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Hematologia 2020.1 (Ensino Remoto) I sabella de Araujo 2017.
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Caderno de Hematologia
Aula 01 (07/10): Hemoterapia (assíncrona: h ttps://www.loom.com/share/folder/3b6f52c416f8444c9efb06ecd00702d6 )
Ao final do estudo, os alunos devem saber:
● A diferença entre hemocomponente e hemoderivado
● Como avaliar as indicações de transfusões de concentrados de hemácias.
● Indicações para transfusões de concentrados de plaquetas, plasma fresco congelado e
crioprecipitado.
● Reconhecer as reações transfusionais agudas e sua fisiopatologia.

NOÇÕES BÁSICAS DE HEMOTERAPIA
Aspectos Históricos
1900: descoberta dos grupos sanguíneos A, B e O
1907: Postulado de Ottemberg: " A transfusão só é possível quando o soro do receptor não
aglutina as hemácias do doador".
Esse postulado nos guia até hoje para transfusões sanguíneas, já que sintetiza que não se
pode transfundir um sangue não compatível com o receptor. Como um indivíduo pode ter ou
não antígenos em suas hemácias, o processo de aglutinação ocorrerá quando o sangue do
doador tenha um antígeno que não esteja presente no sangue do receptor. Neste caso, o
sistema imune reconhecerá esse corpo estranho e reagirá, aglutinando as hemácias,
podendo levar a morte.

No Brasil, fazemos a prova de compatibilidade maior quando há doação de sangue:
Pega-se uma amostra do sangue do doador (que é colhida após encher a bolsa de doação
de sangue) e coloca-se essa amostra para reagir in vitro com o soro ou com o plasma do
receptor (transfusão de hemácias). Se não houver aglutinação, o sangue doador pode ser
transfundido para o receptor. Se houver aglutinação, guarda-se o sangue para fazer uma
prova cruzada com outro receptor que precise, para uma posterior transfusão.

Diferença entre soro e plasma:
Quando coletamos o sangue num tubo sem anticoagulante,
haverá formação de coágulos de fibrina (com hemácias,
plaquetas e leucócitos), e, acima destes coágulos, vai estar o
soro, sem fibrinogênio (como não há anticoagulante, o
fibrinogênio foi "usado" para formar os coágulos logo abaixo).

Quando coletamos o sangue num tubo com anticoagulante,
não ocorrerá a formação de coágulos. Assim, no fundo do
tubo estarão as hemácias; logo acima uma camada fina de
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Hematologia 2020.1 (Ensino Remoto) I sabella de Araujo 2017.1
plaquetas e leucócitos; e no topo estará o plasma (com fibrinogênio, já que não houve
coagulação sanguínea).

Aglutinação
A aglutinação é a ferramenta de trabalho do imunohematologista:

→ Técnicas em tubo:
1. Teste da Antiglobulina Direto (Coombs Direto) (pós-possível aglutinação)
https://www.biomedicinapadrao.com.br/2010/11/teste-de-coombs-direto.html
O teste de Coombs ou Teste da Antiglobulina Direto (TAD) é uma técnica laboratorial para
determinar se os eritrócitos foram fixados in vivo (opsonizados) por imunoglobulinas,
complemento, ou ambos.
O teste de Coombs direto detecta anticorpos ligados aos eritrócitos, produzidos pelo
próprio organismo ou recebidos por uma transfusão de sangue.

É usado principalmente na investigação de:
- Reações transfusionais hemolíticas;
- Doença hemolítica do recém-nascido: o teste de Coombs direto é aplicado no
recém-nascido com sangue Rh-positivo cuja mãe possui sangue Rh-negativo. O
teste verifica se a mãe produziu anticorpos contra o antígeno e se estes se
deslocaram pela placenta para o bebê.
- Anemia hemolítica autoimune;
- Hemólise induzida por drogas.
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● Um resultado negativo do teste significa que o sangue não tem anticorpos ligados aos
eritrócitos.
● Um resultado positivo do teste significa que o sangue tem anticorpos contra os
eritrócitos. Pode ser causado por uma transfusão incompatível ou estar relacionado a
certas condições, como a anemia hemolítica ou a doença hemolítica do recém-nascido.

2. Teste de Coombs Indireto (pré-possível aglutinação)
O teste de Coombs indireto detecta os anticorpos que estão no soro. Estes anticorpos
podem atacar os eritrócitos, mas não estão ligados a eles. Normalmente, o teste de Coombs
indireto é realizado para revelar a presença de anticorpos no sangue de um receptor ou
doador antes de uma transfusão. Também pode ser útil no pré-natal, para proteger os
bebês no início de uma gravidez caso a mãe possua sangue Rh-negativo.

● Um resultado negativo do teste significa que o sangue não possui anticorpos livres que
possam atacar eritrócitos. No caso de transfusões, o sangue do receptor é compatível
com o do doador. Além disso, um teste negativo de Coombs indireto para o fator Rh
(titulação de anticorpos Rh) em uma mulher grávida Rh-negativo significa que ela não
desenvolveu anticorpos contra o sangue Rh-positivo do bebê, ou seja, a sensibilização
Rh não ocorreu.
● Um resultado positivo do teste significa que o sangue analisado é incompatível com o
sangue do doador. Se o teste de título de anticorpos Rh for positivo em uma mulher
grávida ou que planeja engravidar, isso quer dizer que ela tem anticorpos contra o
sangue Rh-positivo (sensibilização ao Rh). Portanto deverá realizar o teste no início da
gravidez para verificar o tipo sanguíneo do bebê. Se o bebê tiver sangue Rh-positivo, a
situação da mãe será acompanhada durante a gravidez para evitar riscos à criança.

→ Técnica de gelcentrifugação:
O objetivo é determinar a tipagem sanguínea ABO e RhD em amostras de pacientes e
doadores de sangue, verificando a presença/ausência de antígenos e anticorpos do sistema
ABO e do antígeno D do sistema Rh.
Esse gel utilizado possui os anticorpos que reagirão ou não com os antígenos presentes nas
membranas das hemácias.
É realizado em amostras de sangue coletadas em tubos com anticoagulante EDTA.
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4
Antígenos eritrocitários
Existem 344 antígenos eritrocitários humanos identificados, sendo 315 incluídos em algum
dos 36 grupos sanguíneos.
Há também coleções de antígenos e séries de antígenos de baixa e de alta frequência.
Os de maior importância transfusional são os sistemas ABO (3 antígenos) e o Rh (47
antígeno).

Características, indicações e doses de hemocomponentes
Hemocomponentes = separação dos componentes do sangue através de uma técnica
puramente mecânica (centrifugação). A centrifugação gera: concentrado de hemácias,
concentrado de plaquetas, concentrado de leucócitos e concentrado de plasma fresco
precipitado.
Hemoderivados = são as frações do sangue total que separamos através de métodos
físico-químicos. Dão origem a fatores de coagulação (fator 8 para hemofílicos A, fator 9 para
hemofílicos B); albumina; etc.

Transfusão de Hemocomponentes
Deve-se considerar:
- Indicações (ex: anemia com sintomatologia mais grave)
- Pensar em alternativas à transfusão (ex: anemia ferropriva não grave: ao invés de
optar por transfusão de hemácias, é preferível fazer uma complementação de ferro).
- Benefícios devem ser maiores que os riscos (apesar dos riscos serem menores que a
transfusão de sangue total, eles existem. Por isso deve-se sempre procurar
alternativas e só optar por transfundir quando realmente necessário, quando o
paciente for grave e/ou sua condição precisar ser revertida de forma rápida).

1) Concentrado de Hemácias
● Objetivo: aumentar a liberação de oxigênio para os tecidos.
● Indicação: quando os tecidos estão em sofrimento, com escassez de oxigênio,
precisando de reversão sob risco de desfecho maléfico.
● O armazenamento do concentrado de hemácias é feito numa temperatura entre 2 a 6 ºC
(em geladeira; transporte necessita de gelo).
● Bolsa possui em torno de 250-350 ml.
● Uma unidade de concentrado de hemácias no adulto gera um aumento de 3 a 4 pontos
no hematócrito e 1-2g de hemoglobina.
● Dose pediátrica: 10 a 15 mL/kg de peso.
● As transfusões geralmente estão indicadas quando a hemoglobina cai a menos de
7g/dL (quando a hemoglobina chega a 7g/dL, já há sinais de hipoperfusão tecidual,
principalmente cerebral).
● São raramente indicadas quando hemoglobina > 10g/dL.
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● Situações especiais:
→ coronariopatas ou pneumopatas podem precisar de níveis-alvo de hemoglobina
superiores a 11 g/dL (uma hemoglobina de 11 ou 10, por exemplo, pode ser
considerada anemia nesses pacientes)
→ em pré-operatório: hemoglobina precisa estar > 10 para maiores de 65 anos e
hemoglobina > 8 para mais jovens.

● Doenças hematológicas:
→ anemia falciforme: pensar em transfusão quando Hg<5g/dL ou queda > 20% do basal.
Investigar a sintomatologia do paciente (cansaço, incapacidade de realizar suas atividades,
etc).

→ anemia hemolítica autoimune: NÃO TRANSFUNDIR, somente quando paciente instável
(com risco iminente de síndrome coronariana ou AVC). Se os indivíduos produzem
autoanticorpos contra o próprio sangue, é provável que faça reação contra os componentes
do sangue transfundido e as hemácias transfundidas sofram hemólise também, o que só vai
agravar o quadro; por isso é melhor evitar.

→ paciente em quimioterapia (leucemias, linfomas): transfundir quando Hg < 8g/dL.

2) Concentrado de Plaquetas
● São pequenas bolsas amarelas, de 50 a 70mL (transfusão rápida!).
● Armazenamento entre 18 a 22ºC (temperatura ambiente dos laboratórios). Se a
temperatura ambiente do local for maior (ex: RJ), deve-se armazenar em caixa térmica,
com gelo se for transportar (sem o gelo entrar em contato direto com a bolsa).
● As bolsas precisam permanecer sendo "chacoalhadas" por aparelho, para que não
ocorra coagulação.

Obs: a transfusão de concentrado de plaquetas possui 2
problemas a que se deve atentar:
→ necessidade de vários doadores diferentes: as unidades são pequenas (50-70ml), e a
dose recomendada é de 1 unidade a cada 10kg. Isso significa que várias unidades são
transfundidas, e cada uma é proveniente de um doador diferente. Isso aumenta o risco de
exposição do receptor a doenças.
→v
alidade muito curta: as plaquetas duram cerca de 3-5 dias apenas.

● Dose:
→ 1 unidade a cada 10kg de peso corporal
Obs: pacientes de 70kg pode-se transfundir 5 unidades (de 5 doadores diferentes).
quando transfundimos plaquetas, pelas bolsas serem pequenas, transfundimos várias
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unidades, e cada unidade vem de uma bolsa de sangue total diferente; ou seja, são de
doadores diferentes. Por isso recomenda-se usar 5 e não 7 unidades, pela exposição
alta.
Obs: pacientes de 80-90kg pode-se transfundir 7 unidades.

→ 1 unidade de aférese para adulto
→ dose pediátrica: 10 a 15 mL/kg de peso (mesma da hemácia)

Obs: AFÉRESE
Aférese significa “separar” ou “retirar”. Portanto, através da doação por aférese é possível
retirar apenas uma das células do sangue total.

Contraindicações:
● púrpura trombótica trombocitopênica (PTT): não é contraindicação absoluta
● púrpura trombótica idiopática (PTI): indivíduo produz anticorpos (auto anticorpos)
contra plaquetas; então não adianta transfundir plaquetas, porque os anticorpos vão
atuar nelas e destruí-las em questão de horas. O que é feito, nesses casos, é
imunossupressão (pulsoterapia, pulsoterapia+imunoglobulina).
● trombocitopenia pela heparina: a indicação é suspender a heparina e esperar a
recuperação.

Indicações: (decorar!)
● < 100.000 plaquetas: antes de cirurgia de SNC, cirurgia oftalmológica
● < 50.000: antes de procedimentos invasivos, cirurgias ou qualquer outra ação que tenha
riscos de sangramentos.
● < 20.000: em casos de febre (ex: paciente em meio à quimioterapia, com neutropenia
causada pela quimioterapia, deve-se transfundir as plaquetas porque a tendência da
infecção é reduzir os trombócitos cada vez mais).
● < 10.000: sempre, mesmo em pacientes aparentemente hígidos, de forma profilática para
evitar possíveis sangramentos.

Observações: D
oses especiais
● < 30.000 plaquetas: transfundir em todos os recém-natos (quer sejam prematuros, a
termo, baixo peso ou peso normal), pois há riscos de sequelas graves se houver
sangramentos. O limite de normalidade aqui é esticado (em adultos é 10.000) para
30.000, porque neonatos possuem maiores riscos de complicações e gravidade caso um
sangramento venha a ocorrer.
● < 5.000 plaquetas: pacientes com anemia aplástica de forma profilática. O limite de
normalidade de plaquetas aqui é enxugado (adultos sem anemia aplástica: 10.000),
porque na anemia aplástica pode haver formação de autoanticorpos contra as plaquetas,
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o que torna o paciente refratário à transfusão de plaquetas. Por isso, evita-se ao máximo

transfundir.

3) Plasma fresco congelado
● Volume médio da bolsa de 180mL.
● Armazenamento é feito na temperatura < -20ºC, tendo validade de 1 ano.
● Contém t odos os fatores da coagulação.
● Objetivos: deter ou prevenir sangramentos quando há distúrbios da coagulação
presentes.
● Dose (pediátrica ou adulta): 10 a 20 mL/kg de peso
→ é um volume muito grande!
→ possui riscos transfusionais

Contraindicações:
● desnutrição
● hipoalbuminemia
● sangramento sem coagulopatia
● hemofílicos (transfundir apenas o fator deficiente, e não o plasma inteiro; só em
emergências quando não há possibilidade de transfundir apenas o fator)

Indicações:
● coagulação intravascular disseminada (CIVD) com sangramento: INR ou PTT > 1,5
● hepatopatas com sangramento
● reversão de anticoagulação pré cirurgia de emergência (ex: paciente em uso de marevan
que está sangrando muito): é preferível fazer a transfusão apenas do complexo
pró-trombínico (hemoderivado); porém, se não tiver disponível e for uma situação de
emergência, está autorizado fazer a transfusão do plasma inteiro
● reversão de sangramentos graves
● transfusões maciças

Obs: o plasma demora de 20 a 30 minutos para descongelar e poder ser utilizado.

4) Crioprecipitado
● É uma fração do plasma, rico em fibrinogênio e fatores VIII, XIII e de von Willebrand.
● Obs: pacientes com deficiência de fator de von Willebrand, por exemplo, devem
preferencialmente receber APENAS o fator deficiente (um hemoderivado); só deve-se
transfundir o crioprecipitado se não houver o fator individual disponível e o paciente
estiver sangrando.
● Unidade possui 10-20mL.
● Objetivo da transfusão: distúrbio de coagulação COM sangramento.
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● Dose (adulta e pediátrica): 1 unidade a cada 5-10kg de peso.

Obs: a dose é maior que a da plaqueta, mas o volume de cada unidade é pequeno, então
o volume final transfundido é baixo.

Contraindicações:
● deficiências congênitas de fator de coagulação quando houver disponível o composto
industrial (fator individual)

Indicações:
● disfibrinogenemias
● hipofibrinogenemias
● CIVD
● sangramento + fibrinogênio inferior a 80mg/dL

Ato transfusional
● É necessária a prescrição realizada por um médico.
● A solicitação deve estar com o nome completo do paciente, ser legível, carimbada e
conter todos os dados solicitados na requisição.
● Registrar no prontuário a conduta transfusional.
● Termo de consentimento assinado pelo paciente (essa prática tem se tornado cada vez
mais comum).
● A infusão de hemocomponentes deve ser realizada numa via exclusiva, feita apenas
com o hemocomponente em si, sem misturar com alguma medicação ou com ringer
lactato; no máximo pode ser mantida com soro fisiológico a 0,9%.
● NÃO AQUECER!!!!!! (sem microondas, banho-maria, infusão em paralelo a soro
fisiológico 0,9% quente)

Reações transfusionais
Agudas: ocorrem nas primeiras 24h após a transfusão
Tardias: ocorrem após 24h transcorridas do ato transfusional

1) Reação Febril Não-Hemolítica:
● Ocorre febre + calafrios sem hemólise das hemácias ou plaquetas transfundidas.
● É a mais comum. A taxa de ocorrência é de 1 para 200 pacientes transfundidos.
● Patogenia: os leucócitos presentes no concentrado de hemácias (não se consegue
separar hemácias e leucócitos só com método mecânico) ou de plaquetas (sobram
resíduos de leucócitos) geram a formação de anticorpos antileucocitários (anti-HLA
presentes nos leucócitos), o que gera uma resposta imune com produção de citocinas,
produzindo febre e calafrios.
● Tratamento: antitérmicos
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● Profilaxia: uso de filtro de leucócitos (pode ser feito em 3 momentos: no momento da
doação do sangue, na bancada do laboratório pré-transfusão ou na beira do leito no
momento da transfusão via equipamento especializado). O uso desse filtro é
recomendado para pacientes que serão submetidos a muitas transfusões ou
transfusões de grande volume.

2) Reação Febril Hemolítica Imune
● Ocorre aglutinação in vivo do sangue transfundido mesmo com uma pré prova cruzada
in vitro negativa para a aglutinação.
● Ocorre devido a uma reação por incompatibilidade ABO ou por outros anticorpos.
● Pode ser intravascular ou extravascular.
● Taxa de ocorrência: 1 a cada 20.000 - 60.000 pacientes transfundidos.
● Manifestações: febre, calafrios, dor no acesso, dor lombar e abdominal, icterícia, CIVD,
insuficiência renal, urina escura por hemoglobinúria.
● Tratamento: diuréticos, hidratação venosa vigorosa a fim de manter diurese de 100
ml/h, hemodiálise para retirar a hemoglobina da urina, suporte intensivo
● Profilaxia: atenção, treinamento, uso de equipamentos de informática, chips de
identificação

3) Reação Febril por Contaminação Bacteriana
● Incidência desconhecida.
● Causada por bactérias contaminantes do hemocomponente (flora do doador,
manipulação errônea da bolsa).
● Manifestações: febre, cianose, hipotensão arterial, choque.
● Tratamento: antibioticoterapia, suporte
● Profilaxia: antissepsia adequada do local da punção e manipulação adequada das
bolsas.

Obs: paciente que apresenta febre pós-transfusão pode ser qualquer uma das 3 reações
descritas acima (por leucócito, por hemólise ou por bactéria); como há chance de ser uma
reação por contaminação bacteriana, é preciso colher exames pós-transfusionais
(hemograma, bioquímica,...) para avaliar se é uma reação imunológica ou leucocitária. Fazer
também hemocultura da bolsa que foi transfundida e hemocultura do paciente receptor da
transfusão.

4) Injúria Pulmonar Aguda associada à Transfusão (TRALLI)
● É uma insuficiência respiratória que aparece sem outra causa, após 6h do início da
transfusão.
● Incidência de 1 a cada 5.000 pacientes transfundidos.
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● É causada por anticorpos anti-HLA leucocitário presentes no plasma do doador, que
agem contra os leucócitos presentes no sangue do receptor, gerando uma reação
inflamatória de aumento de permeabilidade capilar pulmonar, muito parecida na
tomografia com SARA (pulmão fica branco). Pode ainda haver complicações como
infecção bacteriana associada secundária, principalmente quando o paciente necessita
de ventilação mecânica.
● Geralmente ocorre quando mulheres são doadoras, principalmente mulheres multíparas,
porque a formação desses anticorpos (autoanticorpos) anti-HLA leucocitário ocorre nas
gestações (mesmo que não venham a fazer mal para os fetos, podem fazer mal quando
ocorre a doação e transfusão).
● Tratamento: suporte ventilatório
● Profilaxia: identificar o doador - chamar a doadora para informar; se quiser continuar
doando, não deve-se usar o plasma; alguns serviços vão orientar para o doador/a
doadora em questão não doar mais.

5) Reações Alérgicas
● São bem comuns e costumam ser leves e agudas.
● Incidência de 1 a 2% dos pacientes transfundidos.
● Ocorre devido a uma reação entre os anticorpos do receptor, que atuam contra
proteínas presentes no sangue do doador.
● Leve: pápulas, prurido
● Moderada: grandes placas de urticária
● Grave: broncoespasmo, anafilaxia, edema de glote
● Tratamento: conforme a gravidade (anti-histamínicos, corticoides, broncodilatadores,
adrenalina)
● Profilaxia: anti-histamínico ou corticoides cerca de 30min antes das transfusões;
lavagem de bolsa em casos de alergia grave (se for transfusão de hemácias apenas,
pode-se colocar soro fisiológico para retirar o máximo do plasma ali presente)

6) Sobrecarga Volêmica
● Em pacientes com função cardíaca limítrofe, pode-se acabar causando um edema
pulmonar agudo (paciente fica encharcado).
● Manifestação: edema agudo de pulmão cardiogênico.
● Tratamento: diuréticos, suporte ventilatório
● Profilaxia: fracionar bolsas de hemácias em cardiopatas (aplicar em duas etapas); uso de
diuréticos; velocidade de infusão controlada (não infundir rápido demais), porém a
duração deve durar no máximo até 4 horas.

Slides da aula prática:
https://drive.google.com/file/d/140ENoLJktSnvDXCuG3jUg4ezt6Sqwa8k/view
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Aula 03 (14/10): Métodos Diagnósticos em Hematologia (assíncrona - monitores)

Exames de Medula Óssea: Aspirado e Biópsia
Há várias doenças que podem afetar a medula óssea e sua produção de células sanguíneas:
leucemias, deficiência de ferro, deficiência de B12, anemia aplásica, etc.
→ podem alterar a produção quantitativamente: produzir menos que o necessário, produzir
mais que o necessário
→ podem alterar a proporção das células produzidas
→ podem alterar a função das células produzidas
Além disso, essas doenças podem ainda acometer uma linhagem apenas (ex: só hemácias)
ou mais de uma linhagem de células (ex: hemácias e leucócitos).
Quando ocorrer suspeita de qualquer uma dessas doenças e de que a medula óssea esteja
sendo acometida, a investigação deve ser realizada através do aspirado e/ou da biópsia.
Obs: utiliza-se lidocaína em ambos os exames para anestesiar as estruturas (pele, músculo…) até o periósteo.

Medula Óssea
A medula óssea é um tecido líquido-gelatinoso que preenche a cavidade interna de vários
ossos e é responsável pela produção das células e componentes do sangue. Na infância, a
maior parte de medula é vermelha (MOV), ou seja, produtora de células sanguíneas.
Contudo, com o passar dos anos, esse tecido produtor vai sendo substituído por gordura, a
chamada medula óssea amarela. Nos adultos, somente algumas partes de alguns ossos
possuem MOV: epífises dos ossos longos e ossos chatos (costelas, corpos de vértebras,
osso ilíaco, esterno e crânio).
→ o osso ilíaco é o principal osso utilizado para realizar os exames
→ a medula óssea está presente na porção esponjosa dos ossos (é preciso ultrapassar a
porção cortical para chegar lá).
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Aspirado de MOV
É um exame citológico, que avalia a função da medula óssea a partir das suas células.
O aspirado de medula óssea, por analogia, é como se fosse um exame de sangue. Ao colher
uma amostra de sangue, podemos fazer inúmeros exames (hemograma, bioquímica,
glicemia,...). O mesmo acontece com o aspirado: a amostra de células da medula pode ser
submetida a diversos exames, dependendo do que se precisa:
→ c ultura: na suspeita de doenças infecciosas
→ c itogenética
→ i muno-histoquímica
→ c itometria de fluxo
→b
iologia molecular
→ mielograma: é como se fosse um esfregaço de sangue periférico, porém realizado com
sangue da medula óssea. Retira-se uma amostra de sangue da medula óssea do paciente e
distende-o numa lâmina, submetendo esta ao microscópio.

Assim, o aspirado de medula é apenas a retirada de uma amostra que vai ser submetida a
alguma pesquisa específica de acordo com cada caso.

1. Mielograma
Retira-se uma amostra de sangue da medula óssea do paciente (aspirado) e distende-o
numa lâmina, submetendo esta ao microscópio.
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O mielograma é um estudo quantitativo e qualitativo das células da medula óssea, que
avalia o aspirado de medula óssea quanto a(o):
→ número de células (celularidade)
→d
iferenciação, maturação e distribuição das células precursoras
→ pesquisa de indícios de malignidade (quantidade de blastos; >20% de blastos faz
diagnóstico de leucemia).
→ pesquisa de células estranhas ao tecido (outras neoplasias além da leucemia, agentes
infecciosos).

2. Imuno-histoquímica (IHQ)
Metodologia diagnóstica de identificação de antígenos em tecidos biológicos através do
princípio da ligação específica anticorpo-antígenos. Os marcadores utilizados e buscados
dependem da suspeita clínica.
É realizada em tecidos sólidos (amostras sólidas) e as células não precisam estar vivas.
Pode-se realizar esse exame de duas formas:

1) Metodologia Direta
Anticorpo conjugado reage diretamente com o antígeno presente na amostra, e essa ligação
gera um sinal que será visto no exame.
Utiliza apenas um anticorpo e é um procedimento mais simples e rápido.
Sensibilidade: relativamente baixa (pequena amplificação de sinal).

2) Metodologia Indireta
Anticorpo primário não-marcado com substância produtora de sinal reage com o antígeno
do tecido presente na amostra e um anticorpo secundário marcado reage com o anticorpo
primário,. O sinal gerado, então, é fruto da ligação anticorpo secundário-anticorpo primário.
Poucos anticorpos secundários conjugados são gerados e necessários para o exame, o que
é uma vantagem.
Sensibilidade: relativamente alta. Ocorre elevada amplificação de sinal pela ocorrência de
diversas reações de anticorpos secundários com diferentes sítios antigênicos do anticorpo
primário.

Indicações e Vantagens:
→ identificação do tecido de origem de neoplasia morfologicamente indiferenciada
→ diferenciação entre neoplasias malignas e benignas
→ identificação de subtipos de neoplasias
→ detecção de células neoplásicas metastáticas
→ identificação de estruturas, organismos e materiais secretados pelas células

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Desvantagens:
→ imunorreatividade cruzada entre as células dificulta a interpretação da positividade
celular para alguns antígenos;
→ dificuldade de utilização de mais de um marcador para caracterizar uma mesma célula: é
preciso fazer uma lâmina para cada marcador que se deseje pesquisar (ex: em suspeita de
linfoma anaplásico: 1 lâmina para o marcador ALK, 1 para CD30 e 1 para EMA);
→ elevado consumo de tempo na rotina laboratorial

3. Citometria de Fluxo Multiparamétrica
Técnica que visa a caracterização fenotípica célula a célula, de maneira individualizada,
através da mensuração de parâmetros morfofuncionais.
Utiliza-se também de marcadores (como na IHQ), porém as células precisam estar vivas e
em suspensão (amostra líquida).
Vantagens:
→ rápida execução
→ avaliação celular em materiais escassos
→ quantificação de populações celulares
→ análise de antígenos em células vivas
→ alta sensibilidade
→ baixo custo (aparelho é caro, mas a longo prazo o exame torna-se barato)

Existe também a metodologia direta e a indireta.

4. Citogenética
É o campo da genética que estuda a p
arte macroscópica do DNA.

1) Cariotipagem
É a análise dos cromossomos quanto ao número e quanto à estrutura. Muito usado em
pré-natal na suspeita de doenças genéticas. Na hematologia não se usa tanto, mas dois
exemplos de doenças que podem ser diagnosticadas por esse método são:
→ l eucemia mieloide crônica (LMC): cromossomo 22 pequeno (cromossomo philadelphia)
→ l infoma de burkitt: translocação entre o 8 e o 12

2) FISH (Hibridização In Situ por Imunofluorescência)
Partículas fluorescentes que se ligam a determinadas sequências de DNA, sendo possível
identificar o gene de interesse ou microdeleções (que não se consegue ver na cariotipagem).
É indicado quando se tem um fenótipo clínico sugestivo de alguma anomalia genética que
não pode ser vista no cariótipo ou quando se tem suspeita de doenças hematológicas de
caráter genético ou hereditário que não podem ser diagnosticadas apenas com o exame
macroscópico de cariótipo.
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5. Biologia Molecular
Análise da base molecular do DNA; aqui não mais se analisa os cromossomos, mas sim as
sequências micro das bases nitrogenadas do DNA e outras estruturas microscópicas.
O PCR (reação em cadeia de polimerase) consiste numa amplificação do gene de interesse,
sendo possível pesquisar repetições de trincas, rearranjos ou translocações que não seriam
identificadas nos exames de citogenética. O PCR funciona ainda como uma etapa prévia
para outros exames, como por exemplo o sequenciamento de DNA, a fim de que amplifique
os genes.
Na hematologia, é usada para diagnóstico e prognóstico de leucemias e linfomas.

Biópsia de MOV
É um exame histológico, que avalia a função da medula óssea e os tecidos que a
compõem, que a estruturam e que a circundam.
Exemplos de indicação:
→ mielofibrose: quando toda a medula óssea vermelha do corpo é substituída por medula
óssea amarela e fibrose.
→ linfomas: para realizar a estadiamento e saber de qual linfoma se trata.

É possível realizar apenas a biópsia ou realizar o aspirado em conjunto com a biópsia,
quando os dois se complementam para dar o diagnóstico.

BIÓPSIA E ASPIRADO: QUANDO SOLICITAR CADA
https://www.fleury.com.br/medico/manuais-diagnosticos/hematologia-manual/biopsia-m
edula-ossea

Eletroforese de Proteínas
É um método de separação de proteínas séricas. As
principais proteínas são a albumina e as globulinas (alfa1,
alfa2, beta1, beta2 e gama).

Descrição do exame
1º: coletar amostra do soro do sangue
2º: colocar o soro em um meio com gel de agarose
3º: usar corrente elétrica para separar os componentes
proteicos (migram no gel de acordo com seu peso e carga)
4º: analisar a migração das proteínas no gel

16
Interpretação dos resultados

A principal indicação para realizar a eletroforese de proteínas na hematologia é o
mieloma múltiplo, que se apresenta com um pico monoclonal na porção das
gama-globulinas (hipergamaglobulinemia). Não é a única forma de apresentação;
pode-se ter um pico monoclonal em fração beta, por exemplo; mas o pico monoclonal da
fração gama é o mais comum.

Indicações:
Pacientes que tenham sinais e sintomas sugestivos de distúrbios como mieloma múltiplo,
macroglobulinemia de Waldenström ou amiloidose primária:
- anemia inexplicada, dor nas costas, dor nos ossos, fadiga;
- fratura patológica inexplicável ou lesões líticas;
- neuropatia periférica inexplicada;
- hipercalcemia secundária a possível malignidade;
- hipergamaglobulinemia;
- formação de Rouleaux observada em esfregaço de sangue periférico;
17
- insuficiência renal com sedimento de urina suave

- proteinúria inexplicada
- proteinúria de Bence Jones
- infecções recorrentes

Eletroforese de Hemoglobina
Teste de triagem que identifica hemoglobinas normais e anormais, avaliando a sua
quantidade.
Os intervalos de referência são os seguintes (em %):
HbA1: 95-98% HbC: ausente
HbA2: 1,5-3,5% HbS: ausente
HbF (fetal): < 2 (dependente da idade)

Resultados
1) Normal (HbA): hemoglobina predominantemente concentrada na faixa de Hb do adulto
2) Hemoglobina S em heterozigose (HbAS): traço falciforme
3) Hemoglobina S em homozigose (HbSS ou HbSF)
4) Talassemia beta menor ou em heterozigose (HbA2 aumentada)
5) Talassemia beta maior ou em homozigose (HbAF aumentada - hemoglobina fetal maior
que 20%)
Obs: faixa S = anemia falciforme

Indicações:
Identificar hemoglobinopatias:
- avaliação da anemia hemolítica inexplicada;
- anemia microcítica não relacionada à deficiência de ferro, doença crônica ou toxicidade por
chumbo;
- esfregaço periférico com características anormais dos eritrócitos (por exemplo: células alvo
ou células falciformes);
- história familiar positiva de hemoglobinopatia;
- resultados da tela neonatal positiva;
- resultados positivos no teste de células falciformes ou solubilidade

18
Aula 04 (14/10): Linfomas e LLC - Lavínia (assíncrona)

https://drive.google.com/file/d/1819doUu3WYy0zccQkLyAZRj8QZ2bcak1/view
“Ao final do estudo, você deverá saber a respeito de LLC e linfomas:
O que são
Diferença entre linfomas B, T e LLC
Epidemiologia básica de LLC, linfomas indolentes, linfomas agressivos, linfoma de Hodgkin (idade e frequência)
Compreender a etiologia e patogênese dos linfomas e da LLC
Classificação de Ann Arbor – Cotswolds em linfomas
Manifestações clínicas, diagnóstico e prognóstico
Agentes infecciosos envolvidos na patogênese de linfomas
(Não cobrarei tratamento)”
Sistema Linfoematopoiético
É um sistema interligado que compreende todos os linfonodos, vasos linfáticos, timo, baço,
fígado e medula óssea.
A medula óssea é a fábrica das células sanguíneas, estando presente nos ossos longos e
chatos de crianças e em adultos principalmente em ossos chatos (bacia, esterno e costelas).
Todas as células linfoides são derivadas de um mesmo progenitor hematopoietico, que dá
origem a linhagens linfoides, mieloides, eritroides, além de monócitos e megacariócitos.
Por meio da ativação ordenada e sequencial de uma série de fatores de transcrição, a célula
primeiro torna-se comprometida com a linhagem linfóide e, só então, dá origem às células B
e células T.
A célula linfoide começa sua diferenciação em célula B quando inicia o rearranjo das cadeias
de imunoglobulinas.
A célula linfoide começa sua diferenciação em célula T quando realiza a migração para o
timo e o rearranjo dos receptores de células T.

Obs: Embora as neoplasias linfóides muitas vezes possam reter o fenótipo de superfície
celular de células linfóides em diferentes estágios de diferenciação, essas informações são
de pouca relevância e assimilação. O chamado estágio de diferenciação de um linfoma
maligno não prediz sua história natural. Por exemplo, o linfoma clinicamente mais agressivo
é o Linfoma/Leucemia de Burkitt, que tem o fenótipo de uma célula B madura do centro
folicular com IgM. Leucemias com superfície imunológica celular com fenótipo de células
mais primitivas (por exemplo, pré-B ALL, CD10 +) são menos agressivos e mais passíveis de
cura
terapêutica do que a aparência "mais madura" das células da leucemia de Burkitt.
Além disso, o estágio aparente de diferenciação da célula maligna não reflete o estágio em
que as lesões genéticas deram origem à malignidade.

Origem dos linfócitos:
Linfócitos T
Possuem origem na medula óssea e sofrem maturação no timo (primeiro ocupam o córtex e
depois migram para a medula, onde se diferenciam em TCD4 e TCD8).
19
A leucemia aguda de linfócitos T são de linfócitos T imaturos (näive), antes de receberem a

especificação de TCD4 ou TCD8.
O linfoma é a doença clonal de linfócitos T já maduros (diferenciados em TCD4 e TCD8).

Linfócitos B
Os objetivos do desenvolvimento dos linfócitos B são:
- produzir IgM
- diferenciação em plasmócitos produtores de imunoglobulina (IgM, IgG, IgA, IgE) após
encontro com o antígeno
Aproximadamente 75% de todas as leucemias linfoides e 90% de todos os linfomas
possuem origem em células B.
Possuem origem na medula óssea (células B näive). A neoplasia clonal de linfócitos B
imaturos (näive) é a leucemia aguda de linfócitos B.
Com o processo de maturação iniciado (ainda na medula óssea), esse linfócito B se dirige
para os linfonodos, onde podem ocupar: centro germinativo, zona marginal, zona do manto.
Uma neoplasia que acomete os linfócitos B que já sofreram maturação é um linfoma de
células B (dependendo do local onde ocorreu essa maturação maligna).
Neoplasia clonal de plasmócitos: são as g
amopatias, que a principal é o mieloma múltiplo.
Neoplasia de células B de memória: l eucemia linfoide crônica (LLC) e tricoleucemia.

Transformação Maligna, Linfomas e Classificação
O termo linfoma designa um conjunto de doenças linfoproliferativas malignas que
apresentam significativa heterogeneidade clínica e biológica. Todos os linfomas originam-se
nas células do sistema linfoide: os linfócitos e seus precursores. Qualquer uma das
subpopulações de linfócitos (linfócitos B, T ou NK), em seus diferentes estágios de
maturação, pode sofrer transformação maligna. Cada subtipo de linfoma, geralmente,
mimetiza um estágio específico da diferenciação linfocitária, em termos de características
morfológicas, imunofenotípicas e genéticas, sendo essas características os pilares que
sustentam o diagnóstico e a classificação dos mais de cinquenta diferentes subtipos de
linfomas reconhecidos atualmente.
O termo linfoma compreende tanto os linfomas de Hodgkin quanto os linfomas não
Hodgkin.
O linfoma de Hodgkin é responsável por 12% dos casos de linfoma, sendo
caracterizado pela presença de células grandes e facilmente identificáveis no linfonodo
acometido, conhecidas com células de Reed-Sternberg. Essas células – as únicas
verdadeiramente neoplásicas no linfoma de Hodgkin – são geralmente observadas em
número reduzido, em meio a uma mistura de células inflamatórias e estromais no tecido
tumoral.
O predomínio de um microambiente inflamatório e a relativa escassez das células de
Reed-Sternberg fizeram com que, durante décadas, pairassem algumas dúvidas sobre a
20
classificação inequívoca do linfoma de Hodgkin como um tipo de câncer, ao invés de uma
doença inflamatória ou infecciosa. Apenas na década passada passou-se a preferir a
denominação linfoma (ao invés de “doença”) de Hodgkin, por ter sido demonstrado que as
células de Reed-Sternberg são clonais, e quase sempre derivadas de linfócitos B maduros
que sofreram transformação maligna.
Os linfomas não Hodgkin, muito mais comuns, também são predominantemente
derivados de linfócitos B, sendo que apenas cerca de 10% dos casos originam-se de
linfócitos T ou NK. Ao contrário do linfoma de Hodgkin, os linfomas não Hodgkin não têm
um tipo celular característico, apresentando expressiva heterogeneidade morfológica,
imunofenotípica e genética. Outra diferença é que nos linfomas não Hodgkin há um
contingente menos significativo de células inflamatórias e estromais no tecido tumoral, e a
grande maioria das células são clonais, derivadas de um precursor linfoide comum que
sofreu transformação neoplásica.
Como os LNH são uma classe muito heterogênea, podemos ter:
- linfomas indolentes X linfomas agressivos
- linfomas de alto grau X linfomas de baixo grau
- linfomas de células B, linfomas de células T, linfomas de células natural killer/NK
(são mais raros) e linfomas associados à imunodeficiência.

Mecanismos genéticos, epigenéticos e moleculares relacionados ao desenvolvimento de
malignidade:
- instabilidade genômica
- aumento da proliferação celular
- resistência à apoptose
- escape do sistema imunológico
- mudanças no microambiente
- parada de maturação

Características Clínicas Suspeitas:
As características clínicas suspeitas dizem respeito a dados da anamnese e do exame físico
que precisamos prestar atenção e conduzir de forma a pesquisar a presença ou não de um
linfoma como diagnóstico.
É importante salientar que a apresentação clínica tanto do LH quanto do LNH é muito
similar, salvo algumas particularidades de subtipos mais agressivos de linfoma. Assim, não
se pode fechar diagnóstico apenas com exame físico ou exame de imagem, precisando-se
de exames mais específicos, como biópsia, estudos moleculares e imunohistoquímica, para
determinar a celularidade daquela neoplasia.

1. Linfonodo
● pétreo
21
● aderido a planos profundos

● indolor
● linfonodos > 2cm (versus linfonodos < 2cm geralmente são reacionais a infecções)

2. Sintomas B (linfomas Hodgkin e não-Hodgkin)
● febre (pode ser intermitente, um pico febril por dia, em dias alternados)
● suores noturnos
● perda de peso não-intencional, superior a 10% do peso basal nos últimos 6 meses

3. Visceromegalias
● hepatomegalia
● esplenomegalia

Condução de linfonodomegalia com características de malignidade
1. História Clínica
2. Biópsia excisional/a céu aberto: análise histológica e imunofenotípica (quando é retirado
líquido)
3. Sorologias: HIV, hepatites virais, HTLV, EBV, HSV
4. Hemograma Completo
5. Hematoscopia (análise do sangue periférico)
6. TC ou PET-TC de tórax, abdome e pelve: estadiamento inicial
Obs: PET-TC não é disponível no SUS e os planos de saúde não costumam liberar esse
exame para estadiamento inicial, apesar de ser o ideal
7. VHS: necessário para estadiamento (paciente inflamado)
8. LDH: pode refletir a carga tumoral pelo turnover celular

Avaliação de Pacientes com Linfoma de Hodgkin
Normalmente inclui:
● hemograma completo
● velocidade de hemossedimentação (VHS)
● estudos de bioquímica refletindo a funcionalidade de órgãos vitais, como o fígado;
● tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pelve
● biópsia da medula óssea.
Na maioria dos casos, esses estudos permitirão a atribuição de um estágio anatômico e o
desenvolvimento de um plano terapêutico.

Obs: PET-TC/PET-Scan (tomografia por emissão de pósitrons) não é absolutamente
necessário como um teste primário, servindo mais no momento de conclusão da terapia,
visto que permite realizar a avaliação de anormalidades radiográficas persistentes,
particularmente do mediastino.
22

Avaliação de Pacientes com Linfoma Não-Hodgkin
Normalmente inclui:
● hemograma completo
● velocidade de hemossedimentação (VHS)
● estudos de bioquímica refletindo a funcionalidade de órgãos vitais, como o fígado;
● tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pelve
● biópsia da medula óssea
● níveis séricos de LDH
● níveis séricos de beta-2-microglobulina
● eletroforese de proteínas séricas
● sorologias: HIV, EBV, HTLV-1, HHV, hepatites
● endoscopia digestiva alta com biópsia para pesquisa de H. pylori (para linfoma MALT)

Estadiamento de Ann Arbor
A avaliação inicial de pacientes com LH ou LNH é feita de forma similar, e o estadiamento de
ambos os grupos de linfoma são feitos a partir do Estadiamento de Ann Arbor, criado
inicialmente para Linfoma de Hodgkin, porém atualmente utilizado também para Linfoma
Não-Hodgkin.

Estágio I: apenas uma cadeia linfonodal afetada, independente do número de linfonodos
acometidos
Estágio II: duas ou mais cadeias linfonodais afetadas, supradiafragmáticas
Estágio III: duas ou mais cadeias linfonodais afetadas, supra e infradiafragmáticas
Estágio IV: diversas cadeias linfonodais acometidas + acometimento extranodal (ossos,
vísceras, pele)
Em conjunto ao estágio, pode-se acrescentar:
S: se baço acometido
E: se doença extranodal
B: se houver sintomas B
Bulky
23

Exemplos:

Observação:
Os Linfomas de Hodgkin se espalham de forma ordenada de um grupo de linfonodos
para outro grupo (disseminação linfonodo a linfonodo, por contiguidade).
Os Linfomas não-Hodgkin se espalham de maneira não ordenada, e podem começar em
qualquer lugar do corpo.

Estadiamento de CotsWolds (Ann Arbor modificado):

Linfoma de Hodgkin
24
Responsável por 1% das neoplasias em jovens e por 18% de todos os linfomas.

O Linfoma de Hodgkin é caracterizado pela presença de células de Reed-Sternberg, que
são células gigantes, multinucleadas, com núcleo bilobulado (aspecto em “olho de coruja”),
mergulhadas em um infiltrado inflamatório característico.
Até hoje não se sabe qual tipo celular é acometido; acredita-se que são células que seriam
encaminhadas para a apoptose.
As evidências sugerem que o LH tenha origem em células B, mas ainda não se sabe ao
certo.
O Linfoma de Hodgkin divide-se em:
● LH com Predominância Linfocitária Nodular (apresenta marcadores diferentes em
relação ao LH clássico, tendo apresentação diferente e requerendo um tratamento
diferente)
● LH clássico
Este, por sua vez, subdivide-se em:
➢ Esclerose Nodular
➢ Rico em Linfócitos
➢ Celularidade Mista
➢ Depleção Linfocitária

Possui uma distribuição bimodal: faixa dos 20 e dos 80 anos
➢ Pacientes de idades mais novas nos EUA são acometidos mais comumente pelo
subtipo Esclerose Nodular
➢ Pacientes mais velhos, pacientes infectados com HIV e pacientes de países de 3º
mundo apresentam mais comumente os subtipos Celularidade Mista ou Depleção
Linfocitária.

Apresentação: linfonodomegalias grandes, principalmente cervical e mediastinal.
Imuno-histoquímica: CD15+, CD30+ (em geral)
Prognóstico: de 42 a 84% de sobrevida livre de doença em 5 anos
Infecção pelo HIV é um fator de risco para o desenvolvimento de LH.
Apesar de ainda não estar bem definido, sugere-se que a infecção pelo EBV possa
predispor ao desenvolvimento de LH.
Tratamento: quimioterapia, acrescida ou não de radioterapia (depende do estadiamento).

Linfoma de Hodgkin Clássico
O Linfoma de Hodgkin é um tumor caracterizado pela presença de células neoplásicas raras,
de origem em células B (genes de imunoglobulina são reorganizados, mas não expressados)
em uma massa tumoral que é amplamente policlonal e com expressivo infiltrado
inflamatório, provavelmente produzido em reação às citocinas produzidas pelas células
tumorais.
25
● A maioria dos pacientes apresenta-se com linfadenopatia palpável, principalmente em:

pescoço, área supraclavicular e axila.
● Mais da metade dos pacientes pode apresentar adenopatia mediastinal no momento
do diagnóstico, sendo inclusive esta a apresentação inicial em muitos casos.
● 1/3 dos pacientes possui sintomas B: febre, suores noturnos e perda de peso não
intencional maior que 10% nos últimos 6 meses.
● Ocasionalmente, o LH pode se apresentar como Febre de Origem Obscura (FOO),
sendo mais comum em pacientes mais idosos com LH tipo Celularidade Mista em sítio
abdominal.
● Raramente, a febre persiste por dias/semanas, sendo seguida por um intervalo afebril,
com, então, subsequente recorrência da febre. Esse padrão configura a Febre de
Pel-Ebstein.
● Ocasionalmente podem haver manifestações não usuais do LH:
➢ acometimento cutâneo (prurido, eritema e atrofia)
➢ degeneração cerebelar paraneoplásica
➢ síndrome nefrótica
➢ anemia hemolítica imune
➢ trombocitopenia
➢ hipercalcemia
● O diagnóstico é dado por biópsia.
● Avaliação dos pacientes com diagnóstico de LH:
➢ hemograma completo
➢ velocidade de hemossedimentação (VHS)
➢ estudos bioquímicos (LDH)
➢ raio X de tórax
➢ escaneamento por TC de tórax, abdome e pelve
➢ biópsia de medula óssea
➢ PET-scan: é mais utilizado para documentar a remissão do linfoma
● LH tipo Celularidade Mista e LH tipo Depleção Linfocitária: mais prevalentes em
pacientes HIV+
● Diagnósticos diferenciais: processos inflamatórios, mononucleose e síndromes
mono-like, LNH

Linfoma de Hodgkin com Predominância Linfocitária Nodular
● Há predominância de pequenos linfócitos, e as células de Reed-Sternberg são raras.
● Representa menos de 5% dos casos totais de LH.
● Tende a ter um curso crônico e relapso
● Pode sofrer transformação para Linfoma Não-Hodgkin Difuso de Grandes Células B
(porém não se usa a terminologia de Transformação de Richter)
● Tratamento: é controverso.
26

Linfoma Não-Hodgkin (LNH)
São linfomas mais comum em pessoas mais velhas e no sexo masculino.
É um grupo de linfomas que podem ser:
● De células B ou de células T
● De alto grau ou de baixo grau
● Associados a agentes infecciosos (por isso é importante, na avaliação inicial, pedir as
sorologias):
➢ HIV: predisposição ao L
infoma Não-Hodgkin Agressivo de Células B
➢ HTLV-1: muito prevalente no Brasil, na Ásia e no Caribe. O vírus HTLV (existem dois
subtipos, mas aqui estamos tratando do HTLV-1) possui a mesma forma de
transmissão que o HIV (transmissão vertical, via sexual, materiais perfurocortantes,
acidentes com material biológico, transfusão sanguínea) e pode gerar duas
consequências danosas ao indivíduo infectado:
○ LNH de linfócitos T - Linfoma Leucemia de Células T do Adulto (ATLL):
período de latência longo, o linfoma aparece muitos anos após a infecção pelo
vírus
○ Paraparesia Espástica Tropical/Mielopatia Associada ao HTLV-1: distúrbio
neurológico que ocorre mais frequentemente e possui um período de latência
menor quando comparado ao linfoma. É uma doença viral imunomediada,
lentamente progressiva e incapacitante da medula espinhal.
➢ EBV: pode estar associado ao desenvolvimento de:
○ LNH subtipo B
urkitt
○ Linfomas Não-Hodgkin Agressivos em pacientes imunocomprometidos, como o
Linfoma de Células T/NK, tipo nasal (LNKTN), um dos linfomas mais agressivos
que existem.
➢ HHV8: O herpesvírus humano 8 está associado ao desenvolvimento de:
○ Linfoma Primário de Efusão/Linfoma Primário de Cavidades em pessoas
infectadas com HIV: é um tipo raro de linfoma não Hodgkin de linfócitos B
maduros com morfologia de células grandes e que se manifesta com derrame
cavitário, geralmente em uma cavidade serosa.
○ Doença de Castleman multicêntrica: linfadenopatia difusa associado a sintomas
sistêmicos de febre, mal-estar e perda de peso.
➢ H. pylori: induz o desenvolvimento de Linfoma MALT Gástrico. Há evidências de
pacientes tratados com antibioticoterapia para erradicação da bactéria que
apresentaram regressão do linfoma MALT. O desenvolvimento do Linfoma MALT
ocorre devido a uma resposta imune vigorosa em resposta à presença da bactéria na
mucosa gástrica, e o estímulo antigênico crônico acaba por levar ao desenvolvimento
da neoplasia.
27
Obs: Linfomas MALT de pele podem ser relacionados com a infecção por Borrelia sp.
Linfomas MALT de intestino delgado podem ser relacionados com infecção por
Campylobacter jejuni.

Pacientes com imunodeficiência, seja ela primária (geneticamente determinadas) ou
secundária (adquiridas), são mais predispostos a desenvolverem LNH.
➢ primárias: imunodeficiências genéticas herdadas, Síndrome de Sjögren, Artrite
Reumatoide
➢ secundárias: HIV+, transplantados

Linfomas Não-Hodgkin de células B:
1. Linfoma Difuso de Grandes Células B
● Corresponde a 31% de todos os LNF, sendo o LNH mais comum.
● Acomete linfócitos B, marcador CD20+ (importante porque pode ser usado no
tratamento o rituximab, que melhorou muito a sobrevida de pacientes com esse câncer)
● É de alto grau, extremamente agressivo, requerendo tratamento assim que
diagnosticado.
● Possui 3 subtipos principais, de prognósticos diferentes:
➢ Centro Germinativo
➢ Células B Ativadas
➢ Primário de Mediastino
● Estudos citogenéticos e de genética molecular não são necessários para realizar o
diagnóstico.
● Esse linfoma pode se apresentar como uma doença primária do linfonodo ou em sítios
extranodais.
➢ Mais de 50% dos pacientes terão algum sítio extranodal acometido no momento do
diagnóstico, sendo os sítios mais comuns o trato gastrointestinal e a medula óssea.
28
➢ Como qualquer órgão do corpo pode ser acometido, é indispensável realizar uma
biópsia diagnóstica.
➢ Exemplos: linfoma difuso de grandes células B pancreático, linfoma difuso de
grandes células B cerebral, linfoma de efusão pleural. Essas diferentes
apresentações possuem diferentes prognósticos.
● Mais de 50% dos pacientes vão se apresentar no momento do diagnóstico com linfoma
disseminado (a biópsia de medula óssea demonstra esse envolvimento da medula,
caracterizando um linfoma).
● Sobrevida global de 10-65% em 5 anos
● Tratamento: quimioterapia acrescida ou não de radioterapia (mas geralmente não se faz
a radioterapia)

Obs: o linfoma difuso de grandes células B acomete linfócitos B que estão constantemente
em divisão celular; assim, a quimioterapia consegue ser curativa e o paciente tem chances
de se curar totalmente da neoplasia.

2. Linfoma Folicular
● Corresponde a 22% dos LNH
● Linfócitos B CD20+: o linfoma folicular é composto por células pequenas clivadas e
células grandes em proporções variadas, organizadas num padrão de crescimento
folicular. A confirmação do imunofenótipo da célula B (CD20+) e a existência de
expressão anormal da proteína BCL-2 confirma o diagnóstico.
● É preciso considerar coexistência com Linfoma Difuso de Grandes Células B*.
● É de baixo grau, não requerendo tratamento urgente.
● O principal diagnóstico diferencial é a hiperplasia folicular reativa.
● Geralmente os pacientes são assintomáticos, apesar de disseminado (isso é perigoso
porque acaba diagnosticando muito tardiamente). Geralmente o paciente só começa a
ser sintomático quando a linfonodomegalia começa a comprimir grandes vasos e
vísceras, que é quando se é indicado o tratamento.
● Quando sintomáticos, a apresentação mais comum é linfadenopatia nova e indolor. É
típico ocorrer envolvimento linfoide em múltiplos sítios distintos. Qualquer órgão pode
ser acometido pelo Linfoma Folicular, e acometimento extranodal pode ocorrer.
● A maioria dos pacientes não apresenta sintomas B associados à linfadenopatia (febre,
suor e perda ponderal).
● *Síndrome de Richter: transformação do linfoma folicular de baixo grau num linfoma
agressivo (linfoma difuso de grandes células).
● Tratamento:
➢ Pacientes assintomáticos: watch&wait (WW). Como 25% dos pacientes com
Linfoma Folicular apresentam regressão espontânea do tumor, sem qualquer tipo
de terapêutica, a conduta de WW é a escolha para pacientes assintomáticos, e
29
inclusive é a conduta de escolha também para pacientes mais velhos com estágios

avançados da doença, em que um tratamento agressivo com quimio e radio não
possui muito benefício em uma idade de fim de vida.
➢ Pacientes sintomáticos: tratamento com quimioterapia e radioterapia.

Obs: o linfoma folicular acomete células B mais quiescentes (sofrem divisão celular, ficam
quiescentes, muito tempo depois fazem outra divisão, adotam comportamento quiescente
novamente), diferentemente do Linfoma Difuso de Grandes Células B. Assim, a quimioterapia, que
age justamente na divisão celular desenfreada, não consegue ser curativa, apenas faz um ganho de
sobrevida ao paciente. O linfoma folicular acaba sendo uma doença crônica, que o paciente terá para
sempre (o lado bom é que nem sempre precisará de tratamento; se permanecer assintomático a vida
inteira, não precisa de quimioterapia).

3. Linfoma de Burkitt (LLA tipo L3)
Obs: L
LA = leucemia linfoide aguda

● É o linfoma mais agressivo que existe.
● Acomete linfócitos B C
D20+
● É de alto grau, podendo todas as células estarem em divisão:
Ki-67 em até 100% (O biomarcador Ki-67 é produzido durante a
fase ativa da proliferação celular, ou seja, sua presença indica que a célula está em
crescimento e divisão celular ativa).
● 3 formas principais de apresentação:
➢ endêmico: associado ao EBV
➢ esporádico
➢ associado ao HIV/associado à imunodeficiência
● Pode ser confundido, ao exame histopatológico, com Linfoma Difuso de Grandes
Células B.
● Apresentação comum: linfadenopatia periférica ou massa intraabdominal.
● Como geralmente acometem a região cervical, rapidamente podem comprimir a
traqueia, necessitando de tratamento urgente assim que diagnosticados.
● É o tumor humano mais rapidamente progressivo, com alta propensão a dar
metástase para o SNC. Por isso, a avaliação inicial desse linfoma deve sempre incluir
a análise do líquor para excluir metástase.
● Qualquer atraso no diagnóstico e na instituição de terapia pode afetar muito o
prognóstico do paciente.
● Tratamento: quimioterapia agressiva, sendo muito responsivos ao tratamento.
● Taxa de cura (maior quanto mais precoce o tratamento for instituído): 60-90% dos
casos tratados

O linfoma de Burkitt é muito agressivo, mas se o tratamento for instituído a tempo, é muito curável.
30

4. Linfoma de Células do Manto
● Acomete mais homens: 4H:1M
● Principalmente indivíduos na 7ª década de vida
● Geralmente muito agressivo (apesar de poder ter apresentações indolente):
aproximadamente 70% dos pacientes estarão no estágio 4 da doença no momento do
diagnóstico, com acometimento frequente da medula óssea e do sangue periférico.
● A apresentação mais comum é linfadenopatia palpável acompanhada de sintomas
sistêmicos
● O órgão extranodal mais acometido é o trato gastrointestinal. Pacientes com polipose
linfomatosa no intestino grosso geralmente possuem Linfoma de Células do Manto.
● De difícil tratamento, independente de ser agressivo ou indolente: sobrevida de 5-7
anos
● As células B neoplásicas regularmente expressam de forma exarcebada a proteína
BCL-1
● Tratamento: quimioterapia seguida de transplante autólogo de medula óssea (as
células-tronco do próprio paciente são removidas de sua medula óssea ou sangue
periférico antes do transplante, sendo armazenadas até o momento do transplante).

5. Linfoma de Zona Marginal
Possuem sobrevida grande: sobrevida em 5 anos > 90%
Apresentações possíveis:
A) Linfoma Nodal de Zona Marginal: linfoma confinado ao linfonodo

B) Linfoma Extranodal de Zona Marginal Tipo MALT: linfoma que acomete as
mucosas. Um exemplo é o linfoma associado à infecção pela H.pylori, que é o linfoma
extranodal mais comum.
➢ O diagnóstico pode ser feito a partir do padrão característico de infiltração dos
linfócitos pequenos, que são células B monoclonais CD5 negativas.
➢ Algumas vezes pode ocorrer transformação para Linfoma Difuso de Grandes
Células B.
➢ Sítios possíveis: estômago (mais comum), órbitas, intestino, pulmões, tireoide,
glândulas salivares, pele, tecidos moles, bexiga, rins e SNC.
➢ Pode se apresentar como uma massa nos exames de imagem e ser associado
com sintomas locais (ex: desconforto epigástrico).

Obs: o linfoma MALT gástrico pode ser curado através de antibioticoterapia + IBP,
podendo nem precisar de quimioterapia ou radioterapia, dependendo do
estadiamento

31
C) Linfoma Extranodal de Zona Marginal Esplênico: geralmente são indolentes.

Linfomas Não-Hodgkin de células T:
● São bem menos prevalentes que os linfomas não-Hodgkin de células B,
correspondendo a 15% de todos os LNH.
● Costumam ser muito agressivos.
● Podem ter origem em células T imaturas (blastos) ou células T maduras.
● Subtipos:
➢ cutâneos
➢ periféricos

Aqui, vamos tratar das desordens de células T maduras periféricas:

1. Linfoma Leucemia de Células T do Adulto (ATLL)
● Geralmente apresenta-se como um linfoma cutâneo
● Acomete células T
CD4
● Corresponde a 9,6% dos LNH T
● Epidemiologia: Brasil, Japão, Caribe, América do Sul
● É uma manifestação da infecção pelo retrovírus HTLV-1. Esse vírus pode gerar o ATLL
ou a paraparesia espástica tropical.
● Pacientes podem ser infectados pelo HTLV-1 através de: transmissão transplacentária,
leite materno, transfusão sanguínea, via sexual e através de objetos perfurocortantes.
➢ pacientes infectados através do aleitamento materno possuem maiores chances de
desenvolver o linfoma.
➢ pacientes infectados durante a idade adulta, por via sexual ou transfusional
possuem maiores chances de desenvolver a paraparesia tropical espástica (possui
tempo de latência menor para desenvolver).
Obs: não existe um screening de sorologia para HTLV-1 na gestação e nos bancos
de sangue, o que, se fosse imposto, reduziria em muito a transmissão e a
apresentação maléfica que esse vírus pode ter.

● Possui 4 subtipos de apresentação inicial:
➢ Linfomatoso (5%): mortalidade elevada
➢ Agudo (6%): mortalidade elevada
➢ Crônico (27%)
➢ Latente (63%)

● Um subconjunto de pacientes tem uma clínica latente curso e sobrevida longa, mas a
maioria dos pacientes apresenta-se com uma d
oença agressiva, manifestada por:
32
➢ linfadenopatia
➢ hepatoesplenomegalia
➢ infiltração cutânea
➢ infiltrados pulmonares: devido ao tumor em si ou devido a infecções oportunistas
decorrentes da imunodepressão gerada pela neoplasia
➢ hipercalcemia
➢ lesões ósseas líticas
➢ níveis elevados de LDH
● As lesões cutâneas podem ser pápulas, placas, tumores e ulcerações.
● Não é comum ter envolvimento de medula óssea, sendo, então, incomum haver anemia
e trombocitopenia.
● O exame do sangue periférico demonstrando células TCD4 anormais, pleomórficas
(“células em flor”), em associação com sorologia positiva para o HTLV-1, fecha o
diagnóstico.
● Apesar de ser responsivo à quimioterapia, a remissão completa é incomum, tendo
média de sobrevivência de 7 meses.
● Tratamento: antirretroviral + INF (interferon) o
u quimioterapia

2. Micose Fungoide ou Linfoma Cutâneo de Células T (LCCT)
● Acomete linfócitos TCD4
● Células com núcleo cerebriforme
● Acomete mais a faixa etária dos 50 anos, sendo mais comum em homens e em negros.
● Apresentação: placas e nódulos cutâneos.
● É um linfoma indolente: geralmente o paciente possui história de muitos anos de
eczema e lesões dermatológicas antes do diagnóstico ser corretamente estabelecido.
● Nos estágios iniciais, a biópsia pode ser difícil de interpretar, só sendo possível fechar o
diagnóstico após observar e acompanhar o paciente com o tempo.
● Em estágios avançados, a micose fungoide pode se espalhar para linfonodos e órgãos
viscerais.
● Pacientes com micose fungoide podem desenvolver:
➢ eritroderma generalizado (eritrodermia esfoliativa)
➢ Síndrome de Sézary: é a leucemização da micose fungóide, com a circulação de
células tumorais (linfócitos) no sangue apresentando aspecto cerebriforme.
● O tratamento é paliativo.

3. Linfoma Anaplásico de Grandes Células T ALK +
● Compreende <5% dos LNH de células T (pouco prevalente)
● Acomete mais jovens (aproximadamente na faixa dos 30 anos) e homens (70%).
● Metade dos pacientes podem apresentar sintomas sistêmicos e níveis elevados de LDH.
● Apresentação extranodal e sistêmica comum (ex: coluna, ossos, músculos)
33
● Raramente ocorre acometimento gastrointestinal ou da medula óssea.

● Frequentemente há e
nvolvimento cutâneo.
● Sobrevida global em 5 anos = 79%
● As células neoplásicas são células T CD30+
● Frequentemente ocorre superexpressão de ALK (proteína cinase de linfoma anaplásico),
ou seja, são linfomas ALK+
➢ o marcador histoquímico ALK, quando positivo, confere bom prognóstico
➢ a minoria dos casos é ALK-
● Apesar de anaplásico, é o linfoma agressivo com maior taxa de sobrevivência (>75% em
5 anos) após o tratamento.
● Tratamento: quimioterapia.

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)
Observação: O linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC) é considerado uma variante tumoral da
leucemia linfocítica crônica e, por conseguinte, a mesma doença.

Apresentação
A LLC é uma neoplasia de c élulas B. Pode-se apresentar como linfoma ou como leucemia:
● Quando é estritamente nodal, acometendo apenas o linfonodo, apresenta-se como
LINFOMA NÃO HODGKIN. Quando se apresenta como linfoma (acometimento
estritamente linfonodal), é responsável por cerca de 7% de todos os LNH.
● Quando há linfonodos acometidos e células clonais circulantes na corrente sanguínea,
apresenta-se como LEUCEMIA. A
LLC é o tipo mais comum de leucemia linfoide.

Epidemiologia
Acomete mais idosos, e é muito raro ocorrer em crianças.
É o tipo de leucemia mais frequente nos países ocidentais.

Quando Suspeitar
Geralmente, a LLC constitui um achado incidental quando o paciente realiza um hemograma
completo por alguma outra razão. Contudo, pode-se realizar um escaneamento para buscar
uma possível LLC a partir de algumas apresentações clínicas e laboratoriais:
● fadiga, infecções frequentes e linfadenopatia nova
● anemia hemolítica autoimune
● trombocitopenia autoimune
● aplasia de hemácias

Características diagnósticas:
34
● Linfócitos > 5.000/mm3 sustentadamente (mais de 3-6 meses). Se o paciente
apresentar essa linfocitose sustentada, na ausência de infecções e viroses, pesquisar
LLC.
● Células B monoclonais expressando antígeno CD5: importante para diagnóstico, visto
que apenas a LLC e o Linfoma de Células do Manto são CD5+
● Caráter indolente:
Quando se apresenta como linfoma, a anormalidade mais comum é a linfadenopatia
assintomática, acrescida ou não de esplenomegalia.

Manifestações:
● esplenomegalia
● anemia
● trombocitopenia
● linfonodomegalia múltipla e disseminada
● linfocitose

Métodos Diagnósticos:
● imunofenotipagem
● imuno-histoquímica

O que pesquisar num paciente com diagnóstico de LLC
Os pacientes com LLC de células B típicas podem ter o curso da doença complicado por
anormalidades imunológicas, como:
➢ anemia hemolítica autoimune
➢ trombocitopenia autoimune
➢ hipogamaglobulinemia

Forma linfomatosa (restrita ao linfonodo, sem células neoplásicas circulantes): Linfoma Não
Hodgkin Linfocítico de Pequenas Células.
A forma linfomatosa, estritamente nodal, é o LNH Linfocítico de Pequenas Células, no qual
ainda não ocorre a linfocitose, porque as células neoplásicas não estão circulantes.
Quando a neoplasia sai do linfonodo e ocorre a circulação de células neoplásicas com
linfocitose, caracteriza-se a LLC.

Transformação para linfoma agressivo: Transformação/Síndrome de Richter
A transformação de Richter é a transformação da LLC em um linfoma agressivo, como
um linfoma difuso de grandes células B.

Critérios para instituir o tratamento:
35
A LLC é uma doença de idosos e, por ser indolente, não são todos os casos que precisam de
tratamento.
Deve-se tratar quando ocorre:
● aumento celular rápido
● anemia
● trombocitopenia
● compressão de estruturas

Tratamento:
Quimioterapia ou imunoterapia, dependendo do caso.

Obs: Leucemia Linfocítica Aguda (LLA)
Pode ser subdividida em 3 subtipos: L1, L2 e L3, sendo o L3 o Linfoma de Burkitt (neoplasia
de células B maduras).

Em contraste à LLC, a LLA acomete mais crianças e jovens, com um segundo pico (menor)
de prevalência na faixa etária dos idosos.
A avaliação clínica precisa ser completada com hemograma completo, estudos químicos
para avaliar a função de órgãos vitais, biópsia de medula óssea com subsequente estudos
genéticos e imunológicos e punção lombar. Mais para frente, é preciso que se faça uma
pesquisa para excluir envolvimento oculto do SNC.

Desordens Linfoma-Like:
● Hiperplasia Linfóide Reativa Atípica
● Reação a drogas, como fenitoína e carbamazepina
● Desordens imunes: artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico
● Infecções virais: EBV, CMV
● Infecções bacterianas
● Doença de Castleman: linfadenopatia localizada ou disseminada, podendo ter sintomas
sistêmicos. Associada à infecção pelo HHV8.
● Doença de Rosai-Dorfman
● Papulose Linfomatóide

Apêndices:
36

Aula 05: Casos Clínicos de Linfomas e Métodos Diagnósticos (síncrona)

- Solicitar imunofenotipagem e hematoscopia
- Quando o paciente apresenta linfócitos muito aumentados, a primeira hipótese pode ser
infecção viral, porém a linfocitose vai caindo com o passar do tempo, diferente de um
linfoma;
- Imunofenotipagem de sangue periférico e não de MOV, já que há uma linfocitose
exacerbada, que são linfócitos clonais, então possuirão os mesmos marcadores fenotípicos
dos linfócitos que estão sendo formados na medula. Faz-se imunofenotipagem da MOV
quando há uma pancitopenia, porque no sangue periférico pode não ter nenhuma célula
patológica, já que há poucas células, então precisa procurar na medula;
- A hipótese diagnóstica é uma LLC, que envolve células (linfócitos) já maduras;
- LLC: > 5000 linfócitos mantidos por mais de 3 meses; paciente assintomático; pode ter
linfonodomegalias ou visceromegalias; a biópsia de linfonodo vai mostrar um linfoma
37
linfocítico de pequenas células, que pode estar restrito ao linfonodo (linfoma linfocítico de
pequenas células linfonodal) ou pode estar presente no sangue periférico também (LLC);

- Paciente HIV+ com linfonodomegalia súbita com febre: hipóteses
→ EBV, mononucleose: prescrever sorologia EBV
→ CMV:
→ Tuberculose ganglionar: biópsia de linfonodo
→ Linfadenopatia persistente generalizada por conta do HIV
Obs: essas doenças infecciosas podem cursar com linfonomegalia de crescimento súbito,
mas que vai reduzindo com o passar dos dias. Já a linfonomegalia de linfoma cresce cada
vez mais, sem parar, sem reduzir, podendo chegar até o ponto de não permitir que o
paciente fique com a cabeça reta.

- O exame padrão-ouro para acometimento linfonodal e linfonodomegalia é a biópsia.
Porém, precisa-se realizar a propedêutica adequada antes:
→ linfonodos fistulizados não indicam linfoma
→ linfonodos não aderidos a planos profundos, dolorosos, eritematosos falam mais a favor
de doenças infecciosas
→ quando o linfonodo possui características mais infecciosas, não precisa fazer biópsia
excisional, basta uma punção por agulha fina
→ desconfiar de linfoma: massa mais endurecida, que cresce cada vez mais e rapidamente,
pode ser doloroso, mas sem outros sinais flogísticos = nesse cenário, deve-se realizar a
biópsia excisional

- O linfoma mais provável é o Linfoma de Burkitt associado ao HIV:
→ a cada dia o linfoma duplica de tamanho, crescimento muito acelerado, pode até obstruir
a traqueia, configurando uma emergência hematológica
→ o exame padrão-ouro é a biópsia incisional; contudo, a biópsia normal demora muito a
sair o resultado (ainda vai pra IHQ, etc), então é preciso fazer uma biópsia com congelação
em sala para ter um resultado ali na hora, porque o paciente corre risco de vir à óbito por
compressão de estruturas vitais pelo tamanho do linfonodo aumentando cada vez mais.
38

Obs: quando a linfonodomegalia é pequena, pode-se pedir para retornar dali a 48h para
analisar se houve crescimento linfonodal nesse intervalo
Obs: linfonodomegalias pequenas e múltiplas falam mais a favor de causas infecciosas
Obs: pacientes que relatam crescimento de linfonodo muito rápido (ex: “há duas semanas
não estava assim”), devemos correr com a biópsia e congelação para ter um diagnóstico
rápido, porque pode rapidamente comprimir a traqueia e o paciente vir a óbito por
insuficiência respiratória
Obs: em pacientes muito graves, com linfonodomegalia monstruosa, já com dificuldade de
respirar, deve-se fazer a biópsia e instituir imediatamente a quimioterapia, mesmo antes do
resultado da biópsia, porque o paciente está correndo risco de vida

- Paciente jovem, linfonodomegalia com evolução de 6 meses (evolução prolongada), febre,
suor noturno e perda ponderal importante = LINFOMA DE HODGKIN
→ se fosse um paciente idoso, pensaríamos em linfoma folicular
→ paciente jovem: LINFOMA DE HODGKIN!
→ febre + suores patológicos noturnos + perda ponderal maior que 10% nos últimos 6
meses = SINTOMAS B
→ febre de Pel Ebstein: é uma febre de padrão intermitente típica de linfoma Hodgkin
→ o linfoma de Hodgkin atinge qualquer idade, porém possui dois picos (20-30 anos e
50-60 anos)

- Apresentação clínica são os sintomas B e as linfonodomegalias

- Estadiamento: IIB
→ atinge duas cadeias acima do diafragma: cervical anterior e cervical posterior
→ possui sintomas B

- Hoje dividimos o LH em LH Clássico e LH com Predomínio ???
39
→ não precisa saber todas as subclassificações do LH clássico, porque o tratamento dos LH

clássicos é o mesmo

Obs: o estadiamento Ann Arbor foi feito para linfoma de Hodgkin (LH); contudo, pode-se
usar para linfomas não-Hodgkin (LNH)
→ isso porque o LH possui uma disseminação linfonodo a linfonodo, por contiguidade
→ doença IE = 1 cadeia linfonodal acometida no mediastino, que é contígua à pleura, e a
pleura foi invadida pelo linfoma (acometimento pleural contíguo ao linfonodo doente); 1
cadeia linfonodal acometida contígua ao pâncreas e uma porção do pâncreas acometida
pela neoplasia é IE também
→ doença IV = doença APENAS à distância

- Linfomas T são muito raros, e muitas vezes são tratados mesmo sem o diagnóstico correto

- Linfomas T são muito relacionados à infecção pelo HTLV-1, que é um vírus endêmico no
Brasil, no Japão e na Índia
→ geralmente o paciente que desenvolve o linfoma T é aquele que foi infectado com esse
vírus durante a gestação (transmissão vertical)
→ pacientes que são infectados pelo HTLV-1 por via sexual geralmente não desenvolvem o
linfoma T porque não dá tempo de desenvolver, a evolução é bem lenta

- Linfomas T também podem ser relacionados à HIV, HHV

- A sorologia mais importante, já que o paciente tem um linfoma T que são linfomas
periféricos gerados a partir de uma infecção viral, no Brasil = HTLV-1
→ se o HTLV-1 for negativo, não vai ter ATLL (linfoma T de adultos)
→ se o HTLV-1 for positivo, não fecha diagnóstico de ATLL, ainda precisa fazer biópsia com
os marcadores de IHQ, porque pode ser outro linfoma
→ diagnóstico ATLL = HTLV-1 + linfoma
→ DD de nódulo violáceo: linfoma cutâneo, micose fungoide (menos parecido, mas pode ser)

40
- Quando se suspeita de linfoma ou já possui diagnóstico de linfoma = PEDIR TODAS AS
SOROLOGIAS!
→ HIV, HTLV-1, hepatites, CMV, EBV, HHV
→ não se pode tratar com quimioterapia um paciente com infecção viral em curso

- É um LNH Folicular, ou seja, um linfoma indolente, de divisão celular lenta e pausada.
Como a cura de linfoma se dá a partir da divisão celular, não há cura. O que se faz é tratar o
linfoma indolente quando ele incomoda. Enquanto assintomático, não necessita de
tratamento. Pode começar a precisar de tratamento quando:
→ compressão de estruturas por massa linfonodal grande
→ trombose
→ aumento cervical importante por linfonodomegalia

- O LNH Folicular é WATCH&WAIT: acompanhar e só tratar quando há sintomatologia
→ acompanhar de 6 em 6 meses; se o paciente quiser acompanhar mais de perto, pode ser
de 3 em 3 meses

- Aumento abrupto de um linfonodo cervical num cenário de LNH Folicular Indolente:
→ Transformação de Richter: transformação de um linfoma indolente em um linfoma
agressivo
→ A Síndrome de Richter clássica diz respeito a um LLC que evolui com um linfoma difuso
agressivo, porém tem sido usada a outros linfomas como o folicular:
LLC → linfoma difuso LNH Folicular → linfoma difuso
Obs: geralmente essa transformação de agressividade é para um linfoma difuso, mas nada
impede que ocorra para um Burkitt, por exemplo

Obs: a quimioterapia é a mesma para LNH Folicular sintomático e para LNH com
transformação de Richter

41
Aula 6 (24/10): Síndromes Mieloproliferativas - Lavínia (assíncrona)

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS CRÔNICAS
Definição
Também podem ser chamadas de Neoplasias Mieloproliferativas.
São doenças clonais crônicas, que são geradas a partir de um precursor comum, o
hemocitoblasto ou células-tronco hematopoiética (todas as doenças listadas abaixo
possuem o mesmo tipo celular como origem, a célula precursora mieloide).
➢ Policitemia Vera: predomínio de hiperplasia eritrocítica ou megacariocítica
➢ Trombocitemia Essencial: predomínio de hiperplasia eritrocítica ou megacariocítica
➢ Mielofibrose Primária: predomínio de hiperplasia eritrocítica ou megacariocítica
➢ Leucemia Mieloide Crônica: predomínio de neutrofilia

As três primeiras desordens (PV, TE e MP) possuem muita sobreposição e podem
transformar-se uma na outra.

Todas as desordens possuem:
● origem numa célula progenitora hematopoiética multipotente
● hiperprodução de uma ou mais linhagens de elementos sanguíneos, sem displasia
significante (as células só se proliferam, sem demonstrar anormalidades)
● predileção por hematopoiese extramedular (porque a medula, por estar tão
funcionante com a proliferação de células, vai falhando gradualmente)
● predileção por mielofibrose (porque a medula acaba falhando)
● possibilidade de desenvolver leucemia aguda (caracterizando um processo de agudização
de quadros que são crônicos)

Essas doenças podem atingir uma ou mais linhagens (ex: podem atingir somente eritrócitos,
ou podem atingir eritrócitos + plaquetas).
➢ Maturação Terminal: essas células neoplásicas aparecem no sangue periférico
completamente maduras (diferentemente das leucemias, nas quais as células
sanguíneas doentes, liberadas para o sangue periférico, são células novas, menos
diferenciadas, os blastos).

As doenças mieloproliferativas crônicas são muito semelhantes entre si (por isso o grupo se
chama Síndromes Mieloproliferativas), não apenas nas manifestações geradas, mas também
na determinação genética. A mutação JAK2, por exemplo, está presente em várias destas
doenças (PV, TE e MF). Por isso é tão difícil, mas ao mesmo tempo tão importante, realizar o
diagnóstico diferencial entre elas.
A presença de mutação JAK2 fala a favor de doença de caráter clonal.
42

A célula HSC é a célula-tronco hematopoietica, a afetada pelas síndromes mieloproliferativas.

Essa imagem é importante para as síndromes mieloproliferativas, pois mostra que a origem delas
pode estar numa mutação de um alelo do gene JAK2, e que, dependendo do ponto onde essa
mutação ocorreu nesse gene JAK2, doenças diferentes podem ser geradas.
Policitemia vera: mutação no gene JAK2 V617F ou mutação no éxon 12 da JAK2.

POLICITEMIA VERA (PV)
Nessa doença, os progenitores mieloides produzem muitas hemácias, de forma clonal.
Trata-se de uma proliferação eritroide clonal exacerbada, num contexto de normalidade de EPO,
ausência de EPO ou hipóxia (ou seja, proliferação de hemácias que não pode ser explicada por
aumento de EPO ou por estímulo à baixa concentração de oxigênio).
Importante diferenciar com:
➢ os tumores renais, que podem levar a um aumento de eritropoietina, gerando aumento da
produção de hemácias; contudo, essa eritrocitose não é de caráter clonal.
➢ condições de hipóxia, como elevada altitude e DPOC, que vão induzir a maior formação de
hemácias a fim de otimizar o máximo possível a captação de oxigênio (que já é pouca).

43
Pensando em um caráter de consulta em medicina geral, e não em hematologia, é preciso pesquisar
outras causas para o aumento de células sanguíneas, antes de considerar causas hematológicas,
como as síndromes mieloproliferativas, porque é muito mais comum o paciente ter um aumento
celular reacional a infecções, inflamações e deficiências, do que por doenças hematológicas que são
raras.

Características:
● Outras séries podem estar aumentadas, além das hemácias, como plaquetas e leucócitos:
pode haver aumento de hemácias em concomitância ao aumento de outra série celular, ou
também pode se mostrar, inicialmente, com um aumento de outra série, sem eritrocitose
associada. Isso pode dificultar o diagnóstico, já que se sobrepõe às outras síndromes.
Exemplo: paciente que se mostra com trombocitose, não podemos descartar PV porque é uma
possível apresentação dessa doença. Assim, a ausência de eritrocitose não descarta a
possibilidade de PV. Na prática, diante de um paciente suspeito, devemos suspeitar de todas as
síndromes mieloproliferativas.
● 96% dos casos são JAK2 (V617F) positivo: 6% são JAK2 éxon 12 positivo e 2% são JAK2
negativos
● É uma doença de pessoas mais idosas, principalmente acima de 60 anos.
● É uma doença rara: 2 casos a cada 100.000 pessoas ao ano

Sinalização da via JAK-STAT
Por conta dessa mutação no gene JAK2 (que troca uma valina por uma fenilalanina: V617F), quando
a EPO (que está em concentrações normais) se ligar ao receptor na célula-tronco hematopoiética,
haverá uma sinalização permanente da via JAK-STAT, com consequente produção clonal ininterrupta
das hemácias. Assim, a mutação na JAK2 causa ativação constitutiva.
44

No contexto da PV, a ativação constitutiva da JAK2 explica:
➢ a hipersensibilidade da medula a níveis normais de eritropoietina
➢ a formação de colônias eritroides independente de estímulo da EPO
➢ a resistência à apoptose na ausência de EPO.
Obs: 95% dos pacientes expressam a mutação JAK2 V617F, seja em heterozigose ou em
homozigose. O restante dos pacientes, em sua maioria, expressam a mutação no éxon 12 da JAK2,
não sendo diferentes clinicamente daqueles que expressam a V617F.

Apresentação Clínica
É fruto da presença excessiva de hemácias no leito capilar:
● Pletora: paciente com o rosto vermelho.
● Hipertensão arterial sistólica: devido à eritrocitose descontrolada, que gera hiperviscosidade
sanguínea.
● Eritromelalgia: efeito do excesso de hemácias no leito capilar, fazendo com que as pontas dos
dedos fiquem túrgidas, acompanhado de dor e mudança de temperatura (calor), podendo até ter
espasmo arterial. Pode confundir-se com fenômeno de Raynaud.
A eritromelalgia é um complexo sintomático (eritema, queimação e dor) das extremidades..
● Úlceras: como as hemácias estão em grande quantidade, elas não conseguem circular de forma
adequada no leito capilar. Assim, o oxigênio não é devidamente entregue aos tecidos (devido ao
tráfego congesto de hemácias), podendo predispor ao aparecimento de úlceras.
● Distúrbios visuais.
● Zumbido: devido à eritrocitose descontrolada, que gera hiperviscosidade sanguínea.
● Cefaleia: devido à eritrocitose descontrolada, que gera hiperviscosidade sanguínea.
45
● Astenia.
● Prurido, agravado com banho quente (ainda não se sabe a explicação dessa manifestação).
● Esplenomegalia: visto que o baço é o órgão responsável pela reciclagem de hemácias, acaba
ocorrendo esplenomegalia porque há muitas hemácias na circulação, sobrecarregando a função
esplênica.
● Trombose ou sangramento: a trombose da PV não é primariamente relacionada à trombocitose,
e sim à eritrocitose. Contudo, a PV pode cursar com trombocitose, o que acaba por contribuir
com a propensão à formação de coágulos e trombos. Qualquer vaso pode ser afetado pela
trombose, mas os principais são os da vasculatura cerebral, cardíaca e mesentérica.
Sangramentos e hemorragias podem ocorrer devido ao excesso de hemácias.

➢ De 10 a 15% dos pacientes com PV, no estágio inicial da doença, podem não apresentar um aumento
de hemácias, e sim um aumento de plaquetas, que pode se confundir com Trombocitemia Essencial.
➢ 20% dos pacientes podem evoluir com metaplasia de medula óssea, e muitos terão o desenvolvimento de
fibrose de medula óssea (mielofibrose) e evolução para leucemia mieloide aguda. A fibrose ocorre, em parte,
porque a medula fica hiperfuncionante com a doença, sofrendo, posteriormente, uma falência; em outra
parte, pode também ocorrer a liberação de interleucinas pelas células clonais, que recrutam e ativam
fibroblastos na medula, levando ao desenvolvimento da fibrose. Contudo, esse é outro momento de dúvida
diagnóstica: até que ponto pode-se dizer que a PV evoluiu com fibrose (o que é possível) ou que na
verdade não era uma Mielofibrose desde o início, mas que cursou com proliferação clonal de hemácias
numa fase inicial?

Diagnóstico
Segundo a OMS, é preciso haver:
2 critérios maiores + 1 critério menor

OU
hemoglobina aumentada (que é um critério maior) + 2 critérios menores
Critérios maiores:
● Hemoglobina aumentada: > 18,5 g/dL em homens e > 16,5 g/DL em mulheres
● JAK2+

Critérios menores:
● Panmielose na biópsia de medula óssea: todos os precursores muito aumentados.
46
● Níveis baixos de EPO

● Formação de colônias eritroides endógenas (EEC) in vitro: não realizado no Brasil

Obs: hematócrito também vai estar muito aumentado.
Obs: como clínicos, a suspeita precisa surgir quando temos um paciente com hemoglobina e hematócrito
aumentados e uma depleção de EPO, e, em seguida, solicitar pesquisa genética de gene JAK2 (V617F). Na
ausência da variante V617F, recomenda-se a realização do exame de sequenciamento do éxon 12 do gene JAK2
para pacientes com PV.
Obs: Quando a PV se apresenta com eritrocitose + leucocitose e/ou trombocitose e/ou esplenomegalia, é mais
fácil realizar a suspeição.
Contudo, quando a única manifestação é o aumento da hemoglobina ou do hematócrito, é muito difícil fazer o
diagnóstico só com o hemograma, visto que, a não ser que Hb > ou igual a 20g/dL ou Hematócrito > ou igual a
60%, é impossível distinguir a eritrocitose verdadeira de desordens que causam hemoconcentração por
contração de volume plasmático. Por isso é essencial prosseguir a pesquisa diagnóstica com estudo citogenético.

Prognóstico
Teoricamente, 18 meses de vida sem tratamento (mas, na realidade, pacientes podem viver por
décadas):
➢ quadros trombóticos
➢ evolução para fibrose de medula óssea
➢ progressão para leucemia aguda

Tratamento
O tratamento é sintomático, não há cura.
Em algum momento, o paciente vai evoluir para uma mielofibrose ou para uma leucemia mieloide
aguda.
● Medicamentos citorredutores
● Flebotomia: paciente vai em bancos de sangue para realizar sangrias, sendo o sangue
descartado, e não doado. A flebotomia periódica serve para manter os níveis de hemácia normais
e também para induzir um estado de deficiência de ferro, que previne a acelerada reexpansão
clonal das hemácias.
● Uso constante de anticoagulantes devido à propensão a quadros trombóticos.
● Inibidor de JAK2: Ruxolitinib (na prática não é disponível, nem no SUS, nem no privado).

Obs: com exceção de casos em que um acesso venoso não pode ser conseguido para a realização de
flebotomia, a quimioterapia n
unca é a escolha para reduzir a massa eritrocitária.
Obs: a anticoagulação é sempre feita em pacientes com plaquetas acima do limite superior de
normalidade (LSN) e hemácias acima do LSN, prosseguindo com monitoramento do exame.

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL (TE)
Também chamada de Trombocitose Essencial.
Devido a um número aumentado de megacariócitos neoplásicos presentes na medula óssea, haverá
aumento da produção de plaquetas, com m
assa plaquetária elevada de forma sustentada.

Plaquetas > 450.000/mL (aumento sustentado)
47
É uma doença de diagnóstico de exclusão:

É importante pontuar que o aumento plaquetário é comum a diversas condições clínicas normais do
dia-a-dia, como fases agudas de quadros infecciosos/inflamatórios (trombocitose reativa) e
deficiência de ferro (anemia ferropriva). Contudo, nestas condições, o aumento não é sustentado e
eventualmente os níveis plaquetários normalizar-se-ão.
Assim, diante de um paciente com plaquetas acima de 450.000, é essencial descartar infecção em
curso, estados inflamatórios (atenção especial para doenças reumatológicas, como gota e artrites) e
deficiência de ferro.

Deve-se suspeitar de TE diante de um paciente com aumento sustentado de plaquetas, que possui
provas inflamatórias (proteína C reativa e VHS) negativas e níveis normais de ferro.
Só se faz estudos de medula óssea para esclarecimento em pacientes que comprovadamente
possuem níveis normais de ferro e marcadores inflamatórios negativos.

Características:
● Acomete mais idosos, principalmente > 50 anos.
● Acomete mais mulheres.
● É uma doença rara, com 2,5 casos em 100.000 habitantes ao ano.
● Mutação JAK2 positiva em 50% dos casos, no ponto de corte V
617F
● Mutação no gene M
PL em 4% (não se faz no SUS)
● Mutação no gene calR ( não se faz no SUS)

Apresentação Clínica e Laboratorial:
Ocorre pelo número aumentado de plaquetas no sangue periférico:
● Trombose
● Eritromelalgia: obstrução de leito capilar pelo número aumentado de plaquetas (que pode,
inclusive, chegar a 4 milhões). As pontas dos dedos ficam túrgidas, acompanhados de dor,
podendo até ter espasmo arterial, lembrando o fenômeno de Raynaud.
48
● Hemorragia: atenção para pontos de corte acima de 1 milhão de plaquetas.

Para as plaquetas aderirem, ao endotélio em também entre si, é preciso que haja uma ligação a
partir do fator de von Willebrand (FvW). Com um número excessivo de plaquetas, o FvW é
muito utilizado, havendo um desequilíbrio entre a proporção de plaquetas e a proporção do FvW,
isto é, a produção do FvW não acompanha a produção aumentada de plaquetas. Com isso, resta
pouco fator disponível, gerando uma pseudodeficiência de fator de von Willebrand / deficiência
adquirida do fator de von Williebrand. Isso resulta em quadros hemorrágicos, pois faltará o
fator para realizar a hemostasia normal do organismo.

● Leucocitose com neutrofilia (pode ocorrer em outras SMP, como a LMC).
● Anemia não é usual (inclusive é um fator importante para o diagnóstico; quando a
trombocitose ocorre por disfunção comum à série eritrocitária, já que plaquetas e hemácias
possuem uma célula progenitora comum, a trombocitose ocorre em concomitância a uma
anemia; um exemplo disso é a anemia ferropriva: a deficiência de ferro gera redução dos
eritrócitos, com aumento reativo das plaquetas. Contudo, quando há níveis muito elevados de
trombócitos e as hemácias se encontram normais, podemos descartar déficit de ferro).
● Esfregaço de sangue periférico pode mostrar aumento do número de plaquetas, algumas
podendo ser muito grandes.

Diagnóstico
● Contagem sustentada de plaquetas > 450 mil
● Biópsia de medula óssea demonstrando hiperplasia megacariocítica
● Diagnóstico de exclusão: deve-se diferenciar de policitemia vera, mielofibrose primária e
leucemia mieloide crônica (são doenças irmãs, se parecem muito)
● JAK2+ em 50% dos pacientes: pode ser TE, PV ou mielofibrose primária (MF)
● Excluir trombocitose reativa.

Obs: A contagem elevada de plaquetas pode dificultar a aspiração da medula, mas a biópsia da
medula geralmente revela megacariócitos hipertrofiados e hiperplasiados, bem como um quadro
49
geral de aumento da celularidade da medula. Se a reticulina da medula estiver aumentada, outro
diagnóstico deve ser considerado (em especial a mielofibrose).

MPN = síndromes mieloproliferativas
ET: trombocitemia essencial
PV: policitemia vera

Prognóstico
● Transformação para mielofibrose (MF) em até 10% dos casos:
○ Isso é controverso, porque em muitos casos, na verdade, o diagnóstico correto é
mielofibrose primária, a qual, num estágio inicial, pode produzir muitas plaquetas, causando
uma trombocitose reacional, confundindo com um diagnóstico de TE.
○ Nos casos de mielofibrose (MF), já desenvolvida, o paciente apresenta depleção de todas as
séries sanguíneas (hemácias, plaquetas e leucócitos).
● Transformação para leucemia mieloide aguda (LMA) em até 2% dos casos.
● Os pacientes que não evoluem para MF e LMA, possuem expectativa de vida normal (a TE é a
síndrome mieloproliferativa com melhor expectativa e qualidade de vida).

Tratamento
● AAS: em baixas doses para anticoagulação.
A anticoagulação deve ser considerada caso a caso. Para trombocitoses abaixo de 1 milhão de
plaquetas (não há ponto de corte definitivo, é só uma estimativa), o perigo maior é a coagulação
e a formação de trombos; assim, a anticoagulação com AAS é indicada. Para aumento de
50
plaquetas superior a 1 milhão, o perigo maior são as possibilidades de sangramentos, devido à
deficiência adquirida fator de von Willebrand; nesses casos, a anticoagulação é contraindicada,
porque pode na verdade piorar o risco de hemorragias.
● Citorredução: quando necessário; com hidroxiureia.

MIELOFIBROSE PRIMÁRIA (MF)
É a proliferação clonal de megacariócitos (dão origem às plaquetas) e granulócitos (leucócitos),
que, a partir de citocinas e fatores de crescimento de fibroblastos, vão atrair fibroblastos e causar
a fibrose medular.
Obs: os fibroblastos são policlonais, não fazendo parte do clone de células neoplásicas.
É um diagnóstico difícil de ser realizado na ausência de marcadores clonais específicos, visto que uma
grande lista de desordens benignas e malignas podem cursar com mielofibrose e esplenomegalia,
incluindo a Policitemia Vera e a Trombocitose Essencial:

Características
● JAK2 positivo em 60% dos pacientes.
● Mutação no gene do receptor de trombopoetina: MPL positivo em 8% dos pacientes (não se faz
no SUS).
● Mutação no gene c alR
● Eritropoiese extramedular: como a medula óssea do paciente encontra-se fibrótica, é preciso
que as células sanguíneas sejam produzidas em outro local, no caso o baço, que fica enorme
(considerável esplenomegalia).

Apresentação clínica e laboratorial
Não há sinais ou sintomas específicos. Muitos pacientes são assintomáticos, sendo o diagnóstico
considerado quando descobre-se o baço aumentado e/ou anormalidades no hemograma numa
consulta de rotina (ou seja, a suspeita tem que vir do médico generalista).
● Esplenomegalia
● Síndrome anêmica: redução de hemácias por produção reduzida. As causas da anemia são
multivariadas e incluem:
➢ eritropoiese ineficaz na MOV não compensada por hematopoiese extramedular esplênica
➢ hemodiluição devido à esplenomegalia
51
➢ sequestro esplênico
➢ hemorragias secundárias a trombocitopenia ou hipertensão portal
➢ deficiência de ácido fólico
➢ inflamação sistêmica
➢ hemólise autoimune
● Trombocitose reacional
● Leucoeritroblastose: liberação de precursores mieloides no sangue periférico, que não deveriam
estar ali, como mielócitos e pró-mielócitos, assim como de hemácias nucleadas (hemácias
imaturas).
● Dacriócitos: hemácias em formato de lágrima. A deformação ocorre quando as células, sendo
produzidas pela hematopoiese extramedular, passam nas fenestrações entre cordões e sinus
medulares do baço, sofrendo estiramento além dos limites da elasticidade. Pode ser encontrado
também nas talassemias, anemias hemolíticas e em pacientes esplenectomizados.
● Suores noturnos, fadiga e perda ponderal podem ocorrer.
● Aumento de LDH e fosfatase alcalina são normais
● Aspirado de medula óssea pode não ser possível devido à fibrose, contudo a biópsia de medula
óssea revelará uma medula hipercelular com trilinhagem hiperplásica e, em particular, números
aumentados de megacariócitos em aglomerados e com núcleos grandes e displásicos.
● Radiografias de ossos podem demonstrar osteosclerose devido à deposição de tecido fibrótico
na medula óssea.

Esfregaço de sangue periférico mostra características de eritropoiese extramedular:
➢ hemácias em formato de lágrima ( dacriócitos)
➢ hemácias nucleadas (leucoeritroblastose)
➢ mielócitos ( leucoeritroblastose)
➢ pró-mielócitos (leucoeritroblastose)
➢ mieloblastos (leucoeritroblastose)

Dinâmica da mielofibrose
Primeiro ocorre um aumento de células, com posterior pancitopenia.

PRÉ-DOENÇA E ESTÁGIO INICIAL EVOLUÇÃO E ESTÁGIO AVANÇADO
Hemoglobina alta Hemoglobina reduzida
Trombocitose reativa (plaquetas altas) Trombocitopenia (plaquetas reduzidas)
Baço normal Baço aumentado
Eritromieloblastos ausentes no sangue Eritromieloblastos presentes e em grande

periférico quantidade no sangue periférico
LDH baixa LDH alta
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Prognóstico
● 3 a 15 anos de sobrevida, dependendo do estágio da doença ao diagnóstico.
● Hipertensão portal
● Eventos tromboembólicos
● A doença pode progredir, na sua evolução final, para:
○ leucemia mieloide aguda em até 30% dos casos (numa fase blástica da mielofibrose)
○ insuficiência medular com falência medular final, causando óbito por infecções e
sangramentos.

Tratamento
É paliativo, com estímulo à medula óssea e às séries ( eritrócitos, plaquetas, leucócitos).
Inibidor de JAK2: Ruxolitinib. Também é usado na PV, podendo adiar a evolução da mielofibrose e
até mesmo em alguns casos reverter um pouco da fibrose.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
É a síndrome mieloproliferativa mais prevalente. Apesar de ser explicada por um evento genético, não
há relação familiar e hereditária.
● É uma doença clonal de granulócitos, correspondendo a 10-15% das leucemias.
● Cromossomo Filadélfia
A genética da LMC é consiste numa translocação entre o cromossomo 9 e o 22, a t(9:22), dando
origem a um novo cromossomo, formado por uma porção do cromossomo 9 (contendo a
proteína BCR) e uma porção do cromossomo 22 (contendo a proteína ABL). Esse novo
cromossomo gerado é o cromossomo Filadélfia, contendo a união de BCR+ABL, que forma uma
oncoproteína tirosino-quinase. Essa oncoproteína é responsável pela proliferação e maturação
das células clonais, além de resistência à apoptose das células clonais e adesão celular de
neutrófilos.
➢ BCR+ABL é um marcador genético crucial na LMC. Um exame genético positivo para essa
mutação fecha o diagnóstico de LMC.
53
➢ A translocação (9;22) está presente e pode ser vista nas células hematopoiéticas mieloides e

eritroides, nos megacariócitos e nos monócitos. Em menor grau, pode ser vista em linfócitos B
e T. Contudo, não é visualizada em outras células corporais.

Exame FISH
A mutação BCR+ABL é pesquisada através
do exame FISH:
A) Exame normal. BCR e ABL cada uma no seu
cromossomo.
B) Paciente com LMC

BCR: vermelha A
BL: verde

Fases da LMC

1) Fase Crônica (5-9% de blastos no sangue periférico)
Presença de muitos neutrófilos maduros e imaturos (com desvio à esquerda), neutrofilia condizente
com paciente séptico e chocado; contudo paciente assintomático, sem evidências de infecção. Isso
gera suspeita e é preciso conduzir com FISH para mutação BCR+ABL.
Duração média de 5-6 anos.

54
2) Fase Acelerada (10-19% de blastos no sangue periférico)

Paciente já com blastos no sangue periférico (até 19% de blastos no sangue periférico).
Obs: a presença de muitos blastos periféricos é característica da leucemia mieloide aguda (ver abaixo).
Duração média de 6-9 meses.

3) Fase de Crise Blástica (>20% de blastos no sangue periférico)
É uma leucemia mieloide aguda, ou seja, houve transformação da LMC para LMA, quando paciente
possui >
20% de blastos no sangue periférico.
Duração média de 3-6 meses.
Se a crise blástica não for resolvida com ITK, pode-se indicar o transplante de medula óssea.

Apresentação Clínica e Laboratorial
● Esplenomegalia
● Perda ponderal
● Astenia
● Suores noturnos
● Leucocitose com neutrofilia
● Linfocitose e monocitose; infecções recorrentes na fase de LMA

Diagnóstico
● Citogenética:
➢ pesquisa de cromossomo Filadélfia: c ariotipagem com banda G
➢ exame F
ISH
● Biologia molecular: pesquisa quanti ou qualitativa de BCR+ABL
● Descartar infecções graves (depende se o paciente apresenta-se sintomático ou não)

Tratamento: Inibidores de Tirosina-Quinase (ITK)
Os ITK realizam a separação da união entre BCR e ABL.
Imatinibe, Dasatinibe, Nilotinibe, Posatinibe.
Essa terapêutica com ITK foi tão importante para a doença que, atualmente, pacientes tratados com
ITK podem descontinuar o tratamento após 5 anos e não apresentarem recidiva da LMC.
Obs: os inibidores de tirosina-quinases geram como efeito colateral hipotireoidismo em grande parte
dos pacientes (15-84%).

Tratamento por Fases
1) Fase Crônica (5-9% de blastos na MO)
Inibidor de tirosina-quinase.
80 a 90% sobrevida livre de doença em 5 anos.

2) Fase Acelerada (10-19% de blastos da MO)
Aumento da dose do ITK ou troca de ITK.

3) Crise Blástica (>20% de blastos na MO)
Como se trata de uma leucemia mieloide aguda, o tratamento é quimioterapia.
55

Aula 07 (28/10): Casos Clínicos de Síndromes Mieloproliferativas - Lavínia (síncrona)
56
Análise dos exames:

Hemoglobina e hematócrito normais;
Leucócitos normais, porém com neutrofilia;
Plaquetas aumentadas (limite superior de normalidade = 450.000);

Obs: observar que as frações de leucócitos são dadas em porcentagens, ou seja, para analisar o valor
é preciso que se faça a porcentagem em cima do número total de leucócitos! Ou seja:
70% de 9.000 = 6.300 neutrófilos → aumentados
25% de 9.000 = 2.250 linfócitos → normal

Obs: neutrófilos são subdivididos em bastões, mielócitos, pró-mielócitos, etc.

Raciocínio clínico:
Como clínicos e médicos gerais, nós não pensamos em trombocitose essencial como primeiro
diagnóstico. É preciso excluir primeiramente:
→ deficiência de ferro: contudo, com trombócitos tão aumentados, seria difícil ter uma deficiência de
ferro tão acentuada sem anemia ao hemograma. Para esclarecer, é preciso solicitar: ferro sérico,
cinética de ferro (ferritina, transferritina, saturação da transferrina, TBIC). Não pode solicitar só
ferritina porque ferritina também é marcador inflamatório! Então pode confundir mais que esclarecer.
EM TODO PACIENTE COM TROMBOCITOSE, DEVE-SE PEDIR CINÉTICA DO FERRO!
→ infecções: pode ser uma trombocitose reacional. Solicitar VSH, proteína C reativa, EAS (se houver
suspeita de infecção do trato urinário). Nesse caso o paciente é ambulatorial, mas se fosse um
paciente internado poderia solicitar hemocultura. Em saúde privada, pode pedir procalcitonina.
→ inflamações: se houver clínica inflamatória (dor no ombro, dor no joelho), nunca esquecer das
afecções reumatológicas. Solicitar FAN, fator reumatoide. O paciente também pode ser inflamado
cronicamente (DM, alcóolatra com esteatose hepática, etc); é preciso examinar o paciente direito e
pesquisar dados na anamnese! Em pacientes em que há suspeita de inflamação, deve-se solicitar:
hepatograma (transaminases, FA, gama-GT), ureia e creatinina.

Obs: quando recebemos pacientes trazendo exames tão alterados, ou com alterações tão
importantes, vale a pena pedir para repetir o exame, em laboratório diferente, pois os laboratórios
erram. Considerando esse caso, com trombocitose tão acentuada, deve-se pedir para repetir o
hemograma com urgência, no dia seguinte. Se fosse trombocitose mais leve (ex: 600.000), pode-se
solicitar com menos urgência. É preciso solicitar a repetição do exame até mesmo para avaliar se a
trombocitose é sustentada (no caso de suspeição de doenças mieloproliferativas).

É preciso considerar também o contexto do paciente:
Paciente 1: homem, 56 anos. Não faz perda de sangue por menstruação, a deficiência de ferro
torna-se menos provável.
Paciente 2: é mulher, nova, 26 anos, pode ter perda menstrual, pode ter deficiência de ferro (normal
em pacientes em idade fértil).

Hipóteses Diagnósticas Hematológicas:
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Podem ser qualquer uma das síndromes mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitemia
essencial, mielofibrose primária e leucemia mieloide crônica).
ex: professora conta o caso de uma paciente com aumento plaquetário não acentuado (700.000), sem
nenhuma outra série aumentada, que repetiu exames por 3 meses, com esse nível plaquetário
sustentado, com JAK2 negativo. Pediu BCR+ABL e veio positivo, fechando diagnóstico de LMC.
Perceber como pode se confundir = a trombocitose sustentada faria pensar em trombocitose
essencial, mas na realidade qualquer uma das síndromes mieloproliferativas podem cursar
primeiramente com trombocitose (ou com aumento de alguma outra série), e só depois de muito
tempo se mostrar no sangue periférico com a sua característica principal.
Mielofibrose pode ter aumento de qualquer série no início da doença.
Para conduzir, deve-se pedir os marcadores genéticos (que estão disponíveis no SUS) para pesquisar
TODAS as síndromes:
➢ JAK2 mutação na quebra V617F
Na policitemia vera: 92% são JAK2(V617F) positivo, 6% são JAK2 éxon 12 positivo e 2% são
JAK2 negativos.
➢ BCR+ABL (por banda G ou FISH, dependendo da disponibilidade do serviço de saúde em
questão) para LMC
Pesquisa de cromossomo filadélfia por banda G (citogenética): MAIS BARATO, mais realizado
no SUS
OU
Pesquisa de BCR+ABL por FISH (mais caro, R$2.000,00)

Pacientes com trombocitose podem coagular, mas também podem sangrar (devido à
pseudodeficiência de fator de von Willebrand, já que a produção de FvW não é proporcional à
produção de plaquetas).
➢ em trombocitoses muito acentuadas, como a partir de um milhão, a preocupação principal deve
ser o sangramento.
➢ em trombocitoses menos acentuadas (como menores de um milhão), a preocupação principal é a
coagulação, precisando prescrever AAS para anticoagulação.
Obs: na verdade, não tem um corte definitivo, é preciso avaliar caso a caso.

Na prática, deve-se pedir JAK2 com BCR+ABL sempre, porque se:
➢ JAK2 positivo e BCR+ABL negativo = já descarta LMC
➢ BCR+ABL positivo: diagnostica LMC

58
Leucócitos aumentados = pensar em infecção ou leucemia!

Neutrófilos = 104.000 (neutrofilia importante, porém paciente praticamente bem). Se fosse infecção,
paciente não estaria bem. Então precisamos pensar em causas hematológicas.

Primeiros diagnósticos a se pensar num paciente ambulatorial:
→ quadro infeccioso (porém, como não tem quase sintomatologia, pensar nas próximas)
→ quadros hematológicos
→ CA de pulmão: muitos pacientes podem ter exame todo normal e ter leucocitose com neutrofilia.
Solicitar radiografia de tórax.

Primeiros diagnósticos a se pensar num paciente internado:
→ quadro infeccioso importante, como sepse = solicitar hemocultura, urinocultura, e começar ATB
empírico. O desvio à esquerda de uma sepse é igualzinho ao desvio à esquerda de uma leucemia
mieloide crônica. Assim, não se deve deixar passar a possibilidade de sepse!!!!!! Porque é mais
urgente que a leucemia.

A plenitude pós-prandial pode falar a favor de esplenomegalia.
Paciente com leucocitose = sempre pedir para repetir o exame! Se vier igual, deve-se solicitar
pesquisar BCR+ABL por banda G ou FISH.

DIAGNÓSTICOS PROVÁVEIS:
→ infecção
→ CA de pulmão
→ síndromes mieloproliferativas

CONDUTA:
→ repetir exames
→ se leucocitose sustentada, e sem sintomatologia, encaminhar pro hematologista, pesquisar
BCR+ABL

Obs: a anticoagulação é sempre feita em pacientes com plaquetas acima do LSN e hemácias acima
do LSN, prosseguindo com monitoramento por exame.

Aula (01/11): Gamopatias Monoclonais - Prof. Marilza (assíncrona)

GAMOPATIAS MONOCLONAIS
São condições benignas ou malignas de produção desproporcional, pelos plasmócitos, de um único
componente proteico gamaglobulinêmico em detrimento de outros da mesma categoria. Tem
comportamento clonal de linhagem diferenciada linfocitária B.
Pode se expressar pela presença da molécula inteira da imunoglobulina ou de seus fragmentos no
sangue e na urina.

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As gamopatias monoclonais são um grupo de desordens associadas com proliferação monoclonal de

plasmócitos, sendo também conhecidas como paraproteinemias, disproteinemias ou
imunoglobulinopatias.
Caracterizam-se pela produção e secreção de uma proteína monoclonal - imunoglobulina (Ig) - ou um
fragmento de Ig. A imunoglobulina monoclonal também é chamada de proteína M, pico M ou
paraproteína.
A Ig é composta por duas cadeias polipeptídicas pesadas da mesma classe e subclasse (IgG, IgA, IgD,
IgE e IgM) e duas cadeias polipeptídicas leves do mesmo tipo (kappa ou lambda).
A confirmação da presença da proteína monoclonal é essencial para diferenciar as gamopatias
monoclonais das gamopatias policlonais, uma vez que as primeiras são entidades neoplásicas ou
potencialmente neoplásicas enquanto as últimas resultam de processos inflamatórios ou infecciosos.

São chamadas de discrasias plasmacíticas, visto que fogem da normalidade esperada do plasmócito:
➢ Proliferação potencialmente maligna ou maligna de linfócitos e plasmócitos dentro da medula
óssea. Essas células acometidas vão levar à:
➢ Produção e secreção de proteína monoclonal em estrutura completa (componente M) ou
de seus fragmentos (cadeia pesada e cadeias leves - kappa e lambda).

Fisiopatogenia
A partir de fatores ambientais, como determinantes genéticos, estimulação antigênica, irradiação e
drogas, a mutação gênica ocorre. Esta, em associação ao microambiente da medula óssea, acaba por
gerar clones de células anormais.
A eletroforese de proteínas consegue mostrar a proporção de cada proteína no sangue, a partir da
maior proporção de cadeia alfa, beta e gama de cada uma. Na região das imunoglobulinas (região
final da curva), o normal é ter base mais alargada (que começa na IgM e vai até a IgG) e o topo da
curva é mais ovalado/achatado (conforme mostrado abaixo), já que a região é formada pela soma de
todas as frações de imunoglobulinas, que, em conjunto, formam a curva das imunoglobulinas.
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Em eletroforeses anormais de gamopatias monoclonais, a base da curva (gama) é estreita
(demonstrando não haver a contribuição de vários componentes de imunoglobulinas) e o seu topo é
alto e também estreito, em forma de agulha, configurando o pico monoclonal gama, que demonstra
que aquela curva é formada majoritariamente por apenas uma classe de imunoglobulina. Abaixo, a
ilustração de uma eletroforese anormal, ao lado de uma normal para título de comparação.

A eletroforese só é capaz de demonstrar que há um pico gama ocorrendo, sem, contudo, conseguir
discernir qual imunoglobulina está sendo responsável pelo pico. Já a imunoeletroforese é capaz de
diferenciar as classes de Ig.

Principais Gamopatias Monoclonais
● Mieloma Múltiplo: carro-chefe
● Plasmocitoma: é um mieloma múltiplo concentrado em uma massa
tumoral única
● Leucemia de Células Plasmáticas: ao contrário, é o mieloma
múltiplo disseminado
● Macroglobulinemia de Waldenstrom: um linfoma
● Doença da Cadeia Pesada (de Franklin)
● Amiloidose Sistêmica (Primária)
● Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (maioria dos
casos)

26% dos pacientes com gamopatia monoclonal indeterminada evoluem para uma das formas
determinadas (maioria para mieloma, mas também pode evoluir para linfoma, amiloidose,
macroglobulinemia).
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A maioria dos pacientes, independente da gamopatia que apresentam, cursam com pico de IgG,
como mostra o gráfico acima.

Suspeita Diagnóstica
Ao se detectar a presença de um pico monoclonal, deve-se pesquisar se há algum dano orgânico
associado a esta gamopatia. Caso haja, devemos prosseguir como um caso de mieloma múltiplo
sintomático. Caso não haja, devemos avaliar os níveis de proteína M e plasmócitos da medula óssea,
para discernir entre uma gamopatia indeterminada ou um mieloma múltiplo assintomático:

Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado
É a gamopatia mais comum.
A proteína M predominante na Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado é a IgG (55,5%),
seguida da IgM (20%), IgA (10%), biclonal (8%), cadeia leve (6%) e IgD (<0,5%).

Diagnóstico
62
1. Nas GMSI, a imunoglobulina ou seus fragmentos são produzidos de forma anormal, mas
essa produção não atinge um nível alto compatível com o diagnóstico de mieloma múltiplo
(abordado mais à frente).
2. Talvez o critério mais pronunciado.
3. Esses critérios condizem com ausência de dano orgânico associado à gamopatia, que
caracteriza a GMSI.

Esses pacientes precisam ser monitorados hematologicamente durante toda a vida, haja vista o risco
de evoluir com formas determinadas, as quais produzem danos orgânicos que podem inclusive ser
fatais.
Um dos grandes desafios da prática clínica é determinar a diferenciação entre MM e MGUS em
pacientes com comprometimento dos órgãos por outras patologias, como, por exemplo: lesão
óssea por osteoporose, lesão renal por hipertensão arterial ou diabetes e hipercalcemia por
hiperparatireoidismo.

Mielomas
Os mielomas acontecem quando as células plasmáticas, se multiplicando de forma anormal e clonal,
produzem uma proteína anormal (anticorpo) conhecida por vários nomes, incluindo imunoglobulina
monoclonal, proteína monoclonal (proteína M), espícula M ou paraproteína.
Há vários tipos:
1. Mieloma Múltiplo Sintomático: é o mieloma múltiplo clássico
2. Mieloma Múltiplo Indolente ou Assintomático ou Smoldering
3. Mieloma Múltiplo Solitário ou Plasmocitoma ou Extramedular: é o mieloma múltiplo
localizado, isolado fora da medula
4. Leucemia de Células Plasmáticas: é o mieloma múltiplo disseminado na corrente sanguínea

Mieloma Múltiplo Indolente ou Assintomático (Smouldering Multiple Myeloma - SMM)
É o meio do caminho entre a gamopatia monoclonal indeterminada em evolução para mieloma
múltiplo; ou seja, ainda não se apresenta como um mieloma clássico.
O mieloma smoldering possui as alterações laboratoriais em medula do mieloma múltiplo sem,
contudo, apresentar as implicações orgânicas do MM.
É importante realizar a distinção entre a GMSI e o SMM porque a primeira apresentação tem uma
progressão muito lenta e possui probabilidade igualmente lenta e baixa de se transformar num
mieloma múltiplo pronunciado, enquanto que o mieloma indolente já tem um caráter de progressão
mais rápida, com alta probabilidade de evoluir para um mieloma múltiplo (vide gráfico).

63
O Mieloma Indolente, sendo uma entidade à parte dos mielomas, possui critérios diagnósticos
diferentes:
1. Células plasmáticas monoclonais na medula óssea e/ou em biópsia de tecidos
2. Proteína monoclonal presente no soro sanguíneo e/ou na urina
3. Ausência de critérios diagnósticos para mieloma múltiplo, gamopatia monoclonal de significado
indeterminado ou plasmocitoma solitário de osso ou partes moles.
Obs: o mieloma indolente possui as alterações do mieloma múltiplo sem, contudo, apresentar as
alterações orgânicas dos órgãos-alvo.

Mieloma Múltiplo Sintomático/Clássico
É uma desordem incurável caracterizada pela proliferação de plasmócitos clonais, que produzem e
secretam Ig monoclonal ou fragmento de Ig monoclonal, marcada por destruição óssea, falência renal,
anemia e hipercalcemia, freqüentemente precedida por GMSI.
A etiologia é desconhecida, porém a exposição a radiações, benzeno e outros solventes orgânicos,
inseticidas e herbicidas pode ter importância.
O tipo mais frequente é o mieloma múltiplo secretor de proteína M tipo IgG (53%), seguida de IgA
(21%), cadeia leve (16%), IgD (2%), biclonal (2%) e IgM (0,5%).

Critérios diagnósticos
Todos os 3 devem estar presentes:

Obs: visto que o mieloma possui maior prevalência em idades > 50 anos, diante de um paciente
idoso com osteoporose, independente de haver lesão lítica ou não, é importante realizar um
screening para pesquisar se aquela disfunção óssea não é fruto de um mieloma.
64

Há, ainda, algumas considerações diagnósticas:
1. Para mielomas não secretores, as células plasmáticas monoclonais na medula óssea precisam estar
num nível superior ao corte considerado para o mieloma múltiplo secretor (> ou = 10%), isto é, > ou =
a 30%.
2. Se lesão tumoral solitária (plasmocitoma) ou osteoporose sem lesões líticas = as células
plasmáticas monoclonais da medula óssea também precisam estar num ponto de corte superior, isto
é, serem > ou = a 30%.
3. Quando for indicado o tratamento, é preciso pesquisar se não há outros sítios, além do mnemônico
CRAB, acometidos.
4. A maioria das células plasmáticas da MO (mais de 90% delas) precisam apresentar um
imunofenótipo neoplásico, com marcadores positivos CD19, CD38 e CD56.
5. Como abordado na página anterior, o mieloma smoldering possui critérios diagnósticos à parte.

As formas raras do MM abrangem:
➢ MM secretor de IgD
➢ MM secretor de IgE
➢ MM secretor de IgM
➢ MM não-secretor

65
Quadro Clínico do Mieloma Múltiplo Sintomático

Diagnóstico do Mieloma Múltiplo Sintomático
● História Clínica e Exame Físico
● Laboratório:
1. hemograma completo: pode demonstrar anemia e plaquetopenia
2. VHS: acelerado. O número de proteínas (Ig) no sangue é tão grande, que fazem rapidamente
as hemácias se sedimentarem no tubo, criando um verdadeiro peso em cima da massa
eritrocitária (por isso a velocidade de hemossedimentação é acelerada).
3. LDH: em doenças que afetam células linfoides, o LDH sempre se mostra aumentado.
4. cálcio: hipercalcemia pela destruição óssea
5. ureia, creatinina: altas devido à disfunção renal
6. soro e urina:
a. eletroforese de proteínas (mostra o pico monoclonal, sem diferenciar qual Ig
envolvida)
b. dosagem de imunoglobulinas (no sangue)
c. imunoeletroforese (diferencia qual Ig e qual cadeia se for IgG é responsável pelo pico
monoclonal)
7. dosagem de beta-2-microglobulina: fragmentos de proteína no sangue
8. avaliação óssea:
a. raio X c omo primeira abordagem
b. TC para complementar o raio X caso seja vista alguma alteração digna de maiores
esclarecimentos
c. PET-TC com baixa dose para acompanhar os pacientes submetidos ao tratamento
9. estudo da medula óssea (fecha o diagnóstico): aspirado de medula óssea ou biópsia de
medula óssea (histológico, citológico, imunofenotipagem e citogenético)

66

Essas lesões osteolíticas, em saca bocado, podem inclusive gerar fraturas
espontâneas. Isso é resultado da liberação de fatores, a partir das células
monoclonais, que estimulam a reabsorção óssea.

Associação de Gamopatias Monoclonais com Outras Condições Clínicas

Assim, quando um paciente é diagnosticado com alguma gamopatia monoclonal, é importante pesquisar se há
alguma dessas doenças associadas.

67
Estadiamento das Gamopatias Monoclonais

O primeiro a ser criado foi o Sistema de Durie e Salmon:

Depois, quando foram descobertas as implicações genéticas da doença, outro s istema (de Mayo) foi criado:

Obs: a deleção do cromossomo 17 é preditora de pior prognóstico e maior
malignidade.

É preciso que, em casos de pacientes diagnosticados com mieloma múltiplo, se faça pesquisa citogenética de
deleção de cromossomo 17 (por método FISH), haja vista sua maior implicação em um desfecho desfavorável
e uma sobrevida menor.

Outros sistemas foram sendo criados com o passar do tempo e com a maior descoberta de repercussões do
mieloma no organismo. Um exemplo é o Sistema de Palumbo:
68
O estadiamento atual é o do Sistema Internacional de Estadiamento do Mieloma Múltiplo que, como diferencial,
além de considerar os níveis de beta-2-microglobulina para realizar o estadiamento, também considera os níveis
de albumina, já que se foi comprovado que indivíduos com mieloma múltiplo e baixos níveis de albumina
possuem prognóstico pior.

Macroglobulinemia de Waldenström
É uma doença linfoplasmacítica associada à imunoglobulina IgM monoclonal.
Trata-se na verdade de um linfoma que atinge a célula linfoplasmocítica, ou seja, uma célula que não deixou de
ser linfócito, mas não se diferenciou de forma a se tornar totalmente um plasmócito, ficando no meio do caminho.
É bem diferente do mieloma por ser um linfoma; sua apresentação inclui aumento dos órgãos linfoides, como
linfonodos, fígado e baço. Além disso, ao invés de cursar com osteólise, cursa com osteosclerose (aumento
anormal da densidade óssea, devido à substituição de osso trabecular/saudável por osso compacto, mais pesado,
menos maleável, que vai atrofiando a medula óssea). É PanB+, já que é uma célula linfoplasmocítica, diferente do
mieloma.
69
Síndrome de POEMS ou Mieloma Osteoesclerótico

● É uma síndrome que, dentro de suas apresentações, abrange as gamopatias monoclonais.
● É responsável por 1% dos casos de gamopatias monoclonais.
● É resultado de uma produção excessiva de interleucinas, principalmente nos leitos vasculares, resultando
em múltiplas lesões orgânicas.

A síndrome de POEMS é uma entidade clínica única definida pela presença concomitante de doença monoclonal
de plasmócitos, polineuropatia periférica e outras manifestações paraneoplásicas tais como organomegalias,
endocrinopatias, alterações cutâneas, papiledema, lesões osteoescleróticas e sobrecarga de volume
extravascular. Para o diagnóstico da doença não é necessária a presença de todas as manifestações relacionadas
e o reconhecimento precoce desta patologia é importante para reduzir a morbidade.
O diagnóstico é dado na presença de 2 critérios maiores + 1 critério menor:

Assim, diante de um paciente que se apresenta com pico monoclonal de plasmócitos, apresentando essas
manifestações, fecha-se o diagnóstico de POEMS.

70
Amiloidose Sistêmica Primária

A amiloidose é uma doença rara em que proteínas dobradas de forma anormal formam fibrilas de amiloide que se
acumulam em vários tecidos e órgãos, às vezes levando à disfunção ou insuficiência do órgão e morte.

● É uma discrasia de célula plasmática com envolvimento multissistêmico, progressão rápida e sobrevida
curta.
● As fibrilas de amiloide, na amiloidose sistêmica primária, são compostas de cadeia leve monoclonal. A mais
encontrada é a lambda, numa proporção de 2:1 em relação à kappa.
● É uma doença resultante do depósito das cadeias leves monoclonais nos tecidos (há outros tipos de
amilodose que cursam com depósito de cadeias pesadas e outras imunoglobulinas).
● Os p
rincipais sítios acometidos são os rins, o fígado, o coração e os nervos periféricos.
● Usualmente afeta indivíduos com mais de 40 anos de idade, é mais frequente em homens (65%) e os
sintomas e sinais são frequentemente inespecíficos, tais como fraqueza, fadiga e perda ponderal.
Obs: a cadeia leve é composta pelas porções lambda e kappa.

71
Fluxograma de Conduta para Gamopatias Monoclonais

Tratamento Adjuvante das Gamopatias Monoclonais
É o tratamento direcionado para os danos orgânicos (do mnemônico CRAB) encontrados no paciente:

Tratamento Específico das Gamopatias Monoclonais
Não é curativo, já que as gamopatias não possuem cura, a salvo o transplante de medula óssea, que é o único
tratamento atual com possibilidade curativa.
São tratamentos direcionados para a medula óssea, haja vista ela ser o sítio primário e produtor das células
clonais e de seus fragmentos.
72

Bom para estudo: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842007000100005

Questionário para ser respondido na aula prática:

1) Existem os Mielomas Múltiplos secretores de IgD e IgE?
Sim, contudo são condições raras.
O subtipo IgD corresponde a 2% dos casos de MM e caracteriza-se por apresentar pequeno pico monoclonal à
eletroforese de proteínas séricas. Clinicamente assemelha-se ao MM de cadeia leve, por apresentar alta
incidência de insuficiência renal e associação com amiloidose. O envolvimento extramedular está presente em
19%-27% dos casos. Estudos têm mostrado que o MM IgD confere menor sobrevida quando comparado a
outros tipos de MM.
O MM IgE é uma forma muito rara de apresentação do MM e associa-se com maior frequência à leucemia de
células plasmocitárias.
São mielomas raros e de mau prognóstico.

2) Existe Mieloma Múltiplo tipo IgM?
Sim, porém é muito raro.
Tipo raro de MM, responsável por apenas 0,5% dos casos. A dor óssea é o sintoma mais comum, o que o
diferencia clinicamente da macroglobulinemia de Waldenström. A medula óssea é infiltrada por plasmócitos
pequenos, os níveis de IgG e IgA policlonais são mais baixos que nos outros subtipos e há alta incidência de
translocação (11;14).

3) O que é a beta-2-microglobulina?
A beta-2-microglobulina (b2M) é uma proteína de membrana de baixo peso molecular associada com as cadeias
pesadas de proteínas do Complexo de Histocompatibilidade I (MHC I), presente na membrana de todas as
células nucleadas, principalmente linfócitos. Por causa de seu pequeno tamanho, é capaz de atravessar a
membrana glomerular, sendo quase que completamente reabsorvida nos túbulos proximais.

Ela é encontrada em baixas concentrações, no plasma, urina e líquor. Porém, há aumento de seus níveis séricos
em doenças associadas ao aumento da renovação celular. Aumenta em doenças benignas como inflamação
crônica, doença hepática, disfunções renais, algumas infecções virais, entre outros. Entre as doenças malignas,
está aumentada em pacientes com leucemias, linfomas, Mieloma Múltiplo (MM) e alguns tumores sólidos.

A b2M não é patognomônica de nenhuma doença, portanto não serve como marcador para o diagnóstico
específico. Porém, a importância de sua dosagem está na determinação de prognóstico.

73
Em pacientes com doença renal, níveis séricos aumentados de b2M com níveis urinários baixos indicam que o
distúrbio está associado aos glomérulos. Se a b2M estiver baixa no soro e elevada na urina, provavelmente o
indivíduo apresente lesão ou doença nos túbulos renais.

No MM, é utilizada como um fator prognóstico poderoso, e valores < 4 mcg/mL são considerados como bom
prognóstico. Também é utilizada como critério de estadiamento nessa doença e, periodicamente, para monitorar
a efetividade do tratamento.

4) A Síndrome de Hiperviscosidade é mais comum em qual tipo de mieloma?
Pode estar presente em qualquer mieloma, mas é mais comum no mieloma de IgM (que é um mieloma raro),
devido ao peso da molécula que é muito grande (a maior imunoglobulina).

5) Qual o exame diagnóstico mais importante para definição diagnóstica das gamopatias monoclonais?
Estudo de medula óssea, através de aspirado ou biópsia, com mielograma (principalmente) e imunofenotipagem.
É o encontro de células plasmáticas na medula óssea que faz o diagnóstico.
É necessário haver estudo de medula óssea, porque a eletroforese de proteína e a imunoeletroforese de
proteína pode mostrar um pico monoclonal, mas pode não ser mieloma. Por isso precisa ver a medula. Além
disso, em casos de mielomas não-secretores, a eletroforese pode vir normal.

6) O que é a Macroglobulinemia de Waldenström?
É uma doença linfoplasmacítica associada à imunoglobulina IgM monoclonal.
A macroglobulinemia de Waldenstrom, também conhecida como linfoma linfoplasmocitário, é um tipo de linfoma
não Hodgkin, em que as células cancerígenas produzem grandes quantidades da proteína macroglobulina.

A macroglobulinemia de Waldenstrom é um tipo de câncer que começa nas células B. As células cancerosas dos
pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom são semelhantes aos do mieloma múltiplo e do linfoma não
Hodgkin. O mieloma múltiplo é considerado um câncer das células plasmáticas e o linfoma não Hodgkin dos
linfócitos. As células da macroglobulinemia de Waldenstrom têm características de ambas as células e linfócitos
e são denominadas linfoplasmocitárias.

As células da macroglobulinemia de Waldenstrom produzem grandes quantidades de um certo tipo de anticorpo
(imunoglobulina M, ou IgM), que é conhecido como macroglobulina. Cada proteína produzida pelas células da
macroglobulinemia de Waldenstrom é a mesma, ou seja, é uma proteína monoclonal ou apenas uma proteína M.
O acúmulo da proteína M no organismo pode levar a muitos dos sintomas da macroglobulinemia de
Waldenstrom, incluindo hemorragia, problemas de visão e problemas do sistema nervoso.

As células da macroglobulinemia de Waldenstrom crescem principalmente na medula óssea, onde se aglomeram
as células normais que formam os diferentes tipos de células sanguíneas. Isso pode provocar diminuição dos
glóbulos vermelhos (anemia), que faz com que as pessoas se sintam cansadas e fracas. Ela também pode causar
diminuição dos glóbulos brancos, o que torna difícil o combate às infecções. O número de plaquetas também
pode cair, provocando um aumento de sangramentos e hematomas.

As células do linfoma também podem se desenvolver em órgãos, como o fígado e baço, provocando inchaço e
consequentemente dores abdominais.

7) O que é a proteína p53?
A p53 é um gene supressor tumoral, que codifica uma fosfoproteína nuclear que desempenha um papel
importante no controle do ciclo celular, no reparo do DNA e na indução da apoptose. Em condições de stress,
particularmente por indução de dano no DNA, a proteína p53 bloqueia o ciclo celular, permitindo dessa forma o
74
reparo do DNA ou promovendo a apoptose. Estas funções são efetuadas pela capacidade transcricional da
proteína p53 que ativa uma série de genes envolvidos na regulação do ciclo celular. A forma mutada da p53 é
incapaz de controlar a proliferação celular, resultando em reparo ineficiente do DNA e na emergência de células
geneticamente instáveis. As alterações mais comuns nas neoplasias são mutações pontuais dentro das
seqüências codificantes deste gene. Nas hemopatias malignas, estas mutações, freqüentemente do tipo
pontuais, têm sido observadas com menor ocorrência do que em tumores sólidos. Nas neoplasias hematológicas
estas alterações são mais observadas na crise blástica da leucemia mielóide crônica, progressão da síndrome
mielodisplásica para leucemia mielóide aguda, na transformação do linfoma folicular para linfoma de alto grau, na
evolução da leucemia linfóide crônica para síndrome de Richter e recorrência de leucemias agudas.
https://rbc.inca.gov.br/site/arquivos/n_48/v03/pdf/revisao3.pdf

Aula (04/11): Casos Clínicos de Gamopatias Monoclonais - Prof. Marilza (síncrona)
Caso Clínico 1

75
Todo idoso com dor óssea e síndrome anêmica precisamos solicitar eletroforese de proteínas e radiografia do
local da dor óssea.
As gamopatias de cadeia leve geralmente não geram picos monoclonais, porque as cadeias leves das
imunoglobulinas são liberadas na urina. Assim, a eletroforese de proteínas pode vir normal e a doença só vai ser
acusada se for feita uma imunoeletroforese urinária.
→ a imunoeletroforese de sangue pode até ajudar um pouco no esclarecimento, mas o melhor é uma
imunoeletroforese urinária.
→ A proteína de Bence Jones é uma proteína monoclonal ou imunoglobulina de cadeia leve encontrado na
urina, com um peso molecular de 22 a 24 kDa. A presença da proteína de Bence Jones na urina pode ser
sugestiva de mieloma múltiplo ou Macroglobulinemia de Waldenstrom.

As anormalidades começaram a acontecer entre março e setembro de 2020.
A anemia presente nas gamopatias monoclonais é anemia de doença crônica, ou seja, anemia normocrômica
normocítica. Por isso tem queda de hemoglobina e hematócrito porém com VCM (tamanho) e CHCM (coloração)
normais.
O reticulócito indica se a medula óssea é regenerativa, se tem capacidade de multiplicação e proliferação celular.
Os reticulócitos desse paciente estão normais.

Outros exames:
76

Quando o paciente apresentou as lesões ósseas líticas, foram pedidos os exames (setembro/2020) que
constataram:
→ hipercalcemia
→ proteínas aumentadas no hepatograma
→ bilirrubina indireta aumentada no hepatograma
→ beta-2-microglobulina aumentada
→ IgG muito aumentada
→ ureia e creatinina aumentadas → acometimento renal
→ ácido úrico elevado
→ LDH discretamente elevada

Entre os dois exames(setembro e outubro), o paciente foi medicado para reduzir a calcemia, por isso os níveis de
cálcio reduziram, porque senão ele entraria em insuficiência renal franca já que sua ureia e creatinina já estavam
aumentadas. Quando houve correção da calcemia, ocorreu também melhora dos padrões de creatinina e ureia.
→ essa correção é feita com: hidratação + corticoide (aumenta a excreção de cálcio pela urina) + bifosfonato
(medicação mensal que aumenta a captação de cálcio para dentro do osso).

A maioria dos pacientes com mieloma múltiplo chegam ao hematologista a partir do encaminhamento do
nefrologista.

A principal suspeita diagnóstica aqui é mieloma múltiplo (critérios CRAB vistos no exame).

os valores normais de IgG vão até 1.600; nosso paciente tem mais de 11.000
77

Valores de albumina normais → já guardamos essa informação para posterior estadiamento do mieloma.
Presença de pico monoclonal.

Gamopatia monoclonal IgG cadeia Kappa.

Seguimento com mielograma:
78

Granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos e mastócitos).
Agranulócitos (monócitos e linfócitos).

Devemos ler: granulócitos → eritrócitos
O normal é a relação 2 granulócitos para 1 eritrócito.
Nesse exame, os granulócitos está muito muito muito mais aumentados que a série eritrocítica.
Plasmócitos muito aumentados.

79
Obs: dentro mesmo da medula, mesmo que seja o local de produção de células, as células novas são apenas 5%.

→ relação granulo/eritro: aumentada, o normal é 2:1 , aqui está 3:1
→ 37% de plasmócitos displásicos (> 10% é o critério).
→ Padrão heterogêneo de distribuição plasmocitária (células plasmáticas) = ou seja, muitos plasmócitos
displásicos com alguns plasmócitos normais.

Citometria de fluxo do aspirado de medula óssea

80
Na citometria, usa-se anticorpos marcados típicos da célula que desejamos testar. Os antígenos estudados a
partir dos anticorpos administrados estão listados na parte de cima do exame, de acordo com a linhagem celular
(linhagem linfoide e linhagem mieloide).

Este exame permitiu perceber que há células plasmáticas normais em meio às células displásicas.

28% são células plasmocitárias = >10% concordante com mieloma múltiplo.

Seguimento com cariotipagem por banda G:

Exame normal = nenhuma alteração que justifique sua colocação em grupo de mau prognóstico.
É importante dar seguimento com FISH (foi solicitado).

Estadiamento do mieloma múltiplo:
81

1) Pelo sistema de Durie e Salmon = estádio III
2) Pelo sistema de Palumbo = estádio II (porque o paciente não tem risco citogenético, como visto pelo cariótipo)
3) Pelo sistema internacional = estádio III (prognóstico ruim pela alta beta-2-microglobulina, que do paciente é
maior que 11)

A deleção do cromossomo p16 pode passar batido pela cariotipagem, por isso precisa de verdade realizar o
FISH. Essa pesquisa genética é importante porque influi diretamente no prognóstico.
→ tanto as deleções do cromossomo 16 quanto do cromossomo 17 indicam mau prognóstico do paciente
com mieloma.
→ a deleção do 16 tende a ser pior que a deleção do 17, mas as duas influem no prognóstico de forma ruim.

82

Após o tratamento, as mudanças dos parâmetros influem numa melhora do estadiamento do paciente e,
consequentemente, melhora do seu prognóstico.

Caso Clínico 2
83

Sem aumento da proteína M.
Beta-2 inalterada.
VHS, ureia, creatinina, hematócrito todos normais.
Suspeita de gamopatia monoclonal de significado indeterminado, pois possui todos os critérios abaixo listados:

84

Aula (04/11): Leucemias Agudas - Prof. Marilza (assíncrona)

LEUCEMIAS AGUDAS
Na medula óssea, há três compartimentos celulares bem divididos:
1) pool de células progenitoras: com alta capacidade de se proliferar
2) pool de células no caminho da diferenciação
3) pool de células já diferenciadas
O pool de células acometido pelas leucemias agudas são o pool de células proliferativas (progenitoras),
caracterizando uma doença clonal.
É uma doença muito grave, cursando com altos níveis de células blásticas.

Na leucemia, uma célula sanguínea que ainda não atingiu a maturidade sofre uma mutação genética que
a transforma em uma célula cancerosa. Essa célula anormal não funciona de forma adequada, multiplica-se mais
rápido e morre menos do que as células normais. Dessa forma, as células sanguíneas saudáveis da medula óssea
vão sendo substituídas por células anormais cancerosas. Nas leucemias agudas, essa substituição ocorre muito
rápido, restando pouquíssimas células normais capazes de desempenhar suas funções fisiológicas; assim, o
paciente rapidamente evolui para gravidade. Nas leucemias crônicas, a substituição ocorre de forma lenta, ainda
havendo células capazes de realizar suas funções fisiológicas, tendo um curso mais arrastado e menos súbito.
As leucemias agudas podem ter origem num progenitor mieloide (dá origem às linhagens de hemácias,
plaquetas e leucócitos) ou num progenitor linfoide (dá origem a linfócitos B e T).

Leucemia Linfoide Aguda
Possui maior incidência em crianças entre 1 e 4 anos. Em adultos, há menor incidência – menos de 20% -, a qual
aumenta em indivíduos após os 40 anos.
Em uma medula saudável, as células-tronco tornam-se maduras e adultas por meio do processo chamado
diferenciação. Na leucemia linfoide aguda (LLA) surge um linfócito imaturo e danificado na medula óssea, devido
a um erro em seu material genético (DNA). Esses erros genéticos podem dar origem a uma célula blástica
85
leucêmica (linfoblasto ou blasto leucêmico) que fica parada nos primeiros estágios do desenvolvimento celular. A

célula blástica imatura não amadurece e não se transforma em uma célula sanguínea funcional.
Os erros genéticos fazem com que a célula mutante cresça e se divida continuamente, ao passo que uma célula
saudável, cessa de se dividir e acaba morrendo. Cada linfoblasto que surge, depois do aparecimento da leucemia,
tem o DNA mutante e se multiplica incontrolavelmente. Os blastos leucêmicos rapidamente se acumulam na
medula óssea, suprimindo o desenvolvimento de células sanguíneas normais e saudáveis. Como resultado, há um
acúmulo de linfoblastos que não funcionam e poucas células sanguíneas maduras.
Acredita-se que seriam necessários dois erros genéticos para o surgimento da Leucemia Linfóide Aguda. A
primeira ocorreria antes do nascimento (vida intrauterina) e a segunda seria desencadeada por um desarranjo do
sistema imunológico após exposição a infecções durante a infância.

Leucemia Mieloide Aguda
Ocorre com maior frequência em indivíduos acima de 65 anos.
A LMA é um câncer da linhagem mieloide dos glóbulos brancos que se caracteriza pela rápida proliferação de
células anormais e malignas - os blastos - que não amadurecem, não desempenham sua função e ainda se
acumulam na medula óssea, interferindo na produção normal de outras células sanguíneas. É o tipo mais comum
de leucemia aguda que afeta adultos, e sua incidência aumenta com o envelhecimento.
https://www.sanarmed.com/diferenca-leucemia-mieloide-aguda-ou-linfoide-aguda-ligas

Formas de desencadeamento
1) De novo: sem indução conhecida, a mutação ocorre por causa idiopática.
2) Secundária a uma doença hematológica prévia: mielodisplasias, anemia aplástica, linfomas, leucemia
mieloide crônica, síndromes mieloproliferativas, gamopatias monoclonais como mieloma múltipla.
3) Secundária a uma doença não-hematológica: como neoplasias que invadem a medula óssea (ex:
neuroblastoma).

Associações Etiológicas
1) Viroses: HTLV1 e 2, Epstein-Barr e Linfoma de Burkitt
2) Radiações ionizantes: radiações de alto nível, como em bombas atômicas e acidentes em usinas com
liberação de radioatividade. Radiações terapêuticas (como radioterapia para câncer) e diagnósticas (exames de
imagem) só representam risco em pacientes que foram expostos à quimioterapia com agentes alquilantes (outro
fator de risco).
3) Quimioterápicos antineoplásicos: pacientes que sofreram tratamentos longos com antineoplásicos,
principalmente agentes alquilantes.
4) Exposição química: benzeno se deposita nas células gordurosas da medula óssea.
5) Predisposição genética (ex: Síndrome de Down).

Quadro Clínico Geral:
1) Relacionado à falência do tecido hematopoiético normal:
● anemia
● plaquetopenia: quadros hemorrágicos são comuns
● leucopenia: predispõe a infecções de repetição
● linfopenias e neutropenias que podem ser bem graves, predispondo a infecções oportunistas e
prolongadas

2) Relacionado ao comprometimento ósseo:
● Infiltração do periósteo, com dor e artralgia
● Destruição do osso = lesões líticas

86
Quadro clínico sugestivo de linhagem e classe:

1) Adenomegalias, hepatoesplenomegalia = podem indicar acometimento de linhagem linfoide

2) Hipertrofia gengival, infecções amigdalianas expressivas, abscessos anorretais = podem indicar
acometimento de linhagem m
onocitária (macrófagos).

3) Distúrbios hemorrágicos, discrasias graves e coagulação intravascular disseminada = leucemia típica
pró-mielocítica

Quadro Metabólico
● Hiperviscosidade devido à hiperleucocitose (blástica): leva a importantes fenômenos respiratórios,
cardiológicos, neurológicos.
● Lise Tumoral: ao mesmo tempo que as células estão em elevada proliferação, também estão em acelerada
destruição. Geralmente a lise tumoral se associa à insuficiência renal e a níveis elevados de ácido úrico.
● Insuficiência Renal
● Hipopotassemia: os monócitos (macrófagos) estimulam a excreção renal de potássio
● Hipercalcemia: devido à destruição óssea, que libera cálcio do osso para o sangue
● Insuficiência Respiratória

Hipótese Diagnóstica
Quadro clínico exuberante + Hemograma.
O hemograma do paciente com leucemia aguda pode apresentar diversas anormalidades, como:
- anemia
- plaquetopenia
- leucócitos muito baixos
- leucócitos normais, porém com distribuição totalmente atípica (série blástica predominando)
- leucócitos altos: a medula fica tão abarrotada de células que estas acabam caindo na corrente sanguínea
(blastos).

O hemograma, contudo, dá apenas um panorama geral, pois:
- os blastos podem ser mieloides ou não-mieloides
- a pancitopenia pode ser fruto de uma aplasia de medula

Por isso, é necessário dar seguimento com o estudo de medula óssea (mielograma).

Diagnóstico
Precisa de estudo de medula óssea (aspirado ou biópsia).
O primeiro exame a ser feito, a partir do aspirado ou da biópsia, é o mielograma.

Finalização Diagnóstica
● Morfologia: identificar a forma dos blastos, e, com isso, suspeitar de qual linhagem vem aquela célula. É
feito com esfregaço de material retirado da medula óssea em uma lâmina, que é submetida ao microscópio.
A análise morfológica permite visualizar a imensidão de células blásticas na medula, que não poupam nem o
tecido adiposo, ocupando-o também.
87

● Citoquímica: técnicas de coloração que identificam a célula. As células neoplásicas, contudo, possuem
coloração igual àquelas células a que elas se correspondem (caso fossem normais); assim, a morfologia
associada à citoquímica é boa para fazer a diferenciação entre leucemia aguda mieloide e leucemia aguda
linfoide.

● Imunofenotipagem: marcação com anticorpos, que reconhecem os antígenos e receptores celulares. A
imunofenotipagem suplantou a citoquímica, sendo usada, atualmente, em conjunto à análise morfológica.

Prognóstico e Tratamento:
Os exames genéticos só são realizados em grandes centros. No RJ, por exemplo, apenas no INCA. Então
muitos pacientes não conseguem dispor de pesquisa genética.

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Citogenética: análise macroscópica do material genético da célula neoplásica. Permite pesquisar alterações
cromossômicas, trissomias, aneuploidias, que expliquem a doença.
Uma alteração muito comum é a trissomia do 21.
A citogenética pode ser realizada através de:
- cariótipo por bandeamento G
- FISH (Hibridização in Situ por Imunofluorescência)

Biologia Molecular: Análise da base molecular do DNA; aqui não mais se analisa os cromossomos, mas sim as
sequências bases nitrogenadas do DNA e outras estruturas microscópicas.
O PCR (reação em cadeia de polimerase) consiste numa amplificação do gene de interesse, sendo possível
pesquisar repetições de trincas, rearranjos ou translocações que não seriam identificadas nos exames de
citogenética. O PCR funciona ainda como uma etapa prévia para outros exames, como por exemplo o
sequenciamento de DNA, a fim de que amplifique os genes.

Critérios Diagnósticos
Critérios FAB - Consegue diferenciar a leucemia mieloide da leucemia linfoide.
Obs: a leucemia linfoide é mais comum que a leucemia mieloide.

89

Prognóstico
É baseado na a
ssociação entre a classificação FAB, o imunofenótipo e a cariotipagem.

Tipos de Leucemias
Podem ser divididas em grupos:
1) Precursores linfoides
2) Precursores mieloides
3) Origem em células dendríticas blásticas (muito difíceis de serem tratadas).

Tratamento Inespecífico
● Hemotransfusão
● Antibióticos
● Correção hidroeletrolítica
● Profilaxia de infecções
● Correção hemodinâmica e de funções orgânicas

Tratamento Específico
Antigamente, era apenas transplante de medula óssea alogênico (não é autólogo, o que torna ainda mais difícil) +
quimioterapia pesada.
● Transplante de medula óssea/transplante de células-tronco
90
● Poliquimioterapia antineoplásica citorredutora e mieloablativa: tem perdido espaço frente às

terapias-alvo. Os quimioterápicos são usados apenas em casos de pacientes que não podem arcar com a
terapia alvo.
● Radioterapia nos santuários (cérebro e gônadas): muito perigoso, por isso raramente é feito.
● Terapia alvo com produtos biológicos e com anticorpos monoclonais: pouco disponíveis no SUS;
convênios já cobrem.
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/terapia-alvo-para-leucemia-linfoide-aguda-lla/7858/318/#:~:text
=Terapia%20alvo%20%C3%A9%20um%20tipo,vezes%20apresenta%20efeitos%20colaterais%20dif
erentes.
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/terapia-alvo-para-leucemia-mieloide-aguda-lma/12378/333/

Perspectivas Futuras

Perguntas
1) Existe alguma leucemia incurável?
Atualmente, é possível alcançar a remissão completa e até mesmo a cura em todos os tipos de leucemia aguda.
As leucemias crônicas, por outro lado, são incuráveis.

2) Para que serve o FISH?
O teste de hibridização in situ por imunofluorescência é um método de citogenética (ou seja, analisa a estrutura
macroscópica do DNA) realizado para detectar mutações cromossômicas.

3) A leucemia aguda pode se apresentar com pancitopenia apenas?

4) As leucemias podem causar lesões ósseas?
Sim, inclusive as lesões ósseas podem ser a manifestação inicial de uma leucemia linfoide aguda.

5) Quem você indicaria nos dias atuais para um transplante de medula óssea?
Transplante alogênico
Este é o tipo mais comum de transplante usado para o tratamento da leucemia aguda. No transplante
alogênico, as células tronco vêm de um doador c ujo tipo de tecido se aproxima ao paciente.
Muitas vezes, o melhor doador é um parente próximo, como um irmão ou irmã. Se não existir um parente
próximo que possa ser doador, as células tronco podem ser de um voluntário cujo tipo de tecido corresponda ao
do paciente. Às vezes, podem ser usadas células tronco do cordão umbilical.
91
Para a maioria dos pacientes com leucemia mieloide aguda, principalmente aqueles com maior risco de

recidiva da doença, é preferível o transplante alogênico. Como a leucemia é uma doença do sangue e da medula
óssea, administrar ao paciente suas próprias células após o tratamento pode significar devolver algumas células
leucêmicas. Quando as células do sistema imunológico do doador são infundidas no corpo, podem reconhecer
quaisquer células leucêmicas remanescentes como estranhas e atacá-las. Este efeito não acontece com os
transplantes autólogos.
Uma das complicações comum dos transplantes alogênicos é a doença enxerto hospedeiro, que ocorre
quando as células tronco do doador reconhecem as células do paciente como estranhas e iniciam um ataque
contra elas, afetando muitos tecidos do corpo. Os sintomas podem incluir erupções cutâneas, prurido, feridas na
boca, náusea, diarreia, icterícia, problemas pulmonares, fatiga e dores musculares. A doença enxerto hospedeiro
pode ser tratada com medicamentos que afetam o sistema imunológico para tentar controlá-lo
(imunossupressores).

Transplante não mieloablativo (mini-transplante).
É um tipo de transplante alogênico, denominado transplante de células tronco alogênicas não mieloablativo, que
pode ser uma opção para pacientes idosos. Para este tipo de transplante, as doses de quimioterapia e/ou
radioterapia administradas são inferiores às utilizadas para um transplante alogênico padrão. Essas doses não
são altas o suficiente para destruir todas as células da medula óssea, mas são o suficiente para permitir que as
células doadas se apoderem e cresçam na medula óssea do receptor. As doses mais baixas de quimioterapia
e/ou radiação causam menos efeitos colaterais, o que torna este tipo de transplante mais fácil para os pacientes
mais velhos tolerarem.

Transplante autólogo
No transplante autólogo são utilizadas as próprias células tronco do paciente. As células tronco serão
tratadas com altas doses de radiação ou quimioterapia para garantir que não existam células cancerígenas.
Os transplantes autólogos são muitas vezes realizados em pacientes que estão em remissão após o
tratamento inicial e não têm um doador compatível para um transplante alogênico. Alguns médicos concordam
que é melhor do que a quimioterapia de consolidação padrão para esses pacientes.
O transplante autólogo é geralmente mais fácil de ser tolerado que o alogênico, porque recupera as
próprias células do paciente, o que reduz o risco de algumas complicações. Mas a quimioterapia de altas doses
ainda pode causar importantes efeitos colaterais. Este tipo de transplante pode ser realizado em qualquer
paciente com boas condições físicas, embora os mais idosos ou aqueles com outros problemas de saúde possam
ser considerados inadequados para a realização de um transplante.
92

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Hematologia 2020.1 (Ensino Remoto) ​ I​ sabella de Araujo 2017.

o que torna o paciente refratário à transfusão de plaquetas. Por isso, evita-se ao máximo

● Dose (adulta e pediátrica): 1 unidade a cada 5-10kg de peso.

Aula 03 (14/10): Métodos Diagnósticos em Hematologia (assíncrona - monitores)

Interpretação dos resultados

- insuficiência renal com sedimento de urina suave

Obs: faixa S = anemia falciforme

Aula 04 (14/10): Linfomas e LLC - Lavínia (assíncrona)

A leucemia aguda de linfócitos T ​são de linfócitos T imaturos (näive), antes de receberem a

● aderido a planos profundos

Responsável por 1% das neoplasias em jovens e por 18% de todos os linfomas.

● A maioria dos pacientes apresenta-se com ​linfadenopatia palpável​, principalmente em:

inclusive é a conduta de escolha também para pacientes mais velhos com estágios

C) Linfoma Extranodal de Zona Marginal Esplênico​: geralmente são indolentes.

● Raramente ocorre acometimento gastrointestinal ou da medula óssea.

→ não precisa saber todas as subclassificações do LH clássico, porque o tratamento dos LH

Aula 6 (24/10): Síndromes Mieloproliferativas - Lavínia (assíncrona)

2 critérios maiores + 1 critério menor

● Níveis baixos de EPO

É uma doença de diagnóstico de exclusão:

● Hemorragia​: atenção para pontos de corte acima de 1 milhão de plaquetas.

PRÉ-DOENÇA E ESTÁGIO INICIAL EVOLUÇÃO E ESTÁGIO AVANÇADO

Hemoglobina alta Hemoglobina reduzida

Trombocitose reativa (plaquetas altas) Trombocitopenia (plaquetas reduzidas)

Baço normal Baço aumentado

Eritromieloblastos ausentes no sangue Eritromieloblastos presentes e em grande

LDH baixa LDH alta

➢ A translocação (9;22) está presente e pode ser vista nas células hematopoiéticas mieloides e

2) Fase Acelerada (10-19% de blastos no sangue periférico)

Análise dos exames:

Leucócitos aumentados = pensar em infecção ou leucemia!

As gamopatias monoclonais são um grupo de desordens associadas com proliferação monoclonal de

Quadro Clínico do Mieloma Múltiplo Sintomático

Estadiamento das Gamopatias Monoclonais

Síndrome de POEMS ou Mieloma Osteoesclerótico

Amiloidose Sistêmica Primária

Fluxograma de Conduta para Gamopatias Monoclonais

leucêmica (linfoblasto ou blasto leucêmico) que fica parada nos primeiros estágios do desenvolvimento celular. A

Quadro clínico sugestivo de linhagem e classe:

● Poliquimioterapia antineoplásica citorredutora e mieloablativa​: tem perdido espaço frente às

Para a maioria dos pacientes com leucemia mieloide aguda, principalmente aqueles com maior risco de

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● Poliquimioterapia antineoplásica citorredutora e mieloablativa: tem perdido espaço frente às