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Revisão de Ciências Odontológicas Japonesas 57 (2021) 85–96

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Revisão de Ciências Odontológicas Japonesas

página inicial do jornal: www.elsevier.com/locate/jdsr

Artigo de revisão

Adesão bacteriana a biomateriais: O que regula esta adesão?

Uma revisão

Simone Kreve, Andréa C. Dos Reis ÿ

Departamento de Materiais Dentários e Prótese Dentária, Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto, USP—Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil

informações do artigo abstrato

Historia do artigo: A adesão bacteriana a biomateriais é de grande interesse para a área médica e odontológica devido ao seu
Recebido em 6 de março de 2021
impacto em implantes dentários, próteses dentárias, entre outros, levando à necessidade de introdução de
Recebido em formulário revisado em 7 de maio de 2021
métodos para controle de biofilme e mitigação de infecções. A adesão do biofilme é um processo multifatorial e
Aceito em 23 de maio de 2021
envolve características relevantes para a célula bacteriana, bem como propriedades biológicas, químicas e
físicas relativas à superfície dos biomateriais. As bactérias encontraram diferentes condições ambientais durante
Palavras-chave:
seu crescimento e desenvolveram estratégias de comunicação entre espécies, bem como vários mecanismos
Biofilmes orais
para detectar o ambiente e facilitar a sobrevivência, como sensores químicos ou mecanismos de detecção
Detecção de quórum
Interações químicas física. No entanto, os fatores que governam a adesão microbiana às superfícies ainda não são totalmente
AFM compreendidos. Para entender como as bactérias interagem com as superfícies, bem como para caracterizar
Adesão bacteriana as propriedades físico-químicas das adesinas bacterianas e determinar sua inter-relação com a adesão ao
substrato, nos últimos anos novas técnicas de microscopia de força atômica (AFM) têm sido desenvolvidas.
desenvolvido e auxiliado por fornecer resultados quantitativos. Assim, o objetivo desta revisão é reunir estudos
atuais sobre os fatores que regulam a adesão microbiana a superfícies a fim de oferecer um guia de estudos
para obtenção de tecnologias que proporcionem uma superfície antimicrobiana. © 2021 Os autores. Publicado
pela Elsevier Ltd em nome da Associação Japonesa de Ciências Odontológicas. Este é um artigo de
acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licences/by-nc-nd/4.0/).

1. Introdução as espécies bacterianas específicas. Os principais componentes são polissacarídeos,

Os biofilmes desempenham um papel significativo nas infecções associadas aos
biomateriais [1–4], e quando se trata de implantes dentários, a periimplantite pode ser a
principal causa de insucesso na reabilitação [4–7].
Os biofilmes consistem em comunidades bacterianas sésseis protegidas por uma
matriz polimérica autoproduzida que pode conter proteínas, carboidratos, ácidos nucleicos
e moléculas [3,8-18]. As comunidades são formadas por interações variadas entre
espécies e gêneros, que incluem associações físicas célula-célula, conhecidas como
coagregação, sinalização interespécies, secreção e renovação de compostos
antimicrobianos e compartilhamento de uma matriz extracelular [19]. Essa matriz protege
os microrganismos contra agentes antimicrobianos, facilitando a transferência de
nutrientes para sustentar sua sobrevivência, mediando a adesão celular e da superfície
celular para formar redes poliméricas 3D e auxiliando os micróbios a aderirem e
permanecerem presos às superfícies [3,14,16,20 -22]. A matriz é constituída de forma
diferente dependendo
ÿ Autor correspondente em: Departamento de Materiais Dentários e Prótese, Fac uldade de Odontologia
de Ribeirão Preto – FORP-USP, Av. do Café, s/n 14040-904, Ribeirão Preto SP, Brasil.
proteínas, ácidos nucléicos e lipídios, interagindo entre si para constituir um material tipo
gel aquoso com propriedades mecânicas adequadas e resistência a choques externos .
E ainda, em biofilmes mais maduros, a matriz fornece forças físico-químicas para adesão
do biofilme ao substrato [8].
A adesão bacteriana à superfície de biomateriais envolve diferentes tipos de
interações físico-químicas e processos biológicos, com mecanismos específicos da
bactéria ou do substrato [1,2,17]. As bactérias promovem a adesão através do
desenvolvimento de células que detectam sinais, produção de polissacarídeos
extracelulares (EPS), atividade metabólica, carga de viabilidade celular [3] , hidrofobicidade,
rigidez da parede celular, ligação receptor-ligante mediada por adesinas, que são
complexos proteicos que reconhecem e se ligam a receptores de proteínas na superfície
da célula hospedeira e apêndices (pili e curli)
[13,14,24]. A adesão refere-se à ligação das células a um substrato, enquanto a coesão
é a ligação entre as células [20,22]. Além das características das bactérias, os parâmetros
físico-químicos do substrato [4,13] também regulam a adesão e a formação inicial do
biofilme e incluem carga superficial, energia livre de superfície, hidrofobicidade,
rugosidade, geometria superficial específica (macro, micro e nano), topografia e química
[1,13,15].

E-mail: andreare73@yahoo.com.br (ACD Reis).

https://doi.org/10.1016/j.jdsr.2021.05.003 1882-7616/©
2021 Os Autores. Publicado pela Elsevier Ltd em nome da Associação Japonesa de Ciências Odontológicas. Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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S.Kreve,ACDReis
A fim de prevenir infecções, esforços são feitos para introduzir superfícies
antimicrobianas [25-32], incluindo a incorporação de antibióticos [26,30], vários
agentes antimicrobianos [25,28,29,31,33] e micro e nano -tecnologias de superfície
padronizada [25,27,29,32], que buscam empregar atividade antibacteriana ou
antiincrustante, com base em características encontradas na natureza [34,35]. No
entanto, esse objetivo ainda não foi totalmente alcançado, considerando que as
bactérias são seres altamente desenvolvidos que se adaptam rapidamente aos
sinais ambientais (luz, temperatura, campos magnéticos e oxigênio) [2], alterando
a constituição de sua membrana, alterando sua superfície receptores e padrões de
expressão gênica, que é o processo pelo qual a informação hereditária contida em
um gene, como a sequência de DNA, é usada para formar um produto gênico
funcional, como proteínas ou RNA [22]. Além disso, possuem um meio eficiente de
comunicação sem contato físico direto, através da secreção de sinais químicos
extracelulares, conhecido como quorum sensing [11,13].
Um avanço no estudo das interações entre bactérias e substrato foi a introdução
da microscopia de força atômica (AFM), que permite a análise da conexão de um
biofilme ou de uma única célula com um substrato, possibilitando explicar melhor
as etapas da formação de biofilme que vai além do transporte de massa (quando
as bactérias são transportadas para superfícies por aerossóis, sedimentação ou
difusão quando em suspensão aquosa) e adesão inicial [36]. AFM fornece mapas
quantitativos e padrões espaciais das propriedades mecânicas das células em um
ambiente líquido, tornando possível avaliar a rigidez da membrana, que é um fator
determinante na resposta biológica e capacidade de sobrevivência [13].
Assim, o objetivo desta revisão foi reunir informações sobre as características
das bactérias para entender sua adesão aos substratos, com foco na identificação
da superfície e no processo de adesão. A introdução do AFM como método de
quantificação da força de adesão também é abordada, seguida da formação de
biofilme, espécies colonizadoras em dentes e implantes e mecanismos de
comunicação. O entendimento da adesão das bactérias ao substrato permitirá
orientar estudos para a busca de superfícies antimicrobianas.
2. Introdução e aplicações da microscopia de força atômica
(AFM) para medir a força de adesão
A adesão bacteriana a superfícies abióticas é de grande interesse para a
comunidade científica, pois marca o início da formação do biofilme e, nesse sentido,
a microscopia de força atômica (AFM) abriu caminho para uma compreensão
detalhada dos biofilmes [2]. Além de ser compatível com ambientes de solução
aquosa, fator importante para a pesquisa médica, e atingir uma resolução em
nanoescala, o AFM oferece imagens nanométricas de alta resolução [13,15,24,37,38],
além de medições quantitativas de as forças mecânicas envolvidas na adesão
celular, que podem variar de 5 pN a 100 nN [12], possibilitando sondar interações
em nível molecular entre diferentes espécies [2,19,37] (Fig. 1).
O AFM consiste em uma ponta nanométrica conectada à extremidade de um
cantilever altamente flexível que varre a amostra nas direções x e y, e devido às
interações entre a ponta e a amostra, o cantilever dobra verticalmente (direção z)
[ 2,13,15,24,39], assim a força necessária para mover as bactérias aderidas a uma
superfície pode ser registrada por um feixe de laser focado no cantilever e refletido
em um fotodiodo [24,40]. Um motor piezoelétrico mantém um nível definido de
deflexão no cantilever garantindo que a força aplicada à amostra seja constante e
controlada para evitar danos à amostra [40]. O cantilever pode ter uma ponta afiada
(padrão), uma ponta coloidal (para fornecer uma geometria mais definida) ou uma
ponta funcionalizada, para sondar interações químicas específicas [13]. A adesão
é registrada em newtons e determinada pela força exercida pelo
86
Revisão de Ciências Odontológicas Japonesas 57 (2021) 85–96
dica sobre a amostra [24,37,40]. A varredura pode ser realizada em contato
constante, contato intermitente ou sem contato [24,40] (Fig. 2).
Além disso, na espectroscopia de força, a ponta é aproximada e retraída da
superfície, e as curvas força-distância (FD) que isso gera fornecem medições das
propriedades físicas da amostra, como rigidez, elasticidade, deformação e adesão
[13 ,24,37]. Imagens baseadas em FD permitem mapear a distribuição espacial
dessas propriedades em nanoescala [24]. A funcionalização da sonda com ligantes
permite sondar, por exemplo, uma única adesina bacteriana exposta em uma
bactéria viva e uma única proteína na matriz extracelular; bem como sondar as
interações de força entre uma única célula e um substrato [24,37].
A força de adesão das bactérias a certas superfícies é 106-108 vezes maior
que sua força gravitacional, então não é surpreendente que as bactérias morram
de danos à parede celular como resultado de experimentos de força de adesão
[14,15]. Outro fator observado foi a existência de deformação viscoelástica da
parede celular bacteriana, que foi pequena devido à rigidez proporcionada pela
camada de peptidoglicano que envolve a membrana [15]. Esta camada é
substancialmente mais espessa em bactérias Gram-positivas do que em bactérias
Gram-negativas.
Assim, acredita-se que a rigidez da membrana deve ser maior para células Gram-
positivas. No entanto, embora as células Gram-negativas tenham uma camada
muito mais fina de peptidoglicano, elas possuem uma membrana externa que atua
como uma camada extra e pode fornecer resistência adicional [13].
Estudar a adesão bacteriana possibilita entender os mecanismos envolvidos
na adesão e auxilia na busca por tecnologias que promovam superfícies
antibacterianas. Wang et ai. [38] avaliaram o papel dos fatores de virulência gtfB e
gtfC na força de adesão de Streptococcus mutans ao esmalte dentário e
descobriram que eles são essenciais para a adesão. Em relação aos materiais
odontológicos, a força de adesão de algumas bactérias foi medida para compósitos
resinosos, polímeros usados em bases protéticas, liga de cobalto-níquel-cromo,
feldspato e ligas de titânio, e a força de adesão diferiu de acordo com o substrato,
microrganismo e presença de filme salivar [41-43].
Os seguintes três regimes de resistência foram relatados: (1) aderência fraca,
quando a resistência de adesão é inferior a 1 nN. Nesses casos, as bactérias não
percebem que estão aderidas e não apresentam qualquer resposta adaptativa a
uma superfície de substrato; (2) forte aderência quando a força de adesão é
superior a 10 nN; e (3) aderência intermediária, compreendendo forças de adesão
entre 1 e 10–15 nN [15]. Mais recentemente, foram descobertos complexos e
dobras proteicas não covalentes com alta estabilidade mecânica, variando de 800
pN a 2.000 pN, encontrados no espaço extracelular, responsáveis pela ancoragem
de bactérias em determinadas superfícies [39].
A AFM possibilitou avanços na compreensão dos mecanismos de adesão e
continua abrindo caminho para identificar adesinas específicas para certas bactérias
[39], aquelas envolvidas em interações moleculares [24], bem como possíveis
inibidores capazes de prevenir adesão e invasão de patógenos .
3. Como uma bactéria sabe quando está perto de uma superfície?
Um elemento-chave no processo de adesão das bactérias é o desenvolvimento
de mecanismos para detectar o ambiente, que pode ser pela detecção de sinais
químicos, moléculas biológicas ou mecanismos físicos de detecção (Tabela 1) [44].
A detecção química depende da presença de moléculas específicas, como íons
H+ , antimicrobianos ou moléculas de sinalização biológica [44]. A capacidade das
bactérias de detectar mecanicamente o contato físico com substratos [36,44-46] é
referida como mecanossensor de superfície [1,15], e apêndices filamentosos são
usados por várias bactérias como mecanossensores [12,17]. Um possível
mecanismo para detecção de superfície ocorre quando o contato inibe a rotação
flagelar [45]. Pili tipo IV, por exemplo em P. aeruginosa, após contato com o sur
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S.Kreve,ACDReis Revisão de Ciências Odontológicas Japonesas 57 (2021) 85–96

Fig. 1. Representação esquemática da microscopia de força atômica com sonda de contato bacteriano único.
(A) A cultura bacteriana e o revestimento funcionalizante estão prontos para serem colocados no vidro; (B) O vidro é funcionalizado; (C) As células bacterianas são imobilizadas no
vidro funcionalizado; (D) A sonda AFM é aproximada até que um certo grau de indentação ocorra na superfície da célula; (E) Os espectros de força são tipicamente capturados como um ciclo de
aproximação da ponta e retração da ponta. A ponta é retraída da superfície; (F) A bactéria está ligada a um cantilever AFM sem ponta.

tabela 1 mensageiros, monofosfato de guanosina dimérico cíclico (C-di-GMP),

Mecanismos para detectar o ambiente e facilitar a adesão.
monofosfato de diadenosina cíclico (C-di-AMP) e pentafosfato de guano sino
Mecanismos Descrição e tetrafosfato de guanosina ((p)ppGpp)
Sinais Químicos pH, força iônica
[9,45,47-49]. No sistema de proteínas do envelope, a deformação de
Moléculas biológicas Detecção de quórum a membrana da célula bacteriana é detectada pela proteína presente no
Sensoriamento físico Anexos de superfície, parede celular bacteriana a membrana externa, que ativa a proteína na membrana interna,
deformação, proteínas do envelope e desencadeando a transdução de sinal [12,45]. Para NlpE-Cpx, CpxA
mensageiros
sofre autofosforilação e transfere seus grupos fosfato
à proteína que regula a resposta citoplasmática, CpxR, que
face, parecem inibir a retração, o que pode resultar em uma ativa a transcrição de genes alvo [45]. O secundário
resposta [45]. Outro mecanismo é a deformação do lipídio mensageiro C-di-GMP é uma molécula mestre de sinalização bacteriana
membrana quando em contato com superfícies, pois é carregado com que controla, entre outras coisas, a motilidade e a formação de biofilme. O
sensores ambientais (proteínas sensíveis ao estresse) que são ativados por monofosfato de diadenosina cíclico C-di-GMP está envolvido na
pressão de contato, e também possuem canais mecanossensíveis que processos metabólicos, controla vias celulares essenciais, como
atuam como intérpretes da tensão da membrana, e os estímulos mecânicos transporte iônico e homeostase do potássio [9,45,47,49]. Bactérias
podem ser traduzidos em uma resposta biológica [1,14,15,44,45]. o usar um alto nível de C-di-GMP para estimular a produção de adesina e EPS
deformação da parede celular não só aumenta a área de contato da superfície [45]. (p)ppGpp é considerado o regulador mestre do
mas favorece a ligação físico-química [36,44]. resposta rigorosa, ou seja, ajuda as bactérias a sobreviver sob condições
Outros mecanosensores sugeridos são a proteína do envelope estressantes, como limitação de nutrientes. Além disso, (p)ppGpp reproduz
sistema, como PilY1 para P. aeruginosa [45] e NlpE-Cpx para um papel substancial na modulação da taxa de crescimento bacteriano,
Escherichia coli [12] e três principais nucleotídeos secundários regulação de muitos processos fisiológicos, como a biossíntese de proteínas

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Fig. 2. Etapas de formação de biofilme em superfícies de (bio)materiais.
(A) Forma planctônica de bactérias; (B) As bactérias aderem à superfície em um processo dinâmico; (C) A agregação das células e a fixação bacteriana tornam-se irreversíveis; (D) As bactérias formam microcolônias e passam a
secretar substância polimérica extracelular; (E) As células formam aglomerados multicamadas e ocorre a maturação do biofilme; (F) O biofilme atinge uma massa crítica e dispersa bactérias planctônicas que podem colonizar outras
superfícies.
incluindo transcrição, tradução, replicação, viabilidade e virulência,
resposta ao estresse ácido, metabolismo de polifosfatos, biossíntese de
nucleotídeos e captação [48,50]. Em E. coli, (p)ppGpp é produzido em
resposta a fatores ambientais severos (sensores de estresse ambiental),
como falta de ácidos graxos, aminoácidos e ferro [51].
4. Como ocorre o processo de adesão superficial?
A adesão bacteriana a uma superfície é um processo multifatorial [2],
que é afetado por vários fatores, como duração da exposição bacteriana
às superfícies, características bacterianas (componentes da parede
celular, apêndices e motilidade), nutrientes e densidade bacteriana [52] .
A ligação célula-célula entre dois micro-organismos geneticamente
distintos é conhecida como coagregação e coesão quando uma célula
está aderida à superfície [24].
De acordo com Straub et al., [1] as interações envolvidas na adesão
bacteriana podem ser classificadas em três níveis diferentes, sendo (1)
interações físico-químicas inespecíficas, (2) interações específicas e (3)
mecanossensibilização de superfície.
Em interações físico-químicas não específicas, a adesão ocorre por
meio de interações não covalentes onde apêndices e proteínas interagem
com certas frações químicas em uma superfície. Ou seja, eles usam
forças de van der Waals (geralmente atrativas), cargas eletrostáticas
(geralmente repulsivas) ou interações ácido-base (atrativas ou repulsivas),
e suas características são influenciadas pela composição do meio, pH
ambiental, pressão, disponibilidade de nutrientes, oxigênio e propriedades
de superfície [1,2,13,20,22,44,53]. As forças de Van der Waals têm o
maior alcance e atuam em distâncias de até 1 m e tornam-se cada vez
mais fortes à medida que se aproximam das superfícies de interação
[15]. Considerando que as bactérias têm aproximadamente 1 m de
tamanho, o mecanossensor deve ser sensível a estímulos mecânicos ou
variações em uma escala de ~1 m [45].
Em interações específicas, os mecanismos de adesão envolvem
apêndices específicos capazes de se ligar a algumas espécies químicas
em determinadas superfícies. As interações de coagregação são
altamente específicas e envolvem o reconhecimento de receptores em
um tipo de célula por adesinas na célula parceira. Um exemplo é quando
a adesina na superfície celular de uma determinada bactéria reconhece
um polissacarídeo contendo glicose, manose e galactose na superfície
de outra bactéria [1,24]. Streptococcus sanguinis reconhece os receptores
do filme salivar na superfície dos dentes e forma ligações iniciais [21]. Além disso
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para esses receptores, S. sanguinis reconhece vários tipos de receptores
de fixação que podem se ligar a vários componentes. Um exemplo é o
SsaB, descrito como uma proteína de ligação à saliva que pode mediar
a ligação à hidroxiapatita revestida de saliva por meio de um receptor
sensível ao pH [21]. Outro exemplo são as forças estéricas, que auxiliam
na adesão de algumas bactérias como Pseudomonas aeruginosa,
Pseudomonas putida e E. coli, cujas superfícies abrigam uma rede de
longas cadeias de polissacarídeos e biopolímeros, responsáveis por
gerar essas forças [2]. Geng et ai. [46] demonstraram que além de
detectar o contato com determinada superfície, a E. coli pode diminuir a
respiração em resposta a esse contato, acionando um sinal [46].
No mecanosensing de superfície, a interação implica na detecção
ativa de uma bactéria quando esta entra em contato com uma superfície
[1], e a adesão é mediada por órgãos sensoriais, como flagelos, e tensão
na retração dos pelos. Uma característica dessa adesão é o envolvimento
da transdução de sinal e resposta do organismo [1].
O processo de adesão a uma superfície envolve os três tipos de
interações (específicas, inespecíficas e mecanossensitivas) e acontece
com a formação do filme condicionador, que é a base sobre a qual
cresce o biofilme, formado por partículas orgânicas e inorgânicas . ,52].
As partículas presentes no fluido que banha a superfície podem
sedimentar e fazer parte desse filme condicionador. Os micróbios aderem
aos substratos presentes nesta camada com o auxílio dos apêndices,
por forças de atração e/ou por meio de adesinas que interagem com
substâncias presentes na superfície [22,45]. Muitos tipos de bactérias
têm mais de um tipo de adesina [45]. Nesta fase, a adesão é reversível
[13,36], principalmente para organismos móveis que podem reter
apêndices, quando as forças repulsivas são maiores que as forças de
atração, ou quando não encontram uma superfície adequada para o
crescimento, podendo assim deixar a superfície [22].
A adesão irreversível progride através da síntese e secreção de EPS,
que é um componente essencial da matriz extracelular [10]. O EPS
desempenha papéis críticos na adesão à superfície, reconhecimento
celular, formação e estrutura de biofilme, retenção de água, sinalização,
proteção celular, simbiose, nutrientes e troca genética [10]. Os principais
constituintes do EPS incluem polissacarídeos, proteínas, DNAs, lipídios
e outros compostos poliméricos, e dependem das espécies bacterianas
e das condições ambientais. A matriz EPS também contém quantidades
consideráveis de proteínas que são críticas para adesão e colonização,
como
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enzimas e estruturas de proteínas como pili e fímbrias [8,10]. As proteínas de
superfície microbianas podem ser geralmente divididas em dois grupos:
proteínas funcionais de superfície, como adesinas, e macromoléculas de
cadeia longa ligadas à superfície, como pili [40].
As proteínas da superfície celular de bactérias Gram-positivas desempenham
papéis cruciais na sua adesão a superfícies abióticas e bióticas [55]. Nesse
sentido, existe a Sortase A, que são enzimas produzidas pelas bactérias
responsáveis pela ligação covalente de proteínas expostas à superfície ao
envelope da parede celular de bactérias Gram-positivas [56]. Desempenha um
papel crítico na patogênese bacteriana Gram-positiva porque está envolvido
na primeira etapa da adesão bacteriana [51].
4.1. Qual é a função dos apêndices?
Apêndices (pili, flagelos, curli e fímbrias) promovem a adesão às
superfícies por meio de interações específicas e inespecíficas [2,24], conforme
descrito no capítulo anterior. O pequeno diâmetro dos apêndices (flagelo, pili,
fímbria) permite que eles superem interações eletrostáticas repulsivas,
auxiliando ativamente na adesão, assim como alças de proteínas,
polissacarídeos de DNA presentes no EPS e manchas de ácido lipoteicóico
que atuam como ligações para auxiliar na adesão bacteriana a uma superfície
[2,36].
Pili são filamentos de proteínas helicoidais longos e flexíveis que se
projetam para fora das paredes das células bacterianas. [2,55,57] Eles são
encontrados na superfície de bactérias Gram-negativas e positivas [55], e
responsáveis por aumentar a adesão bacteriana inicial [55], e em alguns
organismos, eles também desempenham um papel na motilidade dentro de
biofilmes [ 2,55,57] 24,45,58]. Apesar de finos, flagelos (apêndice filamentoso)
e pili (latim para pele) podem ter comprimentos iguais ou maiores que as
bactérias [45]. Em superfícies hidrofóbicas, os pili fortalecem a adesão agindo
como nano-molas, o que permite que as bactérias resistam a altas forças de
cisalhamento sob condições fisiológicas [57].
Os pili em bactérias Gram-negativas e Gram-positivas diferem em como
uma subunidade (pilinas) se liga a outra e como as subunidades se ligam à
parede celular [55,57]. Para as bactérias Gram-negativas, os pili mais estudados
são do tipo I, tipo IV e P, cujo comprimento aumenta quando submetido a uma
certa força de adesão, dando origem a platôs de força [12]. Esses pili, cujas
subunidades são mantidas juntas por meio de interações não covalentes,
podem suportar forças na faixa de 250 pN, e vários pili geralmente trabalham
juntos [12,24].
Em bactérias Gram-positivas, os pili consistem em uma subunidade
principal contendo uma ou duas subunidades acessórias [57], que geralmente
estão ligadas entre si por meio de ligações covalentes [55], e devido a essas
ligações, esses pili se comportam como nano-molas, resistindo a forças
superiores a 500 pN [24]. E, no entanto, os pili podem atuar como adesinas [53].
A presença de pili na superfície de patógenos Gram-positivos é conhecida
por interagir com outras proteínas da matriz extracelular influenciando a adesão
bacteriana e a estrutura do biofilme nas superfícies bióticas [55]. Em um estudo
sobre a função dos pili em um grupo de bactérias lácticas não patogênicas,
Dramé et al. [55], sugeriram que os pili estão envolvidos nas interações célula-
célula, bem como o número de pili na superfície bacteriana não é constante e
podem influenciar as habilidades de adesão.
A maioria das bactérias exibe mobilidade filamentosa natatória para gerar
um movimento ativo de autopropulsão (que tem seus próprios meios de
propulsão), mas mesmo as bactérias não móveis estão sujeitas a forças físicas
que as aproximam da superfície por meio da gravidade [2,17] .
As bactérias exibem trajetórias circulares quando próximas a superfícies, e
trajetórias mais retas quando distantes [2,58], com esse movimento circular
promovendo uma tendência de as bactérias serem atraídas para a superfície,
uma vez que um dipolo impulsionador puxa o fluido presente ao redor das
bactérias, e portanto, direciona as bactérias para a superfície [58].
Os flagelos também desempenham um papel fundamental na detecção e
resposta às topografias de superfície, seja para natação ou aderência [9,52].
Algumas bactérias, como a E. coli, possuem vários flagelos distribuídos
uniformemente responsáveis por controlar a motilidade, com alguns grupos girando
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no sentido horário (o que faz com que a E. coli se aproxime da superfície) e
outros no sentido anti-horário (causando corrida) [9,52]. Bactérias com flagelos
polares, como pseudomonas, são capazes de alterar o modo de natação
invertendo o motor [9]. Isso sugere que a rotação no sentido horário e anti-
horário do flagelo tem um efeito importante na adesão celular [52]. Foi visto
que os flagelos de certas bactérias têm preferências de adesão de acordo com
as características da superfície, com E. coli aderindo preferencialmente em
padrões de linhas estreitas [59].
Além disso, pili e flagelos em superfícies hidrofóbicas podem atuar como nano-
molas, fazendo com que as bactérias resistam a altas forças de cisalhamento
sob condições fisiológicas [57].
5. Desenvolvimento de biofilme
O processo de desenvolvimento do biofilme difere entre bactérias móveis
e não móveis, com cinco etapas geralmente envolvidas: (1) Fixação inicial da
bactéria à superfície, conhecida como adesão reversível; (2) Formação de uma
fase de fixação irreversível em monocamada, que envolve a interação entre as
células bacterianas e uma superfície utilizando adesinas bacterianas, como
fímbrias e lipopolissacarídeos; (3) Formação de colônias multicamadas,
produção de substâncias poliméricas extracelulares (EPS) pelas células
bacterianas residentes; (4) fase de maturação do biofilme, na qual as células
bacterianas sintetizam e liberam moléculas sinalizadoras para sentir a presença
umas das outras, levando à formação de microcolônias e maturação do
biofilme; e (5) Fase de dispersão, onde as células bacterianas deixam os
biofilmes e retornam a um estilo de vida planctônico independente (Fig. 3)
[4,10,21,22,36].
Dentes e implantes exibem um padrão semelhante de formação de
biofilme, demorando de 2 a 6 horas após a colonização da espécie, que é mais
rápida onde a película está presente, como em dentes naturais recém-limpos
[19,54]. Esta película contém proteínas, glicoproteínas salivares e fluido
gengival e, em implantes, a formação inicia-se 30 minutos após a exposição
na cavidade oral [6,54]. Nesta fase, o biofilme é reduzido devido à baixa
capacidade de adsorção de albumina do filme [54]. Nesta fase de
desenvolvimento, as características da superfície dos implantes interferem na
adesão, ou não, do biofilme [54].
Quando um implante é implantado no corpo humano, eles são revestidos
com proteínas do sangue e fluidos intersticiais, e esse processo é determinado
pela química da superfície do implante e pela molhabilidade.
Uma vez implantado, as bactérias usam adesinas para se fixar à superfície
do implante. S. aureus e S. epidermidis possuem múltiplos mecanismos de
fixação e formação de biofilme que contribuem para sua virulência em infecções
crônicas em implantes [53].
Para tornar o filme atraente, as bactérias modificam seu entorno. Por
exemplo, colonizadores precoces têm a capacidade de induzir mudanças
conformacionais no filme proteico que os circunda [15], bem como na produção
de EPS, que é outro fenômeno cooperativo que oferece vantagens na aderência
a bactérias vizinhas [15].
Em relação às espécies bacterianas orais, observou-se que elas sofreram
adaptação genética para se adequarem à cavidade oral. Isso inclui mecanismos
de adesão especializados para permitir a adesão às superfícies dos dentes e
tecidos da mucosa oral, coerência metabólica com as propriedades nutricionais
da saliva e do fluido gengival e a capacidade de interagir com as células de
defesa do hospedeiro .
Um fator importante na formação do biofilme é a hidrodinâmica, que pode
interferir na detecção da superfície por bactérias afetando a arquitetura,
composição e resistência mecânica do biofilme [52]. Um exemplo de
hidrodinâmica na cavidade oral é a placa bacteriana que se forma em dentes
sujeitos ao fluxo de fluido crevicular salivar e gengival [52]. E ainda, para S.
aureus, o fluxo de cisalhamento aumenta a formação de biofilme, aumentando
a produção e resistência da matriz EPS [61]. E essa matriz resultante
desempenha um papel protetor, pois permite que o biofilme se recupere dos
desafios mecânicos induzidos pela pressão e fluxo, resultando em biofilmes
mais resistentes e compressíveis que favorecem o crescimento bacteriano [52].
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Fig. 3. Representação esquemática dos mecanismos de adesão propostos pelas bactérias. Esta imagem foi adaptada da Ref. [1].

A matriz também fornece dispersão molecular limitada, torna o biofilme um Os principais colonizadores secundários incluem espécies de Actinomyces, S.
ambiente protegido, facilita a comunicação, a troca de metabólitos e a proteção mutans e S. sobrinus. Algumas bactérias, como Fusobacterium nuclea tum, podem
contra ameaças externas [23]. se ligar aos colonizadores iniciais e secundários, multiplicando-se e coagregando-
A matriz extracelular, feita de polissacarídeos, proteínas e DNA extracelular, pode se com outras espécies [54].
impedir que alguns antibióticos penetrem com sucesso nas células, induzindo As bactérias que infectam implantes geralmente se apresentam como
tolerância a antibióticos [62]. agregados bacterianos envolvidos em uma abundante matriz de EPS [53]. A
microbiota de implantes saudáveis é composta por bastonetes Gram-positivos e
cocos [6,54] e nas infecções peri-implantares, há a presença de bactérias Gram
5.1. Os colonizadores iniciais que aderem aos dentes são os mesmos que
negativas como Veillonella sp. e espiroqueta incluindo Treponema denticola [54].
aderem às superfícies dos implantes?
Recentemente, foi demonstrado que o microbioma da periimplantite difere do
microbioma da periodontite [5]. Segundo DAUBERT & WEINSTEIN [6], ainda não
Os colonizadores iniciais possibilitam a fixação de sucessivos organismos, de
há consenso sobre o perfil microbiano específico associado às doenças
modo que o biofilme é formado. Nesse sentido, a coagregação interbacteriana
periimplantares. No entanto, sugere-se que fatores como rugosidade da superfície,
está bem estabelecida para Streptococcus, Actinomyces e Veillonella [63]. O
energia livre, química e pureza do titânio, bem como a condição periodontal do
esmalte contém Streptococcus spp., S. sanguinis, Streptococcus mitis e
paciente, possam influenciar o microbioma [6].
Streptococcus oralis [54,64] que aderem aos componentes do filme adquirido
através da ligação seletiva do receptor de adesina [19,65]. Actinomyces, Gemella,
Neisseria e Veil lonella também podem ser encontrados. Durante as primeiras 48
Três fatores-chave podem ser considerados importantes para a mudança da
h de crescimento, há uma mudança no equilíbrio dos primeiros colonizadores,
microbiota durante a doença periodontal. A primeira é a presença de organismos
com aumento da presença de Streptococcus spp. e um declínio na quantidade de
que subvertem a resposta inflamatória desencadeando um estado de disbiose e
Acti nomyces spp. [19]. Se a gengivite for estabelecida, há um aumento nas
inflamação, e estes influenciam uma mudança em toda a população bacteriana. A
espécies de Fusobacterium, Lachnospiraceae, Lautropia e Prevotella [65,66],
segunda é uma elevada atividade da população microbiana mensal e a terceira é
enquanto que na periodontite, P. gingivalis, T.forsythia, Prevotella intermedia e T.
a capacidade da população microbiana oral de formar biofilmes permitindo a
denticola são observados [19,66]. ].
existência de múltiplas espécies [65]. E ainda, além desses fatores, existem as
características individuais da cavidade oral de cada pessoa, e que influenciam o
As bactérias orais Gram-negativas produzem uma variedade de adesinas que
ambiente bacteriano da boca, como a dieta e consequentemente a disponibilidade
contribuem tanto para a formação de biofilme polimicrobiano quanto para as
de nutrientes, resposta imune do hospedeiro, pH da saliva, concentração de íons
interações das células hospedeiras. Por exemplo, pêlos longos (FimA) e curtos
de hidrogênio e higiene [64].
(MfaI) de P. gingivalis estão envolvidos na coagregação e adesão da célula hospedeira [8].
Um microrganismo considerado fator chave no desenvolvimento do biofilme
oral para auxiliar na fixação de sucessivos organismos é o S. sanguinis. É um
Uma mudança de um sulco periimplantar saudável para uma bolsa periimplantar
anaeróbio Gram-positivo opcional [4], que utiliza uma ampla gama de fontes de
está associada a um aumento da presença de cocos, bacilos móveis e espiroquetas
carboidratos para a sobrevivência [21] e é abundante na placa supragengival e
[67]. Do Nascimento et ai. [68] encontraram contagens microbianas relevantes
subgengival [21].
contendo as espécies T. denticola, T. forsythia, P. gingivalis, F. nucleatum, P.
Geralmente é relatado como imóvel, embora S. sanguinis produza pili curto tipo IV
intermedia e, A. actino mycetemcomitans, mas com diferenças significativas
que não confere motilidade, mas é importante para a adesão às células hospedeiras
dependendo
[8].

90
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S.Kreve,ACDReis
mesa 2
Sistema Quorum sensing (QS) em bactérias Gram-negativas e Gram-positivas.
Microrganismo Modelo
Staphylococcus aureus Gram-positivo
Pseudomonas aeruginosa Gram-negativo
Escherichia coli Enterococcus Gram-negativo
faecalis Porphyromonas Gram-positivo
gingivalis A. Gram-negativo
actinomycetemcomitans Gram-negativo
Streptococcus mutans Gram-positivo
o material utilizado para o implante e o local de coleta [68]. o
gênero Eubacterium, Staphylococcus aureus e Filifactor alocis foram
também encontrado em lesões de peri-implantite [5].
6. Detecção de quórum
As bactérias têm um mecanismo de comunicação que lhes permite
produzir, detectar e responder a sinais produzidos por outros microrganismos da
mesma espécie ou de espécies diferentes [11,13,18,22,36,54,69].
Isso é chamado de quorum sensing e consiste em uma enzima que catalisa a
síntese de sinais químicos e um receptor que se liga
ao sinal e induz a expressão de genes responsáveis por
vários mecanismos fisiológicos, como esporulação, biofilme
produção, conjugação e motilidade, além de fatores de virulência, como proteases,
toxinas e adesinas [11,18,62]. Biofilme
a formação é regulada diretamente por esta atividade de quorum sensing,
com a matriz otimizando e detectando a sinalização [8,54]. A detecção de quórum
bacteriano depende de uma série de eventos, como
produção, disseminação de sinal, receptores de sinal, detecção de sinal,
expressão gênica e resposta de sinalização [10] (Tabela 2).
Existem pelo menos três classes de mecanismos de detecção de quorum,
também chamados de indutores: (1) detecção de LuxI/LuxR em espécies Gram
negativas com sinais de acil-homoserina lactona (AHL), com
essas proteínas Lux produzindo um AHL específico para cada bactéria
espécies, e variações na AHL ocorrendo de acordo com o comprimento
da cadeia carbônica [11,20,70]; (2) detecção de peptídeos produzidos
por bactérias Gram-positivas (AIPs), que são espécies e estirpes específicas; e (3)
autoindutor-2 codificado em Lux-S (AI-2), que é
outra classe de moléculas sinalizadoras e podem ser encontradas em bactérias
Gram-positivas e Gram-negativas [11,18,22,51,54,62,69,70].
Por ser amplamente utilizado para comunicação entre espécies, o AI-2 é
considerado um sinal para comunicação universal entre diferentes espécies
[8,10,11]. Uma grande variedade de outras moléculas sinalizadoras
também foram identificados e incluem ácidos graxos usados por Xan thomonas
spp., Burkholderia spp., Xylella spp. cetonas, epinefrina,
norepinefrina e AI-3 ou quinolonas [62] (Tabela 3).
Algumas bactérias têm seus próprios sistemas de sinalização de detecção de
quorum. Sinalização entre Streptococcus spp. oral. tensões envolvem
peptídeos, como o peptídeo estimulador de competência ou o peptídeo indutor de
X de S. mutans [8]. Pseudomonas aeruginosa emprega
um sistema de detecção de quorum através do sinal de quinolona de Pseudomonas
(PQS) [51,71].
O quórum permite que as bactérias coexistam em uma comunidade e
expressam fenótipos vantajosos para o grupo e garantem
sobrevivência [11,18], uma vez que este sistema começa com a produção e
liberação de autoindutores no ambiente, seja pela
patógeno ou a microbiota residente. Verificou-se que a comunicação é eficaz entre
bactérias Gram-negativas que
a 78 m de distância[18]. No entanto, as distâncias mais efetivas para comunicação
ocorrem entre 4 e 5 m [15,18].
Os sistemas de detecção de quorum podem ser expressos em diferentes bactérias
patógenos, e alguns exemplos ocorrem em P. aeruginosa, onde o
sensor de quorum desempenha um papel na geração de DNA extracelular,
controlando a produção de biossurfactante ramnolipídico, e de
sideróforos como a pioverdina e a piochelina, que são importantes
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Revisão de Ciências Odontológicas Japonesas 57 (2021) 85–96
Mecanismo de QS
Produção de proteases, lipases e nucleases
Fatores de virulência e formação de biofilme
Motilidade e formação de biofilme
Fatores de virulência
Produção de proteases, fatores de virulência e formação de biofilme
Fatores de virulência, atividade metabólica, crescimento de células microbianas
Formação de biofilme, resposta ao estresse e produção de bacteriocina
importante para a formação de biofilme [15,16]. Outro exemplo é o hidrogênio
peróxido (H2O2) produzido in vitro por alguns estreptococos orais, e
quando presentes em concentrações subletais, desencadeiam a sinalização
respostas em C. albicans [19].
Devido à necessidade de buscar terapias antimicrobianas alternativas
aos antibióticos, o quorum-quenching é estudado como uma alternativa
para inibir a formação de biofilme inibindo ou interrompendo a detecção de quorum
[15,20,69,70]. Interferências com o quorum sensing
são chamados de extinção de quorum, um fenômeno natural em que um
enzima degrada os sinais AHL e leva à ruptura do
sinal de detecção de quorum [51,62]. Existem algumas bactérias chamadas
não-conformistas, que representam uma subpopulação que não
obedecer aos comandos de detecção de quorum. Eles agem interferindo
a ligação do sinal do receptor, diminuindo sua concentração,
ou inibindo certas enzimas capazes de degradar a sinalização
moléculas [20,69]. No meio ambiente, existem muitos compostos
que afetam a comunicação e, com base em seu peso molecular
e composição química, esses compostos podem ser enzimas macromole culares
ou inibidores de extinção de quorum microparticulados
[20]. Alguns exemplos podem ser produtos naturais, como polifenóis isolados de
chá ou mel, ajoene de alho, eugenol de
cravo, ou muitos outros produzidos por organismos marinhos e fungos
[62]. E, ainda, também são estudados produtos oriundos de bactérias, derivados
de plantas e animais, que incluem enzimas como
AHL Acilases, AHL Lactonases e Oxidorredutases, bem como
materiais alternativos que incluem nanomoléculas e nano e
microcompósitos, baseados, por exemplo, em Ag ou ZnO, ou produtos químicos
com moléculas pequenas, como 5-Fluorouracil (5-FU) e furanonas halogenadas
[11,20,70].
7. Estratégias para interromper a formação de biofilme
Algumas abordagens são estudadas para interromper a formação de biofilme ou
para impedir sua difusão. Algumas estratégias são baseadas em materiais
engenharia, onde são criadas superfícies antiaderentes ou aditivos antibacterianos
são incorporados em substratos [52]. Outras áreas
pesquisar formas de atuar diretamente sobre as bactérias, seja inibindo
o sistema quorum sensing, impedindo a formação de matriz extracelular e, entre
outros, inibindo as vias de sinalização
de mensageiros secundários [51].
Em relação à topografia do material, observou-se que características quanto
ao tamanho, forma e distribuição da rugosidade
os padrões afetam tanto a fixação quanto a formação de biofilme de diferentes
cepas bacterianas em vários substratos. Adesão bacteriana
diminui à medida que o tamanho do padrão topográfico fica menor
[72–74], e nesse sentido, topografias em escala micro, principalmente
afetar a fixação bacteriana, enquanto topografias em nanoescala podem
têm efeitos bactericidas [9].
Superfícies nanométricas foram inspiradas em atividades antibacterianas
vistos na natureza, como os que ocorrem em lótus, cigarras, tubarões,
borboletas e, entre outros, asas de libélulas [35,52]. Recente
estudos [75,76] tentam replicar esses padrões desenvolvendo superfícies para
aplicação futura no campo biomédico, como
como superfícies de PMMA projetadas como padrão de pele de tubarão [75], e
vidros metálicos a granel à base de zircônio [76]. No entanto, esta área de
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Tabela 3
Principais estratégias de interrupção de biofilmes.

Alvo Descrição/ Efeitos no biofilme

Componentes da matriz Enzimas supressores ou inibidores de

Autoindutores do sistema de detecção de quorum (AHL, AIP, AI-2)
Segundo mensageiros c-di-GMP, c-di-AMP e ppGpp
Enzimas (Sortase A, proteases)
Incorporação de agentes antibacterianos
Superfícies antiaderentes
decomposic¸ão de decomposic¸ão de quórum de decomposic¸ão de quórum matricial ou inibidoras de detecção
de quórum de quórum de acil homoserina lactona (AHLs, QPS, AIP e AI-2)
Pequenas moléculas orgânicas capazes de inibir as vias de sinalização de mensageiros secundários Inibidores
de pequenas moléculas podem ser capazes de bloquear SrtA ao romper a ligação de proteínas TiO2, SiO2,
ZnO, AgVO3, fluorapatita, monômero de resina de amônio quaternário, NPs de prata, fluorohidroxiapatita e
outros. A maioria são bactericidas e agem por contato.
Topografias em nanoescala; bio-inspirado; agem impossibilitando a adesão de bactérias ou a morte por punção.

a pesquisa ainda está em sua infância e mais estudos são necessários antes que
esses materiais possam ser usados.
Em relação à incorporação de agentes antimicrobianos aos biomateriais,
especificamente na odontologia, diferentes nanopartículas e agentes têm sido
incorporados com o objetivo de prevenir a formação de biofilme sem alterar as
propriedades físico-químicas e mecânicas.
Os materiais nanométricos têm aumentado a atividade antimicrobiana devido à
sua maior área de superfície e reatividade química [77]. O vanadato de prata
decorado com nanopartículas de prata (AgVO3) é um antimicrobiano com a
vantagem de ser estável e não formar aglomerações. Quando incorporado à resina
acrílica em baixas concentrações (0,5%; 1%; 2,5%; 5%; e 10%) inibiu o crescimento
de Candida albicans, Streptococcus mutans, Staphylococcus aureus e Pseudomonas
aeruginosa [78,79]. Quando incorporado em um forro de dentadura macio, 5% foi
eficaz contra Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Candida albicans.
No entanto, nenhuma das concentrações testadas (1% e 2,5% 5% e 10%) foi eficaz
contra S. aureus [33]. O AgVO3 na concentração de 2,5% incorporado ao
hidrocolóide irreversível atuou como agente antimicrobiano sem afetar as
propriedades físico-mecânicas [80]. Além disso, a incorporação de AgVO3 em
cimentos endodônticos não induziu quebras de DNA em fibroblastos gengivais
humanos ou morte celular por apoptose [81].
A formação de manchas brancas é um efeito colateral indesejável da terapia
ortodôntica [82], no entanto, sabe-se que tais aparelhos podem afetar a capacidade
higiênica, alterar a microflora oral e aumentar os níveis de bactérias acidogênicas,
como Streptococcus mutans [82]. A adição de 0,11%, 0,18% e 0,33% (p/p) de
AgNP a um adesivo ortodôntico (Transbond) reduziu a capacidade adesiva, por
outro lado, a inibição do crescimento de S. mutans foi relatada após 48 h [83].
relataram que baixas concentrações (3% e 5%) de nanotubos de TiO2 não
interferiram na adesão do cimento de ionômero de vidro aos tecidos dentários. E
5% melhorou sua resistência à compressão [90].
A nanohidroxiapatita é outro agente estudado para melhorar as propriedades
mecânicas, morfológicas, antibacterianas e de liberação de flúor de materiais como
o cimento de ionômero de vidro.
Alatawi et al., [91] observaram melhora na resistência à compressão e efeito
antibacteriano contra Streptococcus mutans, além do aumento da liberação de íons
fluoreto. Jardim et al., [92] observaram que compósitos dentários com maior teor
de nanopartículas de hidroxiapatita (HApNP) liberaram maiores quantidades de
Ca2+ e PO4 3ÿ e a taxa de liberação foi pH-dependente, ou seja, liberaram maiores
quantidades em pH 4 e 5,5 do que em pH 7. Nano hidroxiapatita dopada com
estrôncio mostrou a formação de aglomerações em vez de partículas individuais
estáveis [93]. Sodagar et ai. [94], observaram que discos adesivos ortodônticos
contendo 5 e 10% de nanopartículas de prata/hidroxiapatita apresentam
propriedades antibacterianas contra biofilmes, mas o mesmo efeito não foi
observado quando 1% de nanopartículas de prata/hidroxiapatita foram adicionados
ao adesivo ortodôntico.
O desenvolvimento de superfícies com revestimentos bioativos, funcionalizados
e com liberação controlada de nanopartículas metálicas visa reduzir as taxas de
infecção. No entanto, preocupações com citotoxicidade, bioacumulação,
autoimunidade adquirida e toxicidade sistêmica ganharam atenção no mesmo
status de importância [95]. Wang et ai. [96], observaram um efeito antibacteriano
significativo para S. aureus quando as superfícies de titânio foram revestidas com
nanopartículas de prata e, ainda, afirmaram que as nanopartículas foram ancoradas
com segurança à superfície de titânio, além de não serem citotóxicas.

Segundo Barszczewska-Rybarek & Chladek [84], quanto maior a concentração de
nanopartículas de prata em compósitos contendo Bis-GMA/TEGDMA menor o grau
de conversão, o que consequentemente reduz a capacidade adesiva.
As nanoestruturas de dióxido de titânio (TiO2) são interessantes por causa de
suas propriedades fotocatalíticas, não são tóxicas, de baixo custo, possuem alto
módulo de elasticidade (230 GPa) e alto índice de refração, o que permite a
modulação do grau de opacidade, brilho e opalescence [85].Cao et al.[86], avaliaram
braquetes revestidos com um filme fino de nanopartículas de TiO2 com nitrogênio
e relataram propriedades antimicrobianas contra Streptococcus mutans, Lactobacil
lus acidophilus, Actinomyces viscous e Candida albicans. Dias et al., [87] estudaram
resina composta modificada por nanopartículas de TiO2 e TiO2/Ag e descobriram
que o aumento do teor de nanopartículas reduzia o crescimento bacteriano. No
entanto, altas concentrações de Ag afetam a estabilidade da cor e comprometem
a distribuição homogênea na resina composta. E ainda, Guimarães et al., [85]
observaram mudanças no grau de conversão e microdureza Knoop quando
nanoestruturas de TiO2 funcionalizadas com 3-(aminopropil)trietoxissilano (APTMS)
e 3-(trimetoxissil)propilmetacrilato (TSMPM) foram incorporadas em uma resina.
Cibim et al., [88] observaram que a adição de 5% de TiO2 a um cimento de
ionômero de vidro convencional aumentou significativamente a microdureza Knoop,
porém, uma limitação foi a obtenção de uma mistura homogênea. Garcia-Contreras
et al. [89]
A bioengenharia de implantes também estuda estratégias híbridas que tentam
associar a topografia ao uso de agentes antimicrobianos. Nesse sentido, diferentes
espécimes de manufatura aditiva receberam a adição de agentes antimicrobianos,
como íons de prata ou nanopartículas [97-99], antibióticos [30.100], a adição de
cobre ou prata à liga de titânio [101,102], nanoarrays de ZnO [ 103], modificações
por fosfato de cálcio incorporado em nanotubos de TiO2 [104] e entre outras
soluções de poliestireno e ácido acrílico [105]. Sarker et ai. [106], fabricaram corpos
de prova de manufatura aditiva com inclinações e observaram redução na formação
de biofilme de S. aureus, e esses resultados foram associados a mudanças na
topografia da superfície, como molhabilidade e rugosidade.
Embora existam muitos agentes antibacterianos aplicados com o intuito de
reduzir a formação de biofilmes, o contexto atual ainda mostra espécies resistentes
às terapias antimicrobianas, por isso são necessários mais estudos a fim de
controlar ou reduzir biofilmes patogênicos em busca de novos produtos e técnicas.
Nesse sentido, os esforços da engenharia de materiais são essenciais.
Das estratégias de controle de biofilme que atuam diretamente sobre as
bactérias, as enzimas supressoras de quorum ou inibidores de quorum sensing
atuam inativando as moléculas de acil-homoserina lactona (AHLs), o que
consequentemente impede que as bactérias sincronizem seu comportamento
virulento [10,62,107]. Alguns exemplos dessas enzimas são lactonase, acilase,
oxidorredutase e paraoxonase. Algum

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derivados de plantas ou animais também são capazes de degradar os sinais de AHL
e levar à interrupção do sinal de detecção de quorum [51,62]. Além disso, pode-se
inibir mecanismos de quorum sensing que são específicos de microorganismos, como
o QPS de Pseudomonas aeruginosa, o peptídeo estimulador de competência ou o
peptídeo indutor de X de S. mutans [51,71], o adesivo polissacarídeo intercelular (IAP)
produzido por S. epidermidis, que é essencial para a ligação célula a célula e
subsequente desenvolvimento de biofilme, e o sinal de peptídeo autoindutor (AIP)
sintetizado e secretado por S. aureus [20].
Outra maneira eficaz de dispersar o biofilme é inibir as vias de sinalização dos
mensageiros secundários (c-di-GMP, c-di-AMP e o (p)ppGpp) ou reduzir os níveis
intracelulares desses mensageiros [48,107]. Isso pode ser conseguido dificultando a
síntese das moléculas ou por degradação/inativação direta [10,51]. Um exemplo seria
o uso de pequenas moléculas orgânicas que podem inativar mensageiros, como o c-
di-GMP, e interferir na formação do biofilme, além de contribuir para a destruição do
biofilme pré-formado por inibir a síntese de componentes da matriz [8 ,51].
Outra abordagem possível é evitar a formação da matriz. Ao desintegrar suas
ligações, perde seu efeito protetor, levando à dispersão do biofilme e à liberação de
células planctônicas.
Também ocorrem alterações na expressão gênica das bactérias, tornando-as
suscetíveis aos antimicrobianos [8,10]. Alguns agentes potenciais são enzimas de
degradação de matriz ou de dispersão de biofilme, que podem ser agentes úteis para
o tratamento e prevenção de infecções relacionadas a biofilme em ambientes clínicos
[108]. Alguns exemplos de enzimas de degradação da matriz EPS incluem
desoxirribonucleases (DNase I, DNase1L2 humana purificada, NucB recombinante
extracelular de Bacillus licheniformis, Staphylococcus aureus termonuclease),
endonucleases de restrição, hidrolases glicosídicas, proteases e dispersina B
[10,51,107,108].
As bactérias usam, além do quorum sensing, uma variedade de sistemas
sensoriais para monitorar seu ambiente para permitir a adaptação às condições de
estresse [48]. E nesse sentido, são estudadas diferentes estratégias para atuar nesses
sistemas. Um exemplo é a enzima Sor tase A, presente na parede celular de bactérias
Gram-positivas [56], responsável pela fixação de proteínas na superfície do envelope.
Devido à localização desta enzima, ela é estudada como alvo para o desenvolvimento
de drogas anti-virulência [56]. Os inibidores de pequenas moléculas podem ser
capazes de bloquear o SrtA inibindo a incorporação de proteínas de superfície no
envelope estafilocócico. Assim, eles podem ser úteis como anti-infecciosos para
prevenir a infecção por S. aureus sem afetar o crescimento de outras bactérias, uma
vez que os inibidores de SrtA podem interferir na adesão e comunicação intercelular
ao invés do crescimento bacteriano [109]. Outro exemplo são as proteases, que são
enzimas degradativas secretadas por muitas bactérias que podem interferir na
comunicação célula a célula ao degradar o peptídeo estimulante da competência [8].
8. Conclusões e perspectivas
A célula bacteriana e o meio em que se desenvolve são extremamente dinâmicos,
e a modificação de um deles pode ter impacto na forma como interagem entre si. Se
pudermos entender as forças e interações físicas que governam essa adaptação, bem
como a adesão bacteriana, poderemos encontrar maneiras de controlar a adesão
indesejada. Isso permitiria aliviar infecções associadas a biomateriais, bem como
controlar a patogenicidade dos biofilmes.
Embora os antimicrobianos continuem sendo a principal opção de tratamento para
infecções bacterianas, o aumento da resistência aos medicamentos torna necessárias
novas alternativas para tratar infecções e combater a disseminação de bactérias
multirresistentes. Uma possível estratégia que está sendo estudada para controlar a
adesão e a formação de biofilme é a interferência
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Revisão de Ciências Odontológicas Japonesas 57 (2021) 85–96
o sinal químico do sistema quorum-sensing. Se for possível interferir na comunicação,
as bactérias terão dificuldades de adaptação ao ambiente.
A busca pelo entendimento do mecanismo de adesão bacteriana a diferentes
materiais utilizados na reabilitação oral pode trazer novas perspectivas de pesquisas
visando modificar as superfícies e constituintes dos materiais odontológicos, a partir
do conhecimento dos mecanismos de ação das bactérias. Ainda é incerto se será
encontrado um substrato nanoestruturado universal, mas uma compreensão
aprofundada da adesão permitirá avanços tecnológicos nas áreas médica e
odontológica, capazes de introduzir superfícies antimicrobianas mais eficazes.
Conflito de Interesses
Os autores informam que não há conflitos de interesse.
Declaração de disponibilidade de dados
Disponível por solicitação.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu nenhuma bolsa específica de financiamento
agências dos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.
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