Membranas Flexíveis de biovidro/PVA Contendo Cobre para Uso em Curativos

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA E
ENGENHARIA DE MATERIAIS (P2CEM)
PROJETO DE DISSERTAÇÃO OU TESE
Membranas flexíveis de biovidro/PVA contendo cobre para uso em curativos
Área de Concentração: Ciência e Tecnologia de Materiais
Linhas de Pesquisa:
(.....) DESENVOLVIMENTO DE MATERIAIS E LIGAS METÁLICAS
(.....) POLÍMEROS, BLENDAS E SEUS COMPÓSITOS
(..X...) CERÂMICAS E SEUS COMPÓSITOS;
Curso: Período do curso: ____1_______
(.....) MESTRADO
( X ) DOUTORADO
DISCENTE: Silmara Caldas Santos

ORIENTADOR: Euler Araujo dos Santos
CO-ORIENTADOR: ---
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1. INTRODUÇÃO/JUSTIFICATIVA
A pele desempenha um papel importante na prevenção de infecções por patógenos e, ao mesmo

tempo, mantem a estabilidade do corpo. Uma vez que um trauma é sofrido, a pele danificada deve ser
imediatamente coberta para a regeneração da pele [1]. Com o avanço da engenharia tecidual, curativos
simples já não estão suprindo mais as necessidades atuais. Como forma de contornar esse problema,
novos biomateriais são requisitados de forma a melhorar o tratamento e os biovidros estão sendo
considerados para essa aplicação [2].
Biovidros são biomateriais cerâmicos conhecidos por suas aplicações no campo da regeneração
óssea, devido a formação de uma camada de apatita similar à fase mineral óssea quando esse material
entra em contato com fluidos biológicos [3]. O biovidro descoberto por Hench, conhecido
comercialmente por 45S5 (45 SiO2 - 24,5 Na2O - 24,5 CaO – 6 P2O5 (% em peso), é obtido pela fusão
de seus precursores em altas temperaturas. No entanto, com a possibilidade de fabricação desses vidros
via processo sol-gel, novas composições com maiores teores de sílica foram propostas para os biovidros,
aumentando assim sua taxa de dissolução e consequentemente sua bioatividade [4,5].
Além do processo de obtenção, outra forma de aumentar a bioatividade dos biovidros e respostas
especificas nos tecidos é pela incorporação de íons biofuncionais. Um elemento promissor é o cobre que
presente em todos os tecidos e é necessário para respiração celular, amidação de peptídeos, biossíntese
de neurotransmissores, formação de pigmento e força do tecido conjuntivo [6]. Além disso, o cobre
demonstrou estimular a proliferação celular endotelial e aumentar a angiogênese in vitro [7]. O cobre
também tem sido fortemente examinado por seu potencial como agente antimicrobiano e, como
resultado, tem sido usado como agente antibacteriano por muitas décadas [8].
Atualmente, sabe-se que os biovidros podem interagir significativamente com tecidos duros e
moles estimulando a sua regeneração, ao passo que se dissolvem com o tempo quando em contato com
fluidos biológicos [1,9]. De fato, desde a primeira publicação sobre a evidência de angiogênese em
biovidros, novos usos que pareciam impossíveis foram propostos para os biovidros, como por exemplo,
reparo neuromuscular, córnea artificial, implantes oculares, tratamento de úlceras, terapia para câncer
não ósseo e engenharia tecidual epitelial (tratamento de feridas) [1,10]. Sabe-se que feridas crônicas são
causadas por deficiências ou desequilíbrio da concentração iônica nos tecidos lesionados. Um dos íons
liberados pelos biovidros, Ca2+, é conhecido por desencadear uma resposta imunológica inicial nos
processos de cicatrização, reforçando assim a aplicação dos biovidros em curativos [11].
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Apesar de promissor, quando utilizado como estimulador para cicatrização de feridas, biovidros
ainda tem algumas desvantagens. O pó pode ser facilmente removido do local alvo sem um curativo
secundário. Além disso, o biovidro resulta em pH local elevado na área da ferida quando aplicados
diretamente sobre a pele o que pode causar desconforto para os pacientes [12]. Para atingir e promover
um melhor processo de cicatrização, curativos de feridas desempenham um papel importante e devem
incluir algumas características essenciais [13] e o biovidro sozinho não é capaz de atender todos os
requisitos. A fim de se contornar essa dificuldade, estudos tem mostrado filmes e membranas de base
polimérica com adição de partículas ou fibras de biovidro para uso como curativos [14,15].
Na busca por materiais promissores, o poli (álcool vinílico) - PVA aparece como material
biomédico amplamente utilizado nos campos de sistemas de administração de controlada de fármacos,
arcabouços e suturas degradáveis; e membranas para curativos[16]. O método de preparo das membranas
tem grande influência no comportamento celular posterior. O processo tape casting aparece como uma
alternativa promissora para obtenção de membranas de base polimérica com adição de partículas
cerâmicas. Depois da secagem, membranas flexíveis e resistentes que podem ser aplicadas no campo de
biomateriais são obtidas.
Dessa forma, a proposta deste trabalho é produzir membranas de biovidro/PVA contendo cobre
buscando obter um biomaterial com características promissoras para uso como curativo de pele.
2. OBJETIVOS
2.1. Geral
Produzir membranas flexíveis de biovidro/PVA contendo cobre para uso como curativo de pele.
2.2. Específicos
 Avaliar o comportamento térmico e estrutural de um biovidro padrão SiO2.CaO.P2O5 e
modificado SiO2.CaO.P2O5.CuO (CuO = 1% e 3%), obtido através do processo sol-gel;
 Produzir um sistema particulado dos biovidros obtidos capaz de ser associado ao PVA em
membranas via tape casting.
 Avaliar a biocompatibilidade das membranas in vitro.
 Verificar a citotoxicidade das membranas in vitro;
 Estudar o comportamento de fibroblastos e macrófagos sobre as membranas.
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3. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA E/OU REVISÃO DA LITERATURA
3.1 BIOVIDROS
Biovidros são biomateriais que fazem parte de uma subdivisão das cerâmicas biocompatíveis. O
biovidro foi descoberto por Hench e pertence ao sistema 45 SiO2 - 24,5 Na2O - 24,5 CaO - 6P2O5 (% em
peso) conhecido comercialmente como Bioglass/45S5. As primeiras aplicações para os biovidros foram
principalmente em reparação e regeneração óssea e dentária, devido às suas propriedades, tais como,
alta bioatividade, osteocondução e osteostimulação [17]. Ao longo dos anos, biovidros a base de outros
silicatos, boratos e fosfatos têm sido propostos para aplicações biomédicas [1]. Novas composições
proporcionaram aos biovidros a capacidade de se ligar também a tecidos macios, além de estimular o
crescimento de novos tecidos ao mesmo tempo que se dissolvem ao longo do tempo, tornando-os
materiais altamente atraentes para a área da saúde, medicina regenerativa e engenharia tecidual
atualmente [10].
Hench propôs um diagrama de fases ternário para vidros do sistema Na2O-CaO-SiO2 com
concentração constante de 6% em peso de P2O5, obtidos pelo processo de fusão [Fig. 1]. A região A
representa os biovidros cuja composição demonstrou ligação com tecido ósseo tanto em testes in vivo
quanto in vitro. Na região central do diagrama, designada pela letra E, encontra-se a composição
desenvolvida por Hench conhecida como Bioglass. Na região S encontram-se os biovidros com
capacidade de interagir apenas com o tecido conjuntivo. As composições que contêm de 52 a 60% em
massa de SiO2 (região C) apresentam taxas de ligação mais lentas com o tecido ósseo. Acima de 60%
de SiO2 (região B), não há formação de ligação com o tecido, e o material assume comportamento de
bioinerte, termo comumente utilizado para materiais que, ao serem implantados no organismo,
apresentam uma resposta interfacial mínima que não resulta na ligação ou na rejeição do tecido
hospedeiro, havendo apenas formação de uma membrana de tecido fibroso ao redor do material com o
propósito de isolá-lo, prevenindo assim possíveis interações adicionais. Composições na região D não
são capazes de formar vidro [18,19].
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Figura 1 - Bioatividade segundo a composição do biovidro obtido pelo processo de fusão. Modificado de
Kaur,2014 [19].
A bioatividade dos biovidros está relacionada à uma serie de reações em sua superfície quando
imersos em fluído biológico. Essa reatividade superficial leva a formação de uma camada de
hidroxiapatita carbonatada ao passo que o biovidro se dissolve no meio [20]. Hench foi um dos primeiros
a descrever como essa camada se forma quando os biovidros são imersos em meios como SBF (simulated
body fluid). Segundo Kokubo, SBF é uma solução aquosa com uma concentração de íons muito próxima
à do corpo humano, acelular, livre de proteínas e aminoácidos e apresenta um pH de 7,40. A maneira
mais usual de se realizar os procedimentos para testes de bioatividade in vitro consiste na imersão do
material a ser testado em solução SBF por períodos de tempo entre aproximadamente 3 h e 15 dias, com
posterior verificação de formação ou não de HA na superfície do material [21].
Inicialmente, as reações inorgânicas na superfície do biovidro ocorrem em 5 etapas, a partir do
momento em que entram em contato com os fluídos fisiológicos contendo íons H+ e H3O+, seguidos por
sete etapas de reação relacionadas com células levando a proliferação e diferenciação de osteoblastos,
calcificação e geração de osso [20,22]. Apenas as reações inorgânicas serão citadas nesse trabalho.
Etapa 1: ocorre uma troca rápida dos íons H+ e H3O+ da solução com elementos modificadores
do vidro (Na+ e Ca2+). Esse processo resulta em um aumento do pH da solução devido ao maior número
de íons OH- disponíveis na superfície do biovidro.
Etapa 2: A rede de sílica é atacada devido ao aumento do pH. Dessa forma, a liberação de SiO2
do vidro na forma de Si(OH)4 ocorre pela quebra de ligações Si-O-Si e formação de Si-OH (silanol) na
superfície do biovidro. Esses grupos silanóis funcionam como centros de nucleação para formação de
apatita. Nessa etapa, a dissolução da rede leva a formação de sílica insolúvel.
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Etapa 3: Policondensação dos grupos silanóis para formação de uma camada de sílica gel
hidratada, livre de cátions alcalinos e alcalino-terrosos.
Etapa 4: Íons Ca2+ e PO43- precipitam da solução saturada e migram para a camada rica em sílica,
formando uma camada de fosfato de cálcio amorfo (CaO-P2O5), pela incorporação de OH-/PO42-. Dessa
forma, as concentrações de Ca2+, PO43- e Si(OH)4 são parâmetros críticos para determinar a formação de
hidroxiapatita.
Etapa 5: Ocorre a cristalização da camada de fosfato de cálcio amorfo em hidroxiapatita
carbonatada pela incorporação de OH- e CO32- da solução.
Após a formação da camada de hidroxiapatita, mecanismos biológicos como adsorção de fatores
de crescimento, adesão, proliferação e diferenciação das células são responsáveis pela ligação com o
tecido.
3.2 INFLUÊNCIA DO PROCESSO DE SÍNTESE

Os biovidros foram inicialmente obtidos pelo processo tradicional de fusão, onde os óxidos são
misturados, fundidos e solidificados sob uma alta taxa de resfriamento capaz de evitar a formação de
fases cristalinas. Biovidros contendo menos de 10% de óxidos alcalinos são difíceis de serem fundidos
devido às suas viscosidades elevadas [19]. Dessa forma, o processo sol-gel surgiu como uma alternativa
para solucionar problemas encontrados na obtenção de biovidros por fusão. Na técnica sol-gel, os
ortossilicatos orgânicos são hidrolisados na presença de fosfatos e outros sais para formação de uma
solução denominada de sol, que após um determinado tempo de secagem se torna um gel. O gel formado
é seco e tratado termicamente até próximo a sua temperatura de transição vítrea (Tg). Nesse processo
ocorre a eliminação de água e de componentes orgânicos [5].
Li et al. [23] mostraram que biovidros contendo apenas SiO2-CaO-P2O5 em sua composição e
produzidos pelo método sol-gel são mais bioativos que os vidros de mesma composição produzidos por
fusão. Além disso, outros estudos mostraram as taxas de dissolução do biovidro e a formação da camada
de apatita na superfície apresentaram maiores valores para o biovidro 58S obtido por sol-gel em
comparação ao 45S5 obtido por fusão [24]. Segundo Kaur et al. [5], biovidros preparados pelo método
sol-gel apresentaram maior pureza, maior homogeneidade, assim como menores temperaturas de
obtenção. Além disso apresentam maior área superficial quando comparados com os obtidos for fusão.
Consequentemente, ocorre um aumento na taxa de degradação que aumenta sua bioatividade [25].
3.3 AUMENTO DE BIOATIVIDADE EM BIOVIDROS
6
Além do processo de obtenção, outra forma de aumentar a bioatividade dos biovidros é pela
incorporação de íons biofuncionais. A inclusão desses íons gera uma descontinuidade nas ligações Si-
O-Si do biovidro, aumentando o número de oxigênio não ligantes. Assim, a troca iônica, que ocorre
assim que esse material é imerso, é acentuada, aumentando sua bioatividade [28]. Além disso, esses
elementos desempenham funções biológicas específicas no organismo vivo, podendo controlar desde
eventos celulares de adesão e diferenciação até eventos físico-químicos, tais como aumento da
solubilidade da apatita. Essas inclusões são estabelecidas com objetivos relacionados a especificidade
de cada metal, por exemplo: Mg (auxilia a mineralização do tecido ósseo pelos osteoblastos), Sr (inibe
a atividade do osteoclastos impedindo a reabsorção óssea), Mn (mediadores da adesão de osteoblastos)
[29], Ag (importante redutor do nível de infecções) [30], Co (simula condições hipóxicas e promove
angiogênese), Cu (estimula proliferação de células epiteliais), Fe (tratamento de câncer por hipertermia)
[9]. Dessa forma, a liberação desses íons após a exposição a um ambiente fisiológico pode afetar
favoravelmente o comportamento das células humanas e melhorar a bioatividade dos materiais.
O efeito terapêutico de íons metálicos adicionados aos biovidros em células osteoblásticas tem
sido estabelecido como altamente benéfico no contexto de regeneração óssea. No entanto, embora os
biovidros tenham sido amplamente investigados para reparação e regeneração óssea, houve
relativamente pouca investigação sobre a aplicação de biovidros para a reparação ou regeneração de
tecidos moles [31]. Trabalhos recentes têm demonstrado a capacidade dos biovidros para promover a
angiogênese (formação de vasos sanguíneos), o que é um fator crítico para inúmeras aplicações na
regeneração de tecidos e na cicatrização de feridas de tecidos moles [1,10].
Devido à importância da angiogênese na formação de novos tecidos no processo de cicatrização
de feridas, existe uma necessidade contínua de desenvolver meios alternativos para induzir a
angiogênese na engenharia tecidual, particularmente para a regeneração de tecidos altamente
vascularizados tais como ossos e pele [32]. Até então, os estudos sobre estimulação de angiogênese
tinham como foco a liberação de fatores de crescimento tais como, fator de crescimento endotelial
vascular (VEGF) e fator de crescimento fibroblástico básico (bFGF); terapia genética e terapia baseada
em células [32]. No entanto, as técnicas de processamento dos biomateriais utilizadas para liberação
desses fatores de crescimento envolvem tipicamente temperaturas elevadas (no caso de biomateriais
inorgânicos) ou solventes orgânicos, condições onde pode ocorrer a desnaturação das proteínas presentes
durante o processo [33]. Além disso, fatores de crescimento são caros e seus mecanismos de liberação
ainda não são completamente entendidos. Dessa forma, a habilidade do biovidro de induzir a
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angiogênese poderia contribuir como uma alternativa de forma a substituir o uso de fatores de
crescimento para estimular a vascularização de tecidos [31].
De fato, desde a primeira publicação em 2010 sobre a evidência de angiogênese em biovidros,
muitos estudos foram publicados adicionando evidências in vitro e in vivo a esse campo. Com essa
descoberta, novos usos que pareciam impossíveis foram propostos para os biovidros, como reparo
neuromuscular, córnea artificial, implantes oculares, tratamento de ulceras, terapia para câncer não ósseo
e engenharia tecidual epitelial (tratamento de feridas, em especial as crônicas como pacientes com
diabetes) [10,31]. Feridas crônicas são causadas por deficiências ou desequilíbrio da concentração iônica
nos tecidos lesionados. Um dos íons liberados pelos biovidros, Ca2+, é conhecido por desencadear uma
resposta imunológica inicial nos processos de cicatrização, reforçando assim sua aplicação em curativos
[11].
3.4 EFEITO DO COBRE COMO ÍON BIOFUNCIONAL

Comparado com a aplicação do fator de crescimento, o uso de elementos inorgânicos (íons) como
o cobre tem múltiplas vantagens. O cobre é um elemento presente em todos os tecidos e é necessário
para respiração celular, amidação de peptídeos, biossíntese de neurotransmissores, formação de
pigmento e força do tecido conjuntivo [6]. Sua falta ou excesso estão relacionados à patologias e portanto
a concentração de cobre em biomateriais deve ser estudada com cautela.
Os íons de cobre são particularmente envolvidos na atividade de vários fatores de transcrição
(via HIF-1 e prolina hidroxilase) e se ligam ao complexo de liberação de membrana celular, facilitando
e regulando a liberação de fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF) e integrinas das células,
além de estabilizar o fibrinogênio [11,7]. Além disso, o cobre demonstrou estimular a proliferação
celular endotelial e aumentar a angiogênese in vitro [7]. Outra proteína pro-angiogênica sensível ao
cobre é a angiogenina. Acredita-se que a angiogenina ativada por cobre pode interagir mais eficazmente
com as células endoteliais, aumentando sua capacidade estimuladora para a formação de novos vasos.
No tecido adulto diferenciado, o cobre mostrou ter um papel único nos sistemas de células neurológicas
e endoteliais. Isso não é inteiramente surpreendente, porque as células neurais e endoteliais
demonstraram compartilhar muitas semelhanças nas vias de transdução de sinal utilizadas para a
morfogênese das células nervosas e endoteliais. [34].
O cobre também tem sido fortemente examinado por seu potencial como agente antimicrobiano
e, como resultado, tem sido usado como agente antibacteriano por muitas décadas. As propriedades
antibacterianas do cobre foram exploradas e usadas no nosso dia a dia, como por exemplo, o uso em
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embalagens de alimentos, têxteis, tratamento de águas residuais, tintas anti-incrustantes e preservação

da madeira. O cobre antibacteriano é geralmente usado nas formas de Cu2+, CuO ou Cu. Cada um deles
tem mecanismos diferentes de toxicidade e alvos celulares, por exemplo, as nanopartículas de Cu são
mais tóxicas para as bactérias do que as nanopartículas de CuO e causam danos à membrana por geração
local de H2O2, enquanto que isso não ocorre para o CuO [8,35].
3.5. CURATIVOS DE PELE

A pele desempenha um papel importante na prevenção de infecções por patógenos e, ao mesmo
tempo, mantem a estabilidade do corpo. Uma vez que um trauma é sofrido, a pele danificada deve ser
imediatamente coberta com um curativo capaz de manter um ambiente moderadamente úmido para a
regeneração da pele, para impedir a infecção, para aliviar a dor e para remover fluidos inflamatórios
excessivos [1]. Os curativos são geralmente utilizados para encorajar os vários estágios da cicatrização
de feridas e criar melhor condições de cura. Eles geralmente cobrem a superfície da ferida para acelerar
sua cicatrização [36]. Com o avanço da engenharia tecidual, curativos simples já não estão suprindo
mais as necessidades atuais. Dessa forma, novos biomateriais são requisitados de forma a melhorar o
tratamento e os biovidros estão sendo considerados para essa aplicação [1,2].
Um dos primeiros estudos a respeito do uso de biovidro na cicatrização de feriadas foi realizado
por Gillette et al. [2]. Eles determinaram o efeito de partículas de biovidro na cicatrização de cortes
suturados em cachorros. A presença das partículas de biovidro no tecido não causou reação inflamatória
grosseira, mas induziu sinais histológicos de inflamação, que diminuiu com o tempo. Além disso, a
resistência à ruptura subcutânea após 5 dias foi significativamente mais elevada nas feridas tratadas com
biovidro do que nas feridas controle, o que indicou que o biovidro poderia ser benéfico no tratamento
de feridas nas quais a força de cicatrização precoce é necessária.
Com o avanço das pesquisas, Day et al. [37] mostraram inicialmente em uma série de
experimentos in vitro (com fibroblastos) e in vivo (em ratos) a capacidade de malhas de poli (ácido
glicólico) (PGA) incorporada com biovidro 45S5 (Bioglass®) em aumentar a neovascularização de
arcabouços, sendo os resultados altamente benéficos para aplicações da engenharia de tecidos moles .
Mais recentemente, Lin et al. [38] investigaram o efeito de pomadas de biovidros, preparadas
misturando vaselina com nano pós de um biovidro 58S (obtido pelo método sol-gel) e partículas de
biovidro 45S5 (obtido por fusão), sobre feridas cutâneas em ratos normais e ratos induzidos a diabetes
por estreptozotocina. Em geral, a análise da cicatrização da ferida e do tempo de cicatrização das feridas
mostrou que biovidros promovem cicatrização de feridas, estimulando a proliferação de fibroblastos e o
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crescimento de tecido de granulação (indicador do processo de cicatrização). As pomadas contendo

nanopartículas de biovidro curaram as feridas de forma mais rápida e eficiente do que as preparadas
utilizando apenas partículas do biovidro 45S5 que são comercializadas.
No entanto, quando utilizado como estimulador para cicatrização de feridas, biovidros ainda tem
algumas desvantagens. O pó pode ser facilmente removido do local alvo sem um curativo secundário.
Além disso, o biovidro resulta em pH local elevado na área da ferida quando aplicados diretamente sobre
a pele o que pode causar desconforto para os pacientes [12]. Para atingir e promover um melhor processo
de cicatrização, curativos de feridas desempenham um papel importante e devem incluir algumas
características essenciais, tais como: biocompatibilidade; capacidade para prevenir sangramento e
desidratação da ferida; proteção da ferida contra a contaminação externa; permeabilidade a trocas de
gases e fluidos; capacidade de absorver os exsudados da área da ferida; isolamento térmico; ser não
toxico e não alergênicos [13]. Levando em consideração todas essas características, o biovidro sozinho
não é capaz de atender todos os requisitos. Dessa forma, estudos mostraram curativos de base polimérica
com adição de partículas ou fibras de biovidro.
Muitos tipos de materiais poliméricos biodegradáveis já foram utilizados como matrizes de
compósitos cerâmicos modificados para aplicações na engenharia de tecidos. Estes materiais podem ser
classificados em dois grupos principais com base na sua origem: polímeros naturais, incluindo proteínas
(soja, colágeno, géis de fibrina, seda) ou polissacáridos (amido, alginato, quitina / quitosana, derivados
de ácido hialurônico), e polímeros sintéticos, tais como poli (ácido láctico) (PLA), poli (ácido glicólico)
(PGA), poli (ε-caprolactona) (PCL), poli (3-hidroxibutirato) (PHB), poli (álcool vinílico) (PVA) [40].
Os polímeros sintéticos, assim como o PVA, oferecem alta reprodutibilidade e possibilidade de produção
em larga escala, bem como propriedades mecânicas controladas e biodegradáveis [41].
As propriedades intrínsecas das membranas como curativos de feridas para endossar a
cicatrização da pele e para proteger a zona de defeito da pele por infecção, foram investigadas e aplicadas
progressivamente nos setores clínicos desde o início dos anos oitenta [15]. As membranas podem
absorver e reter os exsudados da ferida, que promovem a proliferação de fibroblastos e a migração de
queratinócitos. Esses processos são necessários para a epitelização completa e cicatrização da ferida.
Além disso, a membrana protege a ferida da infecção e previne o microrganismo e bactérias para chegar
à área da ferida [15]. O significativo teor de água semelhante a tecidos proporciona flexibilidade e
elasticidade necessárias para adaptar feridas localizadas em diferentes locais corporais [12].
3.6 APLICAÇÕES DO PVA EM MEMBRANAS PARA CURATIVO
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As membranas de poli (álcool vinílico) (PVA) têm sido utilizadas em muitas aplicações,
principalmente em uma série de aplicações biomédicas recentes. Essas aplicações incluem o
encapsulamento de órgãos artificiais de tipo híbrido, a liberação controlada de moléculas específicas,
sistemas direcionados de administração de fármacos, curativos de feridas aprimorados, dispositivos
cardiovasculares, ortopedia e cirurgias maxilofaciais quando combinada com cerâmica devido à sua
excelente resistência mecânica, biocompatibilidade e a semi-permeabilidade do PVA [42].
O PVA é um polímero sintético solúvel em água que é obtido através da polimerização do
monómero de acetato de vinila. Por hidrólise, os grupos acetato são convertidos em grupos hidroxila. A
natureza polar do PVA facilita a formação de ligações de hidrogênio e eventual condensação com grupos
silanol (da rede de polissilicatos do vidro). Embora não seja um polímero biodegradável propriamente
dito, quando usado com peso molecular inferior a cerca de 10 000 g/mol e associado a um vidro bioativo
derivado de sol-gel biodegradável, as moléculas de PVA devem ser eliminadas pelo organismo [16].
Estudos associando PVA e biovidro estão majoritariamente relacionados à fabricação de
arcabouços para aplicação em tecido ósseo [14,16,41]. No entanto, existem trabalhos que relatam a
combinação PVA/biovidro também para aplicação como curativos. Dias et al. [14] investigaram o efeito
do biovidro do tipo 58S em membranas de PVA/quitosana para aplicação em tecido periodontal na
odontologia. As membranas foram obtidas pelo processo de convencional de casting, onde a solução
polímero/cerâmica é colocada em moldes para evaporação dos solventes utilizados. Nesse estudo, eles
mostraram que maiores teores de biovidro induziam uma formação de apatita na superfície da membrana
em menor período. No entanto, no método de preparo das membranas foi utilizado reagentes que
inviabilizaram o teste com células. Dessa forma, percebe-se que o método de preparo das membranas
tem grande influência no comportamento celular posterior e portanto deve-se tomar o cuidado de não
utilizar solventes tóxicos.
Tape casting é uma técnica para produzir cerâmicas finas e planas. O método foi originalmente
desenvolvido para a produção de cerâmicas eletrônicas (substratos isolantes e embalagens e capacitores
multicamadas) e ainda é usado principalmente com esse fim. Contudo, outros usos têm sido propostos
para materiais obtidos por essa técnica, como por exemplo laminados estruturais, facas, células de
combustível de óxido sólido e membranas. A espessura da fita que pode ser alcançada está geralmente
na faixa de 25 μm até 1 mm, mas é possível produzir fitas de até 5 μm. O processo consiste
essencialmente na formação de uma barbotina (pó cerâmico + solvente + ligante + plastificante +
dispersante) e na colagem desta por meio de uma lâmina niveladora sobre uma superfície, geralmente
móvel. O ligante é o responsável por conferir à fita verde propriedades como resistência mecânica e
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flexibilidade. Um dos principais ligantes é o PVA, cuja características já foram previamente

mencionadas. Depois da secagem, é produzida uma membrana flexível e resistente [43,44].
Dessa forma, esse método surge como uma nova possibilidade para a produção de membranas a
base de biovidro para uso como curativo. O grupo de pesquisa do professor Wilson Acchar no Rio
Grande do Norte é um centro de referência na produção de laminados cerâmicos produzidos por tape
casting de base aquosa, pois possuem o único equipamento de tape casting modelo TTC-1200 do
nordeste.
4. METODOLOGIA
4.1 BIOVIDRO CONTROLE

A síntese para preparação dos biovidros é baseada no método proposto por Liu e Miao [45], onde
o biovidro 58S com composição 58% SiO2 – 38% CaO – 4% P2O5 (% em mol) será obtida pelo processo
sol-gel. O biovidro será preparado pela hidrólise e condensação de TEOS (tetraetilortosilicato,
Si(OC2H5)4), TEP (trietilfosfato, OP(OC2H5)3), e nitrato de cálcio tetrahidratado (Ca(NO3)2.4H2O).
Inicialmente o TEOS será diluído em uma solução aquosa de ácido nítrico (HNO3) 0,1 mol L-1 em
temperatura ambiente. Essa mistura ficará sob agitação até que a solução se torne límpida, onde pode-
se garantir a hidrólise e policondensação completa do TEOS. Em seguida, os demais reagentes serão
adicionados respeitando um intervalo onde a solução se torne límpida. Para finalizar, a solução
continuará sob agitação por mais 1 h e em seguida será estocada em recipientes fechados à temperatura
ambiente para permitir a devida formação do gel.
Após gelificação, o gel resultante será levado para a estufa, onde permanecerá em 60 oC e 120
o
C por 24 e 48 h, respectivamente para eliminação gradual de parte da água e outros subprodutos que
foram formados durante a gelificação. Após secagem, o material (xerogel) será triturado e peneirado em
uma peneira para obtenção da forma de pó e armazenado para posterior caracterização e tratamento
térmico (600 - 800 oC). Para que seja possível um estudo de reprodutibilidade da obtenção do biovidro,
três sínteses independentes serão realizadas nesse trabalho.
4.2 BIOVIDROS MODIFICADOS COM COBRE

Toda a síntese será realizada pelo mesmo procedimento descrito para o biovidro controle, com a
redução da quantidade de nitrato de cálcio tetrahidratado (Ca(NO3)2.4H2O) de acordo com a proporção
substituída (1% e 3%) e a adição do nitrato de cobre trihidratado (Cu(NO3)2.3H2O).
12
Três sínteses independentes também serão realizadas paras as amostras contendo cobre. As
amostras serão nomeadas de acordo com o seu teor de cobre, sendo BV-0%Cu, BV-1%Cu e BV-3%Cu.
4.3. CARACTERIZAÇÃO DOS VIDROS

4.3.1 Análise composicional
- Fluorescência de raios X com dispersão de comprimento de onda (FRX)
A composição elementar dos vidros será determinada por FRX. As análises serão realizadas com
as amostras calcinadas, num espectrofotômetro de fluorescência de raios X por dispersão de
comprimento de onda (BRUKER S8 TINGER). As análises serão realizadas com o feixe de raios X
gerado a 40 kV e 10 mA.
4.3.2 Análises térmicas

- Termogravimetria (TGA) – Análise térmica diferencial (DTA)
O comportamento térmico do biovidro será averiguado através de análise termogravimétrica e
análise térmica diferencial (TGA/DTA) em um equipamento STA 449 F3 Jupiter. As análises serão
feitas com aproximadamente 60 mg da amostra obtida logo após a secagem completa do gel, em
atmosfera de N2, com fluxo de 50 ml min-1. As amostras serão aquecidas em cadinhos de platina a uma
taxa de aquecimento de 10 °C/min, a partir da temperatura ambiente até 1100 °C.
4.3.3 Análise estrutural

- Difratometria de Raios X (DRX)
Para confirmar a obtenção de um material sem organização a longo alcance ou fases cristalinas
indesejáveis serão realizadas análises por difração de raios X das amostras verde e tratadas
termicamente. Os espectros de DRX serão obtidos em um difratômetro SHIMADZU XRD 6000 usando
CuKα (λ= 1,5405 Å) produzido a 40kV e 40mA, em um ângulo de difração 2θ na faixa entre 10º a 60º,
com uma velocidade de varredura 2º/min-1.
- Análise de área (BET)

A área superficial específica das amostras tratadas será medida pela técnica de porosimetria
gasosa. As amostras passarão por um processo de degasagem antes das análises de adsorção. A área
superficial será obtida através do método Brunauer–Emmett–Teller (BET).
13
4.4. OBTENÇÃO DAS MEMBRANAS BV/PVA

As membranas serão produzidas no Laboratório de Propriedades Físicas dos Materiais Cerâmicos
(LaPFiMC), sob coordenação do Professor Wilson Acchar, localizado no Departamento de Física
Teórica e Experimental (DFTE) da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN). A obtenção
das membranas será realizada no equipamento Tape casting, modelo TTC-1200, único no nordeste.
Para obtenção das membranas, os pós de biovidro serão misturados com dispersante e solvente.
Esta mistura permanecerá em moinho por 24h, em seguida serão adicionados ligante (PVA) e
plastificante, permanecendo por mais 24h de moagem. Com a obtenção das suspensões, as membranas
serão produzidas via tape casting. A lâmina niveladora será ajustada e a colagem será sobre substrato
Politereftalato de Etileno (PET). As membranas serão retiradas do substrato, cortadas nas dimensões
desejadas para posterior análise e levadas à estufa onde permanecerão à 60 oC para eliminação do
solvente.
4.5. CARACTERIZAÇÃO DAS MEMBRANAS

4.5.1 Morfologia
A morfologia da superfície das membranas será avaliada por um microscópio eletrônico de
varredura (SEM), Jeol, modelo JSM 5700 operando em uma voltagem de 5 kV. Todas as amostras devem
ser recobertas com uma fina camada de ouro pulverizada a vácuo utilizando um metalizador, Desk V,
para tornar a amostra condutora.
4.5.2 Resistência mecânica
A propriedade mecânica de tração das membranas será obtida segundo a norma ASTM D882-00
[59], utilizando-se uma máquina universal de marca INSTRON série 3367. O ensaio será realizado em
um ambiente climatizado (25 ± 1°C) e umidade relativa de 55 ± 3%. A tensão na ruptura, o alongamento
na ruptura e o Módulo de Young serão determinados diretamente do software do equipamento (Bluehill,
versão 2.22).
4.5.3 Dissolução / precipitação

O meio de cultivo Dulbecco MEM (DMEM) será utilizado por se tratar do mesmo meio usado
no cultivo de células. Assim, o comportamento das células pode ser diretamente ligado as transformações
de superfície induzidas pelo próprio meio em que elas são cultivadas. Diferentemente das demais
soluções simuladoras que utilizam solução simplificadas do tipo Kokubo, onde existe uma similaridade
14
apenas inorgânica com o plasma sanguíneo, o DMEM possui também aminoácidos e açúcares, o que
torna sua composição mais complexa e próxima a composição real do plasma.
Para análise de dissolução e precipitação, os filmes serão imersos no meio de cultura do tipo
DMEM por 1, 4, 7 e 14 dias. As transformações morfológicas na superfície das amostras ocorrida
durante a imersão em fluido biológico serão acompanhadas após cada período. As amostras serão
lavadas com água destilada e secas e então serão analisadas por microscopia eletrônica de varredura
(MEV) e espectroscopia de energia dispersiva de raios X (EDS) em um microscópio JEOL 5700, e DRX
de acordo com as condições estabelecidas na seção 4.3.3.
As concentrações de Ca2+, PO43-, Si4+ e Cu2+ no meio de cultura em contato com as amostras
serão monitoradas ao longo dos ensaios de dissolução por fluorescência de raios X, conforme as
condições estabelecidas na seção 4.3.1. As variações de pH, também serão monitorizados ao longo do
tempo.
4.6 TESTES BIOLÓGICOS

4.6.1 Procedimento de esterilização
As membranas serão esterilizadas no Laboratório de Instrumentação Nuclear da Universidade
Federal do Rio de Janeiro por método de irradiação gama com fonte de cobalto – 60 de acordo com as
normas da ISO 10993-12:2012.
4.6.2 Teste de citotoxicidade
A viabilidade celular será obtida através do método colorimétrico utilizando o MTT – 3- (4-5-
dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólio. As amostras esterilizadas serão imersas em DMEM com 1%
penicilina e retirptomicina e 10% de Soro de Bovino Fetal, incubadas a 37 °C. As soluções extraídas das
amostras imersas serão diluídas pelo meio DMEM. As células de fibroblastos humanos devem ser
incubadas durante 24 h em uma placa de poços. As soluções de extrato são então adicionadas à placa e
incubadas sob condições de cultura celular (5% de CO2, 20% de O2, 95% de umidade e 37 ° C). Após
24 h, adiciona-se a solução de MTT nos poços e continua-se a incubação durante 4 h. Após a retirada do
MTT, a absorbância será lida pelo leitor de placa. Para a realização do teste será utilizado como controle
positivo (citotóxico) células e meio de cultura com 10% de DMSO e como o controle negativo (não
citotóxico) serão usadas células e meio de cultura cultivadas diretamente na placa. O teste será realizado
em triplicata.
15
4.6.3 Proliferação celular

Para a análise da proliferação celular, as células de fibroblasto humanas serão semeadas na
amostra e incubadas durante 1 e 3 dias. A proliferação celular foi determinada por um kit de contagem
celular, seguindo o protocolo sugerido pelo fabricante. Resumidamente, uma curva padrão sobre o
número da célula foi estabelecida pela primeira vez. As amostras de células foram adquiridas no dia 1,
4 e 7. Após a remoção do meio, as amostras foram incubadas em meio DMEM contendo reagente CCK-
8 a 37 °C em uma atmosfera de CO2 a 5% umidificada durante 2 h. A absorbância será medida utilizando
um leitor de microplacas.
4.7 Análise Estatística

Todos os dados serão apresentados com a sua respectiva média ± desvio padrão. Análise de
variância one-way seguida do teste de Tukey. Para todas as análises, diferenças com p≤0,05 serão
consideradas significativas.
5. INFRAESTRUTURA DISPONIVEL
 Laboratório de Biomateriais – DCEM – UFS: Nesse laboratório serão produzidas e

armazenadas as amostras de biovidro, os testes de imersão em simulador de fluido corpóreo e os ensaios
de citotoxicidade e viabilidade celular.
 Laboratório de Tratamento térmico – DCEM – UFS : Esse laboratório será utilizado para
estudo de tratamento térmico das amostras de biovidro e dos filmes.
 Laboratório de Caracterização de Materiais – DCEM – UFS: As caracterizações de
DRX, TGA/DTA e MEV/EDS serão realizadas nesse laboratório.
 Laboratório de Ensaios Mecânicos I – DCEM – UFS: Esse laboratório será utilizado para
as analises de resistência mecânica dos filmes.
 Laboratório de Instrumentação Nuclear – UFRJ: Os filmes serão esterilizados nesse
laboratório para posterior estudo com células.
 Laboratório de Propriedades Físicas dos Materiais Cerâmicos (LaPFiMC) – DFTE –
UFRN: os filmes serão produzidos nesse laboratório sob coordenação do Professor Wilson Acchar.
16
6. RESULTADOS ESPERADOS
 Participar de congressos nacionais e internacionais com trabalhos completos oriundo desse

projeto;
 Publicar artigos em revistas internacionais qualificadas
 Contribuir com a comunidade cientifica com esse estudo comparativo da influência de
diferentes métodos para aumento e controle da reatividade de superfície dos biovidros.
7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
Sem informações adicionais.

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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604–610. doi:10.1016/S1359-0286(97)80053-8.
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30 (2004) 1781–1785. doi:10.1016/j.ceramint.2003.12.120.
19
CRONOGRAMA FÍSICO
DURAÇÃO PREVISTA
DESCRIÇÃO DA META INDICADOR FÍSICO DE EXECUÇÃO RESPONSÁVEL PELA
ATIVIDADE LOCAL DE EXECUÇÃO
FÍSICA (RESULTADOS ESPERADOS) Mês Início Mês Fim EXECUÇÃO
Avaliar o comportamento térmico Amostras em pó de biovidro padrão e

Produzir os biovidros via sol-gel DCEM – UFS Ago/17 Fev/18 Silmara C. Santos
e estrutural de um biovidro modificado
padrão e modificado (CuO=1% e Caracterizar os biovidros: TGA/DTA,
Resultados das caracterizações das amostras DCEM – UFS Out/17 Ago/18 Silmara C. Santos
3%) DRX, FRX e BET
Analisar a morfologia, resistência Produzir as membranas de PVA pura e Membranas com diferentes concentrações de Silmara C. Santos e
DFTE – UFRN Fev/18 Mai/18
mecânica e comportamento com diferentes concentrações de biovidro biovidro responsável técnico
térmico das membranas de Avaliar a resistência mecânica e
Resultados das análises das membranas DCEM – UFS Mar/18 Set/18 Silmara C. Santos
PVA/biovidro morfologia das membranas (MEV)
Estudar o efeito do cobre nos Verificar a influência do cobre na
ensaios de dissolução das dissolução das membranas: FRX, DRX e Resultados das caracterizações das amostras DCEM – UFS Set/18 Jun/19 Silmara C. Santos
membranas MEV
Membranas esterilizadas para uso com
Esterilizar as membranas UFRJ Jun/19 Set/19 Responsável técnico
células
Analisar a viabilidade celular Resultados das análises das amostras DCEM – UFS Set/19 Jun/20 Silmara C. Santos
Estudar o efeito do cobre na
Analisar a proliferação celular Resultados das análises das amostras DCEM – UFS Set/19 Jun/20 Silmara C. Santos
citotoxicidade e comportamento
celular das membranas Avaliar e discutir os resultados obtidos a
Discussão e respostas para os problemas
partir das caracterizações feitas para todas DCEM – UFS Set/17 Mar/21 Silmara C. Santos
encontrados na literatura
as amostras.
Escrever a tese para defesa do doutorado Defender a tese do doutorado DCEM – UFS Jul/20 Mar/21 Silmara C. Santos
Publicar artigos e colher conhecimento a

Escrever artigos e participar de congressos DCEM – UFS Fev/18 Mar/21 Silmara C. Santos
partir dos congressos
Atividades
Compartilhar conhecimento e adquirir
Estágio docência DCEM – UFS Jun/18 Out/18 Silmara C. Santos
experiência em sala de aula
20

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA

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(.....) DESENVOLVIMENTO DE MATERIAIS E LIGAS METÁLICAS

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Curso: Período do curso: ____1_______

DISCENTE: Silmara Caldas Santos

A pele desempenha um papel importante na prevenção de infecções por patógenos e, ao mesmo

3. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA E/OU REVISÃO DA LITERATURA

3.2 INFLUÊNCIA DO PROCESSO DE SÍNTESE

3.3 AUMENTO DE BIOATIVIDADE EM BIOVIDROS

3.4 EFEITO DO COBRE COMO ÍON BIOFUNCIONAL

embalagens de alimentos, têxteis, tratamento de águas residuais, tintas anti-incrustantes e preservação

3.5. CURATIVOS DE PELE

crescimento de tecido de granulação (indicador do processo de cicatrização). As pomadas contendo

3.6 APLICAÇÕES DO PVA EM MEMBRANAS PARA CURATIVO

flexibilidade. Um dos principais ligantes é o PVA, cuja características já foram previamente

4.1 BIOVIDRO CONTROLE

4.2 BIOVIDROS MODIFICADOS COM COBRE

4.3. CARACTERIZAÇÃO DOS VIDROS

4.3.2 Análises térmicas

4.3.3 Análise estrutural

- Análise de área (BET)

4.4. OBTENÇÃO DAS MEMBRANAS BV/PVA

4.5. CARACTERIZAÇÃO DAS MEMBRANAS

4.5.2 Resistência mecânica

4.5.3 Dissolução / precipitação

4.6 TESTES BIOLÓGICOS

4.6.2 Teste de citotoxicidade

4.6.3 Proliferação celular

4.7 Análise Estatística

 Laboratório de Biomateriais – DCEM – UFS: Nesse laboratório serão produzidas e

 Participar de congressos nacionais e internacionais com trabalhos completos oriundo desse

Sem informações adicionais.

Avaliar o comportamento térmico Amostras em pó de biovidro padrão e

Publicar artigos e colher conhecimento a

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