicos clssicos e que leva dcadas para evoluir. Devido sua histria lenta e gradual, sua evoluo geralmente no traz consigo manifestaes clnicas dramticas; a fase trombtica, a influncia dos fatores de risco trombognicos determina a for-

mao aguda de trombo sobre a placa aterosclertica, fenmeno este diretamente ligado aos eventos agudos coronarianos, como infarto do miocrdio, angina instvel e morte sbita. Manifestaes agudas, como angina instvel (AI) e o infarto agudo do miocrdio (IAM), so geralmente desencadeadas por desestabilizao da placa aterosclertica, com reduo significativa e abrupta da luz do vaso devida formao local do trombo. Sobretudo, constitui uma das principais colaboradoras para o desenvolvimento de doenas cardiovasculares(5 ). A doena aterosclertica a principal representante dos processos patolgicos cardiovasculares ligados ao envelhecimento (6), uma vez que se manifesta em indivduos adultos, cuja incidncia aumenta exponencialmente a partir dos 45 anos de idade. No entanto, alguns estudos detectaram a prevalncia de placas aterosclerticas superior a 40% nas autpsias de adultos jovens, sugerindo que o processo aterosclertico ocorra precocemente(7). Alm disso, Napoli et al.(8) postulam que a aterosclerose pode iniciar na fase fetal, intra-uterina (podendo ser potencializada por hipercolesterolemia materna), progredir lentamente na adolescncia e apresentar manifestaes clnicas na idade adulta. Nas sociedades ocidentais, a aterosclerose causa primria de 50% de todas as mortes relacionadas com infarto do miocrdio e acidente vascular cerebral (AVC)(9). Contudo, pases como a Groenlndia, Islndia e Japo tm baixa prevalncia de aterosclerose, principalmente entre os esquims, sugerindo uma forte relao com o estilo de vida, dieta e composio gentica dos indivduos(10,11).

QUADRO 1 Marcadores e fatores envolvidos na aterognese, segundo Hackman GD and Anand SS, 2003(1). Marcadores Inflamatrios Protena C-reativa Interleucinas Marcadores Hemostticos/ Trombticos Fibrinognio Fator von Willebrand Fatores Plaquetrios Agregao Plaquetria Atividade Plaquetria Tamanho e volume de Plaquetas Fatores Lipdicos Lp(a) APO A e B LDL-ox Outros Fatores Homocistena Lpase A2 Microalbuminria ECA Polimorfismo APOE Agentes Infecciosos

Molculas de Adeso Pr-trombina fragmento1+2 CD40 Amilide A srica Fatores V, VII e VIII Dmero D Fibrinopeptdeo A PAI-1 Ativador Plasminognio Tecidual

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O conhecimento da fisiopatologia desta doena tem evoludo desde o sculo passado, quando, em 1970, a idia da existncia de relao direta entre lpides e aterosclerose dominava o pensamento mdico devido a estudos experimentais e clnicos demonstrando forte relao entre hiperlipidemia e formao de ateroma(12). Entretanto, atualmente as evidncias cientficas demonstram que os mecanismos envolvidos na gnese da doena aterosclertica so extremamente complexos e envolvem a interao de componentes genticos, ambientais e resposta inflamatria(1,2,13,14).

RESPOSTA INFLAMATRIA, INJRIA ENDOTELIAL E MECANISMOS DE FORMAO DA PLACA ATEROSCLERTICA

Uma vez que a aterosclerose postulada como uma doena progressiva caracterizada pelo acmulo de lpides, elementos fibrosos e inflamatrios, especificamente de resposta injria endotelial vascular, tal situao pode resultar da interao de vrias foras, incluindo anormalidades metablicas e nutricionais, tais como hiperlipidemias, foras mecnicas associadas como a hipertenso arterial, toxinas exgenas como aquelas encontradas no tabaco, protenas

anormalmente glicosiladas associadas com os diabetes mellitus, lpides ou protenas modificadas oxidativamente e, possivelmente, infeces virais e bacterianas (Figura 1)(1,13,14,15). Estudos epidemiolgicos tm revelado diversos fatores de risco gentico-ambientais importantes associados aterosclerose. Entretanto, a complexidade de patologias com etiologia pouco conhecida ou que envolvam interaes de mecanismos celulares e moleculares tem dificultado o entendimento a respeito das causas do desenvolvimento da placa. Atualmente, est estabelecido que a aterosclerose no uma simples e inevitvel conseqncia degenerativa do envelhecimento, mas uma condio inflamatria que pode ser convertida em um evento clnico e agudo ocasionado pela ruptura da placa e formao de trombos(9). A resposta inflamatria na aterognese mediada atravs de mudanas funcionais em clulas endotelias (CEs), linfcitos T, macrfagos derivados de moncitos e clulas dos msculo liso(2,16). A ativao destas clulas desencadeia a elaborao e interao de um extenso espectro de citoquinas, molculas de adeso, fatores de crescimento, acmulo de lpides e proliferao de clulas do msculo liso(17). Adicionalmente, a resposta inflamatria pode ser induzida pelo estresse oxidativo, principalmente oxidao da LDL-c(14,2,18).

Endcrino (Diabetes Mellitus)

Hiperlipidemia

Txico (Nicotina)

Mecnico (Hipertenso)

Gentico (Homocistena)

Combinao destes Fatores

Comprometimento funcional do endotlio

Aumento do influxo de LDL ou outros lpides

* *

* Acredita-se que estes passos possam ocorrer em ordem inversa

Incio da inflamao/influxo de moncitos

Cicatrizao inadequada Proliferao de Clulas do Msculo Liso Deposio de Matriz Formao de Ateroma Formao de Trombo

OCLUSO TERMINAL

Figura 1 Eventos iniciais na formao de leso aterosclertica.

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Estas interaes resultam em expresso e seleo de vrios mediadores potenciais da formao de leso vascular, tais como fatores de crescimento de endotlio vascular (VEGF), o fator de crescimento de fibroblastos (FGF), a interleucina1 (IL-1) e os fatores de transformao - e - (TGF-, TGF-). A IL-1, e os TGF- e TGF- podem inibir a proliferao endotelial e induzir a expresso gentica secundria pelo endotlio de fatores de crescimento, como o fator de crescimento derivado de plaquetas (FCDP) e outros mediadores potenciais da formao de leso vascular(14,2). O TGF- tambm induz a sntese de tecido conjuntivo pelo endotlio. Alm disso, as clulas endoteliais produzem fatores estimulantes de colnias de macrfagos (M-CSF), fatores estimulantes de colnias de macrfagos-granulcitos (GM-CSF) e LDL-ox, que so mitognicos e fatores ativadores dos macrfagos adjacentes(15,2). As clulas endoteliais tambm fornecem fatores quimiotxicos potentes que afetam a quimiotaxia dos leuccitos, incluindo a LDL-ox e a protena-1 quimiotxica dos moncitos (MCP-1), alm de modular o tnus vasomotor atravs da formao de xido ntrico (ON), prostaciclina (PGI2) e endotelinas(19).

MOLCULAS DE ADESO DE LEUCCITOS E CITOQUINAS

As molculas de adeso tm emergido como particulares candidatas para adeso precoce de leuccitos no endotlio arterial em stios de ateromas iniciais. Entre as principais molculas de adeso, destacam-se a molculas de adeso vascular (VCAM-1), a molcula de adeso intercelular (ICAM-1), a E-seletina, tambm denominada de molcula de adeso de fase aguda, molcula de adeso entre endotlio e leuccitos, entre outras(2). Acredita-se que a secreo de molculas de adeso regulada por citoquinas sintetizadas em pequenas concentraes pelo endotlio arterial(20). Destas salientam-se IL-1, IL-4, o TFN- e a gama interferon (IFN-)(20). Na vigncia de disfuno endotelial, a concentrao destas citoquinas eleva-se, estimulando a produo de molculas de adeso, assim favorecendo o recrutamento e adeso de moncitos superfcie endotelial. Luscinkas et al.(21) estudaram a seqncia de eventos desencadeados pela interao de moncitos e clulas endoteliais ativadas pela IL-4. Foram observadas quatro fases distintas: 1) a fase de rolamento, onde se estabelece o con206

tato inicial entre moncitos e a superfcie endotelial em condies hemodinmicas normais, sendo mediada pela L-seletina; a interao com a poro glicdica das glicoprotenas presentes na membrana dos leuccitos; 2) a fase de parada caracterizada pela ativao de moncitos que se conectam as molculas de adeso. Esta fase dependente de integrinas presentes nos moncitos como 41 e da VCAM-1. Os moncitos aderidos podem se espalhar na superfcie apical do endotlio, originando a terceira fase, denominada de espalhamento. Tal processo dependente de integrinas 2 sinetizadas pelos moncitos e de ICAM-1 e/ou ICAM-2 presentes nas clulas endoteliais. Os moncitos j espalhados migram s junes intercelulares e ganham o espao subendotelial por diapedese; esta fase final conhecida como fase diapedese. As molculas de adeso podem promover leso endotelial por diminuio da distncia entre moncitos e clulas endoteliais e facilitao do ataque de espcies ativa de oxignio (EAOs), originadas de moncitos ativados, constituindo um fator adicional favorecedor aterognese. A molcula de adeso vascular-1 (VCAM-1) liga-se s classes de leuccitos encontradas em ateromas nascentes: moncitos e linfcitos T. As clulas endoteliais expressam VCAM-1 em resposta entrada de colesterol em reas propensas formao da leso(22). Adicionalmente, observou-se, em modelos experimentais aterognicos com formao de leso, um aumento das VCAM1 anterior ao comeo do recrutamento de leuccitos(23). Contudo, experimentos com variantes de VCAM-1, introduzidos em camundongos suscetveis a aterognese, por meio da inativao do gene da apolipoprotena E (APOE), mostraram reduzir a formao da leso(24). O mecanismo de induo das VCAM-1, depois de uma dieta aterognica, provavelmente, depende da inflamao, provocada por lipoprotenas modificadas acumuladas na ntima arterial em resposta a hiperlipidemia(24). Logo, constituintes de lipoprotenas modificadas, entre elas, fosfolipdeos oxidados e cadeias curtas de aldedos resultam da oxidao lipoprotica, que podem induzir a ativao transcricional do gene VCAM-1 mediado em parte pelo fator nuclear-kB (NF-kB)(25).

CONCLUSO
Mltiplas interaes entre plaquetas, linfcitos T, macrfagos, clulas do msculo liso, moScientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005

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lculas de adeso e componentes genticos tm sido documentadas e provavelmente promovam o ambiente de inflamao e crescimento necessrios para provocar injria endotelial(2). Este processo propagado pelo aumento de transporte por transcitose da LDL para a camada ntima, verificando-se o acmulo dessas lipoprotenas, tanto na forma nativa quanto na oxidada, iniciando a formao da placa de ateroma(20). Conseqentemente, sob a persistncia da interao destes fatores, a inflamao crnica persiste, levando a uma cicatrizao inadequada da leso. Finalmente, pode ocorrer a formao de trombo com a ocluso do lmem vascular provocando isquemia cardaca e acidente vascular cerebral(15). Como mencionado acima, muitos indivduos desenvolvem doena cardiovascular na ausncia de anormalidades no perfil de lipoprotenas. Por isso, a viabilidade de efetivar terapias para a preveno de doenas cardiovasculares e seus desfechos negativos, traduz-se em uma necessidade imperativa de identificar indivduos de baixo, mdio e alto risco, dentro de uma determinada populao para a aplicao de intervenes eficazes, antes dos problemas manifestarem-se. Esta nova idia a respeito do entendimento da patognese da aterosclerose levanta questionamentos e abre oportunidades na preveno e terapia desta doena. Portanto, o entendimento da biologia bsica da inflamao na aterosclerose proporcionaria um melhor suporte clnico que poderia alterar o caminho da prtica da medicina preventiva e propiciar benefcios para a sade pblica.
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Endereo para correspondncia: MARIA G.V. GOTTLIEB Instituto de Geriatria e Gerontologia da PUCRS Av. Ipiranga, 6690, 3 and. Partenon CEP 90610-000, Porto Alegre, RS, Brasil Fone: (51) 3336-8153 E-mail: vallegot@cpovo.net

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