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Zinco protoporfirina como parâmetro de deficiência de ferro na

insuficiência renal crônica
Denise Mafra e Sílvia MF Cozzolino

Resumo

A anemia nos pacientes com insuficiência renal crônica ocorre

freqüentemente por vários fatores, sendo as causas mais comuns a
deficiente produção de eritropoetina e a deficiência de ferro. Vários
trabalhos têm mostrado que a terapia com eritropoetina recombinante
humana nesses pacientes só apresenta resultados eficientes quando os
níveis de ferro corporais estão adequados. Assim, há necessidade de
uma constante avaliação das reservas de ferro nesses pacientes. Dentre
os vários testes para o diagnóstico da deficiência de ferro está a zinco
protoporfirina (ZPP), que pode servir como um parâmetro útil para o
diagnóstico da anemia, visto que trabalhos já relatam a normalização de
seus níveis quando há suplementação de ferro para os pacientes
anêmicos. Assim, o objetivo do trabalho foi revisar a anemia na IRC e a
importância da ZPP como parâmetro de deficiência de ferro nos
pacientes com IRC.

)>IJH=?J

Anemia is the most common hematological abnormality in patients with

Departamento de Alimentos e Nutrição Experimen-
tal da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP chronic renal failure (CRF). Among the many causes of anemia in CRF patients
Endereço para correspondência: Denise Mafra
Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental
are erythropoietin and iron deficiency. As the most common cause of
Faculdade de Ciências Farmacêuticas - USP resistance to erythropoietin treatment is iron deficiency, it is essential to
Av. Lineu Prestes, 580, Bloco 14, Butantã
05508-030 São Paulo, SP monitor iron stores throughout the treatment course. Zinc protoporphyrin
Tel.: 3818-3625
Fax: 815-4410 (ZPP) has been used effectively in detecting iron deficiency patients because
E-mail: dm@usp.br
ZPP levels are inversely proportional to those of iron. Conversely, the
Zinco protoporfirina (ZPP). Insuficiência renal effectiveness of erythropoietin and iron treatments is seen through ZPP
crônica (IRC). Anemia. Eritropoetina. lowering. The aim of this study was to identify the best predictor of iron
Zinc protoporphyrin (ZPP). Chronic renal fail-
deficiency anemia, as well as to evaluate ZPP as a parameter of iron deficiency
ure (CRF). Anemia. Erythropoietin.
erythropoiesis in patients with CRF.

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Mafra D & Cozzolino SMF - Zinco protoporfirina e IRC
Introdução
A anemia nos pacientes com IRC é um achado co-
mum devido tanto à deficiente produção de eritropoetina
como à baixa ingestão de ferro.1 Assim, a importância das
pesquisas referentes ao metabolismo mineral em pacien-
tes com IRC torna-se evidente, pois dentre as múltiplas
alterações orgânicas decorrentes da falência renal esses
pacientes também apresentam alterações significativas no
metabolismo mineral, fato que deve ser avaliado, para
que se possa evitar as complicações decorrentes de um
balanço orgânico inadequado de minerais.
Esta revisão teve como objetivo avaliar a anemia na
IRC e a importância da zinco protoporfirina (ZPP) como
parâmetro de deficiência de ferro nos pacientes com IRC.
Ferro e anemia
O ferro é um nutriente essencial à saúde humana.
Cerca de 60% do conteúdo total de ferro no organis-
mo (4-5 g) encontra-se na hemoglobina, onde é ne-
cessário para o transporte de oxigênio e de dióxido
de carbono.1,2 A importância do ferro nas reações bi-
oquímicas é amplamente atribuída à sua capacidade
de oxidação e de redução.2
O homem necessita ingerir quantidades adequadas
de ferro diariamente para repor o ferro perdido pelo or-
ganismo. O ferro está presente em muitos alimentos. As
fontes mais ricas são fígado, carne vermelha, frango e
feijão. Frutas e vegetais contém pouco ferro.2
Os processos absortivos têm grande importância na
manutenção da homeostasia do ferro. Vários fatores afe-
tam sua biodisponibilidade como: a forma físico-química,
onde o ferro heme presente nas carnes e no fígado é
melhor absorvido, e outros constituintes da dieta como o
ácido ascórbico, a frutose e aminoácidos, que também
melhoram a biodisponibilidade desse mineral no orga-
nismo. Por outro lado, outros minerais (Zn, Ca, Mn e Co),
polifenóis, fosfatos, carboidratos e oxalatos podem redu-
zir a absorção do ferro.2, 3
O ferro é absorvido por transporte ativo no duodeno,
passando para o sangue, onde é transportado pela trans-
ferrina para as células ou para eritropoiese na medula
óssea. Essa proteína é reconhecida nos tecidos pelo seu
receptor.4 O organismo regula a homeostasia do ferro
controlando sua absorção, que fica aumentada na defici-
ência desse mineral. O organismo tem capacidade limita-
da de excretar ferro e quando a necessidade é excedida,
esse é armazenado como ferritina ou hemossiderina no
fígado, baço ou osso.3
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153
Uma ingestão inadequada de ferro leva primeiramen-
te a uma mobilização do ferro armazenado, seguido do
transporte insuficiente para os ossos e, finalmente, à re-
dução dos níveis de hemoglobina e conseqüente anemia.
A anemia afeta 1 bilhão de pessoas no mundo e é mais
prevalente em crianças e mulheres. A anemia pode retar-
dar o desenvolvimento mental e psicomotor das crianças,
aumentar a morbidade e mortalidade, reduzir a capacida-
de de trabalho e diminuir a resistência à infecções.3
O estado nutricional do indivíduo em relação ao fer-
ro pode ser avaliado por vários parâmetros como ferriti-
na, transferrina, ferro sérico, hemoglobina e hematócrito.
Porém, segundo Hastka et al (1996)5 existem três estágios
da deficiência de ferro onde alguns testes podem refletir
melhor as reservas de ferro:
• Depleção de ferro: Ocorre diminuição de ferro corpo-
ral total, ocasionando diminuição dos níveis de ferriti-
na, porém mantendo ainda níveis normais de sidero-
blastos e a saturação de transferrina, com concentrações
de ferro normais para eritropoiese;
• Eritropoiese deficiente de ferro: Quando o suprimen-
to de ferro para a eritropoiese é insuficiente e há dimi-
nuição da saturação de transferrina e diminuição da
contagem de sideroblastos;
• Anemia por deficiência de ferro: É o último estágio da
anemia, ou seja, é a fase onde há diminuição dos ní-
veis de hemoglobina.
A ferritina é considerada o melhor parâmetro para
avaliar a deficiência de ferro em fase inicial, pois os ní-
veis de hematócrito e hemoglobina detectam apenas quan-
do a deficiência de ferro encontra-se em estágio grave.6,7
Zinco protoporfirina (ZPP) como outro parâmetro de
avaliação da anemia
A zinco protoporfirina (ZPP) pode ser um outro mar-
cador de eritropoiese deficiente em ferro nas anemias
provocadas por problemas renais, bem como em outras
doenças relacionadas com anemia.5,8,9
Sabia-se há algumas décadas que indivíduos com ele-
vadas concentrações de chumbo nos eritrócitos apresen-
tavam porfirinas fluorescentes, porém não se tinha ainda
descoberto a ZPP.10 Mais tarde, estudos confirmaram que
a porfirina eritrocitária fluorescente era a ZPP e que tam-
bém era produzida na anemia por deficiência de ferro.11
A análise da concentração de ZPP para diagnóstico
de eritropoiese deficiente em ferro tem sido estudada por
duas décadas. Evidências bioquímicas e clínicas sugerem
que o zinco é incorporado enzimaticamente pela ferro-
quelatase no lugar do ferro na protoporfirina, decorrente
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de um suprimento inadequado de Fe. Portanto, qualquer
processo patológico que limite a transferência de ferro
para a medula óssea ou a síntese do heme (porfirina)
pode potencialmente maximizar o acúmulo de ZPP.12
É interessante entendermos como ocorre a síntese do
heme nos eritrócitos para uma melhor compreensão da
formação da ZPP. A função primária do eritrócito é carre-
ar hemoglobina, sendo esse composto formado pelo heme
e pela globina. A síntese do heme começa nas mitocôn-
drias e continua no citoplasma até a sua formação e liga-
ção com a globina.13 As reações da síntese do heme po-
dem ser vistas na Figura.
A produção do heme e da globina se inicia nos nor-
moblastos policromatofílicos e termina nos reticulócitos.
A eritropoiese é iniciada na medula óssea pela eritropoe-
tina que é sintetizada nos rins.13
No estágio final da síntese do heme, o ferro é incor-
porado na protoporfirina IX para formar o heme que se
liga à globina formando assim a hemoglobina. Porém, se
há deficiência de ferro ou intoxicação por chumbo, o
zinco, ao invés do ferro, é incorporado na protoporfirina,
formando assim a zinco protoporfirina (ZPP). Vários tra-
balhos têm mostrado que a concentração desse compos-
to está elevada no sangue de pacientes com deficiência
Figura - Síntese do heme
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de ferro, sendo um parâmetro de alta especificidade e
sensibilidade para o diagnóstico da anemia. É também
vista por alguns trabalhos uma correlação entre anemia e
elevadas concentrações de ZPP em pacientes com insufi-
ciência renal crônica (IRC).4,9
A ZPP identifica a deficiência de ferro antes do de-
senvolvimento da anemia, pois quando há deficiência de
ferro para eritropoiese a síntese do heme é alterada e a
ZPP é formada, sendo esse um composto naturalmente
fluorescente medido por fluorimetria.7
O hematofluorômetro é um instrumento que mede a
quantidade de luz emitida pela fluorescência da ZPP ver-
sus a quantidade de luz absorvida pela hemoglobina. Os
resultados são expressos como razão de ZPP:Hb.10,14
Os valores normais de ZPP para homens variam de
25-57 µmol/mol heme e para mulheres de 29-50 µmol/
mol heme, sendo o valor limítrofe de 60 µmolZPP/mol
heme.15 Durante a análise laboratorial é indicada a lava-
gem dos eritrócitos com solução salina, para que ocorra a
remoção de bilirrubinas, evitando assim um aumento da
fluorescência.16
A determinação fluorimétrica de ZPP permite a detec-
ção e a quantificação do desequilíbrio do metabolismo
do ferro associado com doenças crônicas, onde o au-
mento da concentração de ZPP é correlacionado com a
diminuição da concentração de ferritina, da saturação de
transferrina, da hemoglobina e com o aumento da he-
mossiderina.17
Wong et al (1996)7 mediram a concentração de ZPP
em hematofluoromêtro como indicador de anemia por
deficiência de ferro em pacientes hospitalizados. Níveis
entre 53-70 µmol/mol heme foram obtidas para pacientes
não anêmicos e em 221 pacientes com Hb<12 g/dL de-
tectou-se elevadas concentrações de ZPP. Os valores su-
periores a 170 µmol/mol heme mostraram alta especifici-
dade de 90% e sensibilidade de 93%, tanto em pacientes
com hemácias microcíticas quanto normocíticas.
Problemas hematológicos e ZPP na insuficiência renal
crônica (IRC)
A anemia na IRC é multifatorial, mas a diminuição da
produção de eritropoetina é a causa mais importante. O
sucesso da terapia para a anemia nos pacientes com do-
ença renal tratados com eritropoetina recombinante só é
alcançado com a manutenção do suprimento adequado
de ferro. Portanto, a avaliação precoce e a suplementa-
ção com ferro são as recomendações para o tratamento
da anemia na IRC.18,19
Os estudos clínicos com eritropoetina recombinante
iniciaram-se em 1985, mas apenas em 1988 foi iniciado o
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seu uso como agente terapêutico.19 Os pacientes com IRC
que recebem eritropoetina recombinante humana apre-
sentam uma melhor qualidade de vida, se sentem mais
dispostos, têm maior capacidade para se exercitar, têm
sintomas reduzidos de letargia e cansaço, apresentam
melhora na memória e na concentração.20 Porém, apesar
disso, não se tem observado muita efetividade no trata-
mento da anemia apenas com eritropoetina recombinan-
te humana.21
Pacientes que não respondem bem à terapia com eri-
tropoetina recombinante humana, isso é, ainda apresen-
tam diminuição da produção de hemácias, podem apre-
sentar esse quadro devido à deficiência de ferro ou a
perdas de sangue. Para manter a eritropoiese normal é
necessário um suprimento de ferro adequado, e sabe-se
que esse mineral pode diminuir a dose necessária de
rHuEPO em 40%. Conseqüentemente, também o custo
desse tratamento será inferior. Se a concentração de ferri-
tina está abaixo de 100 µg/L, a suplementação de Fe deve
ser por via intravenosa nos pacientes com IRC.22,23
Outros fatores que podem afetar a resposta à eritro-
poetina são: infecção, inflamação, hiperparatireoidismo,
toxicidade por alumínio, deficiência de vitamina B12 e fo-
lato, hemólise e, possivelmente, inibidores da enzima
conversora de angiotensina. Esses fatores deveriam ser
identificados e corrigidos.19,20
O uso de eritropoetina é comum em pacientes dia-
lisados, porém pacientes sob tratamento conservador não
costumam receber eritropoetina pela possibilidade de uma
ineficiência e pelo receio do aumento de efeitos colate-
rais. Porém, estudos recentes têm mostrado que essa te-
rapia é efetiva nesses pacientes, que devem receber do-
ses iguais ou menores do que os pacientes sob diálise.24
A avaliação do estado nutricional relativo ao Fe é de
extrema importância para os pacientes com IRC, antes e
durante a terapia com eritropoetina. A deficiência de fer-
ro é a principal razão para a baixa resposta ao tratamento
com rHuEPO. A suplementação oral de ferro é recomen-
dada para pacientes predialisados e para os sob diálise
peritoneal com ferritina sérica de 100 µg/L e a suplemen-
tação intravenosa é a terapia de escolha para pacientes
sob hemodiálise. Entretanto, alterações nos neutrófilos e
outros efeitos colaterais como complicações cardiovascu-
lares sugerem que a terapia com Fe intravenoso deveria
ser substituída.23
A ferritina e a percentagem de saturação da transferri-
na são parâmetros estabelecidos para avaliar a disponibi-
lidade do ferro endógeno durante o tratamento da ane-
mia com rHuEPO. Porém, a ZPP tem sido proposta como
outro marcador nessa avaliação.
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155
A concentração de ZPP nos eritrócitos de pacientes
com IRC foi estudada por vários autores que verificaram
elevadas concentrações desse composto no sangue.4,9,15,25
Fishbane & Lynn (1995)4 trataram pacientes hemodi-
alisados apresentando ZPP > 90 µmol/mol heme ou ferri-
tina <100 ng/mL com 1 g de ferro intravenoso em doses
de 100mg por dez sessões de hemodiálise (recebendo
rHuEPO) e foi observado que esses indivíduos responde-
ram ao tratamento, com mudanças nesses parâmetros.
Num estudo realizado com 62 pacientes com IRC sob
hemodiálise com níveis de ZPP > 50 µmol/mol heme
suplementados com Fe (40 mg/semana) verificou-se re-
dução nas concentrações de ZPP apenas nos pacientes
que apresentavam valores acima de 90 µmol/mol heme.25
Recentemente Baldus et al (1998)26 avaliaram os esto-
ques de ferro e a eritropoiese deficiente em ferro em
estudo com 95 pacientes com IRC, estando um grupo sob
tratamento com rHuEPO e outro sem esse tratamento.
Dentre os vários parâmetros avaliados, observou-se uma
concentração de transferrina no grupo tratado com rHuE-
PO de 509,3 µg/dL comparado com 262,5 µg/dL no gru-
po sem essa terapia, sendo visto também uma correlação
positiva entre ZPP e receptor para a transferrina.
O papel da suplementação de ferro via oral, no sen-
tido de manter ou repor os estoques de ferro, não tem
sido ainda definido para os pacientes sob hemodiálise.
Assim, pacientes sob hemodiálise foram suplementados
com 150 mg de ferro elementar e/ou placebo por três
meses (3x/dia) e, através de parâmetros laboratoriais como
hematócrito, ferritina, saturação de transferrina e ZPP, ava-
liados durante cinco meses. Observou-se redução nos es-
toques de ferro em ambos os grupos de pacientes, tendo-
se concluído que a suplementação com ferro administrado
via oral não manteve os estoques de ferro nos pacientes
e, na tentativa de se explicar esse resultado, levantou-se a
hipótese de que possivelmente não houve aderência ao
tratamento.27
Segundo Baldus et al (1996)9 ainda se faz necessário
estudos longitudinais que mostrem as variações de Hb e
doses de rHuEPO para verificar se a ZPP ou a saturação
de transferrina são parâmetros apropriados para a avalia-
ção da disponibilidade do ferro para o organismo.
Ressalta-se ainda que, além do ferro, o zinco, um
mineral atualmente muito estudado por nefrologistas, está
envolvido na formação da ZPP, podendo assim estar alte-
rando o pool de zinco no organismo desses pacientes,
uma vez que já se sabe que esses pacientes apresentam
distribuição de zinco orgânico alterada apresentando de-
ficiência de zinco no plasma.28 Embora vários trabalhos
na literatura tenham mostrado uma redução da concen-
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tração de zinco plasmático, há também estudos que rela-
tam um aumento da concentração de zinco nos eritróci-
tos, podendo estar havendo uma diferente distribuição
da concentração do zinco no organismo e não uma defi-
ciência.29 Como conclusão, a ZPP, juntamente com outros
parâmetros, mostra-se um excelente parâmetro para di-
agnóstico da deficiência de ferro não só na insuficiência
renal crônica mas em vários outros casos onde ocorre
anemia por deficiência de ferro e, por isso, devem ser
realizados mais estudos com esse composto, bem como
deve ser feita a correlação dele com o metabolismo de
ferro e de zinco corporal.
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Última versão recebida em 1/7/1999. Aceito em 8/5/2000.
Financiado pela Fapesp.
Conflito de interesses inexistente.
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