GRUPOS DE DISCUSSO (GD) - MEDICINA

GD N 01 AMINOCIDOS E PEPTDEOS
01)- Configurao absoluta da citrulina A citrulina (frmula qumica mostrada abaixo)
isolada da melancia um aminocido da forma D ou L? Explique.

Soluo:
02)- Relao entre a curva de titulao e as propriedades cido-bsicas da glicina. Um
volume de 100 ml de soluo de glicina 0,1M com pH 1,72 foi titulado com soluo de
NaOH 2,0M. Durante a titulao, o pH foi acompanhado e os resultados lanados no
grfico ao lado. Os pontos-chave da titulao foram marcados de I a V no grfico. Para
cada uma das afirmativas de (a) a (o) a seguir, identifique o ponto-chave na titulao e
justifique a sua escolha.

(a) em qual ponto a glicina estar presente predominantemente com a espcie +H3N-CH2COOH?
(b) em que ponto a carga mdia lquida da glicina +1/2?

(c) em qual ponto o grupo amino de metade das molculas da glicina est no estado
ionizado?
(d) em qual ponto o pH tem valor igual ao pka de ionizao do grupo carboxila da glicina?
(e) em qual ponto o pH tem valor igual pka de ionizao do grupo amino protonado?
(f) em qual ponto a glicina tem capacidade mxima de tamponamento?
(g) em qual ponto a carga lquida mdia da glicina igual a zero?
(h) em qual ponto o grupo carboxila da glicina est completamente titulado (primeiro ponto
de equivalncia)?
(i) em qual ponto a glicina est completamente titulada (segundo ponto de equivalncia)?
(j) em qual ponto a forma predominante +H3N-CH2-COO-?
(k) em qual ponto a carga lquida mdia da glicina igual -1?
(l) em que ponto as estruturas das formas predominantes correspondem a uma mistura meio
a meio de +H3N-CH2-COOH e +H3N-CH2-COO-?
(m) em qual ponto se localiza o ponto isoeltrico?
(n) qual o ponto final da titulao?
(o) se desejar usar a glicina como um tampo eficiente, quais pontos representam os piores
valores de pH para a capacidade tamponante?
Soluo:
03)- Relao entre as estruturas e as propriedades qumicas dos aminocidos as
estruturas e as propriedades qumicas dos aminocidos so cruciais para a compreenso de
como as protenas executam suas funes biolgicas. As estruturas das cadeias laterais dos
20 aminocidos foram vistas em aula. D o nome do aminocido que contm cada estrutura
e correlacione ou ligue o grupo R com a descrio mais apropriada das suas propriedades
encontradas nos itens de a at m. Algumas descries podem ser usadas mais de uma vez.
a)- grupo R pequeno e polar contendo um grupo hidroxila. Este aminocido importante no
stio ativo de algumas enzimas.
b)- grupo R que provoca o menor impedimento estrico.
c)- o grupo R tem pka 10,5 tornando-o carregado positivamente no pH fisiolgico.
d)- grupo R contendo enxofre, neutro em todos os pHs.
e)- grupo R aromtico, de natureza hidrofbica e neutro em todos os pHs.
f)- grupo R um hidrocarboneto saturado, importante em interaes hidrofbicas.
g)- o nico aminocido tendo um grupo R ionizvel com pKa prximo de 7. um grupo
importante no stio ativo de algumas enzimas.
h)- o nico aminocido que tem grupo -amino substitudo. Influencia o dobramento de
protenas forando uma curva na cadeia polipeptdica.
i)- o grupo R tem pKa prximo de 4,0 e portanto est carregado negativamente em pH 7,0.
j)- grupo R aromtico capaz de formar pontes de hidrognio, tendo um pKa prximo de 10.
k)- grupo R forma interligaes ou pontes dissulfeto entre as cadeias polipeptdicas e o pKa
de seu grupo funcional prximo de 10.
l)- grupo R com pKa 12,0 tornando-o carregado positivamente no pH fisiolgico.
m)- quando este grupo R polar, mas no carregado, hidrolisado, este aminocido
converte-se em outro aminocido, tendo um grupo R carregado negativamente em pH
prximo de 7,0.
Soluo:

a- serina
b- glicina
c- lisina
d- metionina
e- fenilalanina
f- valina, leucina,
isoleucina g- histidina h- prolina i- glutamato j- tirosina k- cistena
l- arginina
m- asparagina e glutamina.
04)- Estado de ionizao dos aminocidos cada grupo ionizvel de um aminocido pode
existir em uma de duas formas, carregado ou neutro. A carga eltrica do grupo
determinada pela relao de seu pKa com o pH da soluo. Esta relao descrita pela
equao de Henderson-hasselbalch.
a)- a histidina tem trs grupos funcionais ionizveis. Escreva as equaes de equilbrio
relevantes para as trs ionizaes e indique a constante de equilbrio (pK a) apropriada para
cada ionizao. Escreva a estrutura da histidina em cada estado de ionizao. Qual a carga
lquida da molcula de histidina em cada estado de ionizao?
b)- escreva as estruturas dominantes dos estados de ionizao da histidina em pH 1, 4, 8 e
12. Note que o estado de ionizao pode ser determinado aproximadamente tratando-se
independentemente cada grupo ionizvel.
c)- qual a carga lquida da histidina em pH 1, 4, 8 e 12? Durante uma eletroforese, para
onde migrar a histidina em cada um dos valores de pH indicados, para o anodo (+) ou para
o catodo (_)?
Soluo:
pH
1
4
8
12

Estrutura
1
2
3
4

Carga lquida
+2
+1
0
-1

Migrao para:
Catodo (+)
Catodo (+)
No migra
Anodo (-)

05)- Determine a carga resultante da forma predominante do aspartato em (a) pH 1,0; (b)
pH 3,0; (c) pH 6,0 e (d) pH 11,0.
Soluo:
a- +1
b- 0
c- -1
d- -2
06)- Separao de aminocidos por cromatografia de troca inica as misturas de
aminocidos so analisadas pela separao de seus componentes atravs da cromatografia
de troca inica. Em uma resina de troca catinica contendo grupos sulfonatos, os
aminocidos fluem ao longo da coluna em velocidades diferentes, devido a dois fatores que
retardam seu movimento: 1- atraes inicas entre os resduos SO 3 na coluna e os grupos
funcionais carregados positivamente nos aminocidos e 2- interaes hidrofbicas entre as
cadeias laterais dos aminocidos e o esqueleto fortemente hidrofbico da resina. Para cada
par dos aminocidos listados abaixo, determine qual membro ser eludo primeiro de uma
coluna de resina de troca catinica por um tampo de pH 7?
a)- Asp e Lys
b)- Arg e Met
c)- Glu e Val
d)- Gly e Leu
e)- Ser e Ala
Soluo:
a- Asp b-Met c-Glu d-Gly e-Ser

07)- Uma soluo contendo cido asprtico (pI = 2,98), glicina (pI = 5,97), treonina (pI =
6,53), leucina (pI = 5,98) e lisina (pI = 9,74) num tampo citrato, pH 3,0 foi aplicada numa
coluna contendo uma resina catinica Dowex-50 (carregada negativamente) equilibrada
com o mesmo tampo. A coluna foi eluda com o tampo e as fraes coletadas.
a- em que ordem os cinco aminocidos sero eludos da coluna? Explique.
Soluo:
a- o cido asprtico, com dois grupos carboxila parcialmente ionizados (carregados
negativamente) ( e o p mais baixo) ser eludo em primeiro lugar. Dos trs aminocidos
neutros, a treonina apresenta a maior proporo de [AA+]/[AA] (isto , o p mais alto),
porm devido aos seus grupamentos OH, altamente polar, e por causa disto ser eluda
antes da glicina e da leucina. A glicina e a leucina apresentam o mesmo p, contudo a
leucina bem mais apolar do que a glicina e ser eluda aps esta. A lisina ser a ltima a
ser eluda. Ela apresenta uma carga efetiva positiva mais alta por causa do seu grupo amino
adicional (pI = 9,74, p = 6,74). A lisina ser eluda aps os outros aminocidos, ou,
simplesmente, no o ser, se no for aumentado o pH e/ou a fora inica do tampo de
eluio.
Obs.: uma rpida estimativa da carga efetiva do aminocido pode ser feita comparando-se o
seu pI com o pH do tampo usado: seja p = pI pH
Se p positivo, o aminocido apresenta uma carga lquida positiva. Um aminocido com
um grande p se ligar mais fortemente resina catinica do que um aminocido
igualmente hidrofbico, porm com um p menor. Se p negativo, o aminocido
apresenta uma carga lquida negativa, e, conseqentemente, apresenta pequena atrao pela
resina.
08)- Qual o princpio ou a base molecular de separao em cada uma das seguintes
tcnicas cromatogrficas abaixo:
a- cromatografia de troca inica
b- cromatografia de afinidade
c- cromatografia de filtrao em gel
Soluo:
a- a separao das molculas baseada na carga lquida
b- a separao das molculas baseada na habilidade de ligao a um suporte
especfico por interaes no-covalentes.
c- a separao de molculas baseada no tamanho e forma das molculas.
09)- O glutation (GSH) um tripeptdeo que possui a seqncia L--glutamil-Lcisteinilglicina. Mediante a oxidao do grupo tiol da cistena, forma-se o dissulfeto GSSG
(Glutationa oxidada). O GSH essencial para as nossas clulas, sendo que no fgado, sua
concentrao da ordem de milimolar (mM), ou seja, bem mais elevada que em outros
rgos. O GSH tem vrias funes fisiolgicas importantes: utilizado no transporte de
alguns aminocidos para o interior das clulas, na manuteno da forma reduzida das
protenas, nas defesas antioxidantes, na detoxicao de substncias, principalmente pelo

fgado, etc. Ento, monte a estrutura do GSH (glutationa reduzida) e da GSSG (glutationa
oxidada).
Soluo:
+NH3-CHCOO--CH2-CH2-CO-NH-CH-CH2-SH-CO-NH-CH-H-COO- = reduzido
2(+NH3-CHCOO--CH2-CH2-CO-NH-CH-CH2-S-CO-NH-CH-H-COO- = oxidado
10)- Desenhe o peptdeo ATLDAK ou Ala-Thr-Leu-Asp-Ala-Lys e mostre quantas curvas
de titulao ele possui. Responda tambm os itens abaixo:
a- calcule o seu pI aproximado;
b- qual a sua carga lquida em pH 7,0?
c- quais pontos representam os piores e os melhores valores de pH, caso este peptdeo for
utilizado como um tampo? Explique.
Soluo:
a- 4 curvas de titulao; so quatro grupos ionizveis: grupo aminoterminal da alanina,
cadeia lateral do aspartato, cadeia lateral da lisina e o grupo carboxila terminal desta mesma
lisina.
b- os pKs das cadeias laterais ionizveis so 3,90 (Asp) e 10,54 (Lys); considere que o
grupo carboxila da Lys carboxi terminal possui pK 3,5 e o grupo amino da Ala aminoterminal possui pK de 8,0. O pI se situa no meio dos valores dos pKs das duas ionizaes
envolvendo as espcies neutras (o pK do Asp e o pK N-terminal):
pI = (3,90 + 8,0) = 5,95
c- a carga lquida em pH 7,0 0 (como supracitado).
d- os melhores valores de tampo so os valores dos pKs: nestes pontos, teremos 50% de
formas protonadas e 50% desprotonadas, ou seja, metade sal e metade cido. Os piores
valores de tampo so os pontos de equivalncia, porque teremos nestes pontos, 100% de
uma das formas, seja a base conjugada ou do cido.
11)- A insulina consiste de dois polipeptdeos chamados de cadeia A e B. As insulinas de
diferentes organismos j foram isoladas e seqenciadas. As insulinas de seres humanos e de
patos tm a mesma seqncia de aminocidos, com exceo de seis resduos, como
mostrado a seguir. O pI da insulina humana maior ou menor que o pI da insulina do pato?
Explique.
Resduo de aminocido
A8
A9
A10
B1
B2
B27
Humano
Thr
Ser
Ile
Phe
Val
Thr
Pato
Glu
Asn
Pro
Ala
Ala
Ser
Soluo:
Na posio A8, a insulina de pato possui um resduo Glu, ao passo que a insulina humana
possui um resduo Thr. Considerando que Glu carregado negativamente em pH
fisiolgico e Thr neutro, ento a insulina humana possui pI mais alto que a insulina do
pato. (os outros aacs que diferem entre as protenas no afetam o pI pq no so carregados).

12)- Comparao dos valores de pKa de um aminocido e seus peptdios a curva de

titulao do aminocido alanina mostra a ionizao de dois grupos funcionais com valores

de pKa de 2,34 e 9,69 que corresponde ionizao do grupo carboxila e protonao dos
grupos amino, respectivamente. A titulao de di, tri e oligopeptdios de alanina mostra
tambm a ionizao de apenas dois grupos funcionais, embora o valor experimental dos
pKas respectivos seja diferente. A tendncia dos valores de pK a est sumariada na tabela a
seguir:
Aminocido ou peptdio
Ala
Ala-Ala
Ala-Ala-Ala
Ala-(Ala)n-Ala, n 4

pK1
2,34
3,12
3,39
3,42

pK2
9,69
8,30
8,03
7,94

a)- desenhe a estrutura de Ala-Ala-Ala. Identifique os grupos funcionais associados a pK 1 e

pK2.
b)- o valor de pK1 aumenta quando se vai de Ala para um oligopeptdio composto somente
de Ala. Fornea uma explicao para esta tendncia.
c)- o valor de pK2 diminui quando se vai de Ala para um oligopeptdio de Ala. Fornea uma
explicao para esta tendncia.
Soluo:
aH3N+-CH-CH3-CO-NH-CH-CH3-CO-NH-CH-CH3COO
bA interao eletrosttica entre os nions carboxilato e os grupos amino protonados do
zwitterion alanina afeta favoravelmente a ionizao do grupo carboxila. Essa interao
eletrosttica favorvel diminui medida que o comprimento da poli-Ala aumenta,
resultando em aumento no pK1.
ca ionizao do grupo amino protonado destri as interaes eletrostticas favorveis.
Com o aumento da distncia entre os grupos carregados, a remoo do prton do grupo
amino na poli-Ala mais fcil e portanto o pK2 menor.

GD No 02 PROTENAS
01)- Propriedades da ligao peptdica por estudos com raios X de peptdeos
cristalinos, Linus Pauling e Robert Corey concluram que a ligao C N (na ligao
peptdica) de tamanho intermedirio (0,132 nm) entre uma ligao C N simples tpica
(0,149 nm) e uma ligao dupla C=N (0,127 nm). Eles tambm concluram que a ligao
peptdica planar, ou seja, todos os tomos ligados ao grupo C N esto ligados em um
nico plano e que os dois carbonos ligados ao C N so sempre trans (isto , esto em
lados opostos da ligao peptdica).
a- o que indica o comprimento da ligao C N na ligao peptdica a respeito da sua fora
e da sua ordem de ligao, isto , se ela simples, dupla ou tripla?
b- o que nos diz as observaes de Pauling e Corey a respeito da facilidade de rotao ao
redor da ligao peptdica C N?
Soluo:
a- as ligaes curtas so fortes, possuem uma grande ordem de ligao e so mltiplas ao
invs das ligaes simples. A ligao C-N est entre uma ligao simples e uma dupla.
b- a estrutura da ligao peptdica representada por duas estruturas de ressonncia.
c- a rotao ao redor da ligao peptdica difcil nas temperaturas fisiolgicas.
02)- A questo da estrutura tridimensional das protenas
a- represente as estruturas dos vrios tipos de foras responsveis pela manuteno da
estrutura terciria das protenas.
b- em que local das molculas de protenas globulares, voc esperaria encontrar os
seguintes resduos de aminocidos: Leu, Asp, Ala, Ser e Arg.
Soluo:
03)- Ao patognica da bactria causadora da gangrena gasosa O colgeno a
famlia de protenas mais abundante do organismo de mamferos, representando um tero
das protenas corporais, sendo o principal componente do tecido conjuntivo como
cartilagem, tendes, matriz ssea orgnica e crnea. Contm 35% de glicina, 11% da
alanina, 21% de prolina e hidroxiprolina. A seqncia de aminocidos do colgeno
geralmente consiste de uma unidade repetida, Gly-Xaa-Pro ou Gly-Xaa-Hyp, onde Xaa
pode ser qualquer aminocido. Esta seqncia repetida adquire uma estrutura L-helicoidal
(anti-horrio) com trs resduos, por volta. Trs destas hlices enrolam-se ao redor uma da
outra com uma volta no sentido horrio. A molcula resultante, de trplice fita, referida
como tropocolgeno. As molculas de tropocolgeno sofrem um auto-rearranjo em fibrilas
de colgeno e se agrupam formando as fibras de colgeno. Existem alguns distrbios
metablicos e genticos relacionados ao colgeno, como por exemplo, escorbuto,
osteognese imperfeita e sndrome de Ehlers-Danlos. A bactria anaerbia altamente
patognica Clostridium perfringens, responsvel pela gangrena gasosa, uma doena na
qual a estrutura dos tecidos destruda. Essa bactria secreta uma enzima que catalisa
eficientemente a hidrlise da ligao peptdica indicada na seqncia:
-XGly-Xaa-Pro -X-COO- + H3N+-Gly-Xaa-Pro
onde X e Xaa so quaisquer dos 20 aminocidos naturais.
a- Como a secreo dessa enzima contribui para o potencial de invaso dessa bactria nos
tecidos humanos?
b- Por que essa enzima no afeta a prpria bactria?
7

Soluo:
A capacidade de invaso da bactria devido sua habilidade de destruir a barreira de
tecido conjuntivo do hospedeiro atravs da secreo da enzima colagenase. As bactrias
no possuem colgeno.
04)- Ponto isoeltrico da pepsina a pepsina do suco gstrico (pH 1,5) tem pI prximo
a 1, muito menor que o de outras protenas (ver tabela de pI). Pepsina o nome dado a
diversas enzimas digestivas que so secretadas (como protenas precursoras de maior
tamanho) por glndulas localizadas no interior do estmago. Essas glndulas tambm
secretam cido clordrico, que dissolve as partculas de alimentos, permitindo a clivagem
pela pepsina das molculas proticas individuais. A mistura resultante de comida, HCl e
enzimas digestivas conhecida por quimo e possui um pH prximo de 1,5.
a- que grupos funcionais devem estar presentes para conferir esse pI pepsina?
b- quais aminocidos podem fornecer tais grupos?
Soluo:
a- -COOb- Asp e Glu.
05)- O ponto isoeltrico das histonas as histonas so protenas encontradas no ncleo
das clulas eucariticas associadas fortemente ao DNA, que possui muitos grupos fosfato.
O pI das histonas bem elevado, cerca de 10,8. Quais resduos de aminocidos devem estar
presentes em nmeros relativamente elevados nas histonas? De que modo esses resduos
contribuem para a forte ligao das histonas ao DNA?
Soluo:
Lys, His e Arg; atrao eletrosttica entre as cargas negativas dos resduos de fosfato no
DNA e as cargas positivas dos resduos bsicos nas histonas.
06)- Mutaes conservativas e no-conservativas a preservao da estrutura
tridimensional a- pesquisas tm mostrado que uma substituio de um aminocido
carregado ao ser substitudo por um hidrofbico geralmente leva perda da funo.
Explique.
b- verificou-se que uma mutao em uma protena que troca uma alanina no interior de uma
protena para leucina, freqentemente leva perda de funo. Como voc explica esta
questo?
c- a glicina um aminocido muito conservado na evoluo das protenas. Por qu?
Soluo:
a- este tipo de substituio geralmente leva perda da funo devido a mudana das
caractersticas da troca: um carregado que deveria participar de ligaes eletrostticas ou de
hidrognio com um hidrofbico que no participa destes tipos de interaes. Exemplo
clssico desta troca ocorre na anemia falciforme.
b- este tipo de mutao leva perda da funo porque a leucina ocupa mais espao do que a
alanina, e portanto a protena tem de assumir uma forma diferente.
c- a glicina tem tamanho de cadeia menor do que qualquer outro aminocido. Seu pequeno
tamanho freqentemente crtico para permitir que as cadeias peptdicas faam alas
apertadas ou que se aproximem umas das outras mais intimamente.

07)- Seqncia de aminocidos e estrutura protica nossa crescente compreenso de

como as protenas se enovelam permite aos pesquisadores fazer predies sobre a estrutura
protica, baseadas nos dados de seqncia de aminocidos.
Ile-Ala-His-Thr-Tyr-Gly-Pro-Phe-Glu-Ala-Ala-Met-Cys-Lys-Trp-Glu-Ala-Gln-Pro-AspGly-Met-Glu-Cys-Ala-Phe-His-Arga- baseando-se na seqncia de aminocidos acima, onde voc acha que podem ocorrer
curvas ou dobras ?
b- onde podem ser formadas interligaes dissulfeto?
c- considerando que esta seqncia faa parte de uma protena globular maior, indique a
localizao provvel (a superfcie externa ou o interior de uma protena) dos seguintes
resduos de aminocidos: Asp, Ile, Thr, Ala, Gln, Lys.
Soluo:
a- curvas ou dobras nos resduos 7 e 19; resduos de Pro na configurao cis acomoda-se
bem nas curvaturas.
b- Cys nas posies 13 e 24 podem formar ligaes dissulfeto.
c- Superfcie externa: polar e resduos carregados (Asp, Gln,Lys): interior: apolar e resduos
alifticos (Ala, Ile); Thr, embora polar, tem um ndice hidroptico prximo de zero e assim
pode ser encontrado na superfcie externa como tambm na interna.
08)- Localizao tudo Protenas que se estendem de um lado ao outro de membranas
biolgicas, geralmente contm hlices . Sabendo que os interiores das membranas so
muito hidrfobos, preveja quais tipos de aminocidos estariam em tal hlice. Por que uma
hlice particularmente adequada para existir no ambiente hidrfobo do interior de uma
membrana?
Soluo:
Os aminocidos teriam de ser de natureza hidrfoba. Uma hlice especialmente
adequada para cruzar uma membrana porque todos os tomos de hidrognio das amidas e
todos os de oxignio das carbonilas no arcabouo peptdico tomam parte em pontes de
hidrognio dentro da cadeia, estabilizando assim estes tomos polares em meio hidrfobo.
09)- Afinidade da mioglobina e da hemoglobina com o oxignio qual o efeito das
seguintes mudanas da afinidade do O2 com a mioglobina e a hemoglobina? a- uma queda
do pH do plasma do sangue de 7,4 para 7,2. b- uma diminuio da presso parcial de CO 2
nos pulmes de 6 kPa (prendendo a respirao) para 2 kPa (normal). c- um aumento do
nvel de BFG de 5 mM (altitudes normais) para 8 mM (altitudes elevadas).
Soluo:
a- nenhum para mioglobina; para hemoglobina a afinidade por O2 diminui.
b- nenhum para mioglobina; para hemoglobina a afinidade por O2 aumenta.
c- nenhum para mioglobina; para hemoglobina a afinidade por O2 diminui.
10)- Comparao da hemoglobina fetal com a materna - estudos do transporte de
oxignio na gravidez de mamferos mostraram que as curvas de saturao de O 2 do sangue
fetal e do materno so acentuadamente diferentes, quando medidas sob as mesmas
condies. Os eritrcitos fetais contm uma variante estrutural da hemoglobina, HbF,
constituda por duas subunidades e duas (22), enquanto os eritrcitos maternos
contm a HbA (22).
9

a- em condies fisiolgicas, qual hemoglobina tem uma afinidade maior com o oxignio,
HbA ou HbF? Explique.
b- qual o significado fisiolgico das diferentes afinidades com O2?
c- quando todo o BFG cuidadosamente removido de amostras de HbA e HbF, as curvas de
saturao de O2 medidas (e conseqentemente, as afinidades por O2) esto deslocadas para
a esquerda. Entretanto, agora a HbA tem uma maior afinidade com o oxignio do que a
HbF. Quando o BPG reintroduzido, as curvas de saturao de O 2 voltam ao normal, como
mostrado no grfico. Qual o efeito do BPG sobre a afinidade da hemoglobina com O 2?
Como possvel usar essa informao para explicar as diferentes afinidades de O 2 da
hemoglobina fetal e materna?

Soluo:

Soluo:
a- Hemoglobina F.
b- Elas garantem que o oxignio fluir do sangue maternal para o sangue fetal.
c- O Bifosfoglicerato reduz a afinidade da hemoglobina pelo oxignio. A observao que a
curva de saturao da hemoglobina A apresenta uma maior deslocao, quando ligada ao
BFG, do que a curva de saturao da hemoglobina fetal sugere que a hemoglobina A se liga
ao BFG mais fortemente do que hemoglobina F.
11)- Cooperatividade da hemoglobina em condies apropriadas, a Hb dissocia-se em
sua forma de quatro subunidades. A subunidade isolada liga oxignio, mas a curva de
saturao de O2 hiperblica, e no sigmide. Alm disso, a ligao do oxignio a uma
subunidade isolada no afetada pela presena de H+, CO2 ou BPG. O que essas
observaes indicam sobre a fonte da cooperatividade na hemoglobina?
Soluo:
O comportamento da cooperatividade da hemoglobina decorre das interaes entre as
subunidades.

10

12)- Um jovem afro-americano de 20 anos de idade apresenta queixas de dor intensa nas
costas e um diagnstico de anemia falciforme firmado. Nos pacientes com anemia
falciforme, observa-se a presena de uma hemoglobina anormal, HbS. A hemoglobina
consiste de 2 cadeias e duas cadeias . A mutao falciforme produz a substituio de um
cido glutmico na posio 6 da cadeia da hemoglobina normal (HbA) por uma valina, e
a hemoglobina mutada recebe a designao de HbS. A freqncia estimada de anemia
falciforme entre afro-americanos de 1: 655 e em algumas regies da frica mais de 45%
da populao portadora do gene da anemia falciforme.
a- Explique os mecanismos bioqumicos responsveis pela falcizao das hemcias dos
indivduos acometidos pela anemia falciforme.
b- Quando o hemolisado de um paciente submetido eletroforese, como se d a migrao
da HbS em pH 8,6, comparada da HbA?
Soluo:
a- Os indivduos atingidos por esta doena tm uma hemoglobina apenas ligeiramente
diferente da normal. A hemoglobina humana dos adultos ou HbA constituda por duas
cadeias polipeptdicas , comportando 141 aminocidos e duas cadeias contendo 146
aminocidos, cada uma ligada a um grupo heme. A anlise das seqncias de aminocidos
das cadeias polipeptdicas da HbS contida nas hemcias falciformes (assim designadas
devido sua forma que lembra a de uma foice, facilmente distinguida das normais), revelou
que a nica diferena reside ao nvel do 6 aminocido (a partir da extremidade N-terminal)
da cadeia, que uma valina, enquanto no caso da HbA um cido glutmico. Como
existem duas cadeias para cada molcula de Hb, h portanto substituio de dois
aminocidos, num total de 574; esta diferena pode parecer insignificante, mas a
substituio foi de um aminocido polar (carregado negativamente em pH fisiolgico) por
um apolar. As conseqncias so trgicas, visto que a solubilidade da HbS desoxigenada
torna-se extremamente baixa. Isto porque a posio do cido glutmico na forma
desoxigenada (HbA) importante para a estrutura tridimensional da hemoglobina ao
interagir com o meio aquoso. O mesmo no acontece com a valina que apolar, e neste
caso, ocorre interao hidrofbica entre resduos semelhantes (contendo a valina) das
cadeias de HbS, formando com isto, longos polmeros. Portanto, se a tenso de oxignio
diminuir, ocorrer dentro da hemcia, a aglomerao das molculas de hemoglobinas em
uma espcie de gel ou cordo insolvel que se precipita e deforma a hemcia resultando na
falcizao da mesma.
b- A mutao falciforme resulta em perda de duas cargas negativas na Hb tetramrica em
pH 8,6. Por isto, a HbS migra mais lentamente do que a HbA em direo ao polo positivo,
quando submetidas a uma eletroforese em pH alcalino ou em pH acima dos pHs isoeltricos
destas hemoglobinas ( 7,0).
13)- Variantes de hemoglobina h quase 500 variantes da hemoglobina, que ocorrem
naturalmente. A maioria resulta da substituio de um nico aminocido em uma cadeia
polipeptdica da globina. Algumas variantes produzem doena clnica, apesar de nem todas
as variantes terem efeitos deletrios. A seguir apresentada uma pequena amostra:
HbS (Hb falciforme): substituio de um Glu por uma Val na superfcie.
Hb Cowtown: elimina um par de ons envolvidos na estabilizao de estado T.

11

Hb Memphis: substituio de um resduo polar sem carga por outro de tamanho semelhante
na superfcie.
Hb Bibba: substituio de uma Pro por uma Leu envolvida em uma -hlice.
Hb Milwaukee: substituio de Glu por uma Val.
Hb Providence: substituio de uma Lys por uma Asn que, normalmente, se projeta para
dentro da cavidade central do tetrmero.
Hb Philly: substituio de uma Phe por uma Tyr, rompendo pontes de hidrognio na
interface 11. Explique suas escolhas para cada item a seguir:
a- a variante de Hb com menor probabilidade de causar sintomas patolgicos.
b- a(s) variante(s) com maior probabilidade de mostrar valores de pI diferentes dos da HbA
quando corridos em um gel de isoeletrofocalizao.
c- a(s) variante(s) com maior probabilidade de mostrar uma diminuio da ligao de BFG
e um aumento da afinidade geral da hemoglobina com o oxignio.
Soluo:
a- Hb Memphis
b- Hb S; Hb Milwaukee, Hb Providence, possivelmente Hb Cowtown.
c- Hb Providence.
01)- Uma criana de 7 meses caiu enquanto engatinhava, e agora apresenta inchao em uma
das pernas. Com um ms de idade, a criana teve fraturas mltiplas, com variados estados
de cicatrizao (clavcula direita, mero direito e rdio direito). Aos 7 meses, a criana teve
uma fratura no fmur arqueado. Os ossos so finos, como uma fina trabcula. Um histrico
familiar excluiu traumas no-acidentais (maus tratos) como causa das fraturas sseas.
Provavelmente, a criana tem um defeito no(a):
a)- fibrila; b)- colgeno tipo I; c)- colgeno tipo III; d)- colgeno tipo I; e)- elastina.
Soluo:
Letra b. A criana provavelmente tem osteognese imperfeita. A maioria dos casos surge a
partir de um defeito no gene que codifica o colgeno do tipo I. Os ossos, na maioria dos
pacientes afetados, so finos, osteoporosos, s vezes arqueados, com um crtex fino e uma
trabcula deficiente, e extremamente propensos a fraturas. Existem 4 tipos, mas os tipos I e
II so responsveis pela maioria dos casos. Esse paciente afetado pelo tipo I, osteognese
imperfeita tardia. A doena se manifesta no incio da infncia, com fraturas secundarias e
pequenos traumas. A doena pode ser prevista por meio de ultra-som pr-natal, pela
deteco de fraturas ou arqueamento de ossos longos. O tipo II, osteognese imperfeita
congnita, mais grave, e os pacientes morrem de hipoplasia pulmonar ainda in tero ou no
perodo neonatal. Defeito no colgeno do tipo III a causa comum da sndrome de EhlersDanlos, caracterizada por problemas vasculares letais e pele elstica. O colgeno do tipo IV
forma redes e no fibrilas. (exerccio do livro Bioqumica Ilustrada, Pamela 2007).
14)- A bacteriorrodopsina uma protena prpura de membrana sob condies
apropriadas, a bactria apreciadora de sal Halobacterium halobium sintetiza uma protena
de membrana (Mr 26.000) conhecida como bacteriorrodopsina, as molculas dessa protena
contm retinal, por isso so de cor prpura e agregam-se em manchas prpura na
membrana celular. A bacteriorrodopsina age como uma bomba de prtons ativada pela luz e
serve para prover energia para as funes celulares. Anlises com raios X dessa protena

12

revelam que ela consiste de sete segmentos em -hlice dispostos paralelamente e cada um
atravessa a espessura de 4,5nm da membrana celular. Calcule o nmero mnimo de
aminocidos necessrios para que um segmento de -hlice atravesse completamente a
membrana celular. Calcule, tambm, a frao de bacteriorrodopsina que est envolvida em
hlices transmembranas (use o peso molecular mdio dos resduos de aas igual a 110).
Soluo:
30 resduos de aminocidos; 0,87.
3,6 .............. 0,54nm
x ................ 4,5nm
ento x = 30
Portanto, 30aacs x 7 = 210 envolvidos nas 7 helices transmembranas. A protena tem MM
de 26000 que dividido por 110, ter ento 237 aminocidos. Ento 88,6 % dos aacs esto
envolvidos nas hlices.
05)- H mais de 800 hemoglobinas mutantes humanas. Mutaes podem causar
instabilidade, levando a rpida degradao, alteraes em afinidade por oxignio ou
oxidao mais rpida do Fe2+ do heme para Fe3+. Tudo isso altera a capacidade da
hemoglobina desempenhar suas funes fisiolgicas. Na mutao Hb cowtown, histidina 146
que contribui com 50% do efeito Bohr, perdida. Explique a conseqncia desta mutao
para o indivduo.
Soluo:
A conseqncia que a afinidade por oxignio aumentada, devido a diminuio da
ligao ao 2,3-bifosfoglicerato hemoglobina desoxigenada. Assim a regulao da
dissociao de oxignio por prtons diminuda, a conformao T desestabilizada em
relao conformao R, e assim a afinidade por oxignio aumentada.(Devlin pg 356,
2006).
11)- O que hemoglobina glicosilada (HbA1c)? Explique este importante marcador clnico.
Soluo:
A hemoglobina glicosilada, no enzimaticamente, quando a glicose do sangue entra nos
eritrcitos e as suas hidroxilas anomricas reagem com os grupos amino presentes nos
resduos lisil e nos grupos aminoterminais. HbA1c pode ser separada da HbA por
cromatografia de troca inica, ou eletroforese. A frao de hemoglobina glicosilada,
normalmente em torno de 5%, proporcional concentrao de glicose no sangue. A
medida de HbA1c, assim, proporciona informao til para o controle do diabetes melitus.
Desde que a vida mdia de um eritrcito 90 a 120 dias, o nvel de HbA 1c reflete a mdia
da concentrao de glicose sangnea pelo menos nos ltimos 60 dias precedentes. Um
nvel de HbA1c elevado, que indica um controle deficiente do nvel de glicose sangnea,
pode orientar o mdico na seleo de um tratamento apropriado (ex.: um controle rigoroso
da dieta, ou um aumento na dosagem de insulina.

13

14

GD No 03- ENZIMAS
01)- Conservando o sabor doce do milho o sabor adocicado do gro de milho recmcolhido devido ao alto nvel de acar (glicose) nos gros. O milho comprado no
mercado, vrios dias aps a colheita, no to doce, porque cerca de 50% do acar livre
(glicose) do milho convertido em amido um dia aps a colheita. Para preservar o sabor
adocicado do milho fresco, as espigas descascadas so mergulhadas em gua fervente por
alguns minutos (branqueamento) e posteriormente resfriadas em gua gelada. O milho
tratado desta maneira e depois guardado em congelador, mantm seu sabor adocicado.
Explique a base bioqumica deste procedimento.
Soluo:
Aps a espiga de milho ter sido removida da planta, a converso enzimtica de acar
(glicoses) em amido continua. Inativao de enzimas responsveis abaixam o processo
bioqumico, mas continua em uma velocidade imperceptvel. Uma das estratgias simples
destruir a atividade enzimtica pelo calor. O tratamento ao resfriar a espiga aps fervura,
desnatura estas enzimas. As pequenas quantidades de atividade enzimtica remanescentes
tero pouco efeito enquanto o milho estiver congelado.
02)- O tofu (coalho de gro) um produto da soja, rico em protenas, sendo que no seu
preparo preciso remover o inibidor da tripsina, uma substncia encontrada na soja.
Explique a(s) razo (es) para esse tratamento.
Soluo:
Se o inibidor de tripsina presente na semente de soja no fosse removido do tofu, ele
inibiria a tripsina no intestino. Na melhor das hipteses, ele reduzir o valor nutricional do
alimento, pois a sua protena no seria digervel. Ele poderia tambm causar uma
indisposio intestinal.
03)- Explique que fatores distinguem as enzimas de outros catalisadores e porque muitas
das enzimas requerem co-fatores para atividade cataltica.
Soluo:
As enzimas diferem-se dos catalisadores qumicos comuns em vrios aspectos: velocidade
de reao mais rpidas; condies reacionais mais brandas; maior especificidade de reao
e capacidade de regulao.
Co-fatores e coenzimas: os grupos funcionais de protenas, podem facilmente participar em
reaes acido-bsicas, formar certos tipos de ligaes covalentes transitrias e participar de
interaes carga-carga (inicas). Elas so, no entanto, menos apropriadas para a catlise de
reaes de oxidao-reduo e para muitos tipos de processos de transferncia de
grupamentos. Embora as enzimas catalisem tais reaes, elas s podem faz-lo em
associao com pequenas molculas conhecidas como co-fatores, que atuam
essencialmente como os dentes qumicos das enzimas. Os co-fatores podem ser ons
metlicos, como o magnsio (Mg2+), mangans (Mn2+), ferro (Fe2+ e Fe3+), cobalto, cobre
(Cu2+), nquel (Ni2+), molibdnio (Mo4+ e Mo6+) e zinco (Zn2+). Os co-fatores tambm
podem ser molculas orgnicas, conhecidas como coenzimas, em que a maioria tem na sua
estrutura uma vitamina. Os co-fatores quando firmemente ligados s enzimas, so
denominados grupos prostticos e caso contrrio poder ser um co-substrato.

15

04)- A enzima D-aminocido oxidase tem um nmero de renovao muito alto, uma vez
que os D-aminocidos so potencialmente txicos. O Km para essa enzima fica entre 1 e 2
mM para os aminocidos aromticos, entre 15 a 20 mM para aminocidos como serina,
alanina e aminocidos cidos. Qual desses substratos so os preferidos dessa enzima?
Soluo:
O Km baixo para os aminocidos aromticos indica que estes sero oxidados
preferencialmente.
05)- Caractersticas dos stios ativos das enzimas o stio ativo de uma enzima consiste
geralmente de uma fenda ou bolsa na superfcie da mesma e na superfcie das paredes desta
fenda esto as cadeias laterais dos aminocidos necessrias para ligar o substrato e catalisar
sua transformao qumica. Desta maneira, o stio ativo pode ser dividido, segundo alguns
autores, em stio de ligao e stio cataltico. Os resduos Asp 101 e Arg 114 da lisozima so
necessrios para catlise eficiente, embora estejam distantes dos resduos Glu 35 e Asp 52
do stio ativo. A substituio do Asp 101 ou Arg 114 por Ala no altera significativamente a
estrutura terciria da enzima, mas reduz acentuadamente a sua atividade cataltica.
a- explique.
b- se apenas dois grupos catalticos ou duas cadeias laterais esto envolvidas no mecanismo
de catlise, por que necessrio que a lisozima (no geral, as outras enzimas tambm)
contenha um nmero to grande de resduos de aminocidos (129 resduos)?
Soluo:
a- Asp 101 ou Arg 114 formam pontes de hidrognio com molculas de substrato. Ala no
pode formar estas pontes de hidrognio; portanto, a enzima substituda menos ativa.
b- O enovelamento tridimensional da enzima aproxima esses resduos de aminocidos,
colocando-os nas posies necessrias, bem prximos para a catlise, no sitio ativo. Ou
ento, a protena total funciona como um andaime para manter os grupos catalticos numa
orientao precisa.
06)- Proteo de uma enzima contra a desnaturao pelo calor quando uma soluo
de enzima aquecida, ocorre uma progressiva perda de atividade cataltica com o tempo
devido desnaturao da enzima. Uma soluo da enzima hexoquinase incubada a 45 oC
perde 50% de sua atividade em 12 min. Entretanto, quando incubada a 45 oC na presena de
uma grande quantidade de um de seus substratos, ela perde apenas 3% de sua atividade em
12 min. Sugira por que a desnaturao trmica da hexoquinase foi retardada na presena de
um de seus substratos.
Soluo:
Uma possibilidade que o complexo ES mais estvel que a enzima livre. Isto implica
que o estado basal para o complexo ES tem um nvel de energia mais baixo que a enzima
livre, de modo que, a elevao da barreira energtica ao passar do estado nativo
desnaturado ou estado desenrolado. Uma viso alternativa que uma enzima ao ser
desenrolada em dois estgios envolvendo converso reversvel do nativo, enzima ativa (N)
a uma desenrolada, estado inativo (U) seguido pela converso a enzima inativa irreversvel
(I):
N U I
Se o substrato ligar somente a N, saturao com S para formar complexo NS significa que
menos N livre estar disponvel para a converso NU perturbada em direo a N. Se N

16

(enzima livre) mas no o complexo NS so convertidos em U ou I, o qual causa

estabilizao.
Resumindo: o complexo enzima-substrato mais estvel do que a enzima e o substrato
isolados.

07)- O pH timo da lisozima a atividade enzimtica da lisozima tem um valor timo de

pH 5,2.

O stio ativo da lisozima contm dois aminocidos essenciais para a catlise: Glu 35 e Asp52.
Os valores de pKa das carboxilas das cadeias laterais desses dois resduos so,
respectivamente, 5,9 e 4,5.
a- qual o estado de ionizao (protonado ou desprotonado) de cada um desses resduos no
pH timo da lisozima?
b- como os estados de ionizao destes dois resduos de aminocidos podem explicar o
perfil de atividade (mostrado acima) da lisozima em funo do pH?.
Soluo:
No pH mdio entre os valores de pKa (pH 5,2), a cadeia lateral do grupo carboxil do Asp 52,
com um pKa mais baixo (4,5) estar principalmente desprotonado (-COO-), enquanto o
Glu35, com um pKa mais alto (5,9), estar protonado. Em um valor de pH abaixo de 4,5,
Asp52 torna-se protonado e a atividade diminui. Similarmente, em pH acima de 5,9, p
exemplo, o Glu torna-se desprotonado, e a atividade cai. O perfil de atividade versus pH,
mostra que o mximo de atividade cataltica ocorre em um pH mdio entre os valores de
pK destes dois grupos, onde o Asp estar desprotonado e o Glu protonado.
08)- Relao entre a velocidade de reao e a concentrao de substrato: equao de
Michaelis-Menten a- uma enzima tem Kcat igual a 30s-1 e Km igual a 0,005M. Em qual
concentrao de substrato ela exibir uma velocidade inicial igual a da sua velocidade
mxima?
b- determine a frao da Vmx que ser encontrada quando a concentrao de substrato for
igual a Km, 2Km e 10Km.
Soluo:
a- quando a velocidade da reao alcana um quarto da velocidade mxima, a relao
torna-se:
17

v/Vmax = = [S]/Km + [S]

ento, desde que km = 0,005M e 4[S] = Km + [S], tem=se
[S] = Km/3 = 0,005M/3 = 1,7 x 10-3M
b- v/Vmax = = [S]/Km + [S]
. quando [S] = 0,5Km
v/Vmax = 0,5Km/ Km + 0,5Km = 0,5Km/1,5Km = 0,33
Similarmente, quando [S] = 2Km e [S] = 10Km
v/Vmax = 2Km/Km + 2Km = 2/3 = 0,67
v/Vmax = 10Km/Km + 10Km = 10/11 = 0,91

09)- Determinao aproximada de Vmx e de Km por inspeo embora existam mtodos

grficos para a determinao acurada dos valores de Vmx e Km de uma reao catalisada
enzimaticamente, esses valores podem ser determinados rapidamente a partir das
velocidades iniciais obtidas em concentraes crescentes do substrato. Usando as
definies de Vmx e Km estime os valores aproximados destas constantes para a reao
enzimtica que fornece os seguintes resultados:
S (M)
2,5 x 10-6
4,0 x 10-6
1,0 x 10-5
2,0 x 10-5
4,0 x 10-5
1,0 x 10-4
2,0 x 10-3
1,0 x 10-2

Vo (mol/min)
28
40
70
95
112
128
139
140

Soluo:
Vmx 140 M/min; Km 1 x 10-5M.
10)- Anlise grfica dos valores de Vmx e Km os dados experimentais abaixo foram
coletados durante um estudo da atividade cataltica de uma peptidase intestinal capaz de
hidrolisar o peptdio glicilglicina:
glicilglicina + H2O 2 glicinas
S (mM)
Produto formado (mol/min)
1,5
0,21
2,0
0,24
3,0
0,28
4,0
0,33
8,0
0,40
16,0
0,45

18

A partir desses dados determine, por anlise grfica, os valores de Vmx e Km para esta
preparao de enzima e seu substrato.
Soluo:
Primeiro converta os dados na sua forma de recprocos (1/[S] em unidades de mM -1, e 1/vo
em unidades de mM-1.s). Depois, construa um grfico de 1/v versus 1/[S]. As intersees
em x e y podem ser estimadas visualmente ou calculadas por regresso linear (a interseo
no eixo x a inclinao dividida pela interseo no eixo y). De acordo com a equao do
duplo recproco ou a figura equivalente, a interseo em y, que tem um valor de (0,1M1.s, equivalente a 1/Vmax de modo que Vmax (o recproco da interseo em y) 10
M.s- 1. A interseo em x, -0,33 mM -1, equivalente a 1/Km, de modo que Km (o
negativo do recproco da interseo em x) igual a 3,0 mM).
Vmx 0,50 M/min; Km 2,14 mM.
11)- Propriedades de uma enzima da sntese da prostaglandina as prostaglandinas so
uma classe de eicosanides, derivados de cidos graxos com uma variedade de aes
extremamente potentes, cuja estrutura e aes sero discutidas posteriormente. Elas so
responsveis pela produo da febre e inflamao e a dor associada. So derivadas do cido
araquidnico, um cido graxo de 20 carbonos, por meio de uma reao catalisada pela
endoperxido sintase. Esta enzima, uma ciclooxigenase, usa o oxignio para converter o
cido araquidnico em PGG2, o precursor imediato de muitas prostaglandinas diferentes.
a- os dados cinticos que seguem so da reao catalisada pela endoperxido sintase.
Considerando-se apenas os valores das duas primeiras colunas, determine a Vmx e o Km da
enzima.
cido araquidnico
(mM)
0,5
1,0
1,5
2,5
3,5

Velocidade de formao do Velocidade de formao do

PGG2 (mM/min)
PGG2 com 10mg/mL de
ibuprofen (mM/min)
23,5
16,67
32,2
25,25
36,9
30,49
41,8
37,04
44,0
38,91

b- o ibuprofen um inibidor da endoperxido sintase. Inibindo a sntese das

prostaglandinas, o ibuprofen reduz a inflamao e a dor. Usando os dados da primeira e
terceira colunas da tabela, determine o tipo de inibio que o ibuprofen exerce sobre a
endoperxido sintase.
Soluo:
a- Vmax = 51,55 mM, Km = 0,598 mM b- inibio competitiva.
12)- Um descendente de japoneses, apresentou rubor intenso e batimentos cardacos muito
acelerados, aps o consumo de uma bebida alcolica. Seu companheiro, um homem
caucasiano, no apresentou os mesmos sintomas, nem mesmo aps o segundo drinque.
Esses efeitos fisiolgicos esto relacionados presena de acetaldedo (CH 3CHO), gerado a
partir do lcool. Acetaldedo , normalmente removido pela reao da aldedo
desidrogenase mitocondrial, que catalisa a reao
19

NAD+ + CH3CHO NADH + H+ + CH3COO

A explicao para a diferena de efeitos fisiolgicos que o homem japons deficiente na
aldedo desidrogenase mitocondrial normal e tem apenas o ismero citoslico. O ismero
citoslico difere da enzima mitocondrial por ter um Km mais alto para CH3CHO. Discutir
esta questo em termos de Kms.
Soluo:
Um Km maior, significa um menor afinidade pelo substrato; isto torna mais difcil para a
enzima remover o acetaldedo (CH3CHO).
13)- Tratamento do envenenamento por metanol o metanol (lcool da madeira) um
solvente comercial que j foi usado como anticongelante em automveis, sendo muito
txico e pode causar a morte de uma pessoa se esta ingerir uma quantidade to pequena
quanto 50mL. Esta toxicidade to alta devida no ao metanol mas seu produto
metablico, o aldedo frmico. O metanol oxidado rapidamente a formaldedo pela ao
da enzima heptica lcool desidrogenase:
NAD+ + CH3OH NADH + H+ + HCHO
Parte do tratamento mdico da intoxicao por metanol dar ao paciente (lcool etlico),
por boca ou por via intravenosa, em quantidades to grandes que causam intoxicao em
um indivduo normal. Explique por que este tratamento efetivo. Obs.: o mesmo vlido
para o etileno glicol (OH-CH2-CH2-OH), o principal ingrediente de anticongelantes.
Soluo:
A lcool desidrogenase catalisa a oxidao de uma variedade de lcoois (metanol, etanol,
propanol, butanol, cicloexanol, fenol e etileno glicol) a seus correspondentes aldedos. O
etanol o melhor substrato (Km mais baixo); metanol relativamente pequeno, mas um
bom substrato ou melhor que os outros que so maiores para caberem no stio da enzima
ou so mais hidrofbicos. No caso de envenenamento pelo metanol, a estratgia tratar o
indivduo inicialmente com o etanol que atuar como um inibidor competitivo do metanol
(lembre-se que na inibio competitiva a Vmx no ser alterada, e a inibio poder ser
vencida por altas concentraes de etanol). Isto reduzir a formao do formaldedo,
propiciando que o metanol seja excretado pela urina. A administrao de etanol parte do
tratamento, uma vez que poder ser necessrio administrar bicarbonato para conter a
acidose produzida pela elevao de H+, alm de hemodilise para remover o metanol.
14)- O que so enzimas reguladoras? importante que as caractersticas destas enzimas
sejam entendidas durante este captulo, uma vez que as vias metablicas so controladas
por mecanismos que envolvem a participao destas. Discutir estas caractersticas, os
grficos e as mudanas conformacionais.
Soluo:
Enzimas reguladoras podem ser divididas em duas classes: enzimas alostricas e enzimas
reguladas por modulao covalente reversvel. As alostricas, geralmente so constitudas
por duas ou mais cadeias polipeptdicas, apresentam comportamento de cooperatividade
semelhante hemoglobina, ou seja, tem a atividade cataltica controlada por outras
substancias denominadas modulador ou efetor. Tambm apresentam uma curva de atividade
cataltica sigmoidal que pode ter deslocamento para a esquerda (modulador positivo) ou
para a direita (modulador negativo). As enzimas reguladas por modulao covalente

20

reversvel constituem-se em uma classe controlada por quinases que adicionam um fosfato
e fosfatases que removem este fosfato.
15)- Comparando-se a forma da enzima lactato desidrogenase (LDH) do msculo cardaco
com o tipo encontrado no msculo esqueltico, percebe-se que existem pequenas diferenas
relacionadas composio de aminocidos. Essas diferenas, por sua vez, afetam a reao
catalisada por essa enzima, a converso de piruvato a lactato. A enzima cardaca tem um
Km alto ou uma baixa afinidade por piruvato, e a do msculo esqueltico tem um Km baixo
ou uma alta afinidade pelo piruvato. O que isto significa?
Soluo:
Que o piruvato ser preferencialmente convertido a lactato no msculo, mas no corao
ser preferencialmente utilizado no metabolismo aerbio, em vez de ser convertido a
lactato. Estas concluses so consistentes com o conhecimento da biologia e do
metabolismo desses dois tecidos.
16)- Kcat ou K3 ou taxa de renovao enzimtica ou turnover enzimtico Uma
soluo 10-9M de catalase catalisa a quebra de 0,4M de H2O2 por segundo. Calcule o Kcat.
Soluo:
Kcat = Vmx/
= 0,4 moles/L de H2O2 por segundo
[Et]
10-9 moles/L catalase
= 40.000.000 moles de H2O2 degradada por mole de catalase por segundo.
17)- Em um experimento laboratorial, foi encontrado que uma soluo 10 M da
acetilcolinesterase catalisou a quebra de 0,5M de acetilcolina em 1 minuto de tempo de
reao. Calcule o n de renovao da acetilcolinesterase por segundo.
Soluo:
Kcat = 0,5 M/min.
= 50.000/min ou 833.s-1.
-5
1 x 10 M
18)- Os seguintes dados foram registrados para a reao enzimtica:
[Et] = 0,1 M e Vmx = 50 M/min. Calcule a Kcat.
Soluo:
Kcat = 50M/min
= 500/min ou 500 molculas de substrato transformadas por molcula
0,1 M
de enzima por minuto.
19)- Determine a frao da Vmx que ser encontrada quando a [S] for igual a do Km,
2Km e 10Km. A relao Kcat/Km se Kcat = 30s-1 e Km = 0,005M. Verifique que a Vmx
nunca ser atingida.
Soluo:
Primeiro: v /Vmx = [S]/Km + [S}
Da, [S] = 1/2Km 0,5Km/Km + 0,5Km = 0,5Km/1,5Km = 0,33
Quando [S] = 2Km 2Km/Km + 2Km = 2Km/3Km = 0,66.
Quando [S] = 10Km 10Km/Km + 10Km = 10Km/11Km = 0,91.
Agora Kcat/Km 30s-1/0,005M = 6000 M-1.s-1.

21

GD No 04 CARBOIDRATOS
01)- Qual a relao entre cada par de compostos listados abaixo:
a- D-glicose: L-glicose b- D-manose: D-galactose c- D-glicose: D-frutose
d- D-glicose: D-galactose e- -D-glicose: -D-glicose.
Soluo:
a- enancimeros
b- diastereoismeros
c- aldose-cetose
d- epmeros
e- anmeros.
02)- Interconverso das formas anomricas da D-galactose Uma soluo recmpreparada da forma da D-galactose (1 g/ml em uma cubeta de 10cm de passo ptico)
mostra rotao ptica igual a +150,7. Quando deixada em repouso por um longo perodo
de tempo, a rotao decresce gradualmente at atingir um valor de equilbrio igual a +80,2 .
Em contraste, uma soluo recm-preparada (1g/mL) da forma , mostra uma rotao
ptica de apenas +52,8. Quando esta soluo deixada em repouso por vrias horas, a
rotao aumenta at atingir o valor de equilbrio igual a +80,2 , valor idntico ao atingido
pela -D-galactose.
a- A partir da cadeia aberta, desenhe as frmulas em perspectiva de Haworth para as
formas e da galactose. Qual caracterstica distingue as duas formas?
b- Por que a rotao de uma soluo recm-preparada da forma decresce gradualmente
com o tempo e a aumenta? Por que solues (de concentraes iguais) das formas e
atingem o mesmo valor de rotao ptica no equilbrio?
c- Calcule a composio percentual das duas formas da galactose no equilbrio.
Soluo:
a- esta figura da glicose. A galactose tem a OH do carbono 4, voltada para cima.

b- Uma soluo recm-preparada da -D-galactose apresenta mutarrotao produzindo uma

mistura de e -D-galactose no equilbrio. A mutarrotao quer da ou da da galactose
pura produzir a mesma mistura das formas.
c- 72% da forma e 28% da forma .
03)- O sabor do mel a frutose no mel est, principalmente, na forma de -D-piranose.
Esta uma das substncias mais doces conhecidas, cerca de duas vezes mais doce que a
glicose. A forma de -D-furanose da frutose, embora doce, no tanto como a forma de

22

piranose. Percebe-se que a doura do mel gradualmente diminui medida que ele
colocado em temperaturas mais elevadas. Na indstria usa-se bastante o xarope de milho
(possui alta concentrao de frutose que fabricada atravs da converso da maioria das
glicoses em frutose) como adoante em bebidas geladas, mas no nas quentes. Desenhe
estas formas da frutose e explique porque a doura do mel diminui com a elevao da
temperatura.
Soluo:
As duas formas podem ser deduzidas a partir das figuras abaixo.

A frutose cicliza-se nas estruturas de furanose e piranose. Aumentando a temperatura o

equilbrio ser deslocado na direo da furanose, a forma menos doce.
04)- A glicose oxidase na determinao da glicose sangnea a enzima glicose oxidase
isolada do fungo Penicillium notatum catalisa a oxidao de -D-glicose para D-glicose-lactona. Esta enzima altamente especfica para o anmero da glicose e no afetar o
anmero . A despeito desta especificidade, a reao catalisada pela glicose oxidase
comumente empregada em ensaios clnicos para a determinao da glicose total no sangue,
isto , solues consistindo de uma mistura de e -D-glicose. Por que isto possvel?
Alm de permitir a deteco de quantidades muito pequenas de glicose, qual vantagem a
glicose oxidase oferece sobre a reao de Fehling ou Benedict para a determinao da
glicose sangnea?
Soluo:
A velocidade de mutarrotao bastante elevada, tanto que a enzima ao consumir a -Dglicose, desloca o equilbrio e mais -D-glicose ser convertida na forma e,
23

eventualmente todas as molculas de glicose sero oxidadas. Glicose oxidase especfica

para glicose e no detecta outros acares redutores (tais como galactose) que reagem com
o reagente de Fehling`s.
05)- A enzima invertase inverte a sacarose a hidrlise da sacarose (rotao especfica
+ 66,5o) libera uma soluo equimolecular de D-glicose (rotao especfica + 52,5 o) e Dfrutose (rotao especfica 92o), processo denominado pela indstria de acar invertido.
a- explique porque a mistura equimolecular de D-glicose e D-frutose formada pela
hidrlise da sacarose chamada de acar invertido pelas pessoas que trabalham na
indstria de alimentos.
b- explique por que nenhuma forma anomrica da sacarose foi ainda descrita.
Soluo:
a- A rotao tica da mistura negativa (invertida) em relao soluo da sacarose.
b- A sacarose no um acar redutor. Ou a sacarose no tem carbono anomrico livre
para sofrer mutarrotao.
06)- O dissacardeo Trealose o principal constituinte da hemolinfa, o fludo circulante
dos insetos, sendo tambm abundante em fungos. Ele composto somente de duas glicoses
unidas por uma ligao glicosdica (11) ou glic (11) glic.
a- proponha a estrutura da trealose. b- este dissacardeo um acar redutor? Explique.
Soluo:
a- -D-glicopiranosil-(1 4)- -D-glicopiranosdeo.
b- No. A ligao glicosdica prende os dois carbonos anomricos, no permitindo
que haja liberdade de rotao de maneira idntica sacarose.
07)- A pectina, extrada de plantas utilizada como agente de gelificao em preparados de
gelias. Ela um importante polissacardeo componente das paredes celulares de plantas,
sendo um dissacardeo repetitivo do cido D-galacturnico metilado e no-metilado no
carbono 6 do monmero. Desenhe uma projeo de Haworth para a unidade dissacardica
repetitiva da pectina com uma unidade metilada e uma unidade no-metilada em uma
ligao (1 4).
Soluo:
No metilado tem a carboxila COO no carbono 6. Metilado tem CO-OCH3 no carbono 6
da outra galactose. Ver livro Bioqumica 3 edio da Mary K. Campbell-Artmed pg 706.
08)- Digeribilidade enzimtica da celulose e do amido tanto a celulose como a amilose consistem de unidades de D-glicose unidas por ligaes (14) e podem ser
intensamente hidratadas. Apesar destas similaridades, uma pessoa em dieta consistindo
predominantemente de -amilose (amido) ganhar peso, enquanto outra, em uma dieta
predominante de celulose (madeira), passar fome. Por que?
Entre amilose e amilopectina, qual mais provvel de servir como reserva de longa
durao em plantas? Explique.
24

Soluo:
O amido ser hidrolisado pelas amilases salivares e pancretica liberando maltoses,
isomaltoses e dextrinas limites que posteriormente sofrero ao das enzima da borda de
escova resultando em glicoses. Estas sero absorvidas e metabolizadas levando a pessoa a
ganhar peso. No temos a enzima celulase para hidrolisar a celulose, o que impossibilita a
utilizao das molculas de glicose da celulose.

09)- Propriedades fsicas da celulose e do glicognio a celulose pura obtida das fibras
da semente de plantas do gnero Gossypium (algodo) fibrosa e completamente insolvel
na gua. Diferentemente, o glicognio obtido do fgado ou dos msculos de animais,
dissolve-se rapidamente em gua quente formando uma soluo opalescente. Embora
ambos tenham propriedades fsicas marcadamente diferentes, as duas substncias so
compostas por molculas de D-glicose polimerizadas atravs de ligaes (14) e tm
pesos moleculares comparveis. Quais caractersticas estruturais provocam estas
propriedades fsicas to diferentes dos dois polissacardeos? Explique as vantagens
biolgicas de suas respectivas propriedades fsicas.
Soluo:
A celulose nativa consiste de unidades de glicose unidas atravs de ligaes glicosdicas
(14). A ligao entre unidades de glicose fora a cadeia do polmero numa conformao
estendida. Uma srie destas cadeias paralelas formaro ligaes intermoleculares de
hidrognio e se agregaro em fibras longas, embora insolveis. O glicognio tambm
consiste de unidades de glicose, mas elas so ligadas atravs de ligaes (1 4). A
ligao entre as unidades de glicose induzem uma curva na cadeia e impedem a formao
de longas fibras. Alm disto o glicognio altamente ramificado. Estas caractersticas
estruturais fazem com que o glicognio seja altamente hidratado, pois muitos dos grupos
25

hidroxilas so expostos gua. Por isto, o glicognio pode ser extrado na forma de uma
disperso em gua quente. As propriedades fsicas destes dois polmeros so bem ajustadas
s suas funes biolgicas. A celulose funciona como um material estrutural nas plantas, o
que consistente com a agregao em fibrilas insolveis. O glicognio funciona como um
reservatrio de combustvel nos animais. Os grnulos de glicognio altamente hidratados e
expostos podem ser rapidamente hidrolisados pela enzima glicognio fosforilase, liberando
glicose-1-fosfato. Como esta enzima atua apenas na extremidade no redutora, a
ramificao extensa produz muitos locais onde a glicognio fosforilase possa agir.

10)- Volume da condroitina sulfato em soluo uma das funes crticas do

condroitinsulfato agir como lubrificante nas articulaes esquelticas pela criao de um
meio gelificado que resistente frico e ao choque. Esta funo parece estar relacionada
a uma propriedade caracterstica do condroitinsulfato: o volume ocupado pela molcula
muito maior quando em soluo que quando desidratado. Por que o volume ocupado pela
molcula do condroitinsulfato to maior quando em soluo?
Soluo:
As cargas negativas na condroitina sultato se repelem e foram a molcula para uma
conformao estendida. A molcula polar atrai muitas molculas de gua, aumentando o
volume molecular. No slido desidratado, cada carga negativa contrabalanada por um
on positivo e, a molcula condensa.

26

GD No 05 GLICLISE
01)- Concentrao intracelular de glicose livre a concentrao de glicose no plasma
sangneo humano mantida em torno de 5mM. A concentrao de glicose livre no interior
das clulas muito menor. Por que a concentrao to baixa no interior da clula? O que
acontece glicose quando entra no interior da clula?
Soluo:
A enzima hexocinase (Km baixo e afinidade alta para glicose) rapidamente fosforila a
glicose em glicose 6-fosfato. O grupo fosfato da glicose 6-fosfato est completamente
ionizado em pH 7, dando molcula uma carga global negativa. Uma vez que as
membranas so geralmente impermeveis s molculas carregadas, a glicose 6-fosfato no
pode atravessar para a corrente sangunea, no podendo, ento, escapar das clulas. Assim,
a glicose 6-fosfato rapidamente direcionada para as vias de interesse.
02)- Regulao da fosfofrutoquinase I (PFK-1) o efeito do ATP na enzima alostrica
PFK-1 pode ser deduzido graficamente. Para uma dada concentrao de frutose-6-fosfato, a
atividade de PFK-1 cresce com concentraes aumentadas de ATP, mas atingido um ponto
acima do qual aumentos na concentrao de ATP provocam a inibio da enzima.
a- explique por que o ATP pode ser tanto um substrato quanto um inibidor da PFK-1.
Como esta enzima regulada pelo ATP?
b- como a gliclise regulada pelos nveis de concentrao de ATP?
Soluo:
a- H dois stios de ligao para o ATP, um stio cataltico e um stio regulatrio. A ligao
do ATP ao stio regulatrio inibe a PFK-1, por reduo da V mx ou aumentando Km para o
ATP no stio cataltico.
b- O fluxo glicoltico reduzido quando o ATP estiver elevado. O grfico indica que a
adio do ADP suprime a inibio do ATP. Como o estoque dos adenilatos fosfatados bem
constante, o consumo do ATP leva a um aumento nos nveis de ADP. Os dados indicam que
a atividade da fosfofrutocinase pode ser regulada pelo quociente ATP/ADP.

27

03)- Iodoacetato (ICH2COO-) e metais pesados como o Hg+1 Ou Pb2+ inibem a enzima
gliceraldedo desidrogenase da via glicoltica, como tambm outras que possuem um grupo
SH da cistena no stio ativo. Faa uma previso das conseqncias de um envenenamento
por uma destas substncias.
Soluo:
Iodoacetato promove uma alquilao ao grupo SH do stio ativo da GAPDH. Esta
alquilao promove inativao irreversvel da enzima. Metais pesados reagem de maneira
semelhante, promovendo uma reao de ligao muito forte a estes grupos.
04)- Envenenamento por arsenato o arsenato estrutural e quimicamente similar ao
fosfato (Pi) e muitas enzimas que trabalham com o fosfato podem empregar tambm o
arsenato. Entretanto, compostos orgnicos de arsenato so menos estveis que os
compostos anlogos de fosfato. Por exemplo, acil-arsenatos se decompem rapidamente
por hidrlise, mesmo na ausncia de catalisadores:
R-C-O-As-O- + H2O ------ R-C-O- + HO-As-O- + H+
Por outro lado, acil-fosfatos, como o 1,3-bifosfoglicerato, so mais estveis e so
transformados nas clulas atravs de ao enzimtica.
a- faa uma previso do efeito da substituio do fosfato por arsenato na reao lquida
catalisada pela gliceraldedo-3-fosfato desidrogenase.
b- qual ser o efeito do arsenato sobre a gerao de energia numa clula ou porque o
arsenato um veneno?
Soluo:
a- A gliclise ocorre na presena de asenato, mas o ATP, normalmente formado na
transformao do 1,3-BFG em 3-fosfoglicerato, perdido. Portanto, o arsenato desacopla a
oxidao e a fosforilao por formar um acil arsenato instvel.
b- na presena do arsenato no h sntese lquida de ATP em condies anaerbicas.
05)- Sendo a reao da fosfofrutocinase (PFK-1) o ponto principal de regulao da
gliclise, descreva a importncia metablica de ela tambm regular o fluxo por meio da
reao da piruvato cinase.
Soluo:
Se ocorreu produo de frutose 1,6-bifosfato pela PFK-1 racional que a via seja
completada at piruvato. Por isto, o produto da PFK-1 um estimulador da ltima enzima
da gliclise, a piruvato cinase. Isto garantir a finalizao da via glicoltica.
06)- Que conseqncias podem surgir em decorrncia de uma deficincia do on Mg2+ para
as reaes da gliclise.
Soluo:
Todas as cinases envolvidas na gliclise, como tambm, enolase so ativadas pelo on
magnsio. Uma deficincia de Mg2+ pode provocar uma reduo da atividade de algumas
ou todas estas enzimas. Entretanto, outros efeitos sistmicos causados pela deficincia de
Mg2+ podero surgir.
7)- bem conhecido entre caadores que carnes de animais que correram muito antes de
morrer tm sabor cido. Sugira a razo para essa observao.
Soluo:
28

Animais que correram muito antes de suas mortes acumulam grandes quantidades de cido
lctico no tecido muscular, o que justifica o sabor cido da carne.
08)- Clulas de cncer crescem to rapidamente que elas tm uma taxa mais alta de
metabolismo anaerbio do que a maior parte dos tecidos do organismo, em especial no
centro do tumor. Drogas que envenenam as enzimas do metabolismo anaerbio poderiam
ser usadas no tratamento do cncer? Justifique sua resposta.
Soluo:
Isso possvel, e fato. Essas drogas tambm afetam outros tecidos, inclusive a pele, o
cabelo, as clulas do trato intestinal, e especialmente, o sistema imune e as clulas
vermelhas do sangue. Pessoas em quimioterapia so normalmente mais susceptveis a
doenas infecciosas do que pessoas saudveis, alm de freqentemente estarem um pouco
anmicas.

09)- Papel da lactato desidrogenase (LDH) quando comparado com situao de

repouso, durante uma atividade intensa, o tecido muscular consome grandes quantidades de
ATP. Nos msculos da perna do coelho ou no msculo das asas do peru, este ATP
produzido quase exclusivamente por fermentao lctica. O ATP produzido na fase de
pagamento da gliclise em duas reaes enzimticas, cada uma delas catalisadas por uma
das enzimas: fosfogliceratoquinase e piruvato quinase. Suponha que um msculo
esqueltico seja destitudo de lactato desidrogenase. Poder ele desenvolver atividade fsica
29

muito intensa; isto , ele poder gerar ATP em grande velocidade atravs da gliclise?
Explique. Lembre-se de que a reao da LDH no envolve molculas de ATP. Uma
compreenso clara da resposta a esta questo essencial para o entendimento da via
glicoltica.
Soluo:
No. A lactato desidrogenase requerida para reciclar o NADH formado durante a
oxidao do gliceraldedo 3-fosfato.
10)- Um paciente queixa-se de flatulncia abdominal e diarria, aps ingesto de algumas
marcas de sorvete. Aps jejum noturno, este paciente recebeu lactose (50g) dissolvida em
200 mL de gua com sabor de limo, e os resultados de glicose sangnea obtidos
acusaram:
Glicose sangnea do paciente
Valores esperados
Tempo (min.)
0
4,6 mmol/L (83 mg/dL)
4,6 mmol/L (83 mg/dL)
30
4,7 mmol/L (85 mg/dL)
Acima de 100 mg/dL
60
4,9 mmol/L (88 mg/dL)
Acima de 100 mg/dL
90
4,6 mmol/L (83 mg/dL)
4,6 mmol/L (83 mg/dL)
120
4,5 mmol/L (81 mg/dL)
4,5 mmol/L (81 mg/dL)
Estes testes so indicativos de:
a- tolerncia normal glicose.
b- absoro deficitria de galactose.
c- deficincia de lactase intestinal..
Marque a opo correta e explique.
Soluo:
Este teste indicativo de: deficincia de lactase intestinal. O normal que a glicemia elevase, aps 30 ou 60 minutos, mostrando que a lactose depois de hidrolisada, permite que a
glicose seja absorvida e d um pico.
b- caso seja confirmado deficincia da galactose 1-fosfato uridil transferase, na fase adulta,
a enzima galactose 1-fosfato pirofosforilase passa a ser expressa, sendo capaz de converter
galactose 1-fosfato em UDP-galactose, o que contorna a reao da uridil transferase.
c- caso a criana no for tratada corretamente, as conseqncias surgiro aps alguns
meses, passando a apresentar danos renais, hepticos e neurais, alm de catarata.

30

11)- Severidade dos sintomas clnicos devido a enzimas defeituosas os sintomas

clnicos das duas formas de galactosemia envolvendo a deficincia da galactoquinase e
galactose-1-fosfato uridil transferase mostram severidades radicalmente diferentes. Embora
as duas deficincias produzam desconforto gstrico, quando da ingesto de leite, a
deficincia da ltima enzima leva o fgado, os rins, o bao e o crebro disfunes graves
e, eventualmente morte. Que produtos se acumulam no sangue e nos tecidos quando cada
uma dessas enzimas deficiente? Partindo das informaes anteriores, faa uma estimativa
da toxicidade relativa de cada um desses produtos.
Soluo:
Galactose ir acumular nas duas deficincias. Pelo exposto acima, a deficincia da
galactose 1-fosfato uridiltransferase causar acmulo de galactose 1-fosfato nos tecidos, o
que bem mais txico.
12)- Um recm-nascido apresentou aps o nascimento, vmitos e diarria acentuados que
poderiam ser confundidos com a adaptao da flora intestinal ou a sua implantao no
intestino grosso, normalmente compreendendo os trs primeiros meses de vida. Foi
descartado a possibilidade do problema ser devido a ausncia da lactase intestinal e o mais
provvel seria a galactosemia.

31

a- quais testes bioqumicos devero ser realizados para confirmar a suspeita de

galactosemia e eliminar uma possvel deficincia da lactase intestinal? Explique.
b- aps a confirmao do problema, poder ser dito aos pais da criana, que somente na
fase adulta, ela poder ingerir leite normalmente. Explique.
c- explique as conseqncias que podero surgir dentro de poucas semanas ou meses aps
o nascimento, caso a criana no for tratada imediatamente.
Soluo: Soluo:
a- o teste da lactose poder ser realizado. Exemplo: um paciente queixa-se de flatulncia
abdominal e diarria, aps ingesto de algumas marcas de sorvete. Aps jejum noturno,
este paciente recebeu lactose (50g) dissolvida em 200 mL de gua com sabor de limo, e os
resultados de glicose sangnea obtidos acusaram:
Tempo (min.)
0
30
60
90
120

Glicose sangnea
4,6 mmol/L (83 mg/dL)
4,7 mmol/L (85 mg/dL)
4,9 mmol/L (88 mg/dL)
4,6 mmol/L (83 mg/dL)
4,5 mmol/L (81 mg/dL)

Este teste indicativo de: deficincia de lactase intestinal. O normal que a glicemia elevase, aps 30 ou 60 minutos, mostrando que a lactose depois de hidrolisada, permite que a
glicose seja absorvida e d um pico.
b- caso seja confirmado deficincia da galactose 1-fosfato uridil transferase, na fase adulta,
a enzima galactose 1-fosfato pirofosforilase passa a ser expressa, sendo capaz de converter
galactose 1-fosfato em UDP-galactose, o que contorna a reao da uridil transferase.
c- caso a criana no for tratada corretamente, as conseqncias surgiro aps alguns
meses, passando a apresentar danos renais, hepticos e neurais, alm de catarata. Galactose
ir acumular nas duas deficincias. A deficincia da galactose 1-fosfato uridiltransferase
causar acmulo de galactose 1-fosfato nos tecidos, o que bem mais txico.
13)- A infuso intravenosa de frutose em voluntrios saudveis leva a um aumento de duas
a cinco vezes no nvel de lactato no sangue, um aumento bem maior do que o observado
aps a infuso da mesma quantidade de glicose.
a- por que a gliclise mais rpida aps a infuso de frutose?
b- a frutose tem sido utilizada no lugar da glicose para alimentao intravenosa. Por
que esta utilizao de frutose no prudente?
Soluo:
a- o principal local de metabolizao da frutose o fgado, e a enzima frutocinase tem alta
afinidade e Vmx elevada, o que resulta em uma rpida retirada da frutose da circulao. A
seguir, a aldolase B cliva a frutose-1-P em gliceraldedo e DHP, o que contorna dois pontos
inciais de regulao da gliclise.
b- os problemas hepticos so resultantes da rapidez da retirada da frutose pela
frutoquinase, uma vez que a aldolase B bem mais lenta. Isto resulta numa queda de Pi
(fosfato) intracelular heptico (a frutose-1-P acumula instantaneamente e fixa-o), gerando
transtornos na sntese de ATP mitocondrial, ou seja, caem os nveis de ATP hepticos,
podendo levar a lise celular.

32

14)- A sacarose e a crie dental a infeco de maior prevalncia mundial a crie dental
humana; ela aparece pela destruio do esmalte dos dentes em decorrncia da colonizao
por uma grande variedade de microorganismos acidificantes. Esses organismos sintetizam e
vivem no interior de uma rede de dextranas insolvel em gua, chamada de placa dental
bacteriana. Esta placa composta por polmeros da glicose onde predominam as ligaes
(16) e com a presena de ligaes (13) nos pontos de ramificao. A polimerizao
da dextrana requer a presena da sacarose da dieta e a reao catalisada por uma enzima
bacteriana, a dextrana-sacarose glicosil transferase.
a- escreva a reao global de polimerizao da dextrana.
b- alm de fornecer um substrato para a formao da placa dental, de que maneira a
sacarose tambm representa uma abundante fonte de energia metablica para as
bactrias bucais?
Soluo: ver caso clnico sobre a crie dentria.
15)- A sacarose comumente utilizada para preservar frutas. Por que a glicose no bem
adequada para preservao de alimentos?
Obs.: importante rever as estruturas da glicose (cadeia aberta e formas anomricas e ),
da sacarose; acar redutor e no-redutor.
Soluo:
A glicose reativa, porque sua forma em cadeia aberta contm um grupamento aldedo. O
aldedo se condensa lentamente com as aminas, formando adutos de base de Schiff. A
sacarose um dissacardeo no-redutor.
16)- Uma criana apresentou um desenvolvimento normal at a transio do aleitamento
materno para alimentos infantis. Durante esta fase, o beb apresentou surtos intermitentes
de vmitos, perturbaes intestinais e dificuldades para dormir. Uma tarde, a criana foi
levada ao consultrio mdico cerca de uma hora aps uma grave reao aos alimentos,
basicamente constitudo por um almoo simples com papa de vegetais e suco de uva
adoado com acar. Exames laboratoriais foram realizados e a glicose sangnea foi de 2
mM ou 40 mg/dL (normal = 5 mM), o lactato sangneo de 4 mM (valores normais < 1
mM) e fosfato srico de 0,6 mM ou 2 mg/dL (valores normais = 1,3 a 2,3 mM ou 4-7
mg/dL). A criana apresentava sudorese e letargia, com evidncias de ictercia branda e
hepatomegalia. Qual a anormalidade metablica que poderia causar estes problemas?
Explique.
Soluo:
Esta criana apresenta sintomas de intolerncia hereditria frutose, resultante de uma
deficincia em aldolase B. O distrbio aparece quando a criana passa a consumir frutas e
sucos ricos em frutose ou sacarose. O fgado o stio primrio do metabolismo da frutose.
A frutose 1-fosfato acumula em razo da deficincia de aldolase B. A hipofosfatemia
resultante inibe a glicogenlise por limitar a ao da glicognio fosforilase. O lactato
acumula no sangue em conseqncia da frutose 1-fosfato e tambm inibe a aldolase A,
limitando a gliconeognese.

33

17)- A intolerncia hereditria frutose (IHF), devido a deficincia da aldolase B heptica,

caracteriza-se por hipoglicemia acentuada, s vezes seguida de vmitos, convulses e at
coma, acidose metablica, alm de sinais de danos hepticos aps a ingesto de frutose ou
sacarose.
a- sugira e explique as razes do aparecimento destes sintomas.
b- Geralmente os pacientes desenvolvem uma grande averso a doces e mel, o que resulta
em baixa incidncia de crie dental. Explique.
Soluo:
a- A IHF ocorre devido a baixa atividade da aldolase B. Esta baixa atividade ocasiona um
acmulo de frutose-1-fosfato, o que ir resultar em uma depleo de fosfato inorgnico
(significa ou isto , o Pi fica preso na frutose-1-fosfato) e que se reflete no interior das
mitocndrias, diminuindo a fosforiliao oxidativa que depende de Pi e ADP; portanto,
tem-se uma baixa relao [ATP]/[ADP]. Isto significa menor quantidade de ATP produzido
no interior dos hepatcitos, o que prejudica as funes hepticas normais, como os
gradientes orgnicos mantidos pela bomba dependente de ATP. Da, as clulas, incham e
eventualmente perdem o contedo interno por lise osmtica. o dano heptico. A
fermentao lctica pode ser explicada tambm pela baixa relao [ATP]/[ADP]. A enzima
marca-passo da gliclise, a fosfofrutocinase I, torna-se fortemente estimulada pela baixa
de ATP citosslico, entendendo que preciso degradar a glicose para gerar energia. Como
a fosforilao oxidativa est comprometida pela baixa de Pi e os mecanismos de transporte
de eltrons, ejeo de prtons pelos complexos respiratrios, sntese de ATP,
translocamentos de ATP-ADP so acoplados, ocorre acmulo de NADH que desloca a
reao, no citossol, piruvato + NADH + H+ lactato + NAD+ para a direita. A, a
acidose lctica resultante da deficincia da aldolase B.
A hipoglicemia pode ser explicada por dois caminhos: 1, a glicogenlise torna-se inibida
pelo acmulo da frutose-1-fosfato, um inibidor da enzima fosforilase do glicognio, que
remove glicose-1-fosfato do estoque; 2, o forte estmulo da gliclise, traz como
conseqncia, uma baixa ativao da neoglicognese. Portanto, a manuteno da glicemia,
uma funo essencialmente heptica, torna-se totalmente prejudicada com o acmulo da
frutose-1-fosfato, resultante da deficincia enzimtica da aldolase B, aps a ingesto de
sacarose ou mel. Sorbitol, um adoante sinttico, tambm pode provocar os mesmos
sintomas, porque a enzima sorbitol desidrogenase, oxida sorbitol resultando em frutose.
Da, para frente, o caminho metablico o mesmo. Os outros sintomas que aparecem nos
pacientes, como vmitos, convulses e coma geralmente so resultantes da hipoglicemia
acentuada que surge aps a ingesto de doces ou mel.
O tratamento a retirada dos alimentos que contenham sacarose, frutose e sorbitol.
b- A baixa incidncia da crie est associada eliminao da sacarose das dietas dos
pacientes (mecanismo est descrito no caso de crie dentria).
Obs.: um outro sintoma secundrio que aparece nos pacientes que no se tratam, uma
hiperuricemia. A hipofosfatemia intra-heptica reflete na enzima adenosina desaminase,
normalmente controlada por nveis normais de Pi. Esta enzima passa a degradar
acentuadamente os nucleotdeos da adenina (seu substrato normal), o que levar ao produto
final da via de degradao, cido rico (visto em metabolismo de purinas/pirimidinas).

34

GD No 06 VIAS SECUNDRIAS DO CATABOLISMO DA GLICOSE

01)- Enzima defeituosa do ciclo das pentoses - Um paciente foi internado com sintomas
de severa anemia. O incio dos sintomas ocorreu dois dias aps terapia com uma sulfas.
Exames laboratoriais indicaram hemoglobina de 8,5 g/dL (valores normais para mulheres =
12 a 16 g/dL e homens = 13 a 18 g/dL) e uma razo [NADPH/NADP +] muito baixa.
Maiores investigaes levaram ao diagnstico de uma enzima defeituosa na via das
pentoses fosfato, especificamente da glicose-6-fosfato desidrogenase(G6PDH). Em relao
a esta importante via secundria do catabolismo da glicose, responda e explique:
a- por que um defeito em uma enzima da via das pentoses pode ter causado a grave anemia
no paciente?.
b- normalmente a glicose-6-fosfato canalizada ou direcionada para a via glicoltica ou
estocada como glicognio, principalmente no fgado ou msculo esqueltico. Entretanto,
parte desviada para o ciclo das pentoses, quando necessrio. Explique esta regulao.
Soluo:
a-Indivduos com um defeito gentico resultante da deficincia da enzima Glicose-6-PDesidrogenase desenvolvem uma severa anemia hemoltica, principalmente quando
tratados com drogas oxidantes como os antimalricos (primaquina e pamaquina),
anestsicos, sulfonamidas, aspirina, cido acetilsaliclico, nitrofuranos, fenacetina,
cloranfenicol, anlogos da vitamina K e algumas substncias vegetais encontradas no
feijo fava (vicia fava) ou no plen desta. Estas substncias oxidam o NADPH, grupos
sulfidrlicos livres da Hb e de outras protenas. A gua oxigenada tambm gerada por tais
drogas:
Hemcia + agente oxidante

H2O2
A a glutationa peroxidase requer para bloque-la o glutation reduzido. O resultado
da deficincia da G6PD uma produo reduzida do NADPH e que na presena de tais
drogas torna-se impossvel a manuteno da glutationa reduzida. A conseqncia a
destruio de clulas vermelhas e a instalao de uma severa anemia hemoltica aguda.
A segunda reao enzimtica que requer o NADPH catalisada pela glutationa redutase,
uma enzima importante que reduz o tripeptdeo glutation, de acordo com a reao abaixo:
Y Glu Cys Gly
S
S + NADPH + H
Y Glu Cys Gly
(Glutation ox.)

2 Y-Glu-Cys-Gly + NADP+
SH
(Glutation red.)

O tripeptdeo glutation reduzido funciona dentro das hemcias como um tampo de

grupos sulfidrilos dos resduos de cistena da Hb e outras protenas, sendo tambm
importante para bloquear a H2O2 e os perxidos orgnicos. A enzima glutationa peroxidase
(requer Selenio) emprega o glutation reduzido para bloquear a H2O2 que normalmente
formada dentro dos eritrcitos atravs de vrios mecanismos. A reao catalisada pela
enzima :
2 GSH + H2O2

GS-SG + 2H2O
glut.red.
Glut.ox.
35

O glutation reduzido tambm poder ser utilizado para bloquear os perxidos

orgnicos:
2 GSH + R-O-OH
GSSG + H2O + ROH
A gua oxigenada pode danificar as hemcias por dois caminhos:
1o a oxidao do Fe++ a Fe+++ de acordo com a reao:
Hb(Fe++) + H2O2

Hb (Fe+++) + H2O + H2O

2o o ataque de duplas ligaes dos cidos graxos poliinsaturados dos

fosfolipdeos das membranas celulares. Os hidroperxidos dos cidos graxos resultantes
podem reagir posteriormente e ocorrer clivagens de ligaes C-C e resultar em rupturas da
membrana.
Portanto, a via das pentoses nas hemcias extremamente importante para a
produo do NADPH.
b- O direcionamento da glicose 6-P para a via das pentoses controlado pela enzima
reguladora G6PDH. A proporo NADPH/NADP + regula a enzima: NADPH provoca
inibio e NADP+ um forte ativador. Portanto, quando a sntese de cidos graxos estivar
ativa no fgado, os nveis de NADP+ aumentam, parte da glicose 6-P passa a ser consumida
pela vias das pentoses, sendo direcionado pela enzima G6PDH.
02)-O controle da via das pentoses Explique quando as duas fases da via das pentoses
ocorrem completamente ou quando ocorre apenas uma delas. Em quais tecidos, isto mais
evidente? A via das pentoses essencial para as hemcias e tecidos que sintetizam
ativamente cidos graxos e hormnios esterides, como o fgado, tecido adiposo, glndulas
mamrias e o crtex das adrenais. Por que? Explique e mostre o local de controle desta via
metablica.
Soluo:
a- a via ocorre por completo nas hemcias ( elas consomem o NADPH e a ribose 5P deve
ser canalizada para a via glicoltica pq estas clulas no se multiplicam) e nas clulas que
esto consumindo o NADPH e no precisam da ribose 5 P para sntese de nucleotdeos.
A outra parte da resposta poder ser extrada da questo no 1.
03)- A sndrome de Wernicke-Korsakoff Esta sndrome caracteriza-se pelo
aparecimento de severa perda de memria, confuso mental e paralisia parcial. Os
problemas so decorrentes de uma mutao que afeta o gene da transcetolase, o que resulta
em uma enzima que liga fracamente a vitamina B 1 ou o cofator tiamina pirofosfato (TPP)
em cerca de dez vezes menos, quando comparada com uma enzima normal.
a- sugira possveis explicaes que possam ligar estes sintomas com a via das pentoses.
b- estes sintomas so mais comuns entre os alcolicos do que na populao em geral. Por
que?
Soluo:
a- Os sintomas, provavelmente esto ligados baixa sntese de neurotransmissores,
ocasionada pela diminuio da sntese de tetraidrobiopterina, um cofator utilizado por
enzimas da via de converso de triptofano 5-hidroxitriptofano e da serotonina, como

36

tambm fenilalanina tirosina L-Dopa e da noradrenalina. Clulas do sistema

nervoso utilizam a via das pentoses para gerar ribose-5-fosfato que precursor direto do
nucleotdeo Guanosina Trifosfato (GTP). O cofator tetraidrobiopterina sintetizado a partir
de GTP. A transcetolase que requer vitamina B 1 uma enzima da via das pentoses,
necessria para sintetizar ribose-5-P a partir da via glicoltica. Portanto, uma mutao
gentica como esta, que resulta em fraca ligao da enzima timina pirofosfato,
comprometer a sntese de ribose5-P nas clulas do sistema nervoso. Nestes casos, os
pacientes devero requerer uma suplementao diettica acentuada de vitamina B 1 ou do
cofator tetraidrobiopterina (existem restries, quanto estabilidade deste cofator).
b- Os alcolicos geralmente possuem uma nutrio inadequada, como tambm absoro de
algumas vitaminas, como B1, B6 e cido flico comprometido por nveis acentuados e
crnicos de acetaldedo. Esta uma situao que ser exacerbada, caso o indivduo
apresentar mutao do gene desta enzima.
04)- Balano global - Faa e mostre o balano global da via das pentoses (caso possvel).
Soluo:
6 glicose 6-fosfato + 12 NADP+ 5 glicose-6-P + 6 CO2 + Pi + 12 NADPH + H+ ou
1 glicose 6-fosfato + 12 NADP+ 6 CO2 + Pi + 12 NADPH + H+
05)- Ciclo das pentoses em leuccitos Que correlao existe entre via das pentoses e a
ao bactericida de leuccitos, ou seja, a ocorrncia via das pentoses nos
polimorfonucleares essencial na destruio de bactrias e fungos. O que doena
granulomatosa crnica?
Soluo:
Em clulas fagocitrias [PMNs ou neutrfilos (mais importantes contra infeces
bacterianas agudas), e clulas do sistema fagocitrio monunuclear (macrfagos, histicitos
e clulas de Kupffer), a via das pentoses gera agentes oxidantes que participam da morte de
bactrias e de clulas anormais engolfadas por fagcitos. Fatores quimiotticos (calicrena,
endotoxinas bacterianas e leucotrienos) so mediadores dos fagcitos. A maior atividade
citotxica dos fagcitos devido a produo de formas altamente reativas de oxignio
geradas a partir de NADPH e O2.
Mecanismo do processo:
PMNs e MPs fagocitose fagossomo + lisossomo fagolisossomo = digesto do
material fagocitrio.
Estmulos: interaes entre receptores na membrana plasmtica dos fagcitos e os
estmulos que incluem complexos imunes, peptdeos quimiotticos e bactrias opsonizadas.
So essenciais para o processo a via fosfatidilinositol, AMPc, PG e mudanas na [Ca 2+]
citosslico. Da ocorre ativao do COMPLEXO NADPH OXIDASE na membrana
plasmtica do fagcito. A reao produz nion superxido:
NADPH + 2O2 2O2- + NADP+ + H+
Dentro do fagolisossomo a anion superxido um substrato para outros compostos
citotxicos.
2O2- + 2H+ H2O2 + O2 uma reao espontnea.
37

A gua oxigenada um substrato para a enzima mieloperoxidase, enzima presente nos

grnulos dos PMNs. A reao catalisada (+ importante) pela enzima :
Cl- + H2O2 ClO- + H2O
O on hipoclorito (ClO-) tem uma atividade antimicrobiana 50x maior que a gua
oxigenada. Ele oxida uma variedade de molculas biolgicas e inativa 1- antitripsina e
outros inibidores de proteases.
A H2O2 tambm na presena de metais, como o ferro, reage com nio superxido:
O2- + H2O2 1O2 + OH- + OH radical hidroxila que altamente reativo e oxida molculas
biolgicas.
O oxignio singleto (1O2) tem uma configurao eletrnica excitada (alta energia) e decai
espontaneamente para produzir O2 ou interage com e oxida algumas outras molculas.
Neste caso, parte da energia do estado singleto emitida como luz (quimioluminescente).
Pessoas com a doena granulomatosa crnica (CGD) sofrem de infeces
bacterianas e fngicas recurrentes. Esta uma doena muito rara caracterizada por
problemas no sistema NADPH oxidase ou na via das pentoses do fagcito. A questo que
no h produo do nion superxido necessrio para disparar a sequncia de eventos
geradores dos radicais livres importante para destruir bactrias e fungos, principalmente. A
terapia neste caso envolve a preveno de infeces (isto , atravs de antibiticos
profilticos) e tratamento das infeces e suas complicaes. Atualmente utiliza-se o interferon (uma citocina que glicoprotena).
Obs.: todas estas substncias (O2-, H2O2, 1O2, ClO- e OH), produzidas por fagcitos so
bactericidas in vitro e in vivo, reagindo facilmente com muitas molculas biolgicas,
principalmente DNA e lipdios. Todas so altamente reativas sendo potencialmente txicas
para os prprios fagcitos e tecidos vizinhos. Proteo contra estes, realizada por enzimas
como catalase, peroxidase, superxido dismutase e glutationa peroxidade. Importante
tambm a participao protetora de anti-oxidantes alimentares, como as vitaminas C e E,
e os alimentos denominados funcionais compostos flavonides (presentes na soja, aa,etc)
e os carotenides (, e carotenos, as xantofilas, bixina e o licopeno).
06)- cido D-glucurnico acompanhe pelo mapa metablico a via de sntese do cido
glucornico e as funes precursoras deste derivado da glicose.
Soluo:
Pelo mapa metablico.
07)- cido ascrbico (vitamina C) faa um resumo da via de sntese (utilize o mapa
metablico) e o possvel mecanismo da ao anti-oxidante desta vitamina e reveja tambm,
a funo desta vitamina na sntese do colgeno.
Soluo:
Pelo mapa metablico. O mecanismo de ao proposto foi desenvolvido no quadro.

38

GD No 07 CICLO DE KREBS
01)- Um homem de 45 anos de idade admitido no pronto atendimento em razo de
complicaes por alcoolismo crnico. Na avaliao, o paciente encontra-se gravemente
desnutrido e os nveis sangneos de vitaminas B hidrossolveis so muito baixos. O
paciente apresenta tambm vrios cidos orgnicos na urina, particularmente piruvato e
alfa-cetoglutarato. Porque, especificamente, a vitamina B1 deste paciente est to baixa?
Porque estes cidos esto acima dos valores normais? A falta desta vitamina provocar que
sintomas?
Soluo:
Bebidas destiladas so consideradas isentas de calorias, porque fornecem grandes
quantidades de energia, mas no possuem nutrientes essenciais como vitaminas, minerais,
protenas e seus aminocidos essenciais, alm de cidos graxos essenciais. Dentre as
vitaminas hidrossolveis, os seres humanos demandam mais tiamina do qualquer das outras
e sua deficincia se far notar primeiro. Como a tiamina necessria tanto para a piruvato
desidrogenase quanto para a -cetoglutarato desidrogenase, o metabolismo destes
compostos ser prejudicado, resultando em acmulo que ser excretado pelos rins.
Perda de apetite, constipao e nusea esto entre os sintomas mais precoces de
deficincia de tiamina. Depresso mental, neuropatia perifrica, irritabilidade e fadiga so
outros sintomas precoces. Esses sintomas de deficincia de tiamina so mais
freqentemente observados em idosos e em grupos de baixa renda, com dietas restritas.
Sintomas de deficincia moderadamente severa de tiamina incluem confuso mental, ataxia
(passo inseguro ao caminhar e incapacidade geral de exercer controle fino das funes
motoras) e oftalmoplegia (perda da coordenao dos olhos). Esse conjunto de sintomas
geralmente chamado sndrome de Wernicke-Korsakoff e observado comumente em
alcolatras crnicos. Deficincia severa de tiamina conhecida como beribri. Beribri
seco caracteriza-se primariamente por sintomas neuromusculares avanados, incluindo
atrofia e fraqueza muscular. Quando esses sintomas so acoplados de edema, a doena
referida como beribri mido. Ambas as formas de beribri podem estar associadas a um
tipo incomum de insuficincia cardaca, caracterizada por alto dbito cardaco.
02)- A deficincia da vitamina B1 (tiamina), ocorre particularmente em indivduos
provenientes de reas mais pobres, onde a alimentao a base de arroz polido, melado,
macarro, mandioca, etc. Esses indivduos desenvolvem o beribbi e apresentam nveis
elevados de trs substncias na corrente sangnea, especialmente aps uma alimentao
rica em carboidratos.
a- quais so estas substncias e por que se elevam no beribri?
b- explique por que esta deficincia alimentar causa o beribri que uma doena
caracterizada problemas cardacos e uma disfuno generalizada do sistema neuromotor associada a confuso mental (dicas: a glicose o principal combustvel
metablico do crebro e os cidos graxos do corao).
c- A deficincia da niacina ou cido nicotnico (no confundir com nicotina que um
alcalide txico do tabaco de estrutura semelhante) pode causar problemas semelhantes
e ainda outros. Por qu?
Soluo:
a- so o piruvato, o -cetoglutarato e o lactato. A tiamina PP cofator dos complexos
enzimticos piruvato desidrogenase e -cetoglutarato desidrogenase. Se a vitamina no
39

ingerida, a sntese do cofator prejudicada e o complexos no conseguem converte os

substratos nos produtos. Da, acumula o piruvato e o -cetoglutarato. O acmulo do lactato
devido ao acmulo do piruvato. O equilbrio da reao da enzima piruvato desidrogenase
deslocado no sentido do lactato, provocando o seu acmulo.
b- os sintomas aparecem em decorrncia do comprometimento da gerao de energia no
corao e no crebro, rgos que dependem do ciclo de krebs e da via glicoltica,
respectivamente para gerar a energia necessria. O cofator essencial para o CPDH
(passagem obrigatria pela quebra da glicose no crebro) e -cetoglutarato desidrogenase
do ciclo de Krebs, tanto do crebro, quanto do corao).
c- a niacina necessria para a sntese do NAD+, um cofator necessrio tambm para estes
mesmos complexos. O NAD+ participa como cofator aceptor de eltrons de muitas outras
enzimas em vrias vias metablicas, principalmente de oxidao de cidos graxos, de
aminocidos e duas outras reaes do ciclode Krebs. Portanto, a deficincia de niacina
causa sintomas mais sistmicos culminando na pelagra (caracterizada por demncia,
dermatite, diarria e at morte em casos de deficincia mais grave).
03)- Vrias doenas do metabolismo do piruvato foram detectadas em crianas. Algumas
envolvem deficincias nas subunidades do complexo multienzimtico da PDH.
Freqentemente estas crianas apresentam acidose lctica crnica, desenvolvem defeitos
neurolgicos severos e, na maioria das situaes, esse tipo de defeito enzimtico resulta em
morte. Em certos casos, os pacientes respondem a tratamento diettico no qual uma dieta
cetognica administrada e os carboidratos so minimizados. Explique como poder ser
feito o diagnstico deste defeito, os sintomas e a dieta opcional.
Soluo:
O diagnstico da deficincia de piruvato desidrogenase geralmente feito pelo ensaio do
complexo enzimtico e/ou suas subunidades enzimticas em cultura de fibroblastos de pele
retirados do paciente. Em certos casos, os pacientes respondem a tratamento diettico no
qual uma dieta cetognica administrada e carboidratos so minimizados. A dieta
cetognica, constituda de acetoacetoto e -hidroxibutirato, tem como objetivo, alcanar
clulas nervosas, e gerar unidades de acetil-CoA no interior das mitocndrias e com isto
alimentar o ciclo de Krebs, contornando a reao antecedente de piruvato a acetil-CoA que
est bloqueada. Isto capacita as clulas a produzirem energia e evitar os problemas.
Pacientes podem estar em choque devido acidose lctica, porque o decrscimo na
distribuio de O2 para os tecidos inibe a piruvato desidrogenase e aumenta o metabolismo
anaerbico. Pacientes com esta condio tm sido tratados com dicloroacetato, um inibidor
da subunidade quinase da piruvato desidrogenase. Inibio da quinase, que causa inibio
da enzima, ativar, portanto, o complexo enzimtico.
04)- Um menino nasceu sem complicaes e foi considerado normal at 13 meses de idade,
quando comeou a ter dificuldades de ficar de p. Aos 20 meses foi internado, quando
exibia ataxia e retardo psicomotor. Ele no andava, nem ficava de p e falava muito
pouco. Nenhum sinal neurolgico fora observado. A anlise de sua urina revelou nveis
elevados de alanina, piruvato e lactato. O tratamento foi institudo base de Tiamina (600
m, 3 vezes ao dia, com sucesso).
a- explique o aparecimento dos sintomas desta criana e o tratamento.
b- Qual subunidade do complexo a mais provvel de estar defeituosa? Explique.

40

Soluo:
a- possivelmente trata-se de uma sndrome denominada de Ataxia de Friedreich`s. A
Baixa atividade dos complexos piruvato e -cetoglutarato desidrogenases tem sido
encontrada em fibroblastos de pacientes com a Ataxia de Friedreich`s. Ela uma
desordem neurolgica hereditria caracterizada por uma degenerao
espinocerebelar (provocada pela gerao de energia comprometida ou baixa). No
est claro se a atividade reduzida do CPDH est diretamente ou indiretamente
envolvida na patognese desta doena.
b- Muito provavelmente o defeito gentico destes pacientes est associado na
subunidade Diidrolipoil desidrogenase (E3) em ambos os complexos. Isto porque ela
idntica nos dois complexos.
.
05)- Equilbrio do ciclo do cido ctrico o ciclo do cido ctrico tem oito enzimas:
citrato sintase, aconitase, isocitrato desidrogenase, -cetoglutarato desidrogenase, succinilCoA sintetase, succinato desidrogenase, fumarase e malato desidrogenase.
a- escreva uma equao balanceada para a reao catalisada por cada uma dessas enzimas.
b- nomei os co-fatores requeridos em cada uma dessas reaes enzimticas.
c- para cada enzima, determine qual dos seguintes termos descreve o tipo de reao
catalisada: condensao (formao de uma ligao carbono-carbono); desidratao
(perda de gua); hidratao (adio de gua); descarboxilao (perda de CO 2);
oxidao-reduo; fosforilao ao nvel do substrato; isomerizao.
d- escreva uma equao lquida final balanceada do catabolismo do acetil-CoA at CO2.
Soluo:
a- 1- Citrato sintase: Acetil-CoA + Oxaloaceto + H2O citrato + CoA-SH + H+
2-Aconitase: citrato isocitrato
3- Isocitrato desidrogenase: isocitrato + NAD+ -cetoglutarato + CO2 + NADH
4- -cetoglutarato desidrogenase: -cetoglutarato + NAD+ + CoA succinil-CoA + CO2
+ NADH
5- Succinil-CoA Sintetase: succinil-CoA + Pi + GDP succinato + GTP + Coa-SH
6- Succinato Desidrogenase: succinato + FAD fumarato + FADH2
7- Fumarase: fumarato + H2O malato
8- Malato desidrogenase: malato + NAD+ oxaloacetato + NADH + H+
b, c- etapa 1 CoA, condensao; etapa 2 isomerizao; etapa 3- NAD +, oxidao,
descarboxilaao; etapa 4- NAD+, CoA, tiamina pirofosfato, oxidao, descarboxilaao;
etapa 5- CoA, fosforilaao; etapa 6- FAD, oxidao-reduo ; etapa 7- hidratao; etapa 8NAD+, oxi-reduo.
d- Acetil-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H 2O 2CO2 + 3NADH + FADH2 + GTP +
2H+ + CoA-SH.
06)- Modo de ao do rodenticida fluoracetato o fluoracetato, preparado comercial
para o controle de roedores, tambm produzido naturalmente por uma planta da frica do
Sul. Depois de entrar em uma clula, o fluoracetato convertido em fluoracetil-CoA em
uma reao catalisada pela enzima acetato tioquinase:
F-CH2COO- + CoA-SH + ATP F-CH2COS-CoA + AMP + PPi

41

O efeito txico do fluoracetato foi estudado em um experimento metablico realizado em

corao isolado intacto de rato. Depois que o corao foi perfundido com uma soluo
0,22mM de fluoracetato, a velocidade de captao da glicose foi medida e mostrou que,
enquanto a gliclise havia diminudo, as concentraes de glicose-6-fosfato e de frutose-6fosfato haviam aumentado. Um exame dos intermedirios do ciclo do cido ctrico indicou
que suas concentraes estavam abaixo do normal, com exceo do citrato, que tinha uma
concentrao 10 vezes maior que a normal.
a- onde ocorreu o bloqueio do ciclo do cido ctrico? O que causou o acmulo de citrato e
a depleo dos outros intermedirios do ciclo?
b- o fluoracetil-CoA enzimticamente transformado no ciclo do cido ctrico. Qual a
estrutura do produto metablico final de fluoracetato? Por que ele bloqueia o ciclo do
cido ctrico? Como essa inibio pode ser superada?
c- por que a captao de glicose e a gliclise diminuem no corao perfundido com
fluoracetato? Por que se acumulam as hexoses monofosfato?
d- por que o envenenamento com o fluoracetato mortal?
Soluo:
a- inibio da aconitase.
b- fluorcitrato, compete com citrato; com um grande excesso de citrato.
c- o citrato e o fluorcitrato so inibidores da enzima fosfofrutocinase I.
d- os processos catablicos para a produo de ATP so todos inibidos.
07)- Regulao da citrato sintase na presena de quantidades saturantes de oxaloacetato,
a atividade da citrato sintase do tecido cardaco do porco mostra uma dependncia sigmide
em funo da concentrao de acetil-CoA. Quando o succinil-CoA adicionado, a curva
desloca-se para a direita e torna-se ainda mais sigmide.
Com base nessas observaes, explique como o succinil-CoA regula a atividade da citrato
sintase (indicao: reveja enzimas alostricas e regulao). Por que o succinil-CoA um
sinalizador adequado para a regulao do ciclo do cido ctrico? Como a regulao da
citrato sintase controla a velocidade da respirao celular no tecido cardaco do porco?
Soluo:
O succinil-CoA um intermedirio do ciclo do cido ctrico. O seu acmulo sinaliza que o
fluxo de acetil-CoA atravs do ciclo deve reduzir, ou que a entrada do acetil-CoA no ciclo
deve diminuir. A citrato sintase atravs da regulao da via oxidativa primria da clula,
regula o suprimento de NADH e desta forma o fluxo de eltrons de NADH at o Oxignio.
08)- Relao entre respirao e o ciclo do cido ctrico embora o oxignio no
participe diretamente do ciclo do cido ctrico, este ltimo opera apenas quando o O 2 est
presente. Por qu?
Soluo:
O oxignio o ltimo aceptor de eltrons da cadeia respiratria, essencial para reciclar as
coenzimas reduzidas NADH e FADH2. Na ausncia do oxignio, os transportadores de
eltrons no se reoxidam.
09)- Explique o significado dos seguintes pontos de regulao do ciclo de Krebs:
a- a inibio do complexo piruvato desidrogenase pelo ATP.
b- o estmulo da isocitrato desidrogenase pelo ADP.
c- a inibio da citrato sintase pelo NADH.
42

d- a inibio do complexo piruvato desidrogenase pelos cidos graxos.

Soluo:
a- sinal energtico intracelular amplamente satisfeito.
b- sinal energtico intracelular baixo, ou seja, a clula precisa gerar energia.
c- o NADH sinaliza que o estado energtico intracelular est amplamente satisfeito e, que o
ciclo de Krebs deve reduzir a oxidao do acetil-CoA.
d- os cidos graxos sinalizam que est presente um combustvel alternativo. O complexo
PDH deve funcionar mais lentamente e poupar piruvato, muito provavelmente para que este
seja desviado para a produo de glicose. Uma regulao tpica que ocorre no hepatcito,
atrelada neoglicognese. Para que o aluno entenda esta regulao necessrio ter visto
controle da glicemia, oxidao de cidos graxos e o catabolismo de aminocidos.
10)- O ciclo do cido ctrico (ciclo de Krebs), pode ser definido como uma via final
comum ou central de oxidao do acetato na forma de acetil-CoA, proveniente do
catabolismo da glicose, de cidos graxos e aminocidos, em CO 2 e H2O. Dentro deste
contexto, responda:
a- o ciclo de Krebs considerado um ciclo cataltico. Por que?
b- calcule e mostre o nmero de ATPs resultantes da oxidao completa do acetil-CoA at
CO2 e H2O.
Soluo:
a- porque o oxaloacetato regenerado na ltima parte do ciclo. Enzimas ou complexos
enzimticos so catalisadores biolgicos. Relembre que um catalisador facilita uma reao
qumica sem ele prprio ser permanentemente alterado. O oxaloacetato pode ser
considerado um catalisador porque se liga a uma acetila, leva descarboxilao oxidativa
de dois tomos de carbono e regenerado no final de um ciclo. Em essncia, o oxaloacetato
(e qualquer intermedirio do ciclo) atua como um catalisador.
b- 3NADH = 7,5 ATPs; FADH2 = 1,5 ATP; 1GTP = 1ATP; Portanto = 10 ATPs.

necessrio ver cadeia respiratria para fazer e entender este balano. Cada NADH ir
produzir 2,5 ATPs e cada FADH2 produzir 1,5 ATP.
43

A reao global :
1Acetil-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + PiCoA-SH + 3NADH + 3H+ + FADH2 + 2H2O
01)- Um beb de um ms levado ao pediatra por causa de hipotonia, vmito,
espasticidade e ataxia. O beb apresenta, como dado mais marcante, nveis plasmticos
muito elevados de cidos pirvico e lctico. Como voc explica estes nveis elevados de
cido pirvico e lctico e qual a relao com os sintomas apresentados?
Soluo:
Existe um erro metablico no sistema nervoso central. Os nveis elevados de piruvato e
lactato indicam que o piruvato no est sendo metabolizado como um energtico. Defeitos
poderiam estar em qualquer das enzimas que levam ao ciclo de Krebs, ou no prprio ciclo
do TCA, ou no sistema de transporte de eltrons ou na sntese de ATP. Estes distrbios
enquadram-se na categoria da sndrome de Leigh.

44

GD No 08 CADEIA RESPIRATRIA E FOSFORILAO OXIDATIVA

01)- Acidose lctica pacientes em choque, freqentemente sofrem de acidose lctica
devido deficincia de O2. Por que a falta de O 2 leva a um acmulo de cido lctico? Um
tratamento para o choque administrar dicloroacetato, que inibe a cinase associada ao
complexo da piruvato desidrogenase. Qual a razo bioqumica para esse tratamento?
Soluo:
A deficincia de oxignio refletir nas cadeias respiratrias e as coenzimas reduzidas do
NADH no podero ser reoxidadas. Com isto, a reao piruvato-lactato ser deslocada para
a direita e ocorrer acmulo de lactado o que resultar em acidose lctica. O dicloroacetato
foi explicado na questo acima.
O problema caracteriza-se por nveis sangneos elevados de lactato, geralmente
superiores a 5 mM, juntamente com uma queda no pH do sangue e nas concentraes de
bicarbonato. Acidose lctica a forma mais comumente encontrada de acidose metablica e
pode ser conseqncia da superproduo de lactato, da subutilizao de lactato ou ambos. A
produo de lactato , normalmente balanceada pela utilizao de lactato e, como resultado,
normalmente lactato no est presente no sangue em concentraes superiores a 1,2 mM.
Todos os tecidos do corpo tm a capacidade de produzir lactato por gliclise anaerbica,
mas a maioria do tecidos no produz grandes quantidades porque muito mais ATP pode ser
obtido pela oxidao completa do piruvato produzido pela gliclise. Entretanto, todos os
tecidos respondem com uma gerao aumentada de lactato, quando a oxigenao
inadequada. Uma queda no ATP, resultante de fosforilao oxidativa diminuda, permite
que a atividade da 6-fosfofruto-1-quinase aumente. Esses tecidos dependem da gliclise
anaerbica para a produo de ATP em tais condies e isso resulta em produo de cido
lctico. Um bom exemplo o exerccio muscular, que pode depletar o tecido de oxignio e
causar uma superproduo de cido lctico. Hipxia ocorre nos tecidos, contudo, em todas
as formas de choque, durante convulses e em doenas envolvendo deficincia circulatria
e pulmonar. Tambm est bem documentado que fenformina, uma droga que era usada para
o tratamento da hiperglicemia no diabetes, independente de insulina, induz acidose lctica
em certos pacientes.
Bicarbonato , geralmente, administrado numa tentativa de controlar a acidose associada ao
acmulo de cido lctico. A chave para o tratamento de sucesso, entretanto, encontrar e
eliminar a causa da superproduo e/ou da subutilizao de cido lctico e, muito
freqentemente, envolve a restaurao da circulao de sangue oxigenado. Diversas, outras
situaes tambm podem provocar acidose lctica como na hipertermia maligna, etc.
02)- A cadeia respiratria constituda por quatro complexos receptores e transportadores
de eltrons, ubiquinona, citocromo c e a enzima ATP sintase. Em relao cadeia
respiratria, responda e explique:
a- porque clulas de corao e crebro tm muito mais mitocndrias, como tambm, suas
mitocondrias tm mais invaginaes ou cristas na membrana interna do que clulas de
outros tecidos?
b- a velocidade de transporte de eltrons atravs da cadeia respiratria dependente de
alguns fatores: b.1- que fatores so estes? Explique.
b.2- caso adicionarmos cianeto de potssio a uma suspenso de clulas aerbicas, o
transporte de eltrons, a sntese de ATP e a oxidao do acetil-CoA so interrompidos.
Porque?

45

Soluo:
a- estes tecidos tm gasto energtico elevado. Quanto mais mitocndrias e mais
invaginaes (aumenta a rea de superfcie), mais a produo de energia na forma de ATP.
b- os fatores so: Pi, ADP, os eltrons na forma de NADH e FADH 2 e oxignio. A regulao
depender das necessidades celulares.
c- o cianeto de potssio ir ligar ao citocromo oxidase do complexo IV (na forma Fe 3+)
firmemente inibindo o transporte de eltrons. Da, a gerao de energia ser bloqueada,
porque os sistemas so acoplados. Os eltrons ficaro nas coenzimas como NADH e
FADH2, porque o cianeto ligou e inibiu o comoplexo IV, o ciclo de ir ser paralizado, como
tambm a gliclise, oxidao de cidos graxos e de aminocidos. morte celular na certa.
03)- Venenos potentes Um rapaz de 25 anos de idade, que trabalha na diviso de
preservao de madeira em uma madeireira, faz uma consulta mdica com queixas de febre
no intermitente, fraqueza, problemas gastrintestinais e cloracne (um tipo de acne causado
por exposio aos hidrocarbonetos). Este paciente est sofrendo de exposio ocupacional
ao pentaclorofenol que age como um desacoplador do sistema de transporte de eltrons das
mitocndrias. O pentaclorofenol tem sido utilizado como um conservante de madeira e
como inseticida. Os trabalhadores expostos a este agente, bem como as pessoas que vivem
em casas de madeira preservadas com esta substancia podem sofrer da exposio, pois este
agente tem uma presso de vapor significante. Explique a razo da febre e a elevao da
respirao tecidual, ou aumento do consumo de oxignio causadas pela exposio a esta
substancia.
Soluo: O pentaclorofenol age como um desacoplador do sistema de transporte de eltrons
das mitocndrias e estimula a respirao e o metabolismo energtico por dissipar o
gradiente de prtons atravs da membrana interna das mitocndrias gerando quantidades
maiores de calor, produzindo a febre. Como ocorre a queda na relao P/O ou sntese de
ATP, os nveis de ADP e NAD+ se elevam, o que estimula o ciclo de Krebs. Maior
quantidade de eltrons devem ser direcionados para a cadeia respiratria na tentativa de
repor os nveis de ATP, atravs de NADH e com isto maior ser o consumo de oxignio.
04)- Desacopladores da fosforilao oxidativa na mitocndria normal a velocidade de
transferncia de eltrons fortemente acoplada demanda de ATP. Quando a velocidade de
utilizao do ATP for relativamente baixa, a velocidade de transferncia de eltrons baixa.
Quando a demanda de ATP aumenta, a velocidade de transferncia de eltrons tambm
aumenta. Nessas condies de forte acoplamento, o nmero de molculas de ATP
produzidas por tomo de oxignio consumido, quando o NADH o doador de eltrons o
quociente P/O cerca de 2,5.
a- preveja os efeitos de uma concentrao relativamente baixa e outra relativamente alta
de um agente desacoplador na velocidade da transferncia de eltrons e no quociente
P/O.
b- a ingesto dos desacopladores provoca profunda sudorese e um aumento na
temperatura corporal. Explique esse fenmeno em termos moleculares. O que acontece
com o quociente P/O na presena dos desacopladores?
c- o desacoplador 2,4-dinitrofenol certa vez foi prescrito como droga redutora do peso
corporal. Em princpio, como essa droga poderia funcionar na ajuda da reduo do peso
corporal? Tais agentes desacopladores no so mais prescritos devido a algumas mortes
ocorridas aps o seu uso. Como a ingesto de desacopladores pode levar morte?
46

Soluo:
a- na presena de um desacoplador, o nvel da atividade de transporte de eltrons necessrio
para alcanar as demandas de ATP aumenta, e conseqentemente a razo P/O diminui.
b- O 2,4-DNP age como um desacoplador do sistema de transporte de eltrons das
mitocndrias e estimula a respirao. Isto provoca elevao do transporte de eltrons, maior
dissipao de calor elevao da temperatura corporal que resulta em febre.
c- o mecanismo idntico ao do pentaclorofenol. Ocorre estmulo do ciclo de Krebs, que
dever ser alimentado por Acetil-CoAs. Estes devero ser provenientes dos combustveis
metablicos, principalmente cidos graxos que devem ser mobilizados a partir dos estoques
de triacilgliceris ou triglicerideos do tecido adiposo. Por isto, a pessoa perde peso, ou
emagrece.
Este desacoplador foi utilizado na dcada de 20 e 30 (Bioqumica Mdica 2 edioBhagavan 2003), como um medicamento capaz de provocar emagrecimento. Acontece, que
relatos da literatura, mostraram que algumas pessoas morreram. Isto poderia ser devido a
excessos do medicamento, ou pessoas mais sensveis a ele. Acontece que se a relao P/O
(incorporao de oxignio por fosfato consumido, ou sntese de ATP) cair muito, as clulas
do organismo podero entrar em deficincia grave de ATPs e isto contribuir para danos
graves, semelhante a um choque por falta de oxignio. A diferena bsica que o DNP ir
estimular o consumo de O2, de combustveis metablicos, provocar elevao da
temperatura corporal e sudorese, e baixa sntese de ATP pelas clulas do organismo, e de
maneira sistmica. Caso a ingesto for elevada, o organismo pode no ter sada.
05)- O efeito Pasteur quando O2 adicionado a uma suspenso aerbica de clulas que
consomem glicose em uma alta taxa, a velocidade de consumo da glicose declina
dramaticamente medida que o O2 consumido e o acmulo de lactato cessa. Esse efeito,
inicialmente observado por Louis Pasteur em 1860, caracterstico da maioria das clulas
capazes de utilizar tanto o catabolismo aerbico como o anaerbico da glicose.
a- por que o acmulo de lactato cessa aps a adio de O2?
b- por que a presena de O2 diminui a velocidade do consumo de glicose?
c- como o incio do consumo do O2 diminui a velocidade do consumo da glicose?
Explique em termos de enzimas especficas.
Soluo:
a- o lactato estava acumulando devido a necessidade de reciclar o NAD+. Com a adio de
oxignio, o NADH ser reciclado pela cadeia respiratria e, assim, a produo de lactato
cessa.
b- a gerao de energia atravs da cadeia respiratria (implica na presena de oxignio)
muito maior que pela fermentao lctica. No h necessidade de consumir tanta glicose,
como na fermentao lctica.
c- com o consumo de oxignio, aumenta a produo de ATP que passa a inibir a
fosfofrutocinase 1. a regulao alostrica desta enzima.
06)- Qual o rendimento de ATP quando cada um dos seguintes substratos
completamente oxidado a CO2 por um homogenato celular de mamferos? Suponha que a
gliclise, o CK e a fosforilao oxidativa estejam completamente ativos.
a- piruvato b- lactato c- galactose
Soluo:
Uma questo para treinamento de balano energtico.
47

a- 12,5 ATPs
b- 15 ATPs
c- 30 ATPs.
07)- Uma bipsia de msculo de um paciente com uma doena rara, a doena de Luft,
mostrou mitocndrias anormalmente grandes, que continham cristas dobradas quando
examinadas ao microscpio eletrnico. A atividade ATPsica basal das mitocndrias foi
sete vezes maior que o normal. Por meio desses e de outros dados, conclui-se que a
oxidao e a fosforilao estavam parcialmente desacopladas. Como explicar os problemas
bioqumicos desta rara doena?
Soluo:
Quando a fosforilao est parcialmente desacoplada do fluxo de eltrons, espera-se um
decrscimo no gradiente de prtons atravs da membrana mitocondrial interna e, assim,
prejuzo na sntese de ATP. Em uma tentativa de compensar essa deficincia na captura de
energia, o metabolismo e o fluxo de eltrons at o oxignio so aumentados. Esse
hipermetabolismo ser acompanhado por aumento na temperatura corporal, pois a energia
dos combustveis em grande parte desperdiada,aparecendo como calor.
08)- A hipertermia maligna uma anomalia gentica em que a exposio a certos agentes,
especialmente anestsicos inalantes como ter, halotano e metoxiflurano, resultam em um
aumento dramtico da temperatura do corpo, hipercalemia e rigidez muscular. A produo
de ATP decresce, o ciclo de Krebs estimulado e ocorre produo excessiva de CO2. A
morte rpida se o problema no for resolvido a tempo, e poder ocorrer logo que a pessoa
for anestesiada. O defeito causa uma liberao inapropriada de Ca++ do retculo
sarcoplasmtico.
a- que mecanismo metablico est sendo estimulado, o qual responsvel por estes
sintomas?
b- muitos processos produtores de calor so estimulados num padro no controlado da
liberao de Ca++, incluindo gliclise e glicogenlise. Isto resulta em acidose. Por que?
Soluo:
a- o mecanismo que est sendo estimulado o desacoplamento da fosforilao oxidativa e
transporte de eltrons mitocondrial. Esta doena gentica afeta 1 a cada 15.000 crianas e 1
a cada 50.000 100.000 adultos. Morte pode advir na primeira vez que uma pessoa
suscetvel seja anestesiada. O incio ocorre minutos aps a exposio droga, e a
hipertermia deve ser reconhecida imediatamente. Envolver o paciente em gelo eficiente e
deve ser acompanhado para combater a acidose. A droga dantrolene (um relaxante muscular
esqueltico que atua inibindo a liberao de Ca 2+ do retculo sarcoplasmtico para o
citossol) tambm eficaz. Se o desacoplamento ocorre, significa que a relao P/O (ou
incorporao de fosfato em ADP por oxignio consumido que a sntese de ATP) cai; da a
produo de ATP decresce e a maior parte da energia do transporte de eltrons ser liberada
como calor por isto ocorre aumento dramtico da temperatura corporal. A relao
NADH/NAD+ cai em conseqncia e isto estimula o ciclo de cido ctrico, gerando uma
produo excessiva de CO2. A produo excessiva de CO2 afeta a relao HCO3 /H2CO3 o
que ir causar a acidose respiratria (lembre-se da equao de Henderson-Hasselbalch).
b- O msculo o local de leso primria na hipertermia maligna. Em resposta ao halotano,
os msculos esquelticos ficam rgidos, geram calor e cido lctico. O retculo

48

sarcoplasmtico de tais pacientes apresenta um defeito gentico no receptor rianodina (em

sunos foi verificada uma substituio de uma cistena por uma arginina a mutao afeta a
funo do canal, fazendo com que este se abra mais facilmente e assim permanea por
tempo mais prolongado; o resultado final consiste na liberao massiva de Ca 2+ para o
citossol, causando, em ltima instncia, contrao muscular mantida), um canal de
liberao de Ca++, que desempenha uma funo importante no acoplamento excitaocontrao do msculo. Devido a um defeito nessa protena, o anestsico desencadeia
liberao inadequada de Ca2+ do retculo sarcoplasmtico. Isso resulta em estmulo
descontrolado de vrios processos que geram calor, incluindo miosina ATPase,
glicogenlise, gliclise e captao e liberao cclicas de Ca 2+ por mitocndrias e retculo
sarcoplasmtico. As clulas musculares ficam irreversivelmente danificadas, como
conseqncia de produo excessiva de calor, acidose lctica e perda de ATP. Esta acidose
lctica aparece em conseqncia do estmulo da glicogenlise e gliclise acentuadas.(ver
mais em Harper pg 723).
09)- A estratgia de sobrevivncia dos animais, consiste basicamente em retirar a energia
qumica inerente dos nutrientes e convert-la em um composto rico em energia denominado
ATP.
a- mostre em linhas gerais, o mecanismo bsico que explica esta estratgia.
b- a entrada de oxignio neste processo, resultou em um grande avano evolutivo. Por
qu?.
Soluo:
a- a estratgia bsica oxidar os nutrientes combustveis metablicos (carboidratos, cidos
graxos, corpos cetnicos e aminocidos), ou seja, retirar eltrons destas molculas, passar
para as coenzimas aceptoras NAD+ e FAD, tornando-as reduzidas nas formas NADH e
FADH2 e direcion-las para os transportadores de eltrons.
b- o oxignio permitiu um saldo energtico bem maior, quando comparado com a
fermentao. Isto significou um menor gasto de combustveis energticos, evitando
desperdcios.
10)- A regulao da gliclise, do ciclo de Krebs e da cadeia respiratria ocorre de
maneira acoplada, sendo controlada por moduladores alostricos (ATP, ADP, NAD+ e
NADH) e hormnios como insulina e glucagon (fgado). Explique o que significa este
comando acoplado (em termos dos moduladores) destas vias metablicas, ou seja, a
velocidade desta vias aumenta ou diminui de maneira acoplada.
Soluo:
Os mesmos moduladores atuam sincronizados nas mesmas vias metablicas. Quando a
clula precisa gerar mais energia, ADP e NAD+ sinalizam que o estado energtico
intracelular est baixo, ou seja, precisa consumir combustvel. Comea, por exemplo, na
glicose via glicoltica ciclo do cido ctrico cadeia respiratria. Quando os nveis
intracelulares esto satisfeitos, ATP e NADH esto altos; da os mecanismo atuam
acoplados.

49

GD No 09 - NEOGLICOGNESE
01)- Papel da fosforilao oxidativa na gliconeognese possvel obter uma sntese
lquida de glicose a partir do piruvato se o ciclo do cido ctrico e/ou a fosforilao
oxidativa estiverem totalmente inibidos? Explique.
Soluo:
No possvel. A neoglicognese requer gasto energtico para ocorrer. Se o ciclo do cido
ctrico ou cadeia respiratria estiverem inibidos, ou mesmo um ou outro, a gerao de
energia ficar comprometida e o abastecimento energtico da neoglicognese tambm.
Assim esta via de biossntese pode no ocorrer.
02)- Regulao da frutose-1,6-bifosfatase e da fosfofrutoquinase I quais so os efeitos
de concentraes crescentes de ATP e AMP nas atividades catalticas da frutose-1,6bifosfatase e da fosfofrutoquinase I? Quais so as conseqncias destes efeitos do ATP e
AMP no fluxo relativo dos metablitos atravs da gliconeognese e da gliclise?
Soluo:
O ATP um inibidor alostrico da FFQ-1 e ativador da frutose-1,6-bisfosfatase e o AMP
atua de maneira oposta. Portanto, o estado energtico intracelular comanda estas vias
metablicas, ou seja, quando os nveis energticos esto elevados, a gliclise ocorrer de
maneira lenta e a neoglicognese o contrrio.
03)- Substratos glicognicos um procedimento comum para a determinao da
efetividade de compostos como precursores neoglicognicos colocar o animal em jejum
at que os estoques de glicognio do fgado sejam depletados e ento administrar o
substrato em questo. Um substrato que leva a um aumento lquido no glicognio heptico
chamado de glicognico, pois ele deve primeiro ser convertido em glicose-6-fosfato.
Mostre, por meio de reaes enzimticas conhecidas, quais das seguintes substncias so
glicognicas.
a- OOC-CH2-CH2-COO
Succinato
b- OH-CH2-CHOH-CH2OH Glicerol
c- CH3-CO-SCoA
Acetil-CoA

d- CH3-CO-COO
Piruvato
+
e- H3N CHCH3COOH
Alanina
f- CH3CH2COO
Propionato
Soluo:
a- succinato malato fumarato oxaloacetato PEP glicose.
b- glicerol glicerol 3P DHP frutose 1,6-Bisfosfato glicose.
c- acetil-CoA no precursor.
d- piruvato oxaloacetato PEP glicose.
e- alanina piruvato glicose.
f- propionato propionil-CoA succinil-CoA succinato glicose.

50

04)- Um defeito congnito da enzima frutose-1,6-bifosfatase heptica resulta em

hipoglicemia elevada, principalmente quando os espaos entre as refeies maior (durante
o sono, jejum curto, jejum elevado).
a- explique esta questo.
b- esta deficincia provoca acidemia lctica. Por qu?
Soluo:
a- Lactato convertido em glicose no fgado pela gliconeognese. Um defeito na FBPase-1
impede esta converso nos hepatcitos, provocando um acmulo de lactato no sangue. A
glicemia mantida s custas do glicognio estocado no fgado e pela gliconeognese.
medida que o glicognio heptico for depletado, a glicemia passa a depender
exclusivamente da gliconeognese, e caso ocorra um bloqueio na via, como esta deficincia
gentica, a hipoglicemia ser marcante.
05)- O etanol ingerido afeta a concentrao de glicose no sangue o consumo de
bebidas alcolicas destiladas, especialmente aps perodos de atividade muscular intensa ou
aps um longo perodo sem ingerir alimentos, resulta em baixa concentrao de glicose no

51

sangue, uma situao chamada de hipoglicemia. O primeiro passo do metabolismo do

lcool no fgado a oxidao dele at acetaldedo, uma reao catalisada pela lcool
desidrogenase:
CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+
a- Explique como esta reao inibe a transformao do lactato em piruvato, como tambm
de malato a oxaloacetato e porque isso leva hipoglicemia?
b- Quando a ingesto de bebidas destiladas torna-se mais perigosa para uma pessoa?
Soluo:
Bebidas destiladas so consideradas pobres do ponto de vista nutricional, uma vez que
fornecem grandes quantidades de energia, mas no possuem nutrientes essenciais como
vitaminas, minerais, protenas e seus aminocidos essenciais, alm de cidos graxos
essenciais. Dentre as vitaminas hidrossolveis, os seres humanos demandam mais tiamina
do que qualquer das outras e sua deficincia se far notar primeiro. Como a tiamina
necessria tanto para a piruvato desidrogenase, quanto para a -cetoglutarato
desidrogenase, o metabolismo destes compostos ser prejudicado, resultando em acmulo
que ser excretado pelos rins.
A oxidao de etanol no fgado altera a razo NAD +/NADH: o fgado primariamente
responsvel pelas duas primeiras etapas do catabolismo do etanol etanol (CH 3CH2OH) +
NAD+ acetaldedo (CH3CHO) + NADH + H+
acetaldedo (CH3CHO) + NAD+ + H+ acetato (CH3COO) + NADH + H+
A primeira etapa catalisada por lcool desidrogenases no citosol, gera NADH; a segunda
etapa, catalisada pela aldedo desidrogenase (reao bem mais lenta), tambm gera NADH,
mas ocorre principalmente na matriz mitocondrial . O fgado utiliza o NADH gerado por
essas reaes pela nica via que tem disponvel a cadeia mitocondrial de transporte de
eltrons. Ingesto mesmo de quantidades moderadas de etanol gera NADH em excesso.
Muitas enzimas, por exemplo, vrias envolvidas na giconeognese e na oxidao de cidos
graxos, so sensveis inibio por produto, por NADH. Assim, durante o metabolismo do
lcool, essas vias esto inibidas, e hipoglicemia de jejum e acmulo de triacilgliceris
hepticos (fgado gordo) so conseqncias da ingesto de lcool. Lactato pode se
acumular, como conseqncia da inibio da lactato gliconeognese, mas raramente causa
franca acidose metablica. O acetaldedo, o intermedirio na formao de acetato a partir
de etanol, tambm pode escapar do fgado. Acetaldedo um composto reativo que forma
facilmente ligaes covalentes com grupos funcionais de compostos biologicamente
importantes. A formao de aductos de acetaldedo (base de schiff que ocorre entre aldedos
e grupos amino = RCHO + +NH3-R R-CH=N-R) com protenas no fgado e no sangue de
animais e do homem bebendo lcool, tem sido demonstrada. Tais aductos podem ser
marcadores do hbito de beber de um indivduo, assim como a hemoglobina A1c provou ser
til como ndice do controle de glicose sangnea em pacientes diabticos.
b- a- A concentrao de glicose na corrente sangnea (glicemia) normalmente mantida
pelo fgado (durante o sono e entre as refeies) atravs da glicogenlise (degradao do
glicognio) e da neoglicognese (biossntese da glicose a partir de fontes nocarboidratadas pelo fgado, tendo como precursores, o piruvato, glicerol, lactato e a maioria
dos aminocidos). O consumo de bebidas alcolicas, principalmente por uma pessoa em
jejum ou aps a realizao de exerccios fsicos intensos, poder resultar numa
hipoglicemia severa, uma vez que, o estoque de glicognio heptico depletado nestas

52

circunstncias, passando a neoglicognese a exercer papel fundamental na manuteno da

glicemia.

O desenvolvimento de hepatite induzida por lcool.

53

54

Inter-relaes metablicas de tecidos durante a metabolizao do

etanol no fgado.
Inter-relaes metablicas
de tecidos durante a
metabolizao do etanol
no fgado.

CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH

CH3CHO + NAD+ CH3COO- + NADH

Piruvato + NADH Lactato + NAD+

Oxaloacetato + NADH Malato + NAD+

DHP + NADH Glicerol-P + NAD+

06)- Que outros problemas/ou deficincias enzimticas podem afetar a neoglicognese?

Soluo:
Disfunes hepticas, deficincias de enzimas da neoglicognese (PEPCK, frutose 1,6bisfosfatase, glicose 6-fosfatase), def. de enzimas de oxidao de cidos graxos como AcilCoAs desidrogenases de cadeia mdia, do sistema carnitina-acil-carnitina envolvido no
transporte de cidos graxos para o interior das mitocndrias, deficincia da aldolase B,
doena do cheiro de xarope de bordo, doenas de armazenamento do glicognio de uma
maneira geral, etc.

55

GD No 10 METABOLISMO DO GLICOGNIO
01)- Glicogenlise/gliclise possvel ocorrer glicogenlise e gliclise no fgado ao
mesmo tempo? E no msculo esqueltico? Explique.
Soluo:
No fgado no pode ocorrer glicogenlise e gliclise ao mesmo tempo. Se isto ocorrer, o
tamponamento da glicemia seria comprometido; o fgado estoca glicognio para ser
mobilizado para a corrente sangunea, quando necessrio e sintetisa glicose
(neoglicognese) para manter a glicemia. Portanto, no fgado, deve ocorrer ao mesmo
tempo, a glicogenlise e a neoglicognese. No msculo, sim: ocorrer a glicogenlise e a
gliclise ao mesmo tempo: ele estoca o glicognio para ser mobilizado diante de uma
demanda energtica elevada e faz gliclise ao mesmo tempo para a gerao de energia
nesta hora. Lembre-se que o msculo no tem a enzima glicose 6-fosfatase, no tendo como
liberar o fosfato da glicose 6-fosfato. O glicognio do msculo no para a manuteno da
glicemia.
02)- Explique os efeitos que ocorrem no metabolismo do glicognio, quando;
a- aumenta a [glicose] sangnea;
b- aumenta a [insulina] no sangue;
c- aumenta os nveis de glucagon no sangue; d- diminui os nveis intracelulares de ATP;
e- aumenta os nveis intracelulares de AMP
f- diminui a concentrao de glicose-6fosfato.
Soluo:
a03)- Preveja as principais conseqncias de cada uma das seguintes mutaes que afetam
o metabolismo do glicognio:
a- perda do local de ligao ao AMP na fosforilase muscular.
b- perda da atividade da fosfodiesterase.
c- perda da atividade de GTPase da subunidade da protena G.
Soluo:
04)- O glicognio sintetizado e armazenado, principalmente no fgado e nos msculos
para determinados propsitos.
a- explique que propsitos so estes e quando ocorre a mobilizao.
b- a deficincia da enzima desramificante do glicognio (cliva as ligaes 16) mais
dramtica para o paciente quando localizada no fgado ou no msculo? Explique.
c- no fgado poder ocorrer glicogenlise e gliclise ao mesmo tempo? E na musculatura
esqueltica? Explique.
d- explique porque a fosforilase do glicognio muscular tem uma Vmax mais elevada que a
Vmx da fosforilase do glicognio heptico.
e- a estrutura molecular do glicognio do fgado diferente da musculatura esqueltica ao
nvel de terminais no redutores ou nmero de ramificaes. Por que?
Soluo:
a- no fgado, o glicognio estocado para a manuteno da glicemia, sendo mobilizado
quando os nveis sangneos de glicose esto mais baixos (jejum, espaos entre refeies,

56

etc). O glicognio armazenado na musculatura esqueltica para fornecer glicoses durante

atividades fsicas acentuadas, sendo mobilizado durante estas atividades. O propsito o
rpido fornecimento de um combustvel metablico.
b- no fgado. Isto porque a manuteno da glicemia estar comprometida. O que resultar
em hipoglicemia. O msculo utiliza outros combustveis metablicos, como cidos graxos e
corpos cetnicos. S no ser possvel a realizao de exerccios fsicos vigorosos.
c- no. O glicognio heptico ser mobilizado a partir da glicogenlise, e a glicose dever
ser disponibilizada para a corrente sangnea e no degradada pelo prprio fgado pela
gliclise. Na musculatura esqueltica, sim. A glicose mobilizada a partir do glicognio
muscular dever ser prontificada para uso do prprio msculo.
d- a necessidade de energia durante a atividade vigorosa na musculatura esqueltica,
necessita uma rpida mobilizao da glicose, o que ser possvel atravs da Vmx da
fosforilase muscular que bem mais elevada que a heptica. Esta no precisa e nem pode
mobilizar as glicoses estocadas para o sangue to rpido; por isto a Vmx da sua
fosforilase baixa.
e- o glicognio muscular tem que ser bem mais ramificado que o heptico, para
disponibilizar mais pontos de ataques para a fosforilase muscular liberar glicoses o mais
rpido possvel, quando houver necessidade. Portanto, o msculo estoca glicognio, para
ele usar durante uma demanda energtica acentuada, ou atividade fsica vigorosa. Fora isto,
ele deve usar cidos graxos como combustvel, ou corpos cetnicos, ou mesmo
aminocidos.
05)- Voc est planejando fazer uma longa caminhada e aconselhado a aumentar a
ingesto de alimentos ricos em carboidratos como pes e massas, por vrios dias. Sugira
uma razo para tal conselho. Seria vantajoso consumir um doce com alto contedo de
acar refinado imediatamente antes de voc comear a longa caminhada?
Soluo:
Ao comer alimentos ricos em carboidratos por vrios dias antes de uma atividade fsica
extenuante, pretende-se gerar estoques de glicognio no corpo. O glicognio poder ser
disponibilizado para suprir necessidades energticas. Aparentemente, essa estratgia
funciona melhor para o homem do que para a mulher.
Provavelmente no, visto que inicialmente o pico de acar pode provocar um rpido
aumento nos nveis de insulina, que resultam na diminuio dos nveis de glicose no sangue
e um aumento da estocagem de glicognio no fgado.
06)- Muitos diabticos no respondem insulina por uma deficincia de receptores desta
em suas clulas. De que forma isso afeta: (a) os nveis de glicose circulante imediatamente
aps uma refeio; (b) a velocidade de sntese do glicognio no msculo?
Soluo:
07)- Uma amostra de glicognio de um paciente com uma patologia no fgado incubada
com Pi, com glicognio fosforilase normal e com uma enzima de desramificao normal. A

57

razo entre glicose-1-fosfato e glicose formados nesta mistura de 100/1. Qual a mais
provvel deficincia enzimtica do paciente? Explique.
Soluo:
08)- Defeitos enzimticos no metabolismo de carboidratos faa um resumo dos dois
casos clnicos estudados a seguir. Para cada caso determine qual enzima defeituosa e
prescreva o tratamento apropriado, retirado das listas fornecidas. Justifique suas escolhas.
Responda as questes contidas em cada caso estudado.
Caso A- o paciente desenvolve vmitos e diarria pouco depois de ingerir leite. realizado
o teste de tolerncia lactose (o paciente ingere uma quantidade padro de lactose e as
concentraes de glicose e galactose no sangue so medidas em determinados intervalos de
tempo. Nos indivduos normais essas concentraes aumentam at um mximo em cerca de
uma hora e ento diminuem). As concentraes sangneas de glicose e galactose nesse
paciente no aumentam, mas permanecem constantes. Explique por que a glicose e a
galactose aumentam e ento diminuem nos indivduos normais. Por que elas no aumentam
neste paciente?
Caso B- o paciente desenvolve vmitos e diarria depois da ingesto de leite. O seu sangue
tem uma baixa concentrao de glicose, porm uma concentrao de acares redutores
muito maior que a normal. A urina d um teste positivo para a galactose. Por que a
concentrao de acares redutores alta no sangue? Por que a galactose aparece na urina?
Caso C- o paciente queixa-se de espasmos musculares dolorosos quando realiza um
exerccio fsico intenso, mas esta a nica anormalidade que apresenta. Uma bipsia
muscular indica que a concentrao do glicognio muscular muito maior que em
indivduos normais. Por que o glicognio se acumula?
Caso D- o paciente est letrgico e o seu fgado est aumentado, sendo que uma bipsia do
mesmo, revela quantidades excessivas de glicognio. Ele tambm tem uma concentrao
sangnea de glicose menor que a normal (hipoglicemia). Explique a baixa concentrao de
glicose sangnea neste paciente.
Enzima defeituosa:
a- fosfofrutoquinase-1 muscular
b- manose fosfato isomerase
c- galactose-1-fosfato uridil transferase d- fosforilase do glicognio heptica
e - triose quinase
f- lactase da mucosa intestinal
Tratamento:
1- correr 5Km todos os dias; 2- dieta livre de gorduras; 3- dieta com pequena quantidade
de lactose; 4- evitar exerccios intensos; 5- grandes doses de niacina (o precursor do
NAD+);
6- refeies regulares e em grande nmero.
Soluo:

58

09)- Identificao de uma enzima defeituosa no metabolismo de carboidratos uma

amostra de tecido heptico foi obtida postmortem do corpo de um paciente que se
acreditava fosse geneticamente deficiente em uma das enzimas do metabolismo dos
carboidratos. Uma amostra do homogeneizado do fgado tinha as seguintes
caractersticas:
1- degradava glicognio em glicose-6-fosfato;
2- era incapaz de sintetizar glicognio a partir de qualquer acar ou de utilizar a galactose
como fonte de energia;
3- sintetizava a glicose-6-fosfato a partir do lactato. Das trs enzimas seguintes, qual est
deficiente? a-glicognio. fosforilase;
b-frutose-1,6-bifosfatase;
c- UDP-glicose
pirofosforilase.
Apresente razes para a sua escolha.
Soluo:
10)- Pacientes com a doena de McArdle sofrem de cibras musculares dolorosas e so
incapazes de executar exerccio extenuante. Esta doena, tambm chamada de doena de
armazenamento de glicognio tipo V causada pela ausncia de fosforilase muscular. Ao
contrrio dos pacientes com a doena de Von Gierke (doena de acmulo de glicognio do
tipo I causado pela deficincia de glicose-6-fosfatase), pacientes com esta doena no
sofrem de hipoglicemia em jejum. Pacientes com a doena de Von Gierke apresentam
acidemia lctica, mas os pacientes com a doena de McArdle no demonstram acidemia
lctica aps exerccio. Explique toda a questo.
Soluo:
Durante o exerccio, os msculos utilizam glicose a partir de glicognio como substrato
primrio para a gliclise. A ausncia da fosforilase inibe a degradao de glicognio. A
musculatura esqueltica utiliza cidos graxos ou corpos cetnicos, como combustveis,
durante exerccios fsicos moderados ou leves e principalmente faz fermentao lctica
durante os intensos.

59

60

GD No 11- LIPDEOS
01)- Definio operacional de lipdios Por que a definio de lipdio diferente das
definies dos outros tipos de biomolculas (isto , os aminocidos, os cidos nuclicos,
carboidratos e as protenas) que estudamos ou estudaremos ainda?
Soluo:
A difiniao de lipdeos baseada na solubilidade, ou seja, lipdeos so substncias
sintetizadas pelos seres vivos insolveis em gua. A solubilidade uma propriedade fsica,
o que difere das definies das outras biomolculas, ou seja, por exemplo, carboidratos so
poliidroxialdedos e poliidroxicetonas e seua derivados.
02)- Ponto de fuso dos cidos graxos os pontos de fuso de uma srie de cidos graxos
de 18 tomos de carbono so: cido esterico = C18: 0 (69,6oC), cido olico = C18:19
(13,4oC), cido linolico = C18:29,12 (-5oC) e cido linolnico = C18:39,12,15 (-11,0oC).
a- qual aspecto estrutural destes cidos graxos de 18 carbonos pode ser correlacionado com
o ponto de fuso? Fornea uma explicao molecular para esta tendncia do ponto de
fuso.
b- desenhe todos os TG possveis que podem ser construdos de glicerol, cido palmtico e
cido olico. Organize-os em ordem crescente de ponto de fuso.
c- cidos graxos de cadeia ramificada so encontrados em alguns lipdeos de membranas
bacterianas. A presena deles aumentaria ou diminuiria a fluidez das membranas (ou seja,
seus pontos de fuso seriam menores ou maiores)? Por que?
Soluo:
a- o nmero de duplas ligaes cis. Cada dupla ligao cis provoca uma curva na cauda
hidrocarbonada, tornando mais difcil empacotar as caudas num mosaico cristalino.
bc- a presena deles aumenta a fluidez das membranas devido a dificuldade de
empacotamento provocada pela ligao ramificada. Eles reduzem o ponto de fuso em um
mecanismo semelhante aos insaturados.
03)- Alguns nutricionistas recomendam a ingesto de leo de peixe para reduzir o risco de
doenas cardacas. Os dois principais cidos graxos componentes da cpsula do leo de
peixe so o cido eicosapentaenico 20:55,8,11,14,17(EPA) e o docosahexaenico
22:64,7,10,13,16,19(DHA). Desenhe as estruturas destes compostos.
Soluo:
04)- Observe a tabela que apresenta a distribuio de cidos graxos contidos em uma
colher de sopa (14g) de diferentes leos:
Exemplo
Saturados (g)
Monoinsaturados (g) Poliinsaturados (g)
leo de coco
13,0
0,7
0,3
leo de amendoim
3,0
6,5
4,5
leo de oliva
1,9
10,6
1,5
leo de canola
1,0
8,5
4,5
leo de girassol
1,7
1,9
10,4
Banha
5,6
6,5
1,9

61

Levando-se em considerao que a incidncia de doenas cardiovasculares est

correlacionada com dietas ricas em gorduras saturadas, uma dieta com mais lipdeos
insaturados, pode reduzir o risco de ataques cardacos e de acidentes vasculares. Qual
destes leos uma alternativa interessante? Explique.
Soluo:
Oleo de canola seria o mais recomendado, uma vez que o menos saturado e possui uma
quantidade elevada de cidos graxos insaturados.
05)- Deteriorao das gorduras de cozinha alguns leos usados na cozinha como soja,
girassol, canola e milho estragam-se rapidamente aps exposio ao ar, temperatura
ambiente e luz, enquanto a banha slida, geralmente pode permanecer inalterada por
muito mais tempo. Por que?
Soluo:
Os triacilgliceris da banha so mais ricos em cidos graxos saturados e, estes so mais
resistentes oxidao pelo oxignio molecular. Verifica-se o contrrio com os leos, uma
vez que so ricos em triacilgliceris que contm mais cidos graxos insaturados. Os grupos
metilenos situados entre as insaturaes so mais susceptveis de sofrerem ataques por
radicais livres, possibilitando o incio das reaes em cascata disparada por estes radicais e
insero de oxignio no trajeto, o que caracteriza a oxidao. No final da seqncia de
reaes disparadas por radicais livres, o resultado o aparecimento de aldedos de baixo
peso molecular, tornando o leo imprestvel para a alimentao.
06)- Manteiga ou margarina? a manteiga rica em cidos graxos saturados e em
colesterol, que constituem fatores de risco para a aterosclerose. A margarina no contm
colesterol e mais rica em cidos graxos insaturados. Todavia, os cidos graxos insaturados
da margarina so principalmente do tipo trans no-naturais, formados durante a
hidrogenao parcial dos leos vegetais. Os trans-cidos graxos podem afetar os nveis dos
lipdeos plasmticos, tanto quanto os cidos graxos saturados de cadeias longas, quanto os
nveis do colesterol, sugerindo que existem riscos comparveis associados com o consumo
de manteiga ou de margarina. A resoluo desta questo complicada pelo fato de que as
vrias formas de margarina, por exemplo, os tipos cremosos e slidos, apresentam um
contedo significantemente varivel de trans-cidos graxos.
a- e a, melhor consumir margarina ou manteiga? Explique.
b- explique tambm por que a margarina mais slida que a manteiga.
Soluo:
Algumas questes devem ser pesadas. A manteiga por ter menos saturaes e ser mais
natural deve ser mais indicada. A margarina, por ser de origem vegetal no tem colesterol,
mas mais saturada e contm varias substncias que so adicionadas pela indstria. Ento,
podemos chegar a um impasse; o melhor seria ter moderao na hora de passar um ou outro
no po.
b- porque mais saturada.
07)- Preparo do molho barnaise durante o preparo
incorporadas na manteiga fundida para estabilizar o
manteiga/gua. O agente estabilizador existente na
(fosfatidilcolina). Sugira como isto funciona (dica: a

deste molho, gemas de ovos so

molho e evitar a separao,
gema do ovo a lecitina
compreenso do fenmeno da
62

emulsificao importante para responder a questo, como tambm entender como os sais
biliares que so emulsificantes naturais produzidos pelo fgado, so essenciais na digesto e
absoro dos lipdeos da dieta dos animais).
Soluo:
A fosfatidilcolina presente na gema do ovo emulsifica as gotculas de gordura evitando que
haja separao gordura/gua.
08)- Unidades hidrofbicas e hidroflicas dos lipdios de membrana uma caracterstica
estrutural comum das molculas dos lipdios das membranas a sua natureza anfiptica;
por exemplo, na fosfatidilcolina, as duas cadeias de cidos graxos so hidrofbicas e o
grupo cabea fosfocolina hidroflico. Para cada um dos seguintes lipdios de membrana,
nomeie os componentes que atuam como unidades hidrofbicas e hidroflicas.
a- fosfatidiletanolamina b- esfingomielina c- gangliosdio d- colesterol
Soluo:
Unidades hidrofbicas: (a) 2 acidos graxos; (b), (c), (d) 1 cido graxo e a cadeia
hidrocarbonada da esfingosina; (e) o esqueleto hidrocarbonado.
Unidades hidroflicas: (a) fosfoetanolamina; (b) fosfocolina; (c) D-galactose; (d) varias
molculas de acar; (e) grupo alcolico (-OH).
09)- Mensageiros intracelulares derivados de fosfatidilinositis dois produtos so
formados quando o hormnio vasopressina estimula a clivagem do fosfatidilinositol-4,5bifosfato pela fosfolipase C - hormnio sensvel. Compare as propriedades dos dois
produtos e suas solubilidades em gua e faa a previso de qual deles espera-se uma rpida
difuso atravs do citosol.
Soluo:
10)- No departamento de produo de supermercados, com freqncia encontram-se
frutas e vegetais (mas, pepinos, por exemplo) que foram recobertos com cera para
estocagem e transporte. Sugira uma razo que explique por que isso feito.
Soluo:
A cobertura de cera mantem o produto fresco por prevenir a perda de gua.
11)- Quando pssaros aquticos sujam suas penas com petrleo cru liberado de
vazamentos, eles so lavados por voluntrios para remover o leo. Por que eles no devem
ser soltos imediatamente aps a limpeza?
Soluo:
A remoo do petrleo tambm remove leos naturais e graxas das penas. Esses devem ser
regenarados antes que as aves possam ser soltas.
12)- Por que possvel argumentar que a vitamina D no uma vitamina propriamente
dita?
Soluo:
A vitamina D pode ser produzida pelo organismo. Basta que tome banhos de sol
diariamente, em pelo menos 10 minutos, segundo alguns especialistas.

63

13)- As membranas de bactrias crescidas em 20C tendem a ter uma maior proporo de
cidos graxos insaturados que as de bactrias crescidas em 37C. (Em outras palavras,
bactrias crescidas em 37C tm uma maior proporo de cidos graxos saturados nas suas
membranas). Sugira uma razo para isso.
Soluo:
Ao aumentarem a proporo de cidos graxos saturados e de cadeia longa, os quais
possuem pontos de fuso mais elevados, as bacterias podem manter constante a fluidez da
membrana a temperarutas mais elevadas.
14)- Embora o colesterol seja considerado uma molcula causadora de problemas
cardiovasculares, principalmente quando sua concentrao est elevada na corrente
sangnea, no devemos esquecer que ele uma molcula essencial para os animais. Por
que?
Soluo:
O colesterol um constituinte estrutural das membranas das clulas dos animais. Ele tende
a estabilizar a fluidez da membrana por evitar transies abruptas. Como a funo das
protenas de membrana depende da fluidez adequada da membrana, o colesterol mantm o
ambiente certo para a funo das protenas de membrana. Alm disto, o colesterol
precursor da vitamina D3, dos sais biliares, da progesterona, dos hormnios sexuais
masculinos e femininos, da aldosterona e dos glicocorticides.
15)- Cite as trs classes de compostos derivados do cido araquidnico e sugira algumas
razes para a grande quantidade de pesquisas biomdicas voltadas a tais compostos.
Soluo:
Os derivados so: prostaglandinas, tromboxanas e leucotrienos.

As razes so vrias: as prostaglandinas so os mediadores naturais da inflamao e

desempemham papel importante na alergia, na inflamao e em ataques de asma. Muitos
leucotrienos so importantes na intercomunicao celular e tromboxanos (TXA2) so
essenciais na agregao plaquetria e constrio dos vasos.

64

16)- A aspirina um inibidor da enzima prostaglandina sintase. Qual o efeito da aspirina

nas concentraes celulares das prostaglandinas? Como a aspirina reduz a dor inflamatria?
E a coagulao do sangue? Ela tambm poder ser usada como medicamento de uso
contnuo para reduzir os riscos de doenas cardiovasculares. E o mecanismo de ao dos
antiinflamatrios corticosterides (cortisol e a corticosterona)? Explique.
Soluo:
14)- A bacteriorrodopsina uma protena prpura de membrana sob condies
apropriadas, a bactria apreciadora de sal Halobacterium halobium sintetiza uma protena
de membrana (Mr 26.000) conhecida como bacteriorrodopsina, as molculas dessa protena
contm retinal, por isso so de cor prpura e agregam-se em manchas prpura na
membrana celular. A bacteriorrodopsina age como uma bomba de prtons ativada pela luz e
serve para prover energia para as funes celulares. Anlises com raios X dessa protena
revelam que ela consiste de sete segmentos em -hlice dispostos paralelamente e cada um
atravessa a espessura de 4,5nm da membrana celular. Calcule o nmero mnimo de
aminocidos necessrios para que um segmento de -hlice atravesse completamente a
membrana celular. Calcule, tambm, a frao de bacteriorrodopsina que est envolvida em
hlices transmembranas (use o peso molecular mdio dos resduos de aas igual a 110).
Soluo:
Soluo:
30 resduos de aminocidos; 0,87.
3,6 .............. 0,54nm
x ................ 4,5nm
ento x = 30
Portanto, 30aacs x 7 = 210 envolvidos nas 7 helices transmembranas. A protena tem MM
de 26000 que dividido por 110, ter ento 237 aminocidos. Ento 88,6 % dos aacs esto
envolvidos nas hlices.

GD No 12 METABOLISMO DE LIPDEOS
PARTE A - Digesto e absoro - Liplise - Oxidao de cidos graxos
Cetognese
01)- A esteatorria (presena de gordura nas fezes acima de 5%) ocorre, principalmente
nos casos de deficincia da secreo biliar (clculos biliares, fstulas biliares e hepatopatias
diversas), como tambm nos casos de ausncia da secreo pancretica (pancreatite), ou em
casos de exocrinopatia como fibrose cstica e problemas que afetam a mucosa intestinal
(doena celaca da infncia ou espr-no-tropical).
a- explique as razes da esteatorria nestes casos.
b- que conseqncias ou deficincias nutricionais, ao longo de meses ou anos, podero
surgir devido a estas alteraes da digesto e absoro de lipdios?.
c- como estes problemas podero ser diferenciados atravs da anlise das fezes?.
d- explique como os sais biliares auxiliam a digesto e absoro dos lipdeos.
Soluo:
02)- Reserva de combustvel no tecido adiposo entre os grandes nutrientes (protenas,
carboidratos e lipdios) os triacilgliceris possuem o maior contedo de energia. Dados: 1g
de cido graxo fornece aproximadamente 9,2 Kcal.
65

a- Se 15% da massa corporal de um homem adulto de 70kg consiste de triacilgliceris,

calcule a reserva de combustvel total, em kcal, na forma deste tipo de gordura.
b- Se a necessidade energtica basal aproximadamente 2000kcal/dia, por quanto tempo,
essa pessoa sobreviver, se a oxidao dos cidos graxos estocados como TG
representar a nica fonte de energia?
c- Qual ser a perda de peso em gramas por dia sob estas condies de jejum?
Soluo:
03)- Excesso de cinase suponha que uma mutao gentica leve a uma superproduo da
protena cinase A em clulas adiposas. Como esta mutao afetaria a metabolismo de cidos
graxos?
Soluo:
04)- Efeito da deficincia da carnitina A deficincia gentica da carnitina, das enzimas
CAT I, CAT II ou da translocase acil-carnitina-carnitina poder causar problemas.
a- explique que problemas so estes e como podem ser diferenciados;
b- para amenizar a situao de um indivduo com uma destas deficincias, que condutas
podero ser sugeridas? Justifique a sua resposta.
Soluo:
a e b- a deficincia da CAT I ou CAT II ou da translocase impedir o transporte dos cidos
graxos de cadeia longa para o interior das mitocndrias. A deficincia de uma destas
enzimas ou da translocase impedir que os cidos graxos possam ser utilizados como
combustvel, principalmente pela musculatura esqueltica, onde o problema mais comum.
Os sintomas que aparecem com freqncia esto ligados musculatura esqueltica, indo
desde cibras leves, intolerncia a exerccios leves e fraqueza geral, isto devido
provavelmente hipoglicemia gerada pela utilizao de glicose de maneira indiscriminada
pelo msculo. Bipsia muscular poder mostrar acmulo de triglicerdeos nas fibras
musculares tambm, uma vez que este tecido no tem como empacotar estes TG, como
faz o fgado, e assim liber-los para a corrente sangnea. Estes sintomas tambm aparecem
quando a deficincia for na sntese da carnitina, uma amina quaternria sintetizada pelo
fgado e rins e lanada para a corrente sangnea. A conduta alimentar indica que o paciente
no poder espaar em demasia as refeies, dieta com cidos graxos de cadeia mdia e
curta (para a deficincia das enzimas ou da translocase) uma vez que estes podem ser
transportados para o interior das mitocndrias por mecanismos diferentes dos cidos graxos
de cadeia longa. A dieta no poder ser carregada em carboidratos, porque seno o fgado
converter o excesso em cidos graxos de cadeia longa, no poder ter quantidades
excessivas de triacilgliceris comuns da alimentao, mas os cidos graxos essenciais no
podero faltar, e assim, por diante. Caso a deficincia atingir a sntese ou reabsoro renal
da carnitina, basta suplementar a dieta com esta amina quaternria e checar se os sintomas
desaparecem.
05)- A morte sbita em recm-nascidos devido em parte (20% em mdia dos casos) a
deficincia da enzima acil-CoA desidrogenase responsvel pelo primeiro ciclo da oxidao de cidos graxos de cadeia mdia. Aps verificao, ainda na vida intra-uterina
que um feto apresentava a deficincia desta enzima, o caso foi passado a profissionais
especficos da rea.

66

a- explique por que, caso no tratada corretamente aps o nascimento, a criana poder
morrer?
b- Qual o tratamento mais adequado, dever ser sugerido?
c- Como poder ser diagnosticado a deficincia enzimtica aps o nascimento?
d- Os principais sintomas que uma criana deficiente nesta enzima dever apresentar so:
hipoglicemia severa, letargia e repetidos episdios de vmitos. Explique.
Soluo:
a, b, c e d - A falta de corpos cetnicos, em presena de baixa glicose sangnea nesse caso,
incomum, uma vez que a concentrao de corpos cetnicos geralmente sobe na
hipoglicemia induzida por jejum. Com a interrupo da -oxidao, parando em cidos
graxos de cadeia mdia, a gerao de corpos cetnicos tambm diminuda, sendo que a
hipoglicemia conseqncia, porque tecidos como corao e msculo esqueltico tambm
passam a utilizar a glicose para gerar energia. Tambm pode ser dito, que a ausncia de
corpos cetnicos devida ao fato de que o fgado, a fonte de corpos cetnicos para o
sangue, no pode oxidar cidos graxos para produzir acetil-CoA. Alm disto, devido ao
impedimento da oxidao de cidos graxos, o fgado torna-se mais dependente da glicose
com fonte de energia. Esta dependncia resulta numa diminuio da neoglicognese e uma
queda nos nveis sangneos de glicose, que exacerbada pela ausncia da oxidao de
cidos graxos no msculo e um aumento subseqente na captao de glicose do sangue.
06)-Bioqumica Comparativa: vias de gerao de energia em pssaros Uma indicao
da importncia relativa de vrias vias produtoras de energia, isto , de ATP, a V mx de
determinadas enzimas destas vias. Os valores de V mx de diversas enzimas do msculo
peitoral (empregados para voar) de pombos e de faiso esto listadas abaixo.

Enzima
Hexoquinase
Fosforilase do glicognio
Fosforilase 1
Citrato sintase
Triacilglicerol lipase

Vmx(mol substrato/min/g de
tecido)
Pombo
3,0
18,0
24,0
100,0
0,07

Faiso
2,3
120,0
143,0
15,0
0,01

a- Discuta a importncia relativa do metabolismo do glicognio em relao ao

metabolismo de lipdeos na gerao de ATP nos msculos peitorais desses pssaros.
b- Compare o consumo provvel de oxignio nos dois pssaros.
c- Observando os dados da tabela, diga qual dos dois aquele que voa por longas
distncias. Explique.
d- Por que as enzimas apresentadas foram as escolhidas para comparao? As
atividades das enzimas triose fosfato isomerase e malato desidrogenase servem
igualmente para comparao? Explique.
Soluo:

67

07)- Conseqncias metablicas da ingesto de -fluoroleato o arbusto Dichapetalum

toxicanium, nativo da Serra Leoa, produz o -fluoroleato, o qual altamente txico para
animais de sangue quente.
F-CH2-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOEsta substncia tem sido usada como veneno em pontas de flechas e o p da sua fruta
dessecada usada como veneno para ratos (da, o nome comum da planta, ratsbane). Qual o
mecanismo da toxicidade desta planta?
Soluo:
08)- Os cidos graxos como fonte de gua contrariamente lenda, os camelos no
acumulam gua em sua corcova que, na realidade, um grande depsito de gordura. Como
este depsito de gordura funciona como uma fonte de gua? Calcule a quantidade de gua
(litros) que pode ser produzida pelo camelo a partir de um quilograma de gordura. Para
simplificar, suponha que a gordura consista inteiramente de tripalmitoilglicerol.
Soluo:
09)- Estime a quantidade de energia em ATPs que um animal pode obter da -oxidao do
estearato (C18:0). Quais enzimas adicionais so necessrias na oxidao do oleato e do
araquidonato?
Soluo:
10)- Conseqncias de uma dieta rica em gorduras e desprovidas de carboidratos
suponha que voc precisa sobreviver com uma dieta consistindo exclusivamente de gordura
de baleia ou foca, sem nenhum, ou muito pouco carboidrato.
a- Se a sua dieta for totalmente desprovida de carboidratos, qual tipo de cido graxo seria
melhor consumir: aqueles com nmero par ou mpar de tomos de carbono? Explique.
b- Qual seria o efeito da falta de carboidratos sobre a utilizao de gorduras para energia?
Soluo:
11)- Uma dieta popular, indicada para perder peso, consiste basicamente de lipdeos e
protenas, sendo isenta de carboidratos. Seus proponentes afirmam que o paciente pode
comer protenas e lipdeos vontade e ir perder peso. Pacientes submetidos a esta dieta,
muitas vezes queixam-se de dificuldades de respirar e hlito cetnico.
a- D uma explicao metablica plausvel da perda de peso com relao a esta dieta.
b- A afirmao dos autores, de que o paciente poder comer lipdeos vontade, plausvel
ou correta? Ou seja, ocorrer perda de peso rpido?
Soluo:
12)- Oxidao dos cidos graxos nos diabticos quando a quantidade de acetil-CoA
produzida durante a -oxidao no fgado excede a capacidade do ciclo de Krebs de oxidla, o excesso de acetil-CoA reage para formar os corpos cetnicos, -hidroxibutirato,
acetoacetato e acetona. Esta condio existe no diabetes severo, porque os tecidos dos
pacientes desta molstia so incapazes de utilizar a glicose e oxidam grandes quantidades
de cidos graxos em seu lugar. Embora o acetil-CoA no seja txico, a mitocndria precisa
transform-lo. Por qu? Como esta transformao resolve o problema?
Soluo:
68

13)- Uma jovem filha de uma fazendeiro, apesar de alimentar-se de uma dieta normal,
ocasionalmente apresentava uma leve cetose. Seu mdico sugeriu que ela poderia sofrer de
algum defeito de enzimas do metabolismo de carboidratos quando descobriu que ela
tambm metabolizava cidos graxos de cadeia impar com mais dificuldades que os de
cadeia par, como tambm, tinha o hbito de, secretamente ir ao galinheiro s manhs e
comer ovos crus. Proponha uma explicao para os sintomas da jovem.
Soluo:
A clara de ovos crus contem a protena avidina, a qual liga-se vitamina biotina e impede a
sua captao durante a digesto. A biotina requerida como coenzima em todas as reaes
ligadas s reaes de carboxilao. Portanto, o hbito da moa ao ingerir ovos crus poderia
ter conduzido a uma deficincia alimentar de biotina, que resultar em uma baixa atividade
das carboxilases. Destas, a piruvato carboxilase requerida para a produo de
intermedirios do ciclo de Krebs a partir do carboidratos; a sua baixa atividade, ento,
causa a leve cetose. Uma outra a propionil-CoA carboxilase, que requerida no
metabolismo do propionil-CoA, um intermedirio da quebra final de cidos graxos de
cadeia impar de carbonos.
14)- Perda de peso durante a hibernao - Os ursos consomem cerca de 25 x 106 J/dia
durante perodos de hibernao, o qual pode durar aproximadamente sete meses. A energia
requerida para mant-los vivos obtida a partir da oxidao de cidos graxos. Quanta
massa perdida (em kilogramas) depois dos sete meses? Como a cetose pode ser
minimizada durante a hibernao? (assuma que a oxidao de gordura produza 38 kJ/g.)
Soluo:
15)- Equao final da oxidao completa do -hidroxibutirato escreva a equao final
para a oxidao completa do -hidroxibutirato no rim. Inclua todos os passos de ativao
necessrios e todas as reaes de fosforilao oxidativa.
Soluo:

69

GD No12- METABOLISMO DE LIPDEOS

PARTE B- Biossntese de cidos Graxos e Triacilgliceris Lipdios de
Membrana Biossntese do Colesterol Metabolismo das Lipoprotenas e
Regulao
01)- Sntese de cidos graxos a partir da glicose em um indivduo que ingeriu grandes
quantidades de sacarose, a glicose e a frutose que excedem as necessidades calricas so
transformadas em cidos graxos e estes destinados sntese de triacilgliceris. Esta sntese
de cidos graxos, consome acetil-CoA, NADPH e ATP.
a- Como cada uma destas substncias produzida a partir da glicose?
b- Explique as razes metablicas da converso do excesso de carboidratos em lipdeos, um
processo que ocorre nos animais; Explique tambm, como isto possvel, nos animais.
Soluo:
02)- A deficincia da acetil CoA-carboxilase causa problemas respiratrios, miopatia,
grave leso cerebral e crescimento deficiente. Um paciente com esta deficincia quando
alimentado com uma dieta rica em carboidratos, excreta pela urina, grandes quantidades de
cidos graxos de cadeia curta.
a- Por que?
b- Explique as causas dos problemas apresentados acima.
Soluo:
03)- Explicar porque o armazenamento de triacilgliceris est prejudicado no tecido
adiposo de um indivduo diabtico tipo 1 no-tratado. Explique porque no ocorre sntese
de cidos graxos no fgado destes indivduos, apesar de ocorrer a sntese de triacilgliceris.
Soluo:
04)- Sntese da fosfatidilcolina pela via de recuperao um jovem rato mantido em
uma dieta deficiente em metionina e no consegue crescer adequadamente, a menos que
colina seja adicionada dieta. Por que? Ou que relao existe entre o aminocido metionina
com a colina e crescimento deficiente de ratos jovens?
Soluo:
05)- Importncia dos lipdios da dieta quando ratos jovens so alimentados com uma
dieta livre de lipdios, eles crescem pouco, desenvolvem dermatite, perdem pelos e logo
morrem. Estes sintomas podem ser prevenidos, se linoleato (ou cido linolico) ou
linolenato (ou cido linolnico) forem includos na dieta. Sugira explicaes para o caso.
Soluo:
06)- Esfingolipidoses (doenas de armazenamento de esfingolipdeos) so um grupo de
doenas caracterizadas por defeitos em enzimas lisossomais. A velocidade de sntese dos
esfingolipdeos normal, mas material no degradado acumula-se nos lisossomos. A
gravidade de cada doena em particular depende, em parte, dos tecidos mais afetados. As
que afetam primariamente o crebro e o tecido nervoso, como a doena de Tay-sachs, so
letais poucos anos aps o nascimento. Como a extenso da deficincia enzimtica a
mesma em todas as clulas, tecidos facilmente acessveis, como fibroblastos de pele,
podem ser usados para ensaiar a deficincia enzimtica. No h tratamento para a maioria
70

das doenas, de modo que o aconselhamento gentico parece ser a nica abordagem que
ajuda. Porque?
Soluo:
07)- Regulao da biossntese do colesterol o colesterol em humanos pode ser obtido da
dieta ou da sntese de novo. Um adulto humano, sendo alimentado com uma dieta pobre
em colesterol, sintetiza cerca de 600mg do colesterol por dia (fgado, principalmente). Se a
quantidade de colesterol da dieta for aumentada, a sntese endgena drasticamente
reduzida. Explique como ocorre esta regulao.
Soluo:
08)- No tratamento da hipercolesterolemia pode ser utilizado fitosteris como o betasitosterol (esterol muito parecido com o colesterol) ou substncias que se assemelham ao
mevalonato (lovastatin). Sugira possveis maneiras, de como estas substncias podem
abaixar a concentrao do colesterol na corrente sangnea dos indivduos
hipercolesterolmicos.
Soluo:
09)- A hipercolesterolemia caracteriza-se por uma elevao dos nveis de colesterol
plasmtico e uma evoluo fisiopatolgica lenta, silenciosa e progressiva.
a- qual o principal fator responsvel pelo aumento do colesterol plasmtico na
hipercolesterolemia familiar. Que outros fatores podero contribuir para a elevao do
colesterol nos indivduos hipercolesterolmicos? Explique.
b- explique as bases do tratamento da hipercolesterolemia.
Soluo:
10)- Explicar as afirmativas abaixo:
a- diabetes tipo 1 causada por uma reduo da produo de insulina pelas clulas do
pncreas. Uma pessoa com diabetes tipo 1 no tratada, dever apresentar
hiperquilomicronemia e hipertrigliceridemia.
b- o sangue de uma pessoa que consome grandes quantidades de gordura animal, dever
conter nveis elevados de quilomcrons.
c- um paciente com hiperlipoproteinemia devido a VLDL, dever ser orientado para
ingerir menos carboidratos.
d- uma pessoa com hiperlipoproteinemia tipo IIA que apresenta nveis de colesterol acima
de 360 mg/dL (nveis recomendados abaixo de 200 mg/dL) e triglicerdes cerca de 140
mg/dL (nveis recomendados abaixo de 160 mg/dL), dever possuir uma diminuio da
endocitose mediada por receptores de LDL.
Soluo:

71

Metabolismo de Lipoprotenas
01)- Um homem de 34 anos vem ao ambulatrio assintomtico, mas com colesterol de 8
mmol/L (308 mg/dL) e triglicrides de 15 mmol/L (1363 mg/dL). Seu soro tem um aspecto
cremoso e branco.
a- quais as lipoprotenas que estariam aumentadas neste paciente?
b- qual o risco associado com as altas concentraes de TG?
c- que atividade enzimtica provavelmente encontra-se deficitria?
Soluo:
a- Quilomcrons e/ou VLDL
b- As concentraes muito altas de triglicerdeos esto relacionadas com o risco de
pancreatite.
c- Lipase lipoprotica ou uma deficincia na ApoC-II que tambm poder levar a uma
baixa da atividade da lipase lipoprotica.
02)- um homem obeso de 45 anos de idade e que consome 20 cigarros por dia
encaminhado endocrinologia. Os TG encontram-se em 3,5 mmol/L (318 mg/dL), o
colesterol em 6,7 mmol/L (258 mg/dL) e HDL em 0,85 mmol/L (33 mg/dL). A presso
sangnea de 160/100 mmHg (nveis desejados < 140/90 mmHg) e a glicose plasmtica
em jejum de 7,5 mmol/L (135 mg/dL).
a- como voc classificaria o risco cardiovascular deste paciente?
b- que alteraes de estilo de vida so aconselhveis para melhorar a sade deste paciente?
c- este paciente apresenta alguma anormalidade no metabolismo dos carboidratos?
Soluo:
a- O risco cardiovascular alto em razo de um aumento moderado dos nveis de
colesterol, baixo colesterol HDL, tabagismo, hipertenso e provavelmente diabetes. Os
nveis de glicose sangnea devem ser confirmados.
b- Reduo de peso, dieta pobre em colesterol, abandonar o tabagismo e praticar
atividades fsicas regulares.
c- Este nvel de glicose em jejum consistente com diabetes melito, mas precisa ser
confirmado, pois o diagnstico no pode ser firmado somente com uma quantificao.
03)- Hipercolesterolemia um dos fatores de risco de doena cardiovascular. O colesterol
total no sangue no to importante, considerando o risco, quanto distribuio do
colesterol entre partculas de LDL (mal) e HDL (bom). Os esforos para reduzir o
colesterol do soro so: dieta e drogas, se a reduo de colesterol e de gordura saturada da
dieta no forem suficientes. As drogas de escolha so estatinas, inibidores da enzima
limitante da velocidade de biossntese de colesterol. Se necessrio, resinas que se ligam a
cidos biliares podem ser adicionadas. Dentro deste contexto, qual a afirmativa correta?
Na biossntese do colesterol:
a- 3-hidroxi-3-metil glutaril-CoA (HMG-CoA) sintetizada pela HMG-CoA sintase
mitocondrial.
b- HMG-CoA redutase catalisa o passo limitante de velocidade.
c- a converso de cido mevalnico em farnesil pirofosfato ocorre via condensao de 3
molculas de cido mevalnico.
d- a condensao de 2 farnesil pirofosfatos para formar esqualeno uma reao livremente
reversvel.

72

e- a converso de esqualeno em lanosterol iniciada pela formao do sistema de anel

fundido, seguida pela adio de oxignio.
Soluo:
Resposta: B Essa enzima inibida por colesterol.
A: lembre-se que a biossntese de colesterol citoslica; biossntese mitocondrial de HMGCoA leva formao de corpos cetnicos.
C: o cido mevalnico descarboxilado (entre outras coisas) para produzir os isoprenos
pirofosfatos, que so unidades de condensao.
D: pirofosfato hidrolisado, o que impede a reverso.
E: o processo iniciado pela formao de epxido.
04)- Abetalipoproteinemia uma doena na qual QL, VLDLs e LDLs esto ausentes do
sangue. Com base no fato de estar presente em concentrao significativa (>20%) em todos
os tipos de partculas, a protena que falta nessa doena :
a- ApoA-I
b- ApoB-100
c- ApoC-II
d- ApoD
e- ApoE.
Soluo:
Letra b ApoB-100 a protena reconhecida por receptores de LDL. Quilomcrons tm a
menor quantidade, mas ainda 20% no mnimo.
A: essa a protena principal de HDL.
C: ApoC-II est presente em todas as trs partculas para ativar a lipase lipoprotica, mas
corresponde a apenas 2-15% do total de protenas.
D: est presente apenas em quilomcrons e corresponde a apenas 1%.
E: encontrada em todas as trs partculas, mas a nveis de 5-20%.
05)- Uma pessoa que possui deficincia em receptores para LDL foi tratada com
lovastatina. Como conseqncia da ao desta droga, a pessoa ter:
a- poucos receptores nas membranas celulares.
b- aumento na sntese de novo de colesterol.
c- aumento na atividade da ACAT (acil colesterol acil transferase).
d- diminuio dos nveis sangneos de colesterol.
e- elevao dos nveis de TG (triacilgliceris ou triglicerdeos).
Soluo:
Letra d inibidores da enzima HMG-CoA redutase promovem reduo da sntese endgena
de colesterol. Nveis intracelulares baixos de colesterol causam diminuio da converso de
colesterol a steres de colesterol (pela ao da ACAT) para armazenamento e aumentam a
produo de receptores de LDL. Uma elevao do nmero de receptores propiciam que
mais LDLs sejam captadas e degradadas por lisossomos. Deste modo, os nveis sangneos
de colesterol diminuem. Os nveis de TG sangneos tambm diminuiro, mas no tanto,
porque LDLs contm pequenas quantidades de TG
06)- Quais das seguintes caractersticas relacionam-se HDL:
a- ela digerida por lisossomos do msculo.

73

b- carreia colesterol que convertido a ster de colesterol no sangue pela LCAT (lecitina
colesterol aciltransferase).
c- ela carreia apoprotena E, um ativador da lipase lipoprotica.
d- ela produzida pela ao da lipase sensvel a hormnio na VLDL.
Soluo:
Letra b HDL produzida pelo fgado. Ela transfere ApoCII, que ativa a lipase
lipoprotica, para quilomcrons e VLDL, como tambm capta colesterol das membranas
celulares. Este colesterol convertido a ster de colesterol pela LCAT (lecitina colesterol
acil transferase) e transfere a outras lipoprotenas usando a enzima plasmtica sintetizada
pelo fgado, a protena transferidora de ster de colesterol (CETP). No final, estas
lipoprotenas, como tambm as HDL, so captadas pelos hepatcitos atravs de endocitose
e digeridas pelas enzimas lisossmicas. Lipase sensvel a hormnio degrada TG que esto
estocados nos adipcitos.
07)- Um paciente com hiperlipoproteinemia, muito provavelmente ter benefcios se
tratado com uma dieta baixa em carboidratos, caso a lipoprotena que estiver elevada no
plasma for:
a- QL
b- VLDL
c- LDL
d- HDL.
Soluo:
Letra b VLDLs so produzidas principalmente a partir de carboidratos da dieta. LDL de
VLDL, e quilomcrons de triacilgliceris da dieta. Nveis elevados de HDL so desejveis e
no considerado como uma desordem do metabolismo de lipdeos.
08)- Uma pessoa com hiperlipoproteinemia tipo IIA apresentou colesterol do sangue em
360 mg/dL (recomendado, nveis abaixo de 200 mg/dL) e TG a 140 mg/dL (recomendado,
nveis abaixo de 160 mg/dL). Esta pessoa tem provavelmente:
a- uma capacidade reduzida para endocitose mediada por receptor de LDL.
b- uma diminuio em degradar TG de QL.
c- uma habilidade elevada para produzir VLDL.
d- uma elevao de HDL no sangue.
e- um decrscimo na habilidade em converter VLDL em IDL.
Soluo:
Letra a. Entre as lipoprotenas sangneas, a LDL contm a maior concentrao de
colesterol e menor de TG. Elevao plasmtica de LDL (resultante de decrscimo da
endocitose de LDL) eleva as concentraes de colesterol sangneo e baixos nveis de TG.
Uma reduo da capacidade de degradar TG de quilomcrons ou converter VLDL em LDL,
como tambm uma elevao da produo de VLDL, resultar em nveis elevados de TG.
Devido as HDLs promoverem a transferncia de colesterol dos tecidos perifricos ao
fgado, nveis elevados destas est associado a baixos nveis de colesterol plasmtico.
09)- O sangue de uma pessoa que consome grandes quantidades de gordura animal, muito
provavelmente conter:
a- nveis elevados de QL;

74

b- nveis elevados de VLDL;

c- nveis elevados de HDL;
d- nveis elevados de LDL;
e- nveis elevados de colesterol.
Soluo:
Letra a Devido aos quilomcrons serem originados da dieta, certamente seriam os lipdeos
mais provveis de estar elevados no sangue. Nveis de VLDLs dependeriam de outros
fatores, tais como, quantidades de carboidratos da alimentao, ou poderiam no estar
elevados. LDLs so oriundas das VLDLs. pouco provvel que uma dieta rica em gordura
aumente os nveis de HDL. Devido ao colesterol estar presente em gorduras de origem
animal, seus nveis muito provavelmente, podero estar tambm elevados.

75

GD No 14 - METABOLISMO DE AMINOCIDOS
A- DEGRADAO

01)- D o nome e a estrutura do -cetocido que formado por transaminao de cada um

dos seguintes aminocidos: a- Ala
b- Asp
c- Glu
d- Leu
e- Phe e
f- Tyr.
Soluo:
02)- Um defeito gentico no metabolismo dos aminocidos: estria de um caso. Uma
criana de dois anos de idade foi levada ao hospital. Sua me mencionou que ela vomitava
freqentemente, especialmente aps as refeies. O peso da criana e o seu
desenvolvimento fsico estavam abaixo do normal. Seus cabelos, embora escuros,
continham pores de mechas brancas. Uma amostra de urina tratada com cloreto frrico
(FeCl3) apresentou uma cor verde caracterstica da presena do cido fenilpirvico. A
anlise quantitativa de amostras de urina, apresentou os resultados mostrados na tabela
abaixo:
Substncia
Fenilalanina
Fenilpiruvato
fenil-lactato

Paciente (mmol/L)
7,0
4,8
10,3

Normal (mmol/L)
0,01
0,0
0,00

a- sugira que enzima possa estar deficiente. Proponha um tratamento para esta condio.
b- porque a fenilalanina aparece na urina em grandes quantidades?
c- qual a fonte de fenilpiruvato e de fenil-lactato? Porque estas vias (normalmente no
funcionais), entram em ao quando a concentrao da fenilalanina se eleva?
d- faa uma comparao entre a PKU clssica e a PKU no-clssica.
Soluo:
03)- O plasma sangneo contm todos os aminocidos necessrios para a sntese das
protenas corporais, entretanto eles no esto presentes em concentraes iguais. No plasma
sangneo humano, dois aminocidos, alanina (Ala) e glutamina (Gln) esto presentes em
concentraes muito maiores do que todos os demais. Sugira as possveis razes para esse
fato.
Soluo:
04)- Hiperamonemia causada por deficincia de enzimas envolvidas na sntese da
carbamoil fosfato ou de qualquer das enzimas do ciclo da uria uma condio muito
grave. Sem tratamento, o resultado morte prematura ou, se o paciente sobreviver poder
resultar em retardo mental e/ou outras anomalias de desenvolvimento. O principal foco do
tratamento adotar medidas que visam diminuir a hiperamonemia, como a administrao
de benzoato ou fenilacetato e restrio protica s vezes suplementada com arginina.
Explique esta questo.
Soluo:

76

05)- Num relato recente, gatos jovens, depois de jejum por uma noite, receberam uma nica
refeio de uma dieta de aminocidos completa, mas sem arginina. Dentro de 2 horas, os
nveis de amnia sangneos aumentaram de um nvel normal de 18 g/L para 140 g/L e
os gatos apresentaram sintomas clnicos de intoxicao pela amnia. Um gato morreu 4,5
horas depois de ingerir apenas 8 g da dieta. Um grupo controle alimentado com uma dieta
completa de aminocidos ou com uma dieta de aminocidos onde a arginina foi substituda
pela ornitina no apresentou nenhum sintoma clnico anormal.
a- Explique qual era o papel do jejum neste experimento.
b- O que induziu o aumento dos nveis de amnia? Por que a ausncia de arginina levou
intoxicao pela amnia? Por que a amnia txica para o crebro?.
c- porque a ornitina pode substituir a arginina.
Soluo:
06)- A hiperhomocisteinemia um acmulo de homocistena no sangue, provocado por
uma deficincia gentica da enzima cistationa -sintase (catalisa a reao homocistena +
serina cistationina, onde esta reao requer como cofator o piridoxal fosfato = vitamina
B6-fosfato) ou da enzima metileno TH 4 redutase (catalisa a reao homocistena + N 5metiltetrahidrofalato metionina, onde a enzima requer a vitamina B 12 como cofator).
Sabe-se que o acmulo de homocistena no sangue um fator de risco para desordens
vasculares. Explique porque as deficincias destas enzimas causam o acmulo da
homocistena e porque o tratamento atual baseado na suplementao das vitaminas B 6, B12
e folato. Em qual das duas deficincias enzimticas recomenda-se uma suplementao com
metionina?
Soluo:
Ver os dois casos extrados do livro Biochemistry 3 edio Victor L. Davidson e Donald
B. Sittman, 1994. + revista J. Pediatr 98 (2): 275-268, 1981.
01- Homocistinria Caso A
a- apresentao uma criana de 7 meses de idade foi admitida em um hospital em coma.
Ela aparentou normal at o 5 ms, quando comeou a exibir uma deteriorao progressiva
do desenvolvimento mental e letargia. Uma amostra de sua urina reagiu com nitroprusssiato
de cianeto, um teste que detecta a presena de aminocidos dissulfetos. O nvel de
homocistena na urina foi 667 mol/L por 24 horas (normal = 0), nenhuma metionina
(normal = 10-50 mol/L), e nenhuma outra anormalidade de aminocidos. Os nveis sricos
de folato foram 1,3 ng/mL (normal = 6 a 15 ng/mL). Fibroblastos de cultura foram
utilizados para determinar a atividade da N5,N10-metilenotetrahidrofolato redutase o que
mostrou somente 2% dos valores de controle.
b- diagnstico e tratamento a criana sofria de homocistinria devido a deficincia da
N5,N10-metilenotetrahidrofolato redutase. A deficincia da enzima tambm causou uma
deficincia de metionina, a qual sintetizada a partir da homocistena. criana foi
administrada doses dirias de metionina (900 mg), vitamina B 6 (100 mg), vitamina B12 (1
mg) e folato (50 mg). Uma melhora acentuada foi observada com este tratamento.
c- discusso homocistinria torna-se aparente em diferentes estgios da vida e apresenta
uma variedade de sintomas, dependendo da severidade da condio. Sintomas comuns
incluem retardo mental, trombose, osteoporose e deslocamento do cristalino. Quando o
problema aparece cedo na vida, como neste caso, um tratamento imediato crtico. A razo
para este tratamento o seguinte: suplementao com metionina propicia nveis adequados
77

para o crescimento, e vitamina B6 pode elevar a atividade da cystationina--sintase, a qual

ir assim diminuir os nveis de homocistena. Vitamina B 12 pode aumentar a formao de
metionina pela homocistena metiltransferase. Doses teraputicas de folato ajuda na
formao de algum N5-metiltetrahidrofolato pela qual pouca atividade da enzima est
presente. Embora, os quatro tipos de tratamentos no sejam suficientes para corrigir o
problema deste caso, a emergncia da situao busca soluo, sendo que a terapia mostrou
alvio para a situao.
revista J. Pediatr 98 (2): 275-268, 1981.
Caso B
a- apresentao uma criana de 6 anos de idade foi levada a um hospital com problemas
de deslocamento do cristalino. Sua me comentou que ao nascimento ela era normal, mas
da para frente, passou a apresentar problemas. Ela era incapaz de caminhar at 1 ano de
idade e no andou at os dois. A fala tambm foi prejudicada. Ao exame, mostrou ossos
finos, com sinais de osteoporose no fmur. O teste com nitroprussiato de cianeto na urina
foi positivo, confirmado com homocistena elevada na corrente sangnea e nveis
anormalmente altos de metionina, juntamente com outros derivados contendo enxofre,
oriundos da homocistena. A paciente foi tratada com uma dieta baixa em metionina,
suplementada com folato e vitamina B6.
b- diagnstico e tratamento tudo indica que a homocistena elevada devido a
deficincia da enzima cystationina--sintase, que catalisa a reao homocistena + serina
cistationina. Devido a esta deficincia, o fluxo para a outra reao que utiliza
homocistena e N5-metiltetrahidrofolato metionina + FH4 (tetrahidrofolato) aumenta, e
isto, eleva os nveis de metionina. A dieta neste caso, dever conter baixos nveis de
metionina, porque, caso contrrio, mais homocistena poder ser formada. Folato e
vitamina B6 tero os mesmos efeitos da questo anterior.
c- discusso na homocistinria grande quantidade do aminocido homocistena aparece
na urina. Ela pode ser devido a incapacidade de converter homocistena em metionina,
devido a defeito na enzima homocistena metiltransferase ou a defeitos na cystationina-sintase, ou at deficincia de tetrahidrofolato ou metilcobalamina. A homocistena
facilmente oxidada a compostos de dissulfeto-homocistena.
07)- Uma questo mais complexa que envolve conhecimentos nas reas de nutrio e
farmacologia Por que inibidores das monoaminooxidases, utilizados em alguns casos de
depresso, quando prescritos, devem ser acompanhados de restries em relao a outros
medicamentos, como tambm de alguns alimentos.
Soluo:
Monoamino oxidases (MAOs) Os aminocidos aromticos tirosina e triptofano so
precursores de aminas importantes como as catecolaminas neurotransmissoras dopamina,
noradrenalina e adrenalina que so sintetisadas a partir da tirosina e a serotonina que
sintetizada a partir do triptofano. Os neurotransmissores desempenham papis essenciais na
transmisso do impulso nervoso de uma clula nervosa (neurnio) a outra. Essas molculas
qumicas so liberadas no final de um neurnio e migram atravs da fenda sinptica a um
stio receptor na juno do neurnio. Aps a finalizao do impulso, o neurotransmissor
dever ser inativado ou catabolisado. Isto significa que o neurotransmissor dever sofrer

78

transformao metablica. Esta tarefa realizada pelas monoamino oxidases (MAOs). A

reao abaixo mostra como a adrenalina oxidada pela MAO:

O principal produto final do catabolismo das catecolaminas o MHMA (cido 3-metoxi-4hidroximandlico.

Estas monoamino oxidases esto presentes no crebro, fgado, intestinos e rins. A forma
mais comum desta enzima tem uma coenzima FAD como cofator, sendo encontrada ligada
s membranas externas das mitocndrias. Estima-se que entre 5 a 20% das pessoas devero
sofrer de depresso em alguma fase de suas vidas. Uma das causas mais comuns das vrias
formas de depresso clnica o processamento incorreto (sntese, degradao, captao) de
certos neurotransmissores, especialmente noradrenalina e serotonina. Entre os vrios tipos
de agentes antidepressivos esto os inibidores da MAO (MAOIs). Estas drogas atuam
diminuindo a velocidade de degradao das aminas neurotransmissoras e assim, elevando
suas concentraes. Os medicamentos mais comuns so o tranylcypromine (Parnate) e o
phenelzine (Nardil). Os efeitos colaterais destes medicamentos incluem flutuaes da
presso sangnea, boca seca, ganho de peso, disfuno sexual e daytime sleepiness. O
aspecto perigoso da utilizao destes MAOIs devido ao fato que as monoamino oxidases
no funcionam somente no crebro, mas tambm so essenciais na degradao de aminas
da dieta. Quando o paciente estiver em uso destes medicamentos ele deve evitar alimentos
que contm a tiramina (uma forma descarboxilada da tirosina). Isto porque, caso as MAOs
dos intestinos forem inibidas, a tiramina alcanar nveis perigosos e poder causar
flutuaes na presso sangnea. Alimentos que contm tiramina incluem queijos
envelhecidos, hard sausages, chocolate e vinho tinto. Estes indivduos tambm devem
evitar pseudoefedrinas (sudafed), plulas diet contendo phenolpropanolamina e muitos
outros medicamentos. Muitas outras prescries mdicas so aminas, e suas concentraes
79

podero alcanar nveis txicos, caso no forem normalmente degradadas ou catabolisadas

pelas monoamino oxidases. (Livro de Bioqumica - Boyer).
08)- Alguns indivduos, freqentemente apresentam hipoglicemia algumas horas aps a
alimentao (principalmente, quando rica em carboidratos). O tratamento indicado para
esta condio, consiste em alimentar-se vrias vezes ao dia, em pores menores, e se
possvel, entre as refeies, nutrientes mais ricos em protenas.
a- explique as bases deste tratamento.
b- quanto aos nutrientes mais ricos em protenas, melhor consumir uma protena mais
rica em glicina ou leucina?
Soluo:
09)- Uma garotinha de 3 meses de idade admitida em um hospital para avaliao de
crises epilpticas peridicas. A criana apresenta uma pigmentao clara da pele e eczema
de braos e pernas, aparentando tambm estar um tanto alheia e irresponsiva ao meio. O
eletroencefalograma e a ressonncia magntica no evidenciaram nenhuma anormalidade.
Todavia, os nveis sangneos de fenilalanina estavam elevados. O diagnstico de
fenilcetonria confirmado e a criana submetida a uma dieta pobre em Phe. Ao mesmo
tempo em que foi observada uma melhora sensvel na hiperfenilalaninemia, nenhuma
melhora foi observada no desenvolvimento da criana, nem tampouco em seus problemas
neurolgicos. possvel suspeitar de algum defeito metablico nesta criana e das razes
pela no-melhora neurolgica? Explique.
Soluo:
A chave para os problemas desta criana provavelmente tem origem na gerao de um
neurotransmissor anmalo. Isto pode ser conseqncia de um suprimento inadequado de
tirosina (embora presuma-se que a dieta pobre em fenilalanina tenha sido suplementada
com tirosina). O mais provvel que esta criana tenha uma anormalidade no metabolismo
do cofator biopterina, uma vez que este mesmo cofator necessrio para a tirosina
hidroxilase, uma etapa pr-requisito para a biossntese do neurotransmissor catecolamina e
da triptofano hidroxilase, um pr-requisito para a biossntese da serotonina.
10)- Discutir as questes abaixo:
a- As pessoas em dietas com alto contedo protico devem beber muita gua. Porque?
b- Porque melhor, ao correr uma maratona, tomar uma bebida aucarada como fonte
energtica, em vez de uma contendo aminocidos?
c- Porque a produo de uria seria indesejvel nos pssaros?
d- A lisina no pode ser substituda pelo seu -cetocido. Explique.
e- A concentrao do glutamato no crebro 10mM, a qual bem mais elevada que em
qualquer outro tecido. Por que?
Soluo:

80

B- BIOSSNTESE
01)- Mostre atravs de reaes esquemticas como os animais podem sintetizar os
aminocidos no-essenciais a partir de glicose e NH3.
Soluo:
02)- Em mamferos, a biossntese de quais aminocidos no-essenciais afetada por nveis
reduzidos de aminocidos essenciais da dieta? Explique.
Soluo:
03)- A lisina freqentemente adicionada aos produtos de cereais para melhorar a
qualidade nutricional do produto como uma fonte protica. Sugira uma razo para a escolha
da lisina.
Soluo:

81

James D. Watson and F.H.C.

Crick - 1953

GD No 15 - METABOLISMO DE PURINAS E PIRIMIDINAS

01)- Compare as rotas de sntese dos nucleotdeos de purinas e pirimidinas em relao a:
a- precursores;
b- custo energtico;
c- aquisio de molcula de ribose;
d- nmero de etapas enzimticas.
Soluo:
02)- Relao entre deficincia em cido flico e anemia a deficincia de cido flico,
provavelmente a deficincia vitamnica mais comum no Brasil, provoca anemia, tanto
devido a sntese dos nucleotdeos, quanto da hemoglobina. Explique.
Soluo:
A deficincia de folato causa anemia megaloblstica. O tetrahidrofolato (FH 4) est
diretamente envolvido no provimento de carbono(-CH3) na sntese de timina (e assim
DNA) e de purinas (duas reaes que fornecem o N 5-formilFH4, que so requeridos para as
snteses de DNA e RNA. Na deficincia de folato, as clulas normais que proliferam mais
rapidamente ficam com problemas, e a surge a anemia megaloblstica. Na falta da B 12, que
aceita grupos metil do N5-metil-FH4, este acumula-se e excretado pela urina. Assim, este
composto no podendo ser reconvertido a tetrahidrofolato e seus derivados, uma deficincia
de folato ocorre secundria deficincia da B12 (teoria da captura do metil). Vitamina B12
est tambm envolvida na converso de metil malonil-CoA para succinil-CoA. Na
deficincia da B12, o cido metilmalnico excretado na urina, e adicionado anemia
megaloblstica surgem os problemas neurolgicos, os quais no podem ser aliviados pela
82

administrao de folato. Estes so devido desmielinizao de nervos, sendo irreversvel.

Na ausncia do fator intrnseco, que produzido pelo estomago e necessrio para absoro
da vitamina B12, surge a anemia perniciosa, que caracterizada pelos problemas anmicos e
neurolgicos. Neste caso, vale lembrar tambm que o requerimento para a metionina ser
necessrio, uma vez que a remetilao que gera metionina estar comprometida. Na
deficincia do folato, o FIGLU aparecer na urina, porque a reao figlu + FH 4 [] Glu
+ formilFH4.
03)- Explique os mecanismos de ao dos quimioterpicos sulfas e fluoruracila e os
antifolatos metotrexato e trimethoprin.
Soluo:
As sulfas so anlogos do paba (cido p-amino benzico), um constituinte do folato, que
inibem competitivamente a sntese bacteriana do cido flico. A sntese das purinas requer
FH4 (tetrahidrofolato) como um cofator e, portanto as sulfas diminuem esta via metablica
nas bactrias.
Vrias drogas antitumorais so bloqueadoras da sntese da timina, e atrapalham a
duplicao do DNA e com isto a multiplicao celular. Como exemplo, temos a fluoruracila
(adrucil, efudex, fluracil fluoruracila Ca colorretais, gstricos e uterinos) anlogo da
uracila, que convertido em FdUMP, um inibidor irreversvel da timidilato sintase, enzima
que catalisa a reao dUMP a dTMP. Temos tambm, a aminopterina e a ametopterina
(metotrexato). Drogas valiosas no tratamento de tumores de crescimento rpido, tais como
leucemia aguda e coriocarcinoma. O problema que tambm sero afetadas as clulas
normais de crescimento rpido como as indiferenciadas da medula ssea, clulas epiteliais
do tubo digestivo e dos folculos pilosos, o que justifica os efeitos colaterais txicos deste
medicamento. Esta droga similar ao diidrofolato, sendo portanto um inibidor da
diidrofolato redutase (liga-se a ela 1000 vezes mais firme que o diidrofolato); ela reduz a
sntese da dTMP ao bloquear a regenerao do tetrahidrofolato. Podemos citar tambm o
trimethoprim, um inibidor da diidrofolato redutase de origem procaritica, usado no
tratamento de infeces bacterianas e certas formas de malria; aqui o mais adequado a
pyrimetamina.
04)- Anemia perniciosa a biossntese de purinas bloqueada pela deficincia de
vitamina B12. Por qu? Qual a explicao para o aparecimento da anemia megaloblstica?
Como o metabolismo de cidos graxos e o de aminocidos tambm poderiam ser afetados
pela deficincia da vitamina B12?.
Soluo:
Anemia perniciosa uma doena produzida pela deficincia da vitamina B12. Ela causada
pela deficincia de uma protena denominada fator intrnseco, que produzido pela mucosa
gstrica, sendo essencial para a absoro da vitamina pelo intestino. A deficincia da
vitamina ocasiona dois problemas em humanos: um hematolgico e o outro neurolgico.
Os sintomas hematolgicos so semelhantes aos causados pela deficincia do cido flico,
ou seja, anemia megaloblstica. Neste ponto, nveis elevados de folatos poder resolver o
problema anmico, mas no o neurolgico. A vitamina B12 uma coenzima essencial na
reao de converso da homocistena em metionina, a qual necessita de N 5metiltetrahidrofolato. A reao bloqueada compromete a reciclagem das coenzimas do
cido flico. Com a deficincia , acumula-se o N5-metiltetrahidrofolato, o que causar

83

deficincia das outras coenzimas que so necessrias na biossntese das purinas e da timina,
uma vez que as coenzimas so interconvertveis, menos a N5-metiltetrahidrofolato que
precisa da reao de remetilao, via homocistena e cofator B12. Ver a reao:
Folato FH2 FH4 N5,N10- metilenoFH4 N5,N10-metenilFH4

B12
N5-metil-FH4 + homocistena FH4 + metionina

As desordens neurolgicas so devido a desmielinizao progressiva do tecido nervoso.

Com a falta da vitamina B12, ocorre acmulo de metilmalonil-CoA, que ir interferir com a
formao da bainha de mielina por dois mecanismos: primeiro, o metilmalonil-CoA um
inibidor competitivo do malonil-CoA na biossntese de cidos graxos. Desde que a bainha
de mielina continuamente renovada, qualquer inibio severa no processo, conduzir a
uma eventual degenerao; segundo, durante a sntese de cidos graxos, o metilmalonilCoA poder substituir o malonil-CoA na reao de condensao de alongamento, levando a
sntese de cido graxo ramificado, o qual poder romper a estrutura normal da bainha.

84

05)- Hiperuricemia muitos pacientes com deficincia de glicose-6-fosfatase tm altos

nveis de urato no soro. A hiperuricemia pode ser induzida em pessoas normais pela
ingesto de lcool ou exerccios exaustivos. Proponha um mecanismo comum que responda
por estes achados.
Soluo:
. Deficincia da glicose-6-fosfatase - A via das pentoses torna-se ativada (consumo de
NADPH pela sntese elevada de cidos graxos, nesta condio), com produo excessiva de
ribose-5-P que ativa a sntese de purinas, resultando numa degradao muito elevada destas
bases, culminando numa produo concomitante alta de cido rico (hiperuricemia com
artrite gotosa).
. Exerccios exaustivos - Sabe-se que exerccios exaustivos pode gerar hiperuricemia. Isto
pode ser explicado baseado no ciclo dos nucleotdeos purnicos. O excesso de AMP gerado
atravs dos exerccios poder ser degradado a urato.
. Ingesto excessiva de bebidas alcolicas a metabolizao do lcool em excessiva
quantidade gera lactato, malato e acetato, que so cidos orgnicos que competem com
urato nos mecanismos de excreo. Sendo mais solveis, so excretados pelos rins e o urato
mais retido ( um provvel mecanismo). Outro provvel mecanismo seria (segundo Stryer

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5 edio): O nvel de ATP no citossol do fgado cai, e o de AMP sobe acima do normal em
todas as trs condies. O AMP em excesso degradado a urato.
06)- A solubilidade do cido rico 1,2 g/L no plasma sangneo (pH = 7,4), mas somente
0,07 g/L na urina (pH ~ 5,0).
a- baseando-se na estrutura do cido rico (pK do OH do carbono 8 ~ 5,75), sugira a base
qumica que possa explicar esta diferena de solubilidade.
b- explique tambm as condutas mais adequadas que so utilizadas no tratamento de
indivduos hiperuricmicos ou que j sofrem de gota.
Soluo:
a- em pH 7,4 predomina-se o urato que tendo carga negativa devido a desprotonao,
mais solvel. Na urina, devido ao pH em torno de 5,0 ir predominar o cido rico, forma
no desprotonada que bem menos solvel.
b- deficincia das duas primeiras enzimas da via de sntese das purinas, ou seja, a PRPP
sintetase e a amido fosforribosil transferase, muito provavelmente so os dois problemas
bioqumicos que podem ser responsabilizados pelas hiperuricemias ditas primrias ou
devido a problemas de genes. Problemas secundrios podem gerar uma elevao de cido
rico na corrente sangnea, como exemplo, psorase (provoca uma destruio excessiva de
clulas, e a, degradao excessiva de bases pricas o que leva a uma grande produo do
produto final, o cido rico) e alcoolismo (a metabolizao do etanol provoca elevao de
malato e lactato, que sendo cidos orgnicos competem com o rato pela excreo renal e,
sendo mais solveis, so excretados e o urato fica para trs).
c- na maioria das vezes a conduta uma combinao de dieta com medicamentos.
Alimentos que gerem excessiva quantidade de urato, devem ser restringidos como os ricos
em clulas (fgado, etc., nutricionistas que devem saber melhor), dieta carregada em
protenas, como discutido em outra questo, carboidratos (porque a via das pentoses
heptica torna-se mais ativa, neste caso, e a ribose-5-fosfato poder empurrar ou ser
canalisada para a via de sntese das purinas; lembre-se, ela o ponto de partida desta via
metablica), bastante lquidos (isto para evitar concentrao da urina e o urato precipitar),
restringir alimentos ricos em xantinas, como chocolate, caf, guaran (esta uma questo
polmica devido a semelhana entre a estrutura das xantinas e o urato), evitar alimentos
ricos em oxalatos para no facilitar a formao de clculos renais, etc. Medicamento o
alopurinol, um inibidor da xantina oxidase que catalisa duas etapas da converso da
hipoxantina a cido rico. O alopurinol sofre a 1 oxidao para formar aloxantina, mas no
pode sofrer a 2 oxidao. A aloxantina permanece ligada enzima e, por conseguinte,
inativa-a. Isto reduz a formao de cido rico, forma mais hipoxantina que mais solvel
e portanto, mais facilmente excretada pelos rins, como pode ser melhor visto no caso
clnico de gota.
07)- Descreva os defeitos metablicos da sndrome de Lesch-Nyhan, IDCS, acidria
ortica e gota.
Soluo:
. Aciduria ortica - A uridina da dieta convertida em UMP pela uridina fosfotransferase,
da UTP que inibe a CAD. Portanto, a partir da UMP, os outros nucleotdeos da pirimidina
so sintetizados, o que normaliza a situao, ou seja, a uridina recuperada para
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monofosfato e finalmente para trifosfato. A clula est deficiente em UTP e CTP porque a
converso de c. Ortico esta bloqueada, de modo que a uridina exgena fornece um
desvio, que contorna o bloqueio. A formao de cido ortico fica diminuda porque UTP
inibe a CAD, a enzima controle.
. IDCS - doena que causa uma imunodeficincia combinada severa associada a defeito na
degradao de nucleotdeos das purinas. A enzima adenosina desaminase (ADA) atua sobre
a adenosina e desoxiadenosina, via normal de degradao do nucleotdeo da adenina. Uma
deficincia de ADA associada com uma imunodeficincia severa, combinada das funes
das clulas T e das clulas B. Os pacientes apresentam concentraes intracelulares
elevadas de dATP e S-adenosil-homocistena. Vrias hipteses foram levantadas para
explicar as conseqncias bioqumicas da falta de ADA: 1- altos nveis de dATP inibe a
atividade da ribonucleotdeo redutase e, como conseqncia, inibe a sntese de DNA; 2desoxiadenosina inativa a S-adenosil homocistena hidrolase, levando diminuio da
quantidade de SAM (S-adenosilmetionina), necessria para a metilao de bases no RNA e
no DNA; 3- nveis aumentados de adenosina resultam em aumento dos nveis de AMPc.
possvel que cada um desses mecanismos contribua para o efeito total sobre a disfuno
imunolgica. No entanto, no existe uma explicao adequada para a especificidade dos
efeitos somente sobre as clulas T e B. Tratamento de crianas com deficincia de ADA
inclui transfuso de sangue, transplante de medula ssea, terapia de reposio da enzima
com ADA-polietileno glicol e, mais recentemente, terapia gnica. Cada um desses
tratamentos tem desvantagens. Transfuses sangneas produzem problemas de excesso de
ferro e segurana da fonte. Transplante de medula ssea, embora seja curativo, requer um
doador compatvel. Terapia de reposio de enzima com ADA-PEG tem sido o tratamento
mais bem sucedido at o momento, mas requer monitoramento constante dos nveis de
ADA e injees freqentes de ADA-PEG e h um custo considervel envolvido. Terapia
gnica a esperana do futuro, ou seja, o gene da ADA deve ser transfectado em clulas
precursoras de crianas com deficincia de ADA. (retirado da corr. Clnica 12.3- pg 420 do
livro do Devlin 4a edio traduzida).
. Gota uma doena caracterizada por nveis elevados de cido rico nos fluidos
corporais. A sua manifestao mais comum uma artrite por inflamao das juntas com dor
agonizante e de aparecimento repentino, freqentemente no dedo do p, causada pela
deposio de cristais de urato de sdio, os quais so quase insolveis. O urato de sdio e/ou
o cido rico podem tambm se precipitar nos rins e nos ureteres como pedras, resultando
em dano renal e em obstruo do trato urinrio. A gota que acomete aproximadamente 3
em cada 1000 pessoas, predominantemente homens, tem sido tradicionalmente, embora
erroneamente, associada com extravagncias alimentares e com ingesto de bebidas
alcolicas. A origem provvel dessa associao que, em sculos anteriores, quando o
vinho era freqentemente contaminado com chumbo durante sua produo e estocagem,
seu alto consumo resultava em envenenamento crnico por chumbo que, entre outras
coisas, diminua a capacidade dos rins de excretar cido rico. A causa prevalente da gota
a secreo alterada de cido rico (embora normalmente por outras razes que no o
envenenamento por chumbo) ou uma sntese excessiva discutida na questo anterior.
. Sndrome de Lesch-Nyhan os sintomas dessa sndrome, causada por uma deficincia
grave se HGPRT, indicam que as reaes de recuperao das purinas tm outras funes,
alm da conservao de energia necessria para a biossntese de novo das purinas. Esse
defeito, congnito e ligado ao sexo (afeta, em sua maioria, homens), resulta na produo
excessiva de cido rico (produto final da degradao das purinas nos primatas) e em
87

anormalidades neurolgicas como espasticidade, retardo mental e comportamento

altamente agressivo e destrutivo, incluindo uma compulso bizarra por automutilao. Por
exemplo, muitas crianas com esta sndrome tm um grau alto de compulso de morder os
prprios lbios e dedos que devem ser imobilizadas. Ao serem liberados, os pacientes que
conseguem comunicar-se suplicam para que sejam novamente imobilizados, enquanto j
tentam se machucar. A produo excessiva de urato em pacientes com a sndrome
facilmente explicada. A falta de atividade da HGPRT promove um acmulo de PRPP, que
normalmente seria usado na rota de recuperao de hipoxantina e guanina. O excesso de
PRPP ativa a amidofosforribosil-transferase (que catalisa a reao 2 da rota de biossntese
de IMP), acelerando bastante a sntese de nucleotdeos de purina e, portanto a formao de
seu produto de degradao, o cido rico. Entretanto, as bases fisiolgicas das
anormalidades neurolgicas associadas permanecem obscuras. O fato de um defeito em
uma nica enzima provocar alteraes de comportamento to profundas e bem-definidas,
por outro lado, tem implicaes psiquitricas importantes.
08)- Um beb com 5 meses de idade foi admitido no hospital em razo de uma extrema
letargia, tosse persistente, descarga nasal e fezes com odor forte e soltas. O beb
apresentava uma anemia grave e o exame de urina mostrou um sedimento cristalino, sendo
identificado mais tarde como cido ortico. O paciente recebeu doses elevadas de uridina
(150 mg/kg/dia) que resultou em uma reduo do cido ortico juntamente com um retorno
a nveis normais do hematcrito. Com o tratamento continuado a criana ganhou peso e
tornou-se ativa. Explique as bases bioqumicas da reposio de melhora do paciente com o
tratamento a base de uridina.
Soluo:
Acidria ortica, uma doena gentica humana hereditria, caracterizada pela excreo
urinria de grandes quantidades de cido ortico, por retardo no crescimento e por anemia
grave. Esse doena resulta da deficincia na enzima bifuncional que catalisa as reaes 5 e
6 da biossntese dos nucleotdeos de pirimidina. A anlise bioqumica dessa condio levou
ao seu tratamento efetivo: a administrao de uridina e/ou citidina. O UMP formado pela
fosforilao desses nucleosdeos, alm de substituir aquele normalmente sintetizado, inibe a
CAD, atenuando a velocidade de sntese de cido ortico. Nenhuma deficincia gentica na
biossntese de nucleotdeos de pirimidina conhecida em seres humanos, provavelmente
porque tais deficincias seriam letais in tero.

09)- Msculo em exerccio algumas reaes interessantes ocorrem no tecido muscular

para facilitar a gerao de ATP para contrao:
Adenil-succinato
fumarato
GDP + Pi
Ciclo dos nucleotdeos purnicos

2ADP

ATP + AMP
H20

NH3

Asp + GTP
IMP

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Na contrao muscular, o ATP transformado em ADP. A adenilato cinase converte 2

molculas de ADP a uma de ATP e uma de AMP.
a- porque esta reao benfica para a contrao muscular?
b- o msculo pode metabolizar AMP usando o ciclo dos nucleotdeos purnicos. A
etapa inicial neste ciclo, catalisada pela AMP desaminase a transformao de AMP
em IMP. Por que a desaminao de AMP facilita a formao de ATP no msculo (a
reao da adenilato cinase est em equilbrio, isto , aproximadamente igual a 1).
c- como o ciclo de nucleotdeos purnicos ajuda a gerao aerbia de ATP?.
Soluo:
a- algum ATP pode ser recuperado de ADP que esteja sendo produzido.
b- como a reao de adenilato cinase est em equilbrio, a remoo de AMP levaria
formao de mais ATP.
c- essencialmente, o ciclo serve como uma reao anaplertica para a gerao do
fumarato, intermedirio do ciclo do cido ctrico.
Obs.: sabe-se que exerccio exaustivo pode gerar hiperuricemia. Isto pode ser explicado
baseado no ciclo dos nucleotdeos purnicos. O excesso de AMP gerado atravs dos
exerccios poder ser degradado a urato.
10)- Por que indivduos submetidos quimioterapia com Fluoruacila ou metotrexato
perdem os cabelos temporariamente?
Soluo:
A fluoruracila e o metotrexato so drogas utilizadas na quimioterapia do cncer. So drogas
que atuam em pontos prximos e que visam bloquear o rpido crescimento das clulas
tumorais. Efeitos colaterais surgiro em decorrncia da ao das drogas nas clulas normais
de crescimento rpido; no s as do folculo piloso sero atingidas, como tambm as do
trato gastrintestinal e as que daro origem s hemcias.
A resposta seca seria que a fluoruracila ser convertida em FdUMP, que inibir
fortemente a timidilato sintase de todas as clulas, como as do folculo piloso e matando-as
rapidamente Conseqentemente, os cabelos caem. O metotrexato um inibidor competitivo
da diidrofolato redutase, o que reduzir a concentrao do tetrahidrofolato e assim do
N5,N10-metileno tetrahidrofolato, que necessrio na converso uridina em timidina ou
UMP em TMP. A timidina um precursor direto das polimerases que duplicam o DNA.
Este bloqueio quebra a multiplicao das clulas, tanto tumorais, quanto normais. Os
cabelos tambm iro cair.
11)- Tratamento auxiliar o alopurinol s vezes dado a pacientes com leucemia aguda
que esto sendo tratados com medicamentos contra o Cncer. Por que se usa o alopurinol?
Soluo:
Estes pacientes tm um alto nvel de urato devido degradao de cidos nuclicos. O
alopurinol evita a formao de clculos renais e bloqueia outras conseqncias deletrias da
hiperuricemia, impedindo a formao de urato. O mecanismo de ao do alopurinol: ele
um inibidor da xantina oxidase que catalisa duas etapas da converso da hipoxantina e
cido rico. O alopurinol sofre a 1 oxidao para formar aloxantina, mas no pode sofrer a
2 oxidao. A aloxantina permanece ligada enzima e, por conseguinte, inativa-a. Isto
reduz a formao de cido rico, forma mais hipoxantina que mais solvel e portanto,
mais facilmente excretada pelos rins.
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12)- Uma vereadora, em um discurso de campanha, apresentou uma dor aguda no quadril
direito, que acentuou-se levando-a posteriormente a um hospital. O exame fsico no
acusou nada de anormal, nem tampouco os raios X de abdome e de pelve, sendo que a
urinlise revelou urina turva, acdica e proteinria. Aps a centrifugao, o sedimento
mostrou um material cristalino e fino. O estudo do material demonstrou tratar-se de cido
rico. Qual o diagnstico? Discuta com a paciente as bases bioqumicas do tratamento
com o alopurinol.
Soluo:
Gota. A gota normalmente tratada com alopurinol, um inibidor da xantina oxidase que
catalisa duas etapas da converso da hipoxantina e cido rico. O alopurinol sofre a 1
oxidao para formar aloxantina, mas no pode sofrer a 2 oxidao. A aloxantina
permanece ligada enzima e, por conseguinte, inativa-a. Isto reduz a formao de cido
rico, forma mais hipoxantina que mais solvel e portanto, mais facilmente excretada
pelos rins.

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GD No 16- INTEGRAO DO METABOLISMO

01)- Sr. Antnio Gumercindo caiu dentro de uma cisterna seca, prximo cidade Caratinga.
Aps sete dias, foi resgatado ainda vivo, uma vez que tinha conseguido beber gua da
chuva. Explique em termos metablicos, a integrao entre os rgos que propiciaram a
sobrevivncia do Sr. Antnio.
Soluo:
O senhor Antnio foi submetido a um jejum prolongado tpico passando por um
jejum inicial, onde a glicemia mantida principalmente pela glicogenlise, alm de uma
neoglicognese de suporte. O glicognio heptico normalmente suficiente para 15 a 20
horas em estado de repouso. A partir deste ponto, a neoglicognese dever suprir
continuamente a corrente sangnea de glicose. No incio, as necessidades cerebrais de
glicose ainda so elevadas, e a neoglicognese dever ser abastecida de precursores, lactato,
glicerol e principalmente aminocidos. A partir do 3 ao 5 dia, ocorre uma reduo da
protelise muscular, geralmente ativada pelos glicocorticides, o que reduz a oferta de
aminocidos para a neoglicognese e que coincide com a elevao da expresso e sntese da
tioforase cerebral, o que capacita o tecido nervoso a utilizar tambm como combustvel
metablico, os corpos cetnicos. Assim, a neoglicognese reduz a velocidade, para poupar a
perda de msculos que poderiam ser essenciais. A liplise acentua-se, promovida pelo
glucagon e adrenalina, ofertando cidos graxos de maneira contnua para corao, msculo
esqueltico e fgado, principalmente. Portanto, ocorre uma distribuio de combustveis
metablicos, onde o tecido adiposo oferta cidos graxos e glicerol, o fgado sintetiza
glicose e corpos cetnicos, o crtex dos rins sintetiza glicose tambm, crebro, corao e
msculo esqueltico tm disposio estes combustveis para gerar energia, e assim, o Sr.
Antnio ser mantido vivo. O metabolismo basal tambm cai, nesta condio geralmente a
partir do 3 cai, devido a diminuio da concentrao de hormnios da tireide.
02)- Explicar as causas e conseqncias dos severos episdios hiperglicmicos, a
hiperlipoproteinemia (VLDL e QL elevados) e a cetose do diabetes melitus tipo 1 notratado.
Soluo:
A hiperglicemia pode ser explicada da seguinte maneira: a ausncia da insulina
promove uma diminuio da sntese e translocao dos transportadores de glicose (Glut-4)
pelos tecidos adiposo e muscular, diminuindo com isto, a captao de glicose por estes
tecidos. No fgado, a ausncia de insulina, gera alteraes metablicas muito importantes. A
comear pela queda da transcrio da enzima glicoquinase, crucial na fosforilao de
grandes quantidades de glicose, oriundas da alimentao, devido a seu Km elevado
(10mM). A ausncia desta enzima no fgado, leva a uma reduo muito acentuada da
concentrao de um substrato chave que a glicose-6-fosfato, tanto para a via glicoltica,
quanto para o ciclo das pentoses e sntese de glicognio. Desta maneira, a glicose j est
deixando de ser aprisionada pelo fgado e escapando para a corrente sangnea,
principalmente aps as refeies. Portanto, a baixa captao de glicose pelos tecidos
adiposo e muscular e o no aprisionamento desta pelo fgado, mecanismos dependentes da
insulina, j respondem pela maior parte do excesso de glicose plasmtica de um diabtico
dependente de insulina no tratado ou descompensado. Assim, a degradao da glicose (via
glicoltica e ciclo das pentoses) torna-se bastante reduzida, uma vez que, enzimas

91

reguladoras como a FFQ II (fosfofrutoquinase II), piruvato quinase e glicose-6-P

desidrogenase so ativadas por mecanismo dependente da insulina atravs das fosfatases
que as desfosforilam. O mesmo raciocnio vlido para as enzimas reguladoras do
metabolismo do glicognio, a glicognio sintase e a PP1-G (fosfatase 1 associada ao
glicognio). Neste ponto, o resultado uma queda na sntese do glicognio. A
neoglicognese com a deficincia da insulina, torna-se acelerada, uma vez que, as enzimas
chave desta via, como a piruvato carboxilase, a PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxiquinase),
a frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6-fosfatase tm as snteses normalmente reprimidas por
um mecanismo dependente da insulina, ficando assim com as suas concentraes elevadas.
Portanto, o resultado uma neoglicognese heptica acelerada e contnua, que canaliza
grandes quantidades de glicose para a corrente sangnea e que juntamente com a reduzida
via glicoltica e sntese de glicognio, comprometem ainda mais o quadro hiperglicmico.
Ocorre uma queda acentuada na sntese e liberao da enzima lipase
lipoproteca, o que compromete a hidrlise dos triglicerdeos presentes nas VLDLs
(lipoprotenas de densidade muito baixa) e nos QLs (quilomcrons) da corrente sangnea
reduzindo em muito a oferta de cidos graxos a serem captados pelo tecido adiposo para
que possam ser armazenados com TG. Isto explica a hipertrigliceridemia e a
hiperquilomicronemia, caractersticas do diabetes tipo I no tratado. A falta da insulina
prejudica tambm a sntese e a translocao dos transportadores de membrana, os GLUTs4, nas clulas adiposas, caindo em muito a captao da glicose e assim a sntese do glicerol3-fosfato, esqueleto chave para dos TGs. Alm disso, no tecido adiposo, a liplise continua
ativa, uma vez que, o glucagon est presente e a insulina deficiente, o que faz a via s
funcionar na direo lipoltica. Isto explica a elevada concentrao de cidos graxos no
diabetes tipo I.
A liplise predominando nesta situao, gera uma liberao acentuada de
cidos graxos livres para a corrente sangnea, um combustvel importante para os tecidos
musculares e o fgado. A presena de corpos cetnicos na urina, reflexo de uma
concentrao elevada no sangue, indicando uma cetognese alta no fgado. Esta pode ser
explicada de vrias maneiras. A ausncia da insulina (normalmente nesta condio, os
hormnios glucagon e glicocorticides ficam livres e os seus efeitos aparecem de
maneira significativa) prejudica bastante a via glicoltica no hepatcito, alm de permitir a
liberao da neoglicognese. A via glicoltica operando em baixa (principalmente aps as
refeies), traz como conseqncias, uma concentrao insuficiente de piruvato e
consequentemente de oxaloacetato (OAA) e uma no sntese de ATPs, normalmente
gerados pela via (2 ATPs + 2 NADH = 7 ATPs). A questo que os hepatcitos tero que
buscar nos cidos graxos, o combustvel energtico para as suas necessidades. Acontece
que a oxidao de cidos graxos (que intramitocondrial) ocorre em dois estgios: o
primeiro, tambm denominado -oxidao, dividido em quatro etapas, onde a ltima requer
CoA-SH (coenzima A) e o segundo estgio, corresponde a entrada das molculas de AcetilCoAs no ciclo de Krebs. No estado diabtico, a concentrao de OAA torna-se muito baixa
(uma vez que desviado para a neoglicognese), o que reduz em muito a entrada de AcetilCoAs no ciclo de Krebs. A CoA-SH essencial para que a -oxidao continue, sendo que
a sua reciclagem provm da condensao do oxaloacetato com o Acetil-CoA ou da via de
sntese de corpos cetnicos. Como a concentrao de OAA muito baixa nesta situao, a
reciclagem da CoA-SH ocorre praticamente pela via de sntese de corpos cetnicos.
Podemos considerar que o ciclo de Krebs no estado diabtico, praticamente inoperante, o

92

que induziria uma cetognese elevada. Como o hepatcito nesta situao no sintetiza
cidos graxos, o mecanismo de transporte intramitocondrial deste combustvel fica sempre
ativo, ou seja, o fluxo contnuo e a -oxidao super ativa.
Esta cetognese acentuada, normalmente causa o quadro de cetose, caso no
for tratada. Esta caracterizada por uma cetonemia, cetonria e cheiro de acetona. A
cetonemia poder causar uma queda do pH sangneo (os corpos cetnicos so cidos
fracos com pK aproximado de 4,5) e uma hiperventilao. A cetonria pode gerar um
desequilbrio hidroeletroltico, uma vez que os corpos cetnicos so nions e para serem
excretados, os rins precisam neutraliz-los com ctions, o que arrasta Na+ ou K+,
juntamente com gua. Lembrando tambm que ocorre excreo de H + + NH3
NH4+Cl que tambm necessita de gua para ser excretado. Portanto, a cetonria juntamente
com a glicosria podem ser responsabilizadas pelo desequilbrio hidroeletroltico.
A hiperglicemia crnica e silenciosa o problema responsvel pelo
aparecimento de alteraes que resultam nas complicaes tardias do DM. Atualmente so
propostos dois a trs mecanismos que podem explicar as alteraes: primeiro, a formao
de poliis, ou muitos lcoois. Temos, ento:
Glicose (excessiva) + NADPH + H+ sorbitol + NADP+ (enzima aldose redutase).
sorbitol + NAD+ frutose + NADH (enzima sorbitol desidrogenase).
Em tecidos que no dependem de insulina para captar a glicose, como cristalino, retina,
papilas renais e clulas de tecido de Schivan, os nveis deste carboidrato elevam-se
significativamente, possibilitando que a aldose redutase reduza a glicose em sorbitol. Este
acumula no interior destas clulas e provoca fortes efeitos osmticos que poderiam estar
associados aos problemas que surgiro mais tarde, como catarata, retinopatia, nefropatia e
neuropatia perifrica. No fgado, o sorbitol oxidado a frutose, pela sorbitol desidrogenase,
gerando excessivas quantidades de NADH. Isto poder conduzir a um estado redox alterado
podendo gerar grande produo de radicais livres, como tambm favorecer a dissociao do
pool celular de Fe3+ ligado a ferritina, resultando da, a Fe2+ livre que tambm pode
produzir mais radicais livres. Isto devido a reao de Fenton:
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH
O perxido de hidrognio (gua oxigenada) no um radical livre, mas convertido, pelas
reaes de Fenton ou de Haber-Weiss (O2- + H2O2 + H+ O2+ OH + H2O), no radical
hidroxila, em presena de Fe2+ ou de Cu+, prevalentes em clulas. Este radical hidroxila
livre , sem dvida, o radical livre mais perigoso, uma vez que est envolvido em reaes
como peroxidao de lipdeos e gerao de outros radicais txicos. Segundo, as reaes de
glicao ou glicosilao:
Glicose (excessiva) + H2N-protena (reao com grupos amino de protenas diversas) em
uma reao no enzimtica o que ir produzir uma base de Schiff e gerar produtos finais de
glicao avanada (PGAs), como imidazis e pirris. Estas molculas, irreversivelmente
modificadas, tornam-se de meia vida mais longas e podero ao longo do anos, depositaremse nas paredes de artrias e veias e provocar uma reduo progressiva de seus calibres. Isto
poder explicar, em parte, o surgimento das complicaes macrovasculares, ligadas a
doena coronariana, AVC e problemas perifricos, dos diabticos no acompanhados.
Supe-se que ocorra tambm uma excessiva peroxidao de LDLs devido ao
NADH gerado em grandes quantidades (citado acima), o que ir comprometer ou agravar
fatores ligados doena coronariana. Portanto, so dois ou mais fatores agindo

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conjuntamente, o que ir contribuir de maneira significativa com os problemas ligados s

complicaes a mdio e a longo prazos do diabetes melitus.
A hiperglicemia e a resultante glicao de protenas afetam os nervos, pois protenas de
transporte de membrana como a Na+,K+-ATPase tm suas atividades diretamente reduzidas
pela glicao, diminuindo o transporte axonal e a condutividade das fibras afetadas. A
hiperglicemia tambm causa um acmulo de sorbitol nos neurnios, que neste caso, no
leva a desequilbrio hiperosmtico, mas sim a uma inibio competitiva da captao de
mioinositol e taurina nos nervos (seria um terceiro mecanismo envolvido). Os nveis
intracelulares de mioinositol e taurina ficam insuficientes para a homeostase do neurnio. A
diminuio do mioinositol nos tecidos perifricos afeta a sntese de fosfoinositdios como o
IP3 (fosfatidil inositol 4,5-bifosfato seu precursor na transduo), mensageiro intracelular
fundamental para o neurnio. Portanto, acredita-se que todas estas alteraes sejam os
agentes causadores das disfunes motoras sensoriais e autnomas que ocorrem no diabetes
avanado.
03)- Explicar as diferenas bioqumicas entre os dois tipos clssicos de diabetes melitus.
Soluo:
Diabetes do tipo 1. A idade (a maioria dos pacientes diabticos do tipo 1 so jovens), a
cetognese acentuada, geralmente associada a valores elevados de glicose e triacilgliceris
so caractersticos desta doena.
Diabetes do tipo 2. Geralmente em diabetes do tipo 2, no ocorre cetognese, a glicemia
elevada, como tambm os nveis de triglicrides ou triacilgliceris, mas no to elevados
quanto no tipo 1. Tambm, diabetes tipo 2 tem o precedente de obesidade, a inatividade
fsica e geralmente acometendo mais a partir da meia idade.
04)- A tabela abaixo foi obtida a partir de diabetes experimental em ratos.
Ratos

Controles
Diabticos

volume
urinrio
(mL/24h)
5,6
58,0

alimento
ingerido
(g/24h)
24
30

gua ingerida
(mL/24h)
38
110

glicemia
(mg/%)
138
516

uria na glicosria
urina
(g/24h)
(mg/24h)
310
------1062
3,94

Cetonria

----+++

glicognio
heptico
(%)
3,90
1,17

cidos
Graxos
(mol/mL)
0,35
0,74

Interpretar e discutir os resultados da tabela.

Soluo:
A poliria (uma quantidade excessiva de urina) e a polidipsia so reflexos da perda renal de
solutos. Uma explicao mais plausvel pode ser encontrada nos compndios de Fisiologia.
A glicemia e a cetognese que esto bastante elevadas, foram explicadas em exerccios
anteriores. A glicosria reflexo da glicemia elevada nesta condio clnica. O glicognio
heptico, est baixo, devido a baixa expresso da enzima glicocinase heptica, que
controlada pela insulina. Como os animais diabticos no foram tratados com insulina, no
ocorre sntese significativa desta enzima, sendo que a conseqncia imediata a no
captura da glicose, via fosforilao em glicose-6-fosfato, por esta enzima, proveniente da
alimentao. Assim, a glicognese torna-se baixa. A concentrao de cidos graxos est
mais elevada que nos animais normais, um reflexo da contnua liplise, ativada pelo
glucagon, um mecanismo explicado em exerccios anteriores.
05)- Uma dieta popular, indicada para perder peso, consiste basicamente de lipdeos e
protenas, sendo isenta de carboidratos. Seus proponentes afirmam que o paciente pode

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comer protenas e lipdeos vontade e ir perder peso. Pacientes submetidos a esta dieta,
muitas vezes queixam-se de dificuldades de respirar e hlito cetnico.
c- D uma explicao metablica plausvel da perda de peso com relao a esta dieta.
b- A afirmao dos autores, de que o paciente poder comer lipdeos vontade, plausvel
ou correta? Ou seja, ocorrer perda de peso rpido?
Soluo:
a- Neste tipo de dieta, intermedirios do ciclo de Krebs devem ser produzidos quase que
inteiramente a partir de aminocidos neoglicognicos da dieta protica. O odor de cetona,
sugere que esta fonte alimentar insuficiente para satisfazer as necessidades biossintticas
a manter a operao adequada do ciclo, de modo que resulta em cetose. Debaixo destas
condies, a dieta e os lipdeos do corpo tornam-se as principais fontes de energia. Como
conhecido, os cidos graxos so oxidados ineficientemente durante a cetose e portanto,
devem ser gastos rapidamente para suprir as necessidades calricas do paciente.
b- esta afirmao parece improvvel, pq aumentado a quantidade de lipdeos e protenas
significa que menos lipdeos devem ser degradados para suprir as necessidades energticas,
e conseqentemente a perda de peso ocorrer muito mais lentamente.
06)- Escolha da fonte de energia dentro de poucos dias aps comear um jejum, a
excreo de nitrognio acelera-se a um nvel acima do normal. Aps umas poucas semanas,
a velocidade de excreo do N cai a um nvel menor e continua nesta velocidade baixa.
Contudo, aps as reservas lipdicas terem sido esgotadas, e excreo de N passa para um
nvel elevado.
a- quais os eventos que disparam o aumento repentino inicial da excreo de N?
b- por que a excreo de N cai aps algumas semanas de jejum?
c- explique o aumento da excreo de N quando as reservas lipdicas forem esgotadas.
Soluo:
a- o esgotamento das reservas de glicognio. Quando isto acontece, as protenas musculares
tm que ser degradadas para suprir as necessidades de glicose para o crebro (isto para
fornecer precursores aminocidos neoglicognicos hepticos). Os aminocidos resultantes
so desaminados, os esqueletos de carbono direcionados para a neoglicognese e os tomos
de nitrognio convertidos em uria pelo fgado e excretada pela urina.
b- o crebro adaptou-se utilizao de corpos cetnicos, que derivam do catabolismo dos
cidos graxos. Em outras palavras, o crebro est sendo alimentado pela degradao dos
cidos graxos.
c- quando as reservas de glicognio e lipdeos so esgotadas, as nicas fontes de energia
disponveis so as protenas.

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