Physiology and Pathophysiology of Iron in Hemoglobin-Associated Diseases

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Acesso público HHS

Manuscrito do autor
Free Radic Biol Med . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 em 11 de julho.
Publicado na forma final editada como:

Free Radic Biol Med . julho de 2014; 72: 23-40. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2014.03.039.
Fisiologia e Fisiopatologia do Ferro na Hemoglobina

Doenças Associadas
Thomas D Coates, MD [Professor]

Pediatria e Patologia, Chefe de Seção de Hematologia, Centro Infantil de Câncer e Doenças do Sangue, Hospital
Infantil de Los Angeles, Universidade do Sul da Califórnia, Keck School of Medicine, 4650 Sunset Blvd, MS 54, Los
Angeles, Califórnia, 90027, tcoates@chla.usc .edu, Voz: 323 361 2352
Abstrato
A sobrecarga de ferro e a toxicidade do ferro, seja por causa do aumento da absorção ou da carga de ferro
de transfusões repetidas, podem ser as principais causas de morbidade e mortalidade em várias anemias
crônicas. Avanços significativos foram feitos em nossa compreensão da homeostase do ferro na última década.
Ao mesmo tempo, os avanços na ressonância magnética permitiram aos médicos monitorar e quantificar as
concentrações de ferro de forma não invasiva em órgãos específicos. Além disso, quelantes de ferro eficazes estão
agora disponíveis, incluindo preparações que podem ser tomadas por via oral. Isso resultou em melhora substancial
na mortalidade e morbidade para pacientes com sobrecarga crônica grave de ferro. Este artigo revisa os pontos-
chave da homeostase do ferro e tenta colocar as observações clínicas em pacientes com sobrecarga de ferro
transfusional em contexto com a compreensão atual da homeostase do ferro em humanos.
Introdução
A toxicidade e o aumento da morbidade devido à sobrecarga de ferro são complicações comuns e

bem reconhecidas associadas a vários distúrbios da hemoglobina. A sobrecarga crônica de ferro ocorre
principalmente por transfusões repetidas de sangue em vários distúrbios hematológicos. De fato, as
informações mais extensas sobre a sobrecarga crônica grave de ferro vêm de décadas de experiência no
manejo de pacientes com talassemia maior, uma hemoglobinopatia em que a morbidade primária decorre
da sobrecarga de ferro e que é fatal, se não tratada. A toxicidade devido à sobrecarga de ferro transfusional
depende de vários fatores, além do próprio grau de carga tecidual de ferro. Embora nossa experiência com
talassemia tenha sido muito útil, ela não é inteiramente aplicável a todos os distúrbios associados à carga
de ferro, pois os padrões de distribuição de ferro nos tecidos e a gravidade dos danos nos tecidos diferem
entre eles.
Muitos avanços na compreensão do tratamento da sobrecarga transfusional ocorreram,

principalmente nos últimos 15 anos. A capacidade de medir de forma não invasiva o ferro tecidual em
humanos por ressonância magnética (MRI), grandes avanços em nossa compreensão da fisiologia molecular
da regulação do ferro e a disponibilidade de novos quelantes de ferro
Conflito de interesse: Dr. Coates está no Speaker's Bureau ou presta consultoria para Novartis Pharma, Shire Pharma, Apo Pharma e Celeron.
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Os agentes resultaram em uma melhora dramática na sobrevida de pacientes com sobrecarga severa
de ferro [1, 2].
O objetivo desta revisão é resumir nossa compreensão atual da homeostase do ferro, apresentar
brevemente os distúrbios hematológicos associados principalmente à sobrecarga de ferro e discutir
como o novo conhecimento sobre a homeostase do ferro informa e é validado por observações feitas
no curso de monitoramento clínico e manejo de humanos com sobrecarga de ferro transfusional.
Homeostase do ferro
Os organismos biológicos evoluíram para conservar o ferro e, como tal, os humanos não têm
mecanismos para a excreção de ferro. Aproximadamente 1 a 2 mg por dia, ou cerca de 0,05% do ferro
corporal total, é perdido através da descamação do revestimento do trato gastrointestinal e da pele, e em
pequenas quantidades, através da perda de sangue [3]. Isso é equilibrado através da absorção de ferro
dietético, principalmente no duodeno. O equilíbrio do ferro é mantido inteiramente através da regulação da
absorção e reciclagem do ferro dos glóbulos vermelhos. A absorção de ferro pode ser aumentada em até
20 vezes em casos de perda aguda de sangue (revisado em [4, 5]). A absorção de ferro também pode
estar patologicamente aumentada em certos distúrbios genéticos do transporte de ferro, bem como em
distúrbios da hemoglobina associados à eritropoiese ineficaz. A Figura 1 resume as principais características
do equilíbrio de ferro normal e patológico.
Pacientes com distúrbios da hemoglobina têm diferenças significativas na utilização de ferro,

impulso eritropoiético e entrada de ferro da transfusão que resulta em absorção patológica de
ferro, carga de ferro e toxicidade. Nesses pacientes, as mudanças relativamente pequenas na absorção da
dieta e a excreção mínima de ferro não são suficientes para manter o equilíbrio de ferro.
Regulação de proteínas de ferro
O equilíbrio de ferro é mantido controlando os níveis e a função das proteínas de transporte de ferro.
A transferrina é o principal transportador de ferro do plasma que liga duas moléculas de ferro
férrico (Fe3+). A transferrina é geralmente entre 20 e 30% saturada com ferro (veja abaixo). No nível
sistêmico, a saturação da transferrina é o principal sensor de ferro e desempenha um papel no controle
dos níveis do peptídeo regulador do ferro, a hepcidina. No nível celular, existem dois mecanismos
comuns que se aplicam à maioria das proteínas envolvidas na homeostase do ferro. Primeiro, as
proteínas reguladoras de ferro 1 (IRP1) e 2 (IRP2) ligam-se a elementos de resposta ao ferro (IRE) em
regiões não traduzidas (UTR) de proteínas que codificam mRNA envolvidas na captação, armazenamento
e exportação de ferro celular (receptor-1 de transferrina, TfR; divalente transportador de metal-1, DMT1;
ferritina H/ferritina-L/ferroportina, FPN). O IRP1/2 liga-se ao IRE em condições de baixo teor de ferro,
enquanto se dissocia do IRE em estados de alto teor de ferro (revisto em [6]). Se o IRE estiver na 3'UTR,
a ligação do IRP estabiliza o mRNA, previne a degradação e aumenta a produção de proteínas. Se o IRE
estiver na 5'UTR, a tradução do mRNA é inibida [6-8]. O segundo mecanismo geral confere sensibilidade
específica do tecido ao equilíbrio de ferro pela modulação da proporção de mRNA sensível e insensível
ao ferro. Pelo menos para DMT1 e FPN, existem duas variantes diferentes de mRNA, uma com IRE e
outra sem. Isso significa que uma variante responde aos níveis de ferro e outra não. A proporção de IRE
para não IRE difere em diferentes tecidos, resultando em diferenças na resposta ao ferro e diferenças na
carga [9, 10].
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Em geral, o sistema IRP/IRE protege contra a perda de ferro. Existem mais de trinta e cinco mRNAs, incluindo
o fator 2ÿ induzível por hipóxia, que possuem IRE e são responsivos ao ferro [7, 11].
Consumo dietético
Em circunstâncias normais, o ferro férrico da dieta é reduzido pelo citocromo B (DcytB) a ferro ferroso
(Fe2+) na borda em escova apical dos enterócitos duodenais e transportado para dentro da célula pelo
transportador de metal divalente-1 (DMT1). A expressão de DMT1 é maior no duodeno e diminui em direção
ao cólon [12]. O ferro heme dietético é absorvido no enterócito através da proteína transportadora de
heme-1 (HCP1). Dentro do enterócito, o heme é degradado pela heme oxigenase e o ferro é liberado no
citosol. O ferro livre, denominado ferro celular lábil (LCI), é armazenado nas células pela ferritina ou exportado
para o plasma pela FPN.
Como os enterócitos se reciclam a cada três dias, o ferro armazenado nos enterócitos é perdido nas
fezes. Isso e a quantidade muito pequena de ferro excretada na bile são os únicos mecanismos naturais
de remoção de ferro em humanos e são responsáveis por uma perda de 1 a 2 mg por dia, conforme
mencionado acima [3].
Fagocitose de macrófagos de eritrócitos
A reciclagem do ferro do heme é um componente principal da homeostase do ferro. Os macrófagos no

sistema reticuloendotelial reciclam o ferro das hemácias senescentes via eritrofagocitose [16]. Cerca de 90%
das hemácias endógenas senescentes ou transfundidas são eliminadas por esse mecanismo. O heme
internalizado é degradado pela heme oxigenase e o ferro é armazenado pela ferritina ou liberado no plasma
pelos macrófagos, que são os principais reguladores dos níveis plasmáticos de ferro. Os efeitos desta
regulação são vistos clinicamente no caso de inflamação aguda. Se a liberação de ferro no plasma pelos
macrófagos for bloqueada, como é o caso em resposta à febre, os níveis plasmáticos de ferro caem em
horas devido à necessidade contínua de 25 mg/dia de ferro para produzir glóbulos vermelhos [20, 21]
Hemoglobina e heme livres, que podem estar presentes no plasma de pacientes com distúrbios
da hemoglobina devido à redução da sobrevida dos glóbulos vermelhos e hemólise intravascular,
ligam-se à haptoglobina e à hemopexina, respectivamente, e são captados pela ligação mediada
pela haptoglobina ou hemopexina ao receptor scavenger, CD163 em macrófagos reticuloendoteliais
[22-24]. Assim como nos eritrócitos intactos, a heme oxigenase libera ferro no macrófago, onde é
então armazenado pela ferritina no citosol ou transportado de volta ao plasma via FPN.
Regulamento DMT1
Além dos enterócitos, precursores eritróides, hepatócitos, macrófagos e outras células também expressam
DMT1, que transporta o ferro liberado da transferrina em endossomos para o citosol [25]. Sua expressão
é marcadamente aumentada pela privação de ferro no intestino, e menos no rim, fígado, cérebro e coração
[12, 26]. O mRNA de DMT1 tem uma variante de splice com um IRE na 3'-UTR do mRNA e um que não tem
IRE. Assim, quando os níveis de ferro celular estão baixos, a transcrição de DMT1 é favorecida e mais ferro
é transportado para os enterócitos [26]. A proporção das duas variantes difere dependendo do tecido. O
cérebro tem a maior relação IRE/não IRE, enquanto o baço, timo e pâncreas têm a maior proporção não IRE/
IRE
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Razão. Assim, por exemplo, não se espera que a entrada de ferro no pâncreas diminua na presença de ferro
elevado [5, 10, 12, 26].
Armazenamento de ferritina
No citosol, o ferro celular lábil (LCI) liga-se à ferritina ou é exportado no estado Fe2+ para o plasma via FPN. A
ferritina é uma proteína multimérica de armazenamento de ferro que é encontrada em células animais e vegetais,
bem como em fungos e bactérias, e pode ligar cerca de 4500 moléculas de ferro. O ferro é incorporado na ferritina
como Fe2+, mas é rapidamente oxidado a Fe3+ dentro do invólucro de ferritina pela H-ferritina ferroxidase. A principal
função da ferritina dentro das células é protegê-las da toxicidade do ferro. Pequenas quantidades de ferritina são
liberadas no plasma por macrófagos como L-ferritina através de uma via secretora lisossomal [27]. O mRNA da
ferritina tem um IRE, e um aumento no ferro livre intracelular leva ao aumento translacional na produção de ferritina
[28].
A ferritina tem sido usada como uma estimativa da carga de ferro, embora a correlação entre a carga de ferro e a
ferritina seja precisa apenas em populações de pacientes[29].
Transporte de transferrina de ferro
A transferrina (Tf) é a principal proteína transportadora de ferro e liga duas moléculas de ferro férrico.
O ferro ligado à transferrina (TBI) é a principal fonte de ferro disponível para as células em condições normais. A
holotransferrina liga-se aos receptores homólogos da transferrina, TfR1 e TfR2, e é endocitada. No ambiente
lisossomal ácido, o Fe3+ é liberado do Tf e sai dos lisossomos via DMT1 para o citosol. Para que ocorra a
transferência para o citosol, o Fe3+ deve ser reduzido ao estado ferroso, Fe2+ (revisado em [5]). O ferro também
pode ser transportado para fora dos endossomos pelo transportador de ferro metálico, proteína semelhante a ZRT/
IRT 14 (ZIP14) [30].
Ambos TfR1 e TfR2 têm IREs no 3'UTR e são regulados pós-transcricionalmente por IRP. O TfR1 é expresso
na maioria dos tecidos, mas em níveis muito mais elevados nos precursores eritroides e no fígado. O TfR1 também
é expresso no coração aproximadamente no mesmo nível que no fígado, mas 7,5 vezes menos do que no baço e,
por implicação, nos macrófagos esplênicos [31]. O TfR2 é expresso exclusivamente no fígado e no intestino, e em
níveis 5,8 vezes maiores no fígado do que no intestino. Os níveis de TfR2 são muito mais elevados do que os de
TfR1 no fígado humano [32]. Ambos os receptores se ligam preferencialmente ao Tf diférrico, mas a afinidade do
TfR1 pelo ferro é 25 vezes maior que a do TfR2. O TBI é captado exclusivamente por TfR1 em precursores eritróides,
mas é captado por TfR1 e TfR2 no fígado [5, 33]. Ao contrário do TfR1, o TfR2 não possui IRE e sua expressão não
responde aos níveis de ferro [34, 35].
Exportação de ferroportina de ferro celular
A FPN é a única exportadora de ferro celular conhecida. É expresso em níveis muito baixos nas
membranas da maioria das células, mas é abundante em macrófagos, fígado, sinciciotrofoblastos
na placenta, membranas basolaterais de enterócitos [36, 37] e em precursores eritróides [38]. A
expressão do gene FPN no coração é cerca de 3 vezes menor do que no fígado e não muda com a
deficiência de ferro [31]. No entanto, os níveis de mRNA e proteína de FPN aumentam no coração cerca
de 2 vezes com carga de ferro, o que é suficiente para causar uma saturação de Tf de 70% [39].
Assim como o DMT1, o FPN possui duas variantes de emenda de mRNA, uma que contém um IRE e outra que não
contém, permitindo a variabilidade da exportação de ferro tecidual em resposta ao ferro celular com base na
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proporção relativa das duas formas de mRNA [38, 40]. O FPN exporta Fe2+, que deve então ser oxidado
a Fe3+ para se ligar ao Tf. Embora o mecanismo exato ainda não esteja claro, uma oxidase deve estar
em ação para que o ferro seja exportado. A ceruloplasmina, uma oxidase multi-cobre no plasma, facilita
a liberação de ferro e oxida Fe2+ em Fe3+ para ligação ao Tf.
Baixos níveis de ceruloplasmina na deficiência de cobre ou aceruloplasminemia congênita levam ao
acúmulo de ferro intracelular. O alto teor de ferro intracelular resultante causa dano mitocondrial e pode
desencadear apoptose do progenitor [41-43]. Uma oxidase multicobre análoga, mas ligada à membrana,
chamada hefestina, está presente na membrana basolateral dos enterócitos e facilita o transporte de ferro
do intestino para o plasma [4, 5].
FPN é o alvo do peptídeo regulador de ferro, hepcidina [44, 45].
Hepcidina
A hepcidina é um peptídeo semelhante à defensina de 25 aminoácidos que foi descoberto durante

a purificação da ÿ-defensina 1 da urina [46]. Este hormônio peptídico é produzido no fígado e regula
o fluxo de ferro dos enterócitos e macrófagos para o plasma ligando-se ao FPN, causando sua
internalização e degradação pela via da ubiquitina [44, 45].
É o regulador primário do movimento de ferro no plasma. A hepcidina é expressa quase exclusivamente
no fígado, com níveis 31 e 15 vezes mais baixos detectáveis no intestino e no coração, respectivamente
[31].
Os níveis de hepcidina são muito baixos ou ausentes na deficiência de ferro, levando ao aumento do
transporte de ferro via FPN dos enterócitos e macrófagos para o plasma. Por outro lado, a hepcidina
está elevada na sobrecarga de ferro e nos estados inflamatórios [4, 20, 47, 48]. Isso resulta em
diminuição da absorção de ferro, diminuição da liberação de ferro no plasma e sequestro de ferro nos
macrófagos teciduais.
A regulação dos níveis de hepcidina mediada pelo ferro é através da proteína morfogenética
óssea-6 (BMP-6) e seu receptor nos hepatócitos (Figura 2). A regulação é complexa e, em
humanos, envolve várias proteínas além do receptor BMP-6, ou seja, o co-receptor hemojuvelina
(HJV), a proteína de hemocromatose hereditária (HFE), TfR1, TfR2 e matriptase-2 (codificada por
TMPRSS6). A BMP-6, produzida por células endoteliais sinusoidais no fígado, liga-se ao complexo
receptor BMP-6 no hepatócito, que por sua vez ativa a transcrição da hepcidina através de uma via
SMAD1/5/8. O HJV, responsável pela hemocromatose juvenil, atua como co-receptor e aumenta a
sensibilidade do receptor de BMP ao BMP-6. A neogenina, uma proteína de membrana ubíqua, também
pode atuar como parte do complexo receptor BMP-6 para aumentar a produção de hepcidina. Altos
níveis de holotransferrina estabilizam o TfR2 e deslocam o HFE do TfR1, permitindo que ele interaja
com o TfR2. O TfR2-
O complexo HFE então se associa ao complexo receptor BMP, aumentando a produção de
hepcidina. Assim, o TfR2 está agindo como um sensor de ferro que interrompe a liberação de ferro dos
enterócitos ou macrófagos reticuloendoteliais no plasma quando o ferro está alto e o Tf está saturado
(revisado em [49, 50]). Finalmente, a matriptase-2 (TMPRSS6) é uma metaloproteinase na membrana
do hepatócito que é estabilizada pela deficiência de ferro e cliva a HJV, levando à diminuição da
ativação da via BMP-6/SMAD e, portanto, à diminuição da produção de hepcidina. Mutações em
TMPRSS6 levam à perda de inibição de
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produção de hepcidina. A alta hepcidina resultante diminui marcadamente a absorção de ferro e resulta
em anemia por deficiência de ferro resistente ao ferro [51].
A inflamação estimula a produção de hepcidina. Isso é mediado pela citocina inflamatória, IL-6 e pela
activina-B. A IL-6 atua através de seu receptor e da via JAK2/STAT3 para ativar a produção de hepcidina
[36], e a ativina-B ativa o receptor BMP-6 [47]. Isso resulta em sequestro de ferro nos macrófagos e
diminuição da absorção intestinal, levando ao quadro clássico de anemia inflamatória crônica. Níveis
elevados de hepcidina bloqueariam a liberação de ferro via FPN de qualquer célula.
Hipóxia, anemia e eritropoiese reduzem a produção de hepcidina e aumentam a absorção de

ferro. A anemia e a hipóxia afetam a expressão da hepcidina indiretamente através de seus efeitos na
eritropoiese na medula óssea [38]. A eritropoietina (EPO) ativa a via JAK2/STAT5 que ativa a proliferação
eritroide e inibe a diferenciação [52, 53]. Os níveis de hepcidina diminuem quando a atividade da medula
óssea aumenta [54]. É claro que este efeito é da resposta da medula à anemia e não da própria anemia
[55]. O fator de diferenciação do crescimento15 (GDF-15) é liberado por precursores eritróides e tem sido
implicado na regulação negativa da hepcidina [56-58]. O GDF-15 está aumentado nas hemoglobinopatias
(talassemia, anemia diseritropoiética congênita tipo 1) e na anemia refratária com sideroblastos em anel
[59]. GDF-15 é diminuído pós-transfusão, em paralelo com EPO e atividade medular diminuída, resultando
em aumento da hepcidina [54]. Gastrulação torcida (TWSG1), HJV solúvel e eritroferrona são outros
fatores que aumentam com o aumento da atividade eritroide e resultam em produção reduzida de hepcidina
[60, 61].
Ferro não ligado à transferrina (NTBI) e ferro lábil plasmático (LPI)
Cerca de 20-30% da transferrina está normalmente ligada ao ferro. Ferro não ligado à transferrina (NTBI)
refere-se a um grupo heterogêneo de complexos de ferro potencialmente tóxicos encontrados no plasma,
principalmente complexos Fe3+-citrato ou albumina. O NTBI pode ser detectado no plasma assim que a
saturação da transferrina atinge 35% [62], e aumenta significativamente quando a saturação da transferrina
excede 70 a 80% [63-65]. A saturação da transferrina pode ser usada como substituto para NTBI quando
estiver acima de 35%. No entanto, uma fração do NTBI, conhecido como ferro lábil plasmático (LPI), é muito
fracamente ligado às proteínas, é altamente redox ativo e considerado a principal espécie que causa dano
oxidativo mediado pelo ferro [66, 67]. Em condições normais, o NTBI/LPI não deve ser encontrado no
plasma. No entanto, na presença de sobrecarga de ferro, uma vez que o Tf fica saturado, os níveis de NTBI/
LPI aumentam significativamente e podem entrar facilmente em muitos tipos de células, resultando em
aumento do ferro celular lábil (LCI). Acredita-se que isso seja principalmente Fe2+-glutationa [68] e é
altamente reativo, causando danos e falência de órgãos.
Captação normal de ferro nos órgãos
O ferro ligado à transferrina entra nas células ligando-se ao TfR1. TfR1 é expresso na maioria das
células; no entanto, a expressão relativa e a atividade variam significativamente com diferentes células
e são maiores em tecidos com altas necessidades de ferro. A captação mediada por TfR1 é a principal
via de entrada em precursores eritroides [25] e no fígado. O complexo TfR1-Fe é endocitado. Com a
acidificação e na presença da ferroredutase Steap3, o Fe2+ deixa o endossomo através do DMT1 e é
acompanhado no citoplasma à ferritina ou transportado para o
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mitocôndrias através da mitoferrina [69]. O mecanismo exato dessa captação não é conhecido. Na mitocôndria,
o ferro é passado para ferroquelatase para incorporação em protoporfirina-IX para fazer heme ou é usado para
produção de aglomerados de ferro-enxofre. Normalmente, o pâncreas e o coração não têm necessidades
elevadas de ferro. Em estados patológicos, eles absorvem ferro principalmente por processos não mediados por
transferrina.
Captação de órgãos de NTBI
Quando a transferrina fica saturada, os níveis de NTBI/LPI aumentam e o NTBI/LPI entra facilmente no fígado,
pâncreas, glândulas endócrinas e cardiomiócitos por vias não dependentes de transferrina. A captação hepática
de NTBI em humanos é rápida e eficiente [70, 71]. Em camundongos, acredita-se que essa captação envolva
DMT1 [72] e o transportador de zinco, ZIP14 [73], que é regulado positivamente no fígado e no pâncreas
carregados de ferro, enquanto o DMT1 é regulado negativamente no fígado carregado de ferro [9]. Há também
evidências de que ZIP14 pode desempenhar um papel na captação de TCE [9, 30], e que pode ser expresso no
coração [74]. O baço e o pâncreas têm a maior proporção de mRNA de DMT1 não contendo IRE. Assim, o
carregamento de NTBI/LPI no baço e pâncreas via DMT1 não diminui em resposta ao ferro elevado [10]. Isso,
em combinação com o ZIP14 pancreático [9, 30], pode explicar por que a carga rápida de ferro no pâncreas é
observada em humanos logo após o aumento do ferro no fígado [75].
O fígado carrega ferro por meio de processos regulados mediados por receptores de transferrina e pela
captação de NTBI, possivelmente através de DMT1 na superfície celular dos hepatócitos [24, 76]. As células
normalmente controlam a captação de ferro pela modulação da expressão do TfR1 de alta afinidade. O
ferro também pode entrar no fígado através do TfR2 de menor afinidade, e isso pode explicar o aumento da
captação de ferro observado quando o ferro é abundante. Em estados de excesso de ferro, o TfR1 no fígado é
regulado negativamente, enquanto a captação de NTBI permanece a mesma [71, 77]. Os mecanismos
moleculares ainda não estão bem trabalhados em humanos. No entanto, a capacidade do fígado de carregar TBI
e NTBI pode explicar a carga muito rápida de ferro no fígado em humanos [75, 78].
Remoção de ferro do fígado
Os hepatócitos expressam FPN nas superfícies sinusoidais, com expressão aumentada nas áreas periportais e,
portanto, podem exportar ferro [76, 79]. O ferro também pode ser excretado na bile em humanos.
Isso pode ser importante em condições de sobrecarga de ferro [80], mas não se acredita que seja uma via
principal em condições normais [80-82]. No rato, o ferro é excretado na bile e reabsorvido no intestino. Esta
reabsorção é bloqueada se o ferro estiver ligado ao quelante, deferiprona [83]. A circulação entero-hepática tem
sido sugerida como importante em humanos [71], e quantidades significativas de ferro são excretadas nas fezes
de humanos sobrecarregados de ferro na presença de quelantes de ferro [84, 85].
Carga de ferro cardíaco
Os receptores de transferrina estão presentes no coração [31] e são regulados negativamente na presença de
sobrecarga de ferro [39]. No entanto, a taxa de captação de NTBI em culturas de células cardíacas é 300 vezes
maior que a do ferro transferrina e é aumentada significativamente pela carga de ferro [86]. Assim, uma vez que
as células cardíacas estão sobrecarregadas com ferro, a taxa de carga adicional é aumentada [86, 87]. Acredita-
se que o NTBI entre nas células cardíacas através dos canais de cálcio do tipo L [78, 88, 89] onde causa
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lesão celular mediada por oxidante nas mitocôndrias cardíacas [77]. Os canais de cálcio do tipo T também
podem estar envolvidos na carga cardíaca de ferro [89-91]. DMT1 é fracamente expresso no coração [80,
88], assim como ZIP14 [74], mas também pode servir como portais de entrada de ferro no coração. FPN é
expresso no coração em níveis mais baixos do que no fígado e aumenta com a carga de ferro [31, 39].
Regulação do ferro durante a eritropoiese
O ferro celular é estreitamente regulado nos precursores das hemácias durante a eritropoiese. Os
mecanismos de importação de ferro são altamente expressos em precursores de eritrócitos comprometidos
precocemente, permitindo alta ingestão de ferro para a produção de heme (revisado em [38]). Como a
hemoglobina está sendo produzida nos estágios posteriores do desenvolvimento dos eritroblastos, há uma
maior necessidade de ferro nessas células. Assim, altos níveis de TfR1 são expressos na superfície celular
durante cada estágio nucleado do desenvolvimento eritroide [92]. Quando a produção de hemoglobina para,
o TfR1 é liberado da superfície dos reticulócitos maduros, o último estágio de diferenciação [93]. Altos níveis
de ferro nesses precursores normalmente diminuiriam a FPN através da dissociação de IRP1 e IRP2 do IRE
no mRNA da FPN. Curiosamente, a NPF é expressa em todos os estágios do desenvolvimento eritroide,
embora se espere que seja baixa quando os níveis de ferro são muito altos.
A forma IRE do mRNA de FPN predomina nos progenitores eritróides iniciais e nas células eritróides tardias,
resultando na produção de FPN regulada pelo ferro, enquanto a forma insensível ao ferro do mRNA FPN1
está presente nos pronormoblastos através de normoblastos ortocromatófilos. Esses transcritos de FPN
variantes, que não contêm IRE e, portanto, são insensíveis a alto teor de ferro, representam mais da metade
do mRNA total de FPN em células eritróides. A hipótese atual é que o FPN que não é regulado
negativamente por altos níveis de ferro no pronormoblasto para estágios de normoblastos ortocromáticos
forneceria uma rota de saída para o ferro que poderia ser tóxico para o normoblasto [38, 40]. O peróxido de
hidrogênio (H2O2) que pode se difundir no núcleo, interage com o LCI e produz radical hidroxila que pode
causar diretamente danos ao DNA [94] e pode desencadear apoptose de precursores eritróides [52].
Acredita-se que o dano oxidativo do ferro durante a eritropoiese seja, pelo menos em parte, a causa da
eritropoiese ineficaz.
Eritropoiese ineficaz
A eritropoiese é ineficaz em alguns distúrbios da hemoglobina e estados de falência medular, e acredita-se

que seja o resultado da apoptose dos precursores eritrocitários. O aumento da atividade medular, em parte
devido à anemia, leva a baixos níveis de hepcidina e 2 a 3 vezes a absorção normal de ferro [95]. O
aumento dos níveis de ferro deve aumentar a hepcidina. No entanto, o efeito do aumento da atividade
medular na redução dos níveis de hepcidina domina o efeito da sobrecarga de ferro no aumento da
hepcidina. No mínimo, a hepcidina não aumenta tanto quanto deveria para o nível de sobrecarga de ferro
(revisado em [4]). As EROs produzidas pela interação oxidante com o ferro em hemicrômios que são
formados a partir de agregados de cadeias de heme e ÿ-globina causam hemólise das hemácias maduras
e desencadeiam apoptose de precursores eritróides [52].
A anemia resulta em hipóxia tecidual e aumento da EPO, levando à hiperplasia eritroide, geralmente sem
aumento da hemoglobina devido à hemoglobinopatia subjacente (ver abaixo).
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Enquanto a eritropoiese ineficaz causa sobrecarga de ferro, o inverso também é verdadeiro. Consistente com
um papel para a toxicidade celular do ferro, a infusão de apotransferrina (transferrina sem ferro ligado) em
camundongos talassêmicos carregados de ferro resultou em uma diminuição na saturação da transferrina e
LPI. Isso levou a um aumento da hemoglobina, melhora na sobrevivência dos eritrócitos, correção de muitas
das anormalidades morfológicas dos eritrócitos, diminuição da deposição de ÿ-globina na membrana dos
eritrócitos, diminuição do tamanho do baço e aumento da produção de hepcidina. A sobrevivência melhorada
dos glóbulos vermelhos é presumivelmente devida à redução nas cadeias de globina ÿ contendo ferro redox
ativo na membrana dos glóbulos vermelhos. Enquanto a apotransferrina infundida aumentou a apoptose de
precursores eritróides precoces, a apoptose de precursores eritróides maduros foi reduzida, resultando em
aumento geral de precursores maduros e, finalmente, um aumento na hemoglobina. A expressão de hepcidina
foi maior nos fígados de animais tratados com apotransferrina e a FPN tendeu a ser menor [96]. O aumento na
hepcidina seria consistente com uma diminuição nos supressores putativos derivados de eritróides de hepcidina
[56, 61, 97] devido à redução da eritropoiese ineficaz. O aumento da hepcidina também diminuiria a liberação de
ferro dos macrófagos e a absorção de ferro no intestino. Em geral, a eritropoiese extramedular foi reduzida e
houve diminuição significativa na eritropoiese ineficaz [96].
Esses estudos sugerem que o aumento da hepcidina na presença de sobrecarga de ferro diminui a
eritropoiese ineficaz e parece melhorar significativamente a anemia, pelo menos em modelos de camundongos
de talassemia [98]. Outras estratégias que aumentam a hepcidina também diminuem o ferro hepático, a
saturação da transferrina, a deposição de ÿ-globina nas membranas das células vermelhas, reduzem a
esplenomegalia e melhoram os níveis de hemoglobina em camundongos talassêmicos [99-101], confirmando
os achados observados com a infusão de apotransferrina [96]. Dados preliminares em humanos usando uma
proteína de fusão do receptor Activina IIa, que também aumenta a hepcidina, demonstraram níveis aumentados
de hemoglobina em pacientes com talassemia intermediária (veja abaixo) [102]. Esses dados sugerem que a
toxicidade do ferro contribui para a eritropoiese ineficaz.
Introdução clínica aos distúrbios hematológicos associados ao ferro

sobrecarga e toxicidade
As classes primárias de distúrbios associados à sobrecarga e toxicidade de ferro clinicamente importantes
estão listadas na Tabela 1. Os distúrbios se dividem em quatro grupos com base em sua patologia: 1)
Distúrbios com eritropoiese ineficaz, ou seja, incapacidade de produzir hemoglobina ou glóbulos vermelhos.
Eles têm níveis variáveis de anemia, mas todos são caracterizados por medula óssea hipercelular com atividade
eritropoiética normal a aumentada; 2) Distúrbios com destruição aumentada de eritrócitos maduros e eritropoiese
efetiva aumentada com precursores eritrocitários aumentados na medula óssea; 3) Distúrbios com diminuição
acentuada da atividade eritropoiética, geralmente ineficaz; 4) Distúrbios genéticos de absorção ou transporte de
ferro. Os distúrbios de absorção não estão associados à anemia, enquanto aqueles associados ao transporte
podem apresentar-se clinicamente como deficiência de ferro (pequenos eritrócitos com anemia leve), mas na
verdade estão associados à carga de ferro. A gravidade clínica e a distribuição orgânica da sobrecarga e
toxicidade do ferro, bem como a resposta ao tratamento com quelantes, dependem em parte da atividade
medular subjacente, da eficácia da eritropoiese e dos efeitos resultantes nos mecanismos reguladores do ferro,
conforme discutiremos abaixo.
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Distúrbios com anemia e eritropoiese ineficaz
Talassemia—O termo “talassemia” geralmente se refere a uma família de distúrbios

secundária a combinações de mais de 300 mutações conhecidas no gene da ÿ-globina (ÿ
talassemia) ou a um número menor de mutações no gene da ÿ-globina (ÿ-talassemia).
Os seres humanos têm um gene ÿ-globina em cada alelo no cromossomo 11 e, portanto, podem ter duas
mutações ÿ idênticas (homozigotos), duas mutações ÿ diferentes (heterozigotos compostos) ou uma mutação
do gene ÿ em apenas um alelo (heterozigoto, traço ou estado de portador). O estado heterozigoto de ÿ-
talassemia também é referido como “talassemia menor”. Existem dois genes de ÿ-globina em cada
cromossomo 16, portanto, os humanos têm quatro genes de ÿ-globina. Aqueles que faltam um gene ÿ são
chamados de “portadores silenciosos” porque não há anormalidades hematológicas, enquanto aqueles que
faltam um gene ÿ em ambos os cromossomos ou dois no mesmo cromossomo são chamados de traço ÿ-
talassemia e têm glóbulos vermelhos muito pequenos e baixo normal níveis de hemoglobina.
Três genes ÿ ausentes dão origem a anemia moderada e é chamada de doença da hemoglobina-H.
Quatro genes ÿ ausentes geralmente resultam em morte no útero. As mutações são comuns a grupos étnicos
das regiões do Mediterrâneo, Sudeste Asiático e China, resultando em cerca de 60.000 crianças afetadas
nascidas por ano [103]. Os indivíduos apresentam graus variados de anemia e suas hemácias apresentam
volume celular médio muito baixo (microcitose), contagem elevada de hemácias e formas anormais de
hemácias. O termo "ÿ-talassemia major" refere-se a combinações heterozigóticas ou homozigóticas compostas
de mutações que resultam na incapacidade de manter a hemoglobina em níveis superiores a 6,5 g/dL, sendo
o normal de 13,5 a 16 g/dL em adultos.
O termo "talassemia intermediária" refere-se a estados heterozigotos ou homozigotos compostos de
mutações mais leves, onde o nível de hemoglobina pode ser mantido superior a 6,5 g/dL.
O nível de hemoglobina não pode ser previsto com segurança a partir do genótipo, embora as mutações 0
resultando em nenhuma produção de ÿ-globina, chamada ÿ mutações, geralmente são mais graves
anemia.
A anemia associada à talassemia deve-se à menor taxa de sobrevivência dos talassêmicos maduros.
eritrócitos e progenitores devido a um desequilíbrio na cadeia ÿ/ÿ. Na ÿ-talassemia, o excesso de cadeias ÿ

é depositado nas membranas das hemácias, levando a danos de ferro/oxidante nas membranas.
O efeito do desequilíbrio ÿ/ÿ é particularmente claro no caso de indivíduos que são heterozigotos
para uma mutação ÿ-talassemia e têm ÿ triplicado (ÿ A/ÿ thal: ÿÿ/ÿÿÿ) onde há um desequilíbrio acentuado
com excesso de cadeias ÿ, resultando em uma síndrome de talassemia intermediária com níveis de
hemoglobina em torno de 7 a 9 g/dl. O excesso de cadeia de globina ÿ desempenha um papel na indução
mediada por oxidante de apoptose de progenitores de eritrócitos e contribui para a eritropoiese ineficaz
observada na talassemia [104, 105].
Um aumento acentuado na atividade da medula é observado na talassemia, resultando em expansão da

cavidade medular com córtex ósseo muito fino, o que pode levar a deformidades ósseas e cranianas graves
e fraturas ósseas. A hematopoiese extramedular também pode ser observada, resultando em tumores
contendo medula ao longo da coluna e aumento acentuado do fígado e do baço. A terapia padrão para
talassemia é transfundir a cada três semanas para manter o nível de hemoglobina em 9,5 g/dL ou mais, a fim
de fornecer oxigênio ao tecido e interromper a atividade da medula. A transfusão crônica previne ou interrompe
todos os efeitos colaterais da hematopoiese extramedular e reverte os tumores medulares e a esplenomegalia.
Infelizmente, também resulta em sobrecarga grave e crônica de ferro, agravada pela acentuada
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hiperabsorção de ferro que ocorre secundária à eritropoiese ineficaz. Antes da introdução da

terapia de quelação de ferro eficaz, a sobrevida mediana para pacientes talassêmicos em transfusão crônica
era de 15 anos, com morte por cardiomiopatia de ferro. A doença agora pode ser curada por transplante de
medula óssea, se um doador adequado estiver disponível [105, 106].
Dois pacientes foram tratados usando abordagens de terapia genética. O primeiro é agora independente
de transfusão [107].
Anemia sideroblástica congênita (CSA) – Este distúrbio é devido a um dos vários defeitos
genéticos na síntese do heme, resultando no acúmulo de ferro mitocondrial em precursores de eritrócitos
e caracterizado por eritropoiese ineficaz significativa [108, 109]. As mitocôndrias carregadas de ferro
podem ser observadas como um anel ao redor da membrana nuclear por microscopia de luz quando a
medula é corada para ferro. Esses “sideroblastos em anel” são característicos da CSA. Anemia
diseritropoiética congênita (ADC): Este é um grupo de defeitos genéticos na produção de glóbulos vermelhos
com hiperatividade da medula e alterações nucleares anormais nos precursores eritróides [110]. Ambos os
distúrbios têm anemia moderadamente grave a leve e níveis variados de sobrecarga de ferro devido à
eritropoiese ineficaz. Esplenomegalia e hematopoiese extramedular também podem ser observadas, mas
geralmente não no grau observado na talassemia. Alguns pacientes requerem transfusão regular. Muitos
requerem transfusão intermitente quando a medula é suprimida por infecção viral intercorrente.
Distúrbios com anemia e eritropoiese efetiva
A doença falciforme (DF) é uma anemia hemolítica crônica hereditária devido à substituição de um único
aminoácido na cadeia ÿ-globina, produzindo a hemoglobina-S anormal (HbS) que tende a polimerizar em
baixa tensão de oxigênio. A polimerização da HbS faz com que as hemácias fiquem rígidas, assumindo
uma forma crescente ou “foiceada”, e obstruindo o fluxo sanguíneo na microcirculação. Quando o fluxo
sanguíneo traz as hemácias para os pulmões, elas são reoxigenadas e se tornam flexíveis novamente.
Este processo de falcização é contínuo; no entanto, podem ser desencadeadas exacerbações episódicas
que resultam em vaso-oclusão e dor graves, insuficiência pulmonar e acidente vascular cerebral. A
sobrevida média para pacientes com células falciformes nos Estados Unidos é de cerca de 42 anos, com
complicações pré-mórbidas significativas [111]. Atualmente, cerca de 95% das crianças sobrevivem até os
18 anos [112], mas muitas vezes morrem no início da idade adulta. Isso se deve em parte à significativa
falta de recursos médicos para o tratamento de adultos nos EUA. Cerca de 240.000 crianças nascidas
anualmente na África são afetadas e apenas 20% sobrevivem até o segundo aniversário [113].
A atividade da medula é bastante alta em pacientes com DF, pois a hemoglobina anormal é efetivamente
produzida. Assim, há pouca absorção anormal de ferro e, geralmente, nenhuma hematopoiese extramedular.
Mais de 25% das crianças recebem transfusão a cada três semanas para reduzir os níveis de HbS para
menos de 30% e suprimir a atividade da medula. Os programas de transfusão reduzem significativamente a
incidência de complicações de vasooclusão com risco de vida, mas resultam em sobrecarga significativa de
ferro relacionada à transfusão [114]. Assim, na DF, a transfusão é a principal causa de sobrecarga de ferro.
Outras anemias hemolíticas genéticas também apresentam atividade medular aumentada com pouca
ou nenhuma eritropoiese ineficaz e, portanto, sem hiperabsorção de ferro. Esses pacientes podem
ser transfundidos intermitentemente devido à supressão da medula por vírus ou hiper-hemolíticos.
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episódios, mas geralmente não requerem transfusão crônica e, portanto, não desenvolvem sobrecarga
significativa de ferro.
Distúrbios com anemia e pouca ou nenhuma eritropoiese
Pacientes com síndromes de insuficiência medular, como anemia Diamond-Blackfan ou anemia

aplástica, não são distúrbios moleculares da hemoglobina. No entanto, o quadro clínico dessas
doenças é bastante instrutivo no que diz respeito à fisiopatologia da sobrecarga e toxicidade de ferro.
A eritropoiese geralmente é ineficaz e, portanto, associada à hiperabsorção de ferro. No entanto, o
principal problema nas síndromes de insuficiência medular é a ausência de qualquer produção de glóbulos
vermelhos ou hemoglobina. Cerca de 25 mg de ferro são usados diariamente para produzir hemoglobina. Se
este ferro não for usado, ele se liga à transferrina e uma vez que a transferrina esteja totalmente saturada, é
encontrado no plasma como NTBI livre. Os níveis muito altos de NTBI nesses pacientes podem sobrecarregar
rapidamente o coração e os órgãos endócrinos. A síndrome de Blackfan-Diamond é uma aplasia de eritrócitos
pura congênita, com poucos ou nenhum precursor de eritrócitos na medula. Cerca de 20% dos pacientes se
tornarão dependentes de transfusão [115, 116] e terão desenvolvimento precoce de ferro cardíaco [75].
A mielodisplasia é uma síndrome de insuficiência medular pré-maligna que pode ocorrer em qualquer
idade, mas se apresenta mais comumente após a quarta ou quinta décadas de vida. Esses pacientes
apresentam eritropoiese ineficaz e produção de eritrócitos muito baixa. Eles também têm falha na produção
de outras linhas celulares e parecem desenvolver ferro cardíaco mais rapidamente do que o esperado [106,
117].
Pacientes tratados com quimioterapia intensa também podem necessitar de transfusão e representam
uma importante e, neste momento, sub-reconhecida população de risco para sobrecarga de ferro. Pacientes
pediátricos podem necessitar de suporte transfusional substancial durante regimes de tratamento muito
intensos e desenvolveram sobrecarga cardíaca significativa de ferro com muito menos transfusão e períodos
de tempo muito mais curtos do que pacientes com talassemia, presumivelmente em parte devido ao
tratamento e à interrupção da eritropoiese induzida pela doença. comunicação). O mecanismo pelo qual
alguns desses pacientes se tornam extremamente carregados de ferro em um tempo muito menor do que
os pacientes com hemoglobinopatia não é conhecido.
Distúrbios genéticos da absorção e transporte de ferro
Várias mutações nos genes das proteínas reguladoras do ferro resultam em sobrecarga clínica de
ferro. Embora não seja o tópico desta revisão, o estudo dessas mutações e dos distúrbios associados levou
à descoberta de importantes vias de ferro, aumentando nossa compreensão da homeostase do ferro. A
hemocromatose hereditária, devido à mutação HFE (hemocromatose hereditária tipo 1) está presente no
estado heterozigoto em 8-10% e no estado homozigoto em cerca de 0,5% das populações do norte da
Europa [118, 119]. A expressão clínica do distúrbio é bastante variável. Os outros distúrbios são
extremamente raros. Geralmente estão associados à sobrecarga de ferro. No entanto, alguns têm deficiência
de ferro ou anemia com sobrecarga de ferro. Mais informações podem ser encontradas em várias excelentes
revisões recentes [4, 5, 36, 46, 50, 120-123].
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Sobrecarga de ferro relacionada à transfusão
Indivíduos com eritropoiese ineficaz ou distúrbios genéticos da regulação do ferro tornam-se sobrecarregados de
ferro devido à absorção de 5 a 10 vezes a normal do ferro dietético [124]. Pacientes com talassemia ou doença
falciforme desenvolvem complicações relacionadas à hemólise crônica, hemoglobina plasmática elevada e aumento
da atividade medular. Eles podem exigir transfusões regulares para suprimir a atividade da medula. Os pacientes em
transfusão crônica recebem 10 a 15 ml/kg de peso corporal de concentrado de hemácias a cada três semanas. Os
glóbulos vermelhos compactados têm um hematócrito de cerca de 80%, em comparação com um hematócrito do
sangue total de cerca de 45%. Como cada mililitro de concentrado de hemácias contém 1 mg de ferro, e apenas
cerca de 2 mg de ferro por dia são perdidos por descamação da mucosa gastrointestinal, os pacientes transfundidos
ganham cerca de 0,5 mg/kg/dia de ferro [124] e rapidamente tornam-se carregados de ferro. A supressão medular da
transfusão reduz a absorção de ferro da dieta para cerca de 1-4 mg/dia. No entanto, se o paciente não for suficientemente
transfundido para suprimir a atividade da medula, isso pode aumentar para 3-4 mg/dia [124]. É claro que, embora a
absorção da dieta esteja diminuída, a transfusão é essencialmente a infusão de ferro, e o conteúdo corporal total de
ferro pode ser 20 a 30 vezes maior do que o normal nos primeiros três anos de vida na ausência de terapia para
remover o excesso de ferro [75]. A saturação da transferrina, que se correlaciona com NTBI em vez de LIC [125],
aumenta muito cedo na talassemia [126]. A deficiência relativa de hepcidina na talassemia dependente de transfusão
pode exacerbar a toxicidade redistribuindo o ferro para os tecidos onde as defesas contra a toxicidade do ferro são
menos eficazes [18].
A maior parte do conhecimento clínico sobre a sobrecarga de ferro vem da experiência com talassemia.
Pacientes com talassemia transfundidos cronicamente desenvolveram insuficiência pan-endócrina grave,
incluindo diabetes, falha de crescimento e falha de puberdade. Eles geralmente morrem dentro de 6 meses após o
desenvolvimento de sintomas clínicos de insuficiência cardíaca e arritmia induzidas por ferro, raramente sobrevivendo
após a segunda década de vida [127]. A ferritina sérica e a saturação da transferrina foram os pilares do monitoramento
do ferro, e a sobrevivência pode ser prevista com base nos níveis de ferritina na talassemia [128]. A concentração de
ferro no fígado (LIC) obtida por biópsia está linearmente correlacionada com o ferro corporal total (r=0,98, p < 0,001)
e é a melhor medida da carga corporal total de ferro [129]. Os níveis de ferritina são fáceis de obter e têm sido usados
clinicamente para estimar o ferro corporal total. A correlação entre LIC e ferritina está entre 0,7 e 0,8 em grandes
populações de pacientes [130]. No entanto, a variação é tão grande que a ferritina não pode ser usada para prever
com precisão o ferro total ou alteração no ferro em pacientes individuais. De fato, em cerca de 30% das vezes, a
ferritina aumenta quando o ferro total não está mudando ou está diminuindo [29].
Medição de ferro tecidual por ressonância magnética
O desenvolvimento de técnicas de ressonância magnética para medir de forma não invasiva o LIC [131-133] e ferro
em outros órgãos [134-137] foi o maior avanço das últimas décadas na prática clínica e melhorou muito nossa
compreensão da carga de ferro em humanos . Quando Pennell e colegas demonstraram que a ressonância
magnética poderia ser usada para medir diretamente o ferro cardíaco, ficou muito claro que a carga de ferro no
coração era bem diferente da do fígado [138], e não estava diretamente relacionada ao ferro corporal total relatado
pelo LIC Medidas. A ressonância magnética agora é usada rotineiramente para a quantificação de ferro no fígado e
no coração [131, 133]. Essas medições podem ser feitas em dispositivos de ressonância magnética padrão, embora
seja necessário um software especial e sequências de ressonância magnética e uma calibração cuidadosa para
garantir uma quantificação precisa. Além disso, o ferro cardíaco
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conteúdo prediz o desenvolvimento de insuficiência cardíaca clínica [139]. A quantificação de ferro

pancreático e hipofisário também pode ser realizada de forma não invasiva por RM, e demonstrou prever a
tolerância à glicose e o volume e função da hipófise [134, 140-142]. A quantificação de ferro hepático por
ressonância magnética como medida da carga corporal total de ferro e ferro cardíaco são agora consideradas
medidas padrão de última geração na maioria dos grandes centros de talassemia e são creditadas em parte
pela redução de 70% nas mortes por sobrecarga cardíaca de ferro em última década [2].
A ressonância magnética utiliza os princípios da ressonância magnética nuclear para produzir imagens em
humanos e animais. Os sinais são produzidos alinhando prótons em um campo magnético forte, geralmente 1,5
ou 3 tesla, e prótons excitando com um campo magnético oscilante sobreposto. Os prótons emitem um sinal
quando retornam ao estado de equilíbrio após um certo “tempo de eco”, e a imagem parece ficar mais escura
com o aumento do tempo. O tempo para o tecido ficar duas vezes mais escuro é chamado de relaxamento T2*
(“T-duas estrelas”), expresso em milissegundos (ms), e é uma função do ambiente molecular dos prótons. T2* é
encurtado pela presença de ferro. Ondas de radiofrequência também podem ser usadas para excitar os prótons.
Nesse caso, o tempo para uma imagem mais escura é chamado de relaxamento T2. As taxas de mudança nos
tempos de eco também podem ser medidas e são chamadas de R2* e R2, respectivamente, expressas em hertz
(Hz). R2* e R2 são linearmente relacionados ao ferro tecidual e são iguais a 1000/T2* e 1000/T2, enquanto T2*
e T2 são inversamente e não linearmente relacionados ao ferro (revisado em [143]). A relação do sinal de
ressonância magnética com os níveis reais de ferro nos tecidos em miligramas de ferro por grama de tecido de
peso seco foi confirmada no fígado (r2 > 0,96, p < 0,001) [131, 133], coração humano [144] e coração de gerbilo
[145].
Modelos matemáticos de sinais de ressonância magnética de primeiros princípios validaram essas
relações [146]. O erro de medição do fígado de ferro pela ressonância magnética é de cerca de 5%. Isso é
muito melhor do que para a biópsia hepática, que é afetada pela presença de cirrose e erros de amostragem [147].
As estimativas de ferro por R2* e R2 divergem em altas concentrações de ferro devido às diferenças
no tamanho das partículas de ferro. R2* é principalmente sensível à hemossiderina, enquanto R2 também é
sensível à ferritina intracelular [148]. Erros podem ocorrer com medidas de ressonância magnética relacionadas
a artefatos de movimento, seleção de regiões de medição sobre grandes vasos sanguíneos e efeitos de borda
especialmente próximos ao osso. No entanto, há uma experiência significativa agora com mais de dez anos de
uso e os erros são bastante pequenos em centros de RM experientes [143].
A capacidade de monitorar em série a captação e liberação de ferro no fígado, pâncreas e coração em

diferentes distúrbios hematológicos tornou rapidamente claro que o carregamento de órgãos em vários
distúrbios dependentes de transfusão não é o mesmo que na talassemia, nem a toxicidade de ferro órgão-
específico. Existem poucos dados sobre a carga de órgãos na ausência de quelação na era da RM porque a
terapia de quelação geralmente é iniciada dentro de um ou dois anos após a transfusão crônica.
No entanto, a mediana e a LIC de 90% em ÿ-talassemia maior, doença falciforme e anemia Diamond-
Blackfan foram semelhantes na primeira medição de ressonância magnética para crianças com menos de
10 anos de idade [75]. Isso indica que a taxa de aumento de ferro no fígado está diretamente relacionada à
taxa de transfusão e provavelmente é independente do processo da doença subjacente.
A carga de ferro pancreático e cardíaco, que está quase exclusivamente relacionada ao NTBI/LPI, ocorre
após Tf estar saturado e LIC elevado (Figura 3). Também ocorre mais cedo em distúrbios associados à
eritropoiese ineficaz e insuficiência medular. Cinquenta por cento das crianças pequenas com DBA e 25%
dos indivíduos com CDA ou talassemia tinham R2* pancreático > 100 Hz em comparação com apenas 2,5%
das crianças com SCD [75, 149]. R2 pancreático* maior que 27
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Hz indica carga de ferro significativa, enquanto R2* maior que 100 HZ sugere carga de ferro suficiente para
causar disfunção das células das ilhotas pancreáticas [142]. Além disso, 5% dos pacientes com talassemia e
16% dos pacientes com DBA apresentaram evidência de ferro cardíaco em algum momento durante seus
primeiros 10 anos de vida (Figura 4), em comparação com nenhum dos indivíduos com DF [75]. O fato de que o
ferro cardíaco e pancreático são significativamente mais baixos em pacientes com DF do que em pacientes com
talassemia com ferro corporal total semelhante apoia ainda mais o conceito de que a eritropoiese ineficaz e níveis
mais altos de NTBI/LPI estão associados à carga de ferro pancreático e cardíaco [149]. Estudos de RM em série
mostram que a carga pancreática de ferro precede a carga cardíaca (Figura 3) e estabelece claramente a
sequência temporal da carga do órgão durante a transfusão, onde a carga hepática é seguida pelo pâncreas e
por último a carga cardíaca [134].
O monitoramento em série do ferro tecidual durante o tratamento de quelação revelou que a taxa de
descarga também não é a mesma em todos os tecidos. O tempo para remover metade do ferro do fígado é
entre 4 e 6 meses, enquanto no coração demora cerca de 17 meses [150]. Novamente, há uma sequência para
descarga onde o fígado esvazia primeiro, seguido dentro de vários meses pela diminuição do ferro cardíaco e
pancreático [134]. Em parte devido a essas grandes diferenças na taxa de descarga, a medição do LIC
correlaciona-se muito mal com o descarregamento cardíaco, a menos que seja introduzido um grande intervalo
de tempo entre a medição do ferro cardíaco e a determinação do LIC [134].
Esses padrões de carga/descarga são muito importantes para a tomada de decisão clínica, conforme
ilustrado nas imagens sequenciais de RM na Figura 5. No painel A, o fígado é preto, indicando ferro elevado,
enquanto o miocárdio é cinza claro, indicando ausência de ferro. A próxima ressonância magnética (não
mostrada) tinha ferro cardíaco significativo. Um ano após a quelação intensiva e melhor adesão ao tratamento
(painel B), o fígado está cinza claro indicando ferro normal, mas ainda há ferro significativo no coração. Se a
quelação fosse interrompida no painel B com base apenas no LIC, o dano oxidativo ao coração pelo ferro residual
continuaria. Essa sequência de eventos aponta para outra observação clínica: quando os pacientes descobrem
que têm ferro cardíaco, sua adesão à quelação melhora significativamente, pelo menos por um tempo.
Observações de alterações sequenciais no ferro orgânico em pacientes fornecem algumas informações

e talvez a validação dos mecanismos de transporte de ferro mostrados em modelos murinos. Os níveis de
ferro aumentam extremamente rapidamente no fígado, um órgão que pode carregar ferro por meio de
processos mediados por TfR, e que também pode carregar rapidamente por mecanismos não mediados pela
transferrina, uma vez que a transferrina fica saturada e o NTBI aumenta [70, 72, 73]. Além disso, enquanto a
carga mediada por TfR1 é regulada negativamente à medida que a transferrina se torna saturada, nem a captação
mediada por TfR2 nem a captação de NTBI são reguladas negativamente por ferro elevado [77]. Em modelos
murinos, a mesma ordem temporal de carregamento de órgãos como em humanos foi observada [75, 134], com
NTBI plasmático entrando rapidamente no fígado e, em menor grau, no pâncreas, seguido pelo coração [9, 151,
152] . O carregamento mais rápido do pâncreas pelo NTBI é consistente com o fato de que o pâncreas humano
tem a maior proporção de variantes de emenda não IRE/IRE para DMT1, tornando a entrada do NTBI insensível
a altos níveis de NTBI [10]. ZIP14 também não é regulado negativamente pelo ferro elevado e contribui para a
carga pancreática [9, 30, 74]. A taxa de captação de NTBI nas células cardíacas é 300 vezes maior que a do
ferro ligado à transferrina e é aumentada pela carga de ferro intracelular [86]. Isso é consistente com o fato de
que os humanos não carregam o coração até depois de uma exposição bastante longa a condições de alto NTBI/
LPI, cerca de 10 anos na talassemia, mas depois carregam muito rapidamente [153]. Além disso, o
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a incidência de carga cardíaca de ferro é alta em MT e distúrbios com alto NTBI/LPI e rara na DF, que tem
níveis mais baixos de NTBI/LPI [154, 155]. A SCD está associada a uma inflamação mais alta em
comparação com a talassemia, resultando em níveis mais altos de hepcidina, o que pode explicar em parte
um menor NTBI/LPI, pois a liberação de ferro no plasma seria bloqueada [155, 156].
Durante a remoção do ferro, o fígado se esvazia muito rapidamente e o coração e o pâncreas levam
muito mais tempo. Embora não possamos provar o mecanismo, é interessante notar que os hepatócitos
contêm FPN em sua membrana, enquanto o pâncreas e o coração expressam muito menos FPN [39, 74].
Além disso, pelo menos no estado carregado de ferro e na presença de quelantes, quantidades
substanciais de ferro podem ser removidas do fígado por excreção na bile e removidas do corpo nas fezes
[84].
Toxicidade do Ferro
Existem diferenças significativas no grau de toxicidade orgânica induzida pelo ferro entre várias doenças
e entre pacientes individuais com a mesma doença e o mesmo grau de ferro corporal total, indicando que
vários fatores devem estar em jogo.
Com base em nossa experiência clínica com sobrecarga crônica de ferro, a toxicidade do ferro pode ser
pensada em termos da seguinte relação:
Tomada pelo valor de face, a toxicidade do ferro é uma função muito não linear. Como tanto a
“concentração de ferro tecidual” quanto os “fatores ambientais” são uma função do tempo, fica claro
que a relação não é apenas não linear, mas muito complexa. Algumas coisas são aparentes a partir
desta estrutura: 1) há uma relação diferente para diferentes tecidos; 2) somas de toxicidade tecidual (ÿ)
ao longo do tempo (ÿTime); e 3) provavelmente nunca será possível prever com precisão a toxicidade de
fatores de componentes individuais.
A concentração de ferro nos tecidos é a parte mais óbvia da equação de toxicidade. T2* cardíaco < 6 ms
indica sobrecarga de ferro grave e prevê que mais de 50% dos indivíduos terão insuficiência cardíaca
clínica dentro de um ano, enquanto um T2* > 10 ms sugere muito pouco risco de insuficiência cardíaca
[139]. Embora não seja tão claro quanto no caso do ferro cardíaco, o conteúdo de ferro pancreático medido
por ressonância magnética prevê intolerância à glicose e risco de diabetes [142], o volume e o ferro hipofisário
estão relacionados à disfunção pituitária [141], os níveis de ferro hepático predizem a capacidade futura de
depuração ferro cardíaco [157, 158], as alterações no LIC estão correlacionadas com a alteração no ferro
cardíaco [158] e a normalização do ferro hepático prevê o regresso à função endócrina normal [159]. A
variação dentro de todas essas medidas é muito grande para fazer previsões precisas. No entanto, as
alterações em série informam os médicos se o tratamento de quelação está funcionando, oferecem alguma
ajuda em relação à dosagem e identificam níveis perigosos de carga que exigem monitoramento mais
frequente ou terapia mais intensiva.
A variável “Genética” engloba a multiplicidade de diferenças genéticas em indivíduos com relação aos
seus mecanismos de defesa antioxidante, diferenças no transporte de ferro e a patologia da medula da
hemoglobinopatia subjacente. Por exemplo, quando um grupo de
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pacientes com ÿ-talassemia transfundidos foram comparados a um grupo de pacientes com DF de idade semelhante
e carga corporal total média igual de ferro (LIC), 20 a 30% dos pacientes com talassemia tiveram disfunção
cardíaca, insuficiência gonadal e atraso no crescimento, enquanto essencialmente nenhum dos pacientes com
talassemia Os doentes com DF tinham estes problemas [160]. Isso pode estar relacionado aos níveis mais baixos
de LPI [154] e níveis relativamente altos de hepcidina na DF [161, 162].
Mutações em genes reguladores de ferro modulam a carga de ferro em humanos com síndromes de
talassemia [100, 163-168], enquanto mutações em vias protetoras oxidantes modulam a expressão clínica de
hemoglobinopatias [169-173] e têm sido associadas a outros distúrbios, incluindo propensão a malignidade
[174-177]. A família FOXO3 de fatores de transcrição desempenha um papel importante na regulação do estresse
oxidativo, é essencial para a sobrevivência dos glóbulos vermelhos e sua ausência resulta na parada precoce da
maturação dos glóbulos vermelhos que pode ser parcialmente resgatada pelo tratamento antioxidante [95, 178,
179]. A atividade nuclear FOXO3 coordena a maturação eritroide [180]. FOXO3 modula o acúmulo de ROS em
precursores eritróides, provavelmente através de sua regulação transcricional da superóxido dismutase (SOD) 1 e
2, catalase e glutationa peroxidase-1. Há também evidências de que as EROs podem ser um importante regulador
da hematopoiese em células-tronco. Com base em experimentos com o gene mutado da ataxia telangiectasia (ATM),
parece que baixos níveis de ATM resultam em depleção mediada por ROS do pool de células-tronco, e a
superexpressão de ATM restaura os níveis de transcritos antioxidantes em células-tronco hematopoiéticas primitivas
nulas de FOXO3. 179]. Assim, seja por meio desses mecanismos, seja pela indução da apoptose eritrocitária [181],
como discutido anteriormente, há ampla oportunidade para a parte “Genética” de nossa equação modular a toxicidade.
Certamente, polimorfismos de qualquer uma das proteínas reguladoras do ferro ou sistemas antioxidantes podem
modular o grau de toxicidade do ferro observado em pacientes com hemoglobinopatia. A co-herança da mutação HFE
comum, por exemplo, aumenta claramente o grau de sobrecarga de ferro na talassemia intermediária, mas não no
traço de talassemia [165-167, 182]. Mutações TMPRSS6 e HFE são conhecidas por modular a carga de ferro em
modelos murinos [100, 101]. Polimorfismos de TMPRSS6 estão sendo relatados que conferem graus variados de
absorção de ferro e podem modular a carga de ferro, especialmente na talassemia intemedia [183-185].
As possibilidades de modulação epigenética aqui são inúmeras.
Os “Fatores Ambientais” da equação englobam o estado nutricional, transfusões de sangue, drogas que
podem modular a toxicidade do ferro e administração de agentes quelantes para remover o ferro. Deficiências
significativas de micronutrientes são encontradas em pacientes com sobrecarga de ferro [186], muitos dos quais
teriam um efeito claro nas vias antioxidantes. A deficiência de tiamina, que é grave em 38% dos pacientes com
talassemia carregada de ferro [186], é uma causa conhecida de disfunção ventricular esquerda [187], e a deficiência
de vitamina D pode estar relacionada à função cardíaca e ao transporte de ferro para o coração, possivelmente
através de sua efeitos no transporte de ferro através dos canais de cálcio do tipo L [78, 188, 189]. O selênio é baixo
em mais de 75% dos pacientes com talassemia e células falciformes carregadas de ferro [186].
Alguns medicamentos, como os usados para tratar o câncer, podem afetar a carga de ferro, pois observamos a
carga cardíaca de ferro dentro de um ano após o início do tratamento para leucemia. Isso é dramaticamente
mais rápido e com menos transfusão de sangue do que visto em qualquer hemoglobinopatia, sugerindo que
certos medicamentos, estados de doença ou talvez inflamação grave são fatores secundários que podem afetar
significativamente a carga e a toxicidade de ferro.
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A última parte da equação de toxicidade é o tempo. Em geral, leva cerca de dez anos de exposição a altos
níveis de ferro para ver evidências significativas de falência de órgãos, como observado para insuficiência
hepática e cardíaca. Enquanto a elevação das transaminases é comum quando a saturação da transferrina
excede 60 a 70% [190, 191] no cenário de sobrecarga crônica de ferro, é reversível com quelação. A
disfunção cardíaca é quase sempre reversível, mas a capacidade de reverter a disfunção endócrina é muito
difícil de prever. A glândula pituitária carrega ferro rapidamente e, até agora, não foi possível prever o nível
de ferro e a quantidade de tempo que causará danos irreversíveis ao sistema endócrino.
A toxicidade da sobrecarga de ferro é mediada pela produção de ROS, seja por efeitos diretos ou pela
sinalização de ROS, e é devido ao NTBI/LPI e LCI. A relação entre NTBI e toxicidade é muito evidente no
cenário clínico de toxicidade aguda de ferro associada à infusão de ferro. Quando os pacientes recebem
preparações intravenosas de ferro, a saturação da transferrina aumenta minutos após o início da infusão, e
os aumentos do NTBI correlacionam-se com a saturação da transferrina (r=0,78, p<0,001) [65]. Se a taxa de
infusão for muito alta e a saturação da transferrina exceder 100%, os níveis de NTBI aumentam
acentuadamente, os lipídios oxidados podem ser detectados [65] e os pacientes desenvolvem taquicardia, rubor
facial e, finalmente, hipotensão. Esses sintomas revertem rapidamente quando a velocidade de infusão é
diminuída.
Há também evidências de observações clínicas de que o estresse oxidativo reduz a sobrevida
de eritrócitos maduros e induz apoptose de progenitores de eritrócitos [192-196]. A meia-vida dos glóbulos
vermelhos em pacientes com deficiência de ferro com DF é reduzida de 15,9 dias para 5,2 dias quando a
deficiência de ferro é tratada [197], achado que foi posteriormente corroborado pela indução de deficiência de
ferro em pacientes com DF e mostrando aumento da sobrevida, aumento hemoglobina e hemólise diminuída
[198]. É possível que este efeito esteja relacionado ao dano oxidante mediado pelo ferro na membrana dos
glóbulos vermelhos e nos transportadores de íons [199-202]. Há também evidências na arena clínica que apoiam
a ideia de que o ferro tóxico inibe a eritropoiese e a mielopoiese.
A correção da sobrecarga de ferro pela terapia de quelação foi associada a uma diminuição da
necessidade de transfusão em 64%, aumento dos níveis de hemoglobina pré-transfusão em 73%,
desenvolvimento de independência transfusional em 45% e aumento de plaquetas e neutrófilos em 78% dos
pacientes com síndrome mielodisplásica [203, 204]. Melhorias semelhantes na função da medula foram
observadas em outros pacientes com síndrome mielodisplásica [205-
210], com anemia aplástica [211, 212] e anemia diseritropoiética [213]. Esses efeitos foram atribuídos a
danos mediados por oxidantes aos precursores da medula [179, 207, 214-217].
Pelo menos em alguns pacientes, a melhora na função da medula começou dentro de dois meses após o início
da terapia de quelação [205], bem antes da ferritina começar a cair. Na medida em que a ferritina reflete a carga
de ferro, isso sugere melhora na função medular antes que os níveis de ferro caiam, consistente com a noção de
que o quelante protege contra o estresse oxidativo que é responsável pela disfunção medular.
O dano oxidativo do ferro vem principalmente da interação de Fe2+ com H2O2 para produzir radical hidroxila
(HO• ; reação de Fenton). HO• é um oxidante potente que pode reagir rapidamente com a maioria das
moléculas, incluindo o DNA, alterando permanentemente o material genético.
Normalmente, o Fe2+ está ligado à transferrina ou armazenado na ferritina e não é capaz de reagir com o H2O2.
NTBI é fracamente ligado ao citrato como Fe3+ e não parece gerar HO• na Vivo .
No entanto, LPI ou LCI, o último pensado para ser principalmente Fe2+-glutationa [68], reagem facilmente a
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forma HO• . Em condições de sobrecarga de ferro, quando os níveis de NTBI e, portanto, de LPI/LCI são altos, e
particularmente em face da inflamação, podem ocorrer danos oxidativos graves (revisto em [218]). O ferro
também pode interagir com o óxido nítrico (NO• ). NO• tem uma afinidade muito alta para Fe2+ e heme ferroso.
Essas interações são consideradas críticas na fisiopatologia das anemias hemolíticas devido à forte ligação do
NO• à hemoglobina livre [219]. Isso resulta em depleção de NO• e vasoconstrição de certos leitos vasculares.
Existem muitas interações complexas de oxidantes, incluindo NO• com ferro e proteínas reguladoras
de ferro. Os oxidantes também podem afetar as interações de IRP1 e IRP2 com mRNA e alterar a transcrição de
proteínas reguladoras de ferro. O NO• pode ativar a capacidade de ligação ao mRNA do IRP1 e modular a
transcrição de proteínas reguladoras do ferro, aumentando a transcrição de ferritina e FPN. Essas interações
foram recentemente revisadas em detalhes [218].
Toxicidade do ferro e terapia de quelação

A transferrina é a principal proteína extracelular de ligação ao ferro e liga duas moléculas de Fe3+. A ligação
do ferro faz com que a molécula sofra uma mudança conformacional tal que o ferro seja sequestrado
profundamente na molécula no estado holo, mantendo o ferro solúvel, mas incapaz de sofrer reações redox
tóxicas [5]. Em condições normais, essencialmente todo o ferro na circulação está ligado à transferrina, ocupando
cerca de 30% dos sítios de ligação de ferro disponíveis. Assim, uma das funções mais importantes da transferrina
é proteger os tecidos do dano oxidativo devido ao ferro livre. Esta é também a função primária dos fármacos
quelantes de ferro.
Esses medicamentos são comumente considerados como sendo usados principalmente para a remoção de
ferro do corpo. Embora seja verdade, os quelantes também se ligam imediatamente ao ferro livre ou ao
chamado “pool capaz de quelatar” e, assim, protegem contra danos oxidativos. Os níveis sanguíneos de NTBI
e LPI caem junto com a atividade oxidante do plasma quase imediatamente assim que um quelante entra na
circulação e retorna aos níveis anteriores quando está fora da circulação [67, 220, 221].
Além disso, sintomas como arritmia cardíaca e insuficiência cardíaca podem melhorar substancialmente
com terapia de quelação contínua dentro de várias semanas, enquanto leva muitos meses para redução
substancial dos níveis de ferro no coração, confirmando os efeitos tóxicos do ferro livre [222]. Isso sugere que a
remoção do LPI tóxico, que começa quase imediatamente após o início da quelação [217, 220, 223], é fundamental
para reduzir o estresse oxidativo. Essa capacidade de eliminar o LPI tem implicações clínicas muito práticas e
importantes, particularmente no caso da cardiomiopatia por ferro. Cardiomiócitos que contêm ferro carregarão
NTBI muito mais rápido do que aqueles que não contêm. Assim, o coração está recarregando rapidamente o ferro
a cada minuto que um quelante não está na circulação. Clinicamente, os pacientes eliminam o ferro do coração
mais rapidamente se a mesma dose total semanal de quelação for administrada diariamente, em vez de quatro
dias por semana.
Atualmente, três quelantes estão em uso clínico para o tratamento da sobrecarga crônica de ferro:
deferoxamina, deferiprona e deferasirox. A deferoxamina (Desferal™) tem uma meia-vida de cerca de 30
minutos e é administrada por via subcutânea ou intravenosa por infusão contínua.
A deferiprona (Ferriprox™) tem uma meia-vida de cerca de 8 horas e é administrada por via oral três vezes ao
dia. O Deferasirox (Exjade™) tem uma meia-vida de 14 horas, também é uma preparação oral e é administrado
uma ou duas vezes ao dia. Mais detalhes sobre esses medicamentos podem ser encontrados em [224].
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A maioria das funções dos órgãos pode melhorar com a remoção do ferro. A disfunção cardíaca pode ser
revertida quase sempre se o tratamento eficaz for iniciado antes que o paciente esteja em insuficiência
cardíaca clínica ou tenha arritmias graves. Mesmo assim, o estado clínico muitas vezes pode ser invertido,
desde que a saúde do paciente não se deteriore dentro de 4 a 8 semanas após o início das terapias
adequadas. A reversão da função endócrina é muito menos previsível. No entanto, dados recentes
sugerem que uma melhora significativa no diabetes, hipogonadismo e hipotireoidismo pode ser alcançada
em 30 a 50% dos pacientes, se as cargas corporais totais de ferro forem reduzidas a níveis normais [159].
No entanto, quanto mais tempo o paciente estiver exposto a altos níveis de ferro, menor a probabilidade
de reversão às funções endócrinas normais. Todos os três quelantes são eficazes na eliminação do LPI e
na remoção do ferro dos tecidos. No entanto, a deferiprona é a mais eficaz na remoção do ferro cardíaco
e na melhoria da função cardíaca [225-228].
Ferro e câncer
O câncer é uma complicação bem reconhecida da toxicidade do ferro [229, 230], como evidenciado
pelo aumento da incidência de câncer de fígado em pacientes com hemocromatose hereditária [231, 232].
Embora tenha havido alguma controvérsia, particularmente em relação aos fatores que podem modular o
efeito do ferro na incidência de câncer, a preponderância das evidências apoia o papel da sobrecarga de
ferro como causa do carcinoma hepatocelular, bem como de outras malignidades [229, 230, 233, 234].
Agora que os pacientes com ÿ-talassemia estão sobrevivendo por muito mais tempo, o carcinoma
hepatocelular está emergindo como uma complicação tardia. A idade média de diagnóstico do carcinoma
hepatocelular na ÿtalassemia major é de cerca de 45 anos e a incidência é de 3,6 por 100.000, em
comparação com 1,03 para homens e 0,28 para mulheres na população geral [235].
As crianças tratadas de câncer recebem volumes de sangue transfundido que seriam esperados para
levar à sobrecarga de ferro [236], embora a incidência real de sobrecarga de ferro ainda não tenha sido
claramente documentada. Talvez mais preocupante seja a incidência muito alta de distúrbios secundários
de início tardio, conhecidos em outros contextos por estarem associados a danos oxidativos relacionados
ao ferro [66, 237]. A prevalência estimada aos 50 anos de idade em pacientes sobreviventes de câncer
infantil é de 50% para cardiomiopatia, 86,5% para disfunção pituitária e 31% para insuficiência ovariana
primária, embora a relação com o ferro não tenha sido abordada [238]. A proporção de segundas
malignidades observadas e esperadas de órgãos digestivos em sobreviventes de câncer infantil foi de
9,1, se eles tivessem recebido apenas quimioterapia e 29 se tivessem recebido quimioterapia e radiação
[239]. Dado que uma redução na ferritina de 120 para 80, níveis que estão na faixa normal e uma ordem
de magnitude menor do que os observados em pacientes com transfusão, resultou em uma redução de
30% em novos cânceres e uma redução de 60% na morte por câncer em homens que foram randomizados
prospectivamente para flebotomia [233], parece que a toxicidade do ferro deve ser considerada como
uma possível causa de complicações a longo prazo do câncer infantil e a remoção do excesso de ferro
deve ser feita o mais rápido possível.
Conclusão
Muitos avanços na compreensão da homeostase do ferro em humanos e animais, bem como no
desenvolvimento de monitoramento não invasivo do ferro tecidual, ocorreram nas últimas duas décadas.
É interessante que as alterações clinicamente observadas no ferro tecidual estejam em estreita
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concordância com a homeostase de ferro específica do órgão descrita em modelos murinos,

embora inferências diretas de causa e efeito devam ser feitas com cautela. Três bons quelantes de
ferro estão agora disponíveis, com mais a caminho. Além disso, novas terapias empolgantes estão
sendo desenvolvidas com base na nova compreensão molecular da homeostase do ferro. A área
de sobrecarga de ferro transfusional na ÿ-talassemia é talvez uma das mais gratificantes, porque
melhorias substanciais na sobrevida são agora registradas como resultado desses avanços. Como
de costume, o desenvolvimento de métodos eficazes de monitoramento clínico, tratamentos eficazes
e uma nova compreensão básica da bioquímica levaram os pesquisadores a aplicar esse novo
conhecimento encontrado a áreas novas e aparentemente não relacionadas da medicina e da
biologia. Talvez a oportunidade mais imediata esteja relacionada à toxicidade do ferro em
sobreviventes de câncer em geral e câncer pediátrico em particular. Sobreviventes pediátricos de
câncer que são carregados de ferro têm uma longa vida de exposição ao excesso de estresse
oxidante. No momento, o tópico da toxicidade do ferro é quase completamente ignorado pela
comunidade oncológica, embora isso esteja começando a mudar. O papel do ferro e do dano
oxidativo em doenças neurológicas é outra área extremamente excitante. O tratamento com
deferiprona, a droga desenvolvida para a talassemia, trouxe melhora clínica em pacientes com
doenças neurodegenerativas [240-243]. O aumento do foco atual nos efeitos tóxicos do ferro é uma
grande promessa para melhorias adicionais na vida dos indivíduos afetados pela sobrecarga de ferro.
Agradecimentos
O autor agradece à Dra. Martine Torres pela revisão crítica do artigo.
Abreviaturas
BMP-6 Proteína morfogenética óssea-6
DMT1 Transportador de metal divalente-1
CDA Anemia diseritropoiética congênita
CSA Anemia sideroblástica congênita
EPO Eritropoietina
FPN Ferroportina
GDF-15 Fator de diferenciação de crescimento-15
HbS Hemoglobina S
HFE Proteína de hematocromatose humana
HIF Fator induzível de hipóxia
HJV Hemojuvelina
OH• Radical hidroxila
IRP Proteína reguladora de ferro
IRA Elemento responsivo de ferro
Coates Página 22
LPI Ferro plasmático lábil
LCI Ferro celular lábil
LIC Concentração de ferro no fígado
ressonância magnética
Imagem de ressonância magnética
NÃO• Óxido nítrico
NTBI Ferro não ligado à transferrina
RBC Glóbulos vermelhos)
ROS Espécies que reagem ao oxigênio
SCD Anemia falciforme
TCE Ferro ligado à transferrina
Tf Transferrina
TfR Receptor de transferrina
TWSG1 Gastrulação torcida-1
CEP14 Proteína semelhante a ZRT/IRT14
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Coates Página 36
Figura 1.
Homeostase do ferro na sobrecarga de ferro transfusional. Eritrócitos (RBC), fagocitados por macrófagos
reticuloendoteliais, a hemoglobina é degradada pela heme oxigenase (HOX-1) e o Fe é exportado via ferroportina
(FPN) e se liga à transferrina (Tf). Quando o Tf se torna saturado, o ferro não ligado à transferrina (NTBI) e o ferro
lábil plasmático (LPI) podem entrar nos órgãos através do metal bivalente transportado (DMT1), ZIP14 e canais de
cálcio tipo L (LCC).
LPI e ferro celular lábil (LCI) são espécies altamente reativas de NTBI que são capazes de causar danos oxidativos
diretos. A transferrina diferente entra na medula e no fígado através dos receptores de transferrina 1 e 2. Heme e
ferro férrico entram no intestino e são exportados pela FPN.
A hepcidina (HEP) bloqueia a exportação de Fe através de FPN.
Coates Página 37
Figura 2.
Regulação da produção de hepcidina. A proteína morfogenética óssea-6 (BMP6) ativa
a transcrição do gene da hepcidina (peptídeo antimicrobiano da hepcidina; HAMP) através
da via SMAD. A hemojuvelina (HJV) aumenta a atividade do receptor de BMP (BMP-R) e
essa atividade é suprimida pela clivagem do HJV pelo TMPRSS6. Diferric Tf desloca a
proteína hemocromatose (HFE) do receptor de transferrina de alta afinidade, TfR1. Associa-
se ao TfR2 e este complexo melhora a sinalização via BMP-R. Em resposta à inflamação, a
ativina-A pode aumentar a sinalização do BMP-R ou a interleucina-6 agindo através do seu
receptor (IL6-R) pode ativar a transcrição de HAMP. Gastrulação torcida-1 (TWSG1), fator de
diferenciação 15 (GDF-15), eritroferrona (E-ferrone), estrogênio, eritropoietina (EPO) e hipóxia
reduzem a transcrição de HAMP.
Coates Página 38
Figura 3.
Sequência de carga de ferro secundária à transfusão no fígado (LIC), pâncreas e coração em um único
paciente com hemoglobinopatia. As setas sólidas nos eixos Y marcam os níveis normais superiores.
O pâncreas começa a carregar aos 17 anos (linha pontilhada vertical) e atinge níveis muito altos aos
18,2 anos. A carga cardíaca não atinge níveis clinicamente significativos até a idade de 21,5 anos.
Coates Página 39
Figura 4.
Carga de ferro (escala logarítmica) em crianças transfundidas com anemia diseritropoiética
congênita (CDA), anemia Diamond-Blackfan (DBA), deficiência de piruvato quinase (PK),
doença falciforme (DF) e talassemia maior (MT). Crianças com eritropoiese ineficaz (símbolos
pretos) e aquelas com eritropoiese eficaz (símbolos vermelhos) têm carga de ferro semelhante
no fígado em idade precoce. Crianças com eritropoiese ineficaz ou marcadamente diminuída (TM,
CDA, DBA) têm comparativamente mais carga de seu pâncreas e coração, consistente com a
carga mediada por NTBI. As linhas tracejadas indicam o limite superior dos intervalos normais.
Coates Página 40
Figura 5.
Imagens de ressonância magnética (RM) do tórax mostrando fígado muito preto indicando ferro
elevado e parede ventricular esquerda cinza indicando pouco ferro (A). Dois anos depois (B), o
miocárdio estava carregado significativamente e está preto. O paciente tornou-se complacente com
sua quelação quando soube que seu coração estava carregado de ferro. O fígado foi limpo por
quelação, mas o coração não. (Imagens cortesia do Dr. John Wood)
Coates Página 41
tabela 1
Características dos distúrbios relacionados à hemoglobina.
Transtorno Anemia Transfusão Transfusão principal Patologia

dependente indicação
Talassemia Maior Forte Sim Suprimir extramedular Eritropoiese ineficaz

eritropoiese, bloco ósseo Incapaz de fazer heme,
Talassemia intermediária Variável Moderada mudanças e crescimento globina ou eritrócitos desordenados
falha, fornece O2 ao tecido Produção.
Congênito Variável Variável Suprimir extramedular

anemia diseritropoiética eritropoiese, entrega de O2
Sideroblástico congênito Variável Variável

anemia Moderado
Anemia falciforme Moderado 25% Suprimir a produção de HbS Eritropoiese eficaz

Suprimir a hemólise destruição de eritrócitos maduros
Hemolítico congênito Variável Intermitente
anemias
Blackfan-Diamond Forte 20% Entrega de O2 ao tecido Variável ineficaz

anemia Aliviar os sintomas de eritropoiese,
anemia Pouco ou nenhum RBC
Insuficiência Forte Muitas vezes
produção em alguns.
medular/ mielodisplasia Variável
Quimioterapia/medula Moderado/ Intermitente

transplante Forte
Ferro hereditário Nenhum Não Raramente necessário Defeitos na regulamentação do ferro

absorção/transporte Suave genes

Physiology and Pathophysiology of Iron in Hemoglobin-Associated Diseases

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Publicado na forma final editada como:

Fisiologia e Fisiopatologia do Ferro na Hemoglobina

Thomas D Coates, MD [Professor]

A toxicidade e o aumento da morbidade devido à sobrecarga de ferro são complicações comuns e

Muitos avanços na compreensão do tratamento da sobrecarga transfusional ocorreram,

Pacientes com distúrbios da hemoglobina têm diferenças significativas na utilização de ferro,

Regulação de proteínas de ferro

Fagocitose de macrófagos de eritrócitos

A reciclagem do ferro do heme é um componente principal da homeostase do ferro. Os macrófagos no

Transporte de transferrina de ferro

Exportação de ferroportina de ferro celular

FPN é o alvo do peptídeo regulador de ferro, hepcidina [44, 45].

A hepcidina é um peptídeo semelhante à defensina de 25 aminoácidos que foi descoberto durante

Hipóxia, anemia e eritropoiese reduzem a produção de hepcidina e aumentam a absorção de

Ferro não ligado à transferrina (NTBI) e ferro lábil plasmático (LPI)

Captação normal de ferro nos órgãos

Captação de órgãos de NTBI

Remoção de ferro do fígado

Carga de ferro cardíaco

Regulação do ferro durante a eritropoiese

A eritropoiese é ineficaz em alguns distúrbios da hemoglobina e estados de falência medular, e acredita-se

Introdução clínica aos distúrbios hematológicos associados ao ferro

Distúrbios com anemia e eritropoiese ineficaz

Talassemia—O termo “talassemia” geralmente se refere a uma família de distúrbios

eritrócitos e progenitores devido a um desequilíbrio na cadeia ÿ/ÿ. Na ÿ-talassemia, o excesso de cadeias ÿ

Um aumento acentuado na atividade da medula é observado na talassemia, resultando em expansão da

hiperabsorção de ferro que ocorre secundária à eritropoiese ineficaz. Antes da introdução da

Distúrbios com anemia e eritropoiese efetiva

Distúrbios com anemia e pouca ou nenhuma eritropoiese

Pacientes com síndromes de insuficiência medular, como anemia Diamond-Blackfan ou anemia

Distúrbios genéticos da absorção e transporte de ferro

Sobrecarga de ferro relacionada à transfusão

menos eficazes [18].

Pacientes com talassemia transfundidos cronicamente desenvolveram insuficiência pan-endócrina grave,

Medição de ferro tecidual por ressonância magnética

conteúdo prediz o desenvolvimento de insuficiência cardíaca clínica [139]. A quantificação de ferro

A capacidade de monitorar em série a captação e liberação de ferro no fígado, pâncreas e coração em

Observações de alterações sequenciais no ferro orgânico em pacientes fornecem algumas informações

As possibilidades de modulação epigenética aqui são inúmeras.

Há também evidências de observações clínicas de que o estresse oxidativo reduz a sobrevida

Toxicidade do ferro e terapia de quelação

concordância com a homeostase de ferro específica do órgão descrita em modelos murinos,

DMT1 Transportador de metal divalente-1

CDA Anemia diseritropoiética congênita

CSA Anemia sideroblástica congênita

GDF-15 Fator de diferenciação de crescimento-15

HFE Proteína de hematocromatose humana

HIF Fator induzível de hipóxia

OH• Radical hidroxila

IRP Proteína reguladora de ferro

IRA Elemento responsivo de ferro

LPI Ferro plasmático lábil

LCI Ferro celular lábil

LIC Concentração de ferro no fígado

NÃO• Óxido nítrico

NTBI Ferro não ligado à transferrina

RBC Glóbulos vermelhos)

ROS Espécies que reagem ao oxigênio

SCD Anemia falciforme

TCE Ferro ligado à transferrina

TfR Receptor de transferrina