Sistema hematopoitico

Consideraes gerais 347

Sistema hematopoitico 347
Tipos de anemia 347

Agentes hematnicos 348

Ferro 348
Acido flico e vitamina B12 350
Fatores de crescimento hematopoiticos 352
Eritropoietina 353
Fatores estimulantes de colnias 354

CONSIDERAES GERAIS
N'esta captulo, resumimos os diferentes tipos de anemia
principais agentes hematnicos utilizados para
-at-las, como o ferro, o cido flico e a vitamina B12.
"ambm abordamos a eritropoietina, um fator de
zrescimento especfico para eritrcitos utilizado para
-atar a anemia em doena crnica, alm de vrios
e os

outros fatores hematopoiticos, conhecidos como

estimulantes de colnias (colony stimulating

jctors, CSFs), os quais so utilizados para aumentar o
- jmero de leuccitos circulantes.

SISTEMA HEMATOPOIETICO
Is principais componentes do sistema hematopoitico so o sanpe, a medula ssea, os linfonodos e o timo, sendo o bao, o fga
do e os rins importantes rgos acessrios. O sangue constitu:: de elementos formados (eritrcitos, leuccitos e plaquetas) e
- asma. Ele desempenha diversas funes, incluindo um papel
:-sencial na defesa do hospedeiro (Cap. 13) e na hemostasia
Zap. 21). O presente captulo aborda especificamente os eritr: :os, cuja funo primordial o transporte de oxignio. Sua
._pacidade de transportar oxignio depende de seu contedo de
- rmoglobina. O stio mais importante de formao de eritrcitos
:nadultos a medula ssea, enquanto o bao funciona como seu
;emitrio. A perda de eritrcitos em adultos sadios compensa__ com preciso pela produo de novas clulas. O fgado arma:ena vitamina B 12 e est envolvido no processo de degradao da
rmoglobina liberada quando os eritrcitos so destrudos. O
- ~i produz a eritropoietina. Clulas de vrios rgos sintetizam
t iberam CSFs, os quais regulam a produo de leuccitos e pla-

quetas. A funo das plaquetas discutida no Captulo 21, e a dos

leuccitos no Captulo 13. Os frmacos utilizados na quimiote
rapia das leucemias, uma parte muito importante da oncologia,
so descritos no Captulo 5 1.

TIPOS DE ANEMIA
A anemia definida como uma reduo na concentrao de
hemoglobina no sangue. Ela pode ocasionar fadiga, mas, espe
cialmente se for crnica, com frequncia surpreendentemente
assintomtica. A causa mais comum a perda sangunea relacio
nada menstruao e gestao, mas h diversos tipos de anemia
e vrios nveis diferentes de diagnstico. A determinao dos
ndices de tamanho celular do eritrcito e contedo de hemoglo
bina e o exame microscpico do esfregao de sangue perifrico
corado permitem a caracterizao das anemias em:
anemia hipocrmica, microctica (eritrcitos pequenos com
pouca hemoglobina; causada por deficincia de ferro)
anemia macroctica (clulas grandes, em nmero reduzido)
anemia normocrmica normoctica (clulas de tamanho nor
mal em menor nmero, mas com contedo de hemoglobina
normal)

quadros mistos.

Uma avaliao posterior pode incluir a dosagem da concentrao

srica de ferritina, ferro, vitamina B12 e cido flico (hematni
cos ) e a avaliao microscpica de esfregaos de medula ssea.
Eles permitem um agrupamento diagnstico mais preciso das
anemias em:

deficincia de nutrientes necessrios hematopoiese, espe

cialmente:
ferro
cido flico e vitamina B ,2
piridoxina, vitamina C.
depresso da medula ssea, causada por:
toxinas (p. ex., frmacos usados em quimioterapia)
radioterapia
doenas da medula ssea de origem desconhecida (p. ex.,
anemia aplsticaidioptica, leucemias)
reduo de resposta eritropoietina ou diminuio de sua
produo (p. ex., insuficincia renal crnica, artrite reuma
tide, AIDS).
destruio excessiva de eritrcitos (i. e., anemia hemoltica);
esta possui muitas causas, inclusive as hemoglobinopatias
(como a anemia falcifonne), reao adversas a frmacos e reaes imunolgicas inadequadas.
E importante observar que o uso de agentes hematnicos geral
mente somente um adjuvante ao tratamento da doena de base

347

22

SEO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS

causadora da anemia por exemplo, cirurgia para cncer de

colo (uma causa comum de deficincia de ferro) ou medicaes
anti-helmnticas para pacientes com ancilostomase (uma causa
frequente de anemia em partes da Africa e Asia; Cap. 50). As
vezes, o tratamento consiste em interromper o uso da medicao
agressora, por exemplo um agente antiinflamatrio no-esteroidal que esteja causando sangramento gstrico (Cap. 14).

AGENTES HEMATNICOS
FERRO
O ferro um metal de transio com duas propriedadesimportan
tes relevantes para o seu papel biolgico:

capacidade de existir em diversos estados de oxidao

capacidade de formar complexos de coordenao estveis
O corpo de um homem de 70 kg contm cerca de 4 g de ferro, 65 %
dos quais circulam no sangue como hemoglobina. Cerca de
metade do restante se encontra armazenado no fgado, bao e
medula ssea, principalmentecomoferrtina e hemossiderina. O
ferro nessas molculas est disponvel para sntese de hemoglo
bina. O restante, que no est disponvel para sntese de hemo
globina, encontrado na mioglobina, nos citocromos e em vrias
enzimas.
A distribuio do ferro em um homem adulto mdio est ilus
trada na Tabela 22.1. Os valores correspondentes para uma
mulher seriam cerca de 55% destes. Como a maior parte do ferro
corporal faz parte ou destina-se a ser parte da hemoglobi
na, o resultado clnico mais bvio da deficincia de ferro a ane
mia, sendo que a nica indicao para o tratamento com ferro o
tratamento ou a profilaxia da anemia ferropriva.
A hemoglobina constituda de quatro subunidades de
cadeias proticas (globinas), cada qual contendo um grupo heme.
O heme consiste em um anel porfirnico tetrapirrlico que con
tm ferro no estado ferroso (Fe2+). Cada grupo heme pode trans
portar uma molcula de oxignio, que se liga reversvelmente ao

Tabela 22. 1 Distribuio de ferro corporal em

homem sadio de 70 Kg
Protena

Tecido

Contedo de
ferro (mg)

Hemoglobina

Eritrcitos

2.600

Mioglobina

Msculo

400

Enzimas (citocromos,
catalase, guanilato
ciclase etc.)

Fgado e outros
tecidos

25

Transferrina

Plasma e fluido
extracelular

Ferritina e hemossiderina

Fgado

410

Fe2+e a um resduo de histidina da cadeia de globina. Esta liga

o reversvel a base do transporte de oxignio.

Renovao e equilbrio do ferro

Tanto a renovao (turnover ) fisiolgica normal do ferro como
os fatores farmacocinticos que afetam o ferro quando este
administrado terapeuticamente sero abordados aqui. As neces
sidades dirias normais de ferro so de aproximadamente 5 mg
para homens, 15 mg para crianas em fase de crescimento e
mulheres em idade frtil (que menstruam). Uma grvida precisa
uma quantidade de ferro 2 a 10 vezes maior do que essa, em vir
tude da demanda fetal e do aumento das necessidades maternas.
A dieta mdia na Europa Ocidental fornece 15 a 20 mg de ferro
dirio, basicamente atravs da carne vermelha. O ferro na carne
vermelha geralmente est presente como heme, e cerca de 20%40% do ferro do heme est disponvel para absoro.
T Os seres humanos esto adaptados para absorver ferro na forma de
heme. Acredita-se que uma das razes pelas quais o homem moder
no enfrenta dificuldades em manter o equilbrio do ferro (estimam-se
500 milhesde pessoas com deficincia de ferro no mundo) seja que
a mudana da caa para o cultivode gros h 10.000 anos fez com que
a carne na dieta fosse substituda por cereais, que possuempequena
quantidade de ferro utilizvel;

O ferro no-hmico na dieta se encontra principalmente no esta

do frrico, o qual precisaser convertido ao estado ferroso para se:
absorvido. O ferro no estado frrico, e em menor extenso, err
estado ferroso pouco solvel no pH neutro do intestino; entre
tanto, o ferro se dissolve no estmago e se liga mucoprotena
Na presena de cido ascrbico, frutose e vrios aminocidos, c
ferro se desliga de seu carregador, formando complexos solve:
de baixo peso molecular que permitem que permanea na form;
solvel no intestino. O cido ascrbico estimula a absoro c
ferro em parte quelando ferro em complexos solveis de ferr: ascorbato e em parte pela reduo do ferro no estado frrico err
sua forma mais solvel, como ferroso.
Atetraciclina quela o ferro, formando umcomplexo insolve
que resulta na incapacidade de absoro de ambas as substnciaA quantidade de ferro na dieta e os vrios fatores que afetar
sua disponibilidade so, pois, determinantes importantes da s
absoro, mas a regulao da absoro de ferro funo da b:
dadura em escova, influenciada pelos depsitos corporais c:
ferro. Como no existe nenhum mecanismo pelo qual a elir
nao de ferro pode ser regulada, o mecanismo absortivo desem
penha um papel central no equilbrio do ferro como o ni. :
mecanismo pelo qual o ferro corporal controlado.
A absoro de ferro ocorre no duodeno e na poro proxirr do jejuno e a absoro ocorre em dois estgios. O primeiro em ve uma passagem rpida atravs da bordadura emescova e dep:
sua transferncia para o plasma a partir do interior das clulas er teliais. O segundo estgio, que o limitante da velocidade
dependente de energia. O ferro hmico da dieta absorvido c : ~ o heme intacto e o ferro liberado na clula mucosa pela a :
heme oxidase. O ferro no-hmico absorvido no estado ferr
Dentro da clula, o ferro no estado ferroso oxidado a frrico. - - 1
se liga a um transportador intracelular, uma protena semelhar :
transferrina; o ferro , ento, ou armazenado na clula mu. ia

Bao

48

Medula ssea

300

(Dados deJacobs A, Worwood M 1982 Captulo 5. Em: Hardisty R M, Weatherall D

J [eds] Bloodand its disorders. Blackwell Scientific, Oxford.)

'Cada gestao "custa" me 680 mg de ferro, o equivalente a 1.30

mLde sangue, em razo das demandas fetais adicionadas s
necessidades da expanso do volume sanguneo e da perda sangiir - no parto.

348

ORGNICOS

SISTEMA HEMATOPOITICO
os estoques corporais de ferro forem altos) ou
forem baixos).
O ferro transportado no plasma ligado transferrina, uma
3-globulina com dois stios de ligao parao ferro em estado fr-ico, a qual normalmente se encontra saturada em apenas 30%. A
qualquer momento, o plasma contm 4 mg de ferro, sendo que a
-enovao diria de cerca de 30 mg (Fig. 22.1).A maior parte do
ferro que entra no plasma deriva de fagcitos mononucleares,
_ps a degradao de eritrcitos senescentes. A absoro e a
mobilizao intestinal de ferro a partir dos depsitos corporais
jontribuem apenas com pequenas quantidades. A maior parte do
:erro que sai do plasma a cada dia usada para a sntese de hemo_\obina por precursores eritrocitrios. Essas clulas possuem
-eeeptores que se ligam s molculas de transferrina, liberando_ aps captarem o ferro.
O ferro armazenado de duas formas: ferritina solvel e
smossiderina insolvel. A ferritina encontrada em todas as
. lulas, mas em especial nos fagcitos mononucleares do fgado,
:o e medula ssea, onde ocorre em concentraes elevadas.
Hia tambm est presente no plasma. O precursor da ferritina, a
-poferritina, uma protena grande de peso molecular de
-50.000, constituda por 24 subunidades polipeptdicas idnticas
;_e formam uma cavidade onde 4.500 molculas de ferro podem
er armazenadas. A apoferritina capta ferro no estado ferroso,
o mesmo e deposita o on frrico no seu interior. Nessa
rma, ela constitui a ferritina, a forma primria de armazena- ento do ferro, a partir da qual este pode ser mais rapidamente
- ?bilizado. A sobrevida desta protena repleta de ferro de apealguns dias. A hemossiderina uma forma de degradao da
- --Titina em que os ncleos com ferro de vrias molculas de fer- ::nase agregam, aps a desintegrao parcial das pores exter- s das protenas.
A ferritina plasmtica praticamente no tem nenhum ferro
:ido.Ela se encontra em equilbrio coma ferritina armazenada
clulas e sua concentrao no plasma permiteesti maros esto.- es corporais totais de ferro.
O organismo no tem como eliminar o ferro ativamente.
:e _ uenas quantidades deixam o corpo por descamao das clu- - da mucosa contendo ferritina, e quantidades ainda menores
;omo ferritina (se

r>assa para o plasma (se os estoques

Absoro
1-2 mg/dia

Plasma
(4 mg)

5 mg
30 mg

Tecidos
(150 mg)

24 mg

6 mg

(3.000 mg)

Administrao
O ferro geralmente administrado por via oral, mas pode ser feito
via parenteral em circunstncias especiais.
Vrias preparaes diferentes de sais de ferro esto disponveis
para administrao oral. A principal o sulfato ferroso, que pos
sui um contedo de ferro elementar de 200 ug/mg. Outras prepara
es incluem o succinato ferroso, o gluconato ferroso e o fumarato ferroso. Estes so todos absorvidos em grau comparvel.
O ferro parenteral pode ser necessrio em indivduos incapa
zes de absorver o ferro oral em virtude de sndromes de m absor
o ou como resultado de procedimentos cirrgicos ou condies
inflamatrias acometendo o trato gastrintestinal. Ele tambm
usado em pacientes que no toleram preparaes orais e em
pacientes com insuficincia renal crnica recebendo tratamento
com eritropoietina (ver adiante). As preparaes usadas so
ferro-dextrana ou ferro-sucrose. O ferro-dextrana pode ser
administrado por injeo intramuscular profunda ou infuso
intravenosa lenta; o ferro-sucrose administrado lentamente por
via intravenosa. Fez-se uma pequena dose inicial por causa do
risco de reao anafilactide.

Efeitos Adversos
Os efeitos adversos da administrao de ferro oral so dosedependentes e incluem nusea, clicas abdominais e diarreia. O
ferro parenteral pode causar reaes anafilactides (p. 349).
A toxicidade aguda porferro, geralmente observada em crian
as pequenas que ingeriram comprimidos de ferro atrativamente
coloridos como se fossem balas, ocorre aps a ingesto de gran
des quantidades de sais de ferro. Pode ocorrer gastrite necrotizante grave com vmitos, hemorragia e diarria, seguida de
colapso circulatrio.
A toxicidade crnica porferro, ou sobrecarga de ferro, quase
nunca causada por ingesto de sais de ferro, mas por outras con
dies como anemias hemolticas crnicas, como a talassemia
(um grande grupo de doenas genticas da sntese da cadeia de
globina), ou por repetidas transfuses de sangue.

Usos clnicos dos sais de ferro

Estoques nos
fmn (1.000 mg)

Hb em eritrcitos

saem na bile, no suor e na urina. Umtotal de aproximadamente 1

mg perdido diariamente. O equilbrio de ferro , portanto,
essencialmente dependente do mecanismo de absoro ativo na
mucosa intestinal. Essa absoro influenciada pelos estoques
de ferro no organismo, mas o mecanismo preciso desse controle
ainda motivo de debate; a quantidade de ferritina na mucosa
intestinal pode ser importante, assim como o equilbrio entre a
ferritina e a molcula transportadora semelhante transferrina
nestas clulas. O movimento dirio de ferro no organismo ilus
trado na Figura 22.1.
Os usos clnicos do ferro so apresentados no quadro clnico.

30 mg

Perdas
(1-2 mg/dia)
Medula ssea: em
precursores
de etc (150 mg)

22

24 mg

=ig. 22.1 Distribuio do ferro corporal. As quantidades ao

azo das setas indicam as quantidades normais transferidas a cada dia.

- ; hemoglobina; fmn, fagcitos mononucleares; etc, eritrcitos.

Para tratar a anemia ferropriva que pode ser

causada por:
perda sangunea crnica (p. ex., menorragia,
ancilostomase, cncer de colo)
aumento da demanda (p. ex., na gravidez e em
recm-nascidos)
ingesta diria inadequada (incomum em pases
desenvolvidos)
absoro inadequada (p. ex., aps gastrectomia).

349

22

SEO 3

W. FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

O tratamento da toxicidade por ferro aguda e crnica inclui o

uso de agentes quelantes de ferro, como a desferroxamina. Esta
no absorvida pelo intestino, mas ainda assim administrada
via intragstrica aps uma superdosagem aguda (para ligar ferro
na luz intestinal e impedir sua absoro), bem como via intramus
cular e, se necessrio, via intravenosa. Em envenenamentos gra
ves, geralmente administrada por infuso intravenosa lenta. A
desferoxamina forma um complexo com o ferro em estado frri
co e, ao contrrio do ferro no ligado, eliminada na urina. A
deferiprona, um agente quelante absorvido via oral, um trata
mento alternativo para a sobrecarga de ferro em pacientes com
talassemia major incapazes de receber a desferroxamina. Agranulocitose e outras discrasias sanguneas so efeitos adversos
potencialmente graves.

CIDO FUCO E VITAMINA B12

A vitamina B12 e o cido flico so constituintes essenciais da
dieta humana, sendo necessrios para a sntese de DNA e conse
quentemente para a proliferao celular. Suas aes bioqumicas
so interdependentes (ver adiante), e o tratamento da deficincia
de vitamina B l2 com cido flico corrige algumas, mas no todas,
as caractersticas da deficincia de vitamina B I2. A deficincia de
vitamina B,2 ou de cido flico afeta os tecidos com renovao
celular rpida, particularmente a medula ssea. Entretanto, a
deficincia de vitamina B,2 tambm causa alteraes importan
tes nos nervos, as quais no so corrigidas (ou podem at piorar)
com o tratamento com cido flico. A deficincia dessas vitami
nas causa a hematopoiese megaloblstica,na qual ocorre uma
diferenciao eritroblstica alterada e eritropoiese defeituosa na
medula ssea. Surgem precursores eritrides grandes anormais,
com uma alta relao RNA:DNA decorrente da diminuio da

Ferro
0 ferro importante para a sntese de
hemoglobina, mioglobina, citocromos e outras enzimas.
0 on frrico (Fe3+) precisa ser convertido em ion ferroso
(Fe2+) para ser absorvido no trato gastrintestinal.
A absoro envolve transporte ativo para as clulas da
mucosa no jejuno e leo proximal, de onde pode ser
transportado para o plasma e/ou armazenado dentro das
clulas comoferritina.
0 ferro corporal total controlado exclusivamente pela sua
absoro; na deficincia de ferro, mais ferro transportado
para o plasma e armazenado como ferritina na mucosa do

jejuno.
A perda de ferro ocorre basicamente atravs da
descamao das clulas mucosas que contm ferritina.
0 ferro no plasma se encontra ligado transferrina e a
maior parte usada para eritropoiese. Parte armazenada
como ferritina em outros tecidos. 0 ferro de eritrcitos
senescentes entra no plasma para ser reutilizado.
A principal preparao teraputica o sulfato ferroso; o
ferro-sucrose pode ser administrado por infuso
intravenosa.
Os efeitos adversos incluem distrbios gastrintestinais.
Efeitos txicos graves ocorrem se grandes doses foram
ingeridas; estes podem ser neutralizados com
desferroxamina, um agente quelante de ferro.

sntese de DNA. Os eritrcitos circulantes (macrcitos) so clu

las grandes e frgeis, geralmente com morfologia distorcida.
Leucopenia leve e trombocitopenia geralmente acompanham a
anemia e os ncleos dos leuccitos polimorfonucleares so anor
mais (hipcrsegmentados). As alteraes neurolgicas causadas
pela deficincia de vitamina B12 incluem neuropatia perifrica e
demncia, assim como a degenerao combinada subaguda2 da
medula espinal.
A deficincia de cido flico causada por insuficincia die
ttica, especialmente num contexto de aumento da demanda (p.
ex., durante a gravidez, ou devido hemlise crnica em pacien
tes com hemoglobinopatias). A deficincia de vitamina B12,
entretanto, geralmente decorre de uma diminuio da absoro.
causada ou por ausncia de fator intrnseco (ver adiante) ou por
condies que interferem com sua absoro no leo terminal.
como por exemplo na resseco de leo afetado pela doena de
Crohn (uma doena inflamatria intestinal crnica que afeta esta
parte do intestino). O fator intrnseco uma glicoprotena secretada pelo estmago essencial para a absoro de vitamina B 2 Ele
est ausente em pacientes com anemia perniciosa e em indiv
duos submetidos gastrectomia total. Na anemia perniciosa
ocorre uma gastrite atrfica causada por leso auto-imune do
estmago, e anticorpos contra clulas gstricas parietais geral
mente esto presentes no plasma de tais pacientes.

ACIDO FOLICO
O cido flico (cido pteroilglutmico) consiste em um anel pteridina, cido /?-aminobenzico e cido glutmico. Alguns aspec
tos da estrutura e do metabolismo do folato so abordados nos
Captulos 45 e 5 1,j que vrios frmacos antibacterianos e antineoplsicos importantes so antimetabolites que interferem com
a sntese de folato em microrganismos. O fgado e as verdura>
verdes so fontes ricas em folato. Em adultos sadios fora da ges
tao, a necessidade diria de cerca de 200 jig, mas esta se
encontra aumentada durante a gravidez.

Aes
O diidrofolato (FH2) e o tetraidrofolato (FH4) atuam como trans
portadores e doadores de grupos metil (transferem um carbono )
em diversas vias metablicas importantes. Por exemplo, o FH
essencial para a sntese de DNA por seu papel como co-fator n_
sntese de purinas e pirimidinas. Tambm necessrio em reaes envolvidas no metabolismo de aminocidos. A forma FH.
ativa mantida pela diidrofolato redutase. Esta importante enzi
ma reduz o cido flico da dieta a FH4 e regenera o FH4 a parti:
de FH2 (Figs. 22.2 e 22.3). Os antagonistas do folato (p. ex., trimetoprima, metotrexato) so importantes frmacos antibac
terianos e antineoplsicos que atuam atravs da inibio da dii
drofolato redutase (Caps. 46, 49 e 5 1). O metotrexato tambm e
utilizado como um frmaco modificador da doena na artri
reumatide (p. 241) e no tratamento de formas graves de ps ri'ase uma doena cutnea comum caracterizada por lesedescamativas.
O tetraidrofolato especialmente importante na converslo
de monofosfato de desoxiuridilato em monofosfato de desoxi:
midilato. Esta uma reao limitante da velocidade da sntese ;:
DNA em mamferos e catalisada pela timidilato sintetase, cr o FH4 atuando com doador de metil (Fig. 22.3).

"Combinada" porque tanto a coluna lateral como a dorsal da meduh

so afetadas, gerando sintomas tanto motores quanto sensitivos.

350

SISTEMA HEMATOPOITICO

s~

NADPH
+

NADPH
+

H+

H+

NADP-

DHFR

Fig. 22.2 Reduo do folato.

Reduo do folato (F) a diidrofolato (FH2) e a
tetraidrofolato (FH4) pela diidrofolato redutase

22

-NCH2

NADP-

DHFR;
H

NH

CH2

(DHFR).
V

-N\ /H
-N"

-H

5
"~CH2

h2

Timidilato
sintetase

CHo

FH,

NH

>

-CH-

cia de vitamina B 12. Isso ocoire pelo fato de o quadro hematol

gico poder melhorar quando a deficincia vitamnica tratada
com cido flico, dando a impresso de cura, enquanto as leses
neurolgicas pioram. Por isso importante determinar se a ane
mia megaloblstica c causada por deficincia de cido flico ou
de vitamina B12. Isso pode ser importante no contexto da suplementao de folato no po, que feita nos Estados Unidos, uma
medida de sade pblica adotada para reduzir o nmero de defei
tos de fechamento do tubo neural. H um risco terico de se pre
cipitar neuropatia com essas medidas em um grupo pequeno de
pessoas com anemia perniciosa no diagnosticada, mas tais pro
blemas no tm sido observados.

Usos clnicos
DUMP

HO

DTMP

HO

Fig. 22.3 A sntese de 2-desoxitimidilato (DTMP). 0

DTMP sintetizado pela transferncia de um grupo metildo
tetraidrofolato (FH4) a 2-desoxiuridilato (DUMP), sendo que nesse
processo o FH4 oxidado a diidrofolato (FH2).

Aspectos Farmacocinticos
v folatos na dieta ocorrem na forma de poliglutamatos. Estes
slo convertidos em monoglutamatos antes da absoro e so
transportados no sangue como tais. Nos tecidos, eles so converrios novamente em poliglutamatos, que so consideravelmente
~iis ativos do que os monoglutamatos. Terapeuticamente, o
-:ido flico administrado via oral (ou, em circunstncias
; cepcionais, via parenteral) e absorvido no leo. O metil-FH4
. - forma na qual o folato geralmente transportado no sangue e
:"tra nas clulas. Ele funcionalmente inativo at ser desmetila. em uma reao dependente de vitamina B l2 (ver adiante). Isso
: :orre porque (diferentemente do FH2, FH4 e formil-FH4) o
;:il-FH4 um substrato inadequado para a formao de pol iglu._".ato. Isso relevante para o efeito da deficincia de vitamina
: : no metabolismo do folato, conforme explicado adiante. O
ato captado pelos hepatcitos e clulas da medula ssea por
r_r.sporte ativo. Dentro das clulas, o cido flico reduzido e
7: :ebe um grupo formil antes de ser convertido forma ativa de
- iiglutamato. O cido folnico, um FH4 sinttico, convertido
r. - :to mais rapidamente forma de poliglutamato.

ifeitos adversos
Mo ocorrem efeitos indesejados mesmo com altas doses de
--ido flico exceto. possivelmente, na presena de deficin-

Os usos clnicos do cido flico esto listados no quadro clnico

(p. 351).

Usos clnicos do cido flico e da

hidroxicobalamina

cido flico
Tratamento da anemia megaloblstica resultante da
deficincia de folato, que pode ser causada por:
dieta pobre (comum em indivduos alcolatras)
sndromes de m absoro
frmacos (p. ex., fenitona).
Tratamento ou preveno de toxicidade por metotrexato,
um antagonista do folato (Cap. 51).
Profilaticamente em indivduos com risco de desenvolver
deficincia de folato, como por exemplo:
mulheres grvidas e antes da concepo
(especialmente se houver risco de defeitos congnitos)
prematuros
pacientes com anemias hemoliticas crnicas graves,
incluindo as hemoglobinopatias (p. ex., anemia
falciforme)

Hidroxicobalamina (vitamina B12)

Tratamento da anemia perniciosa e outras causas de
deficincia de vitamina B12.
Profilaticamente aps cirurgias que removam o localde
produo do fator intrnseco (estmago) ou de absoro
de vitamina B12 (leo terminal).

351

22

SEO 3'
VITAMINA

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Bt 2

A vitamina B l2 um composto complexo de cobalamina. A vita

mina B12 usada em medicina a hidroxicobalamina. As princi
pais fontes dietticas de vitamina B12 so carne (especialmente o
fgado), ovos e laticnios.Todas as cobalaminas, dietticas e tera
puticas, precisam ser convertidas em metilcobalamina (metilB l2) ou 5 '-desoxiadenosilcobalamina (ado-B12) para ter atividade no organismo. A dieta diria de um indivduo mdio na Europa
ocidental contm 5-25 |ig de vitamina Bl2 e a necessidade diet
tica diria de 2-3 (lg.A absoro requer fator intrnseco (p. 350),
o qual forma um complexo 1: 1 com a vitamina B )2. Um estma
go normal secreta fator intrnseco em excesso, mas isso no ocor
re em pacientes com anemia perniciosa addisoniana (uma doen
a auto-imune em que ocorre atrofia da mucosa gstrica) ou aps
gastrectomia total. A vitamina B12 complexada com o fator
intrnseco absorvida por transporte ativo.
A vitamina B 2 transportada no plasma por protenas de liga
o chamadas transcobaiaminas. A vitamina armazenada, prin
cipalmente, no fgado, com uma quantidade total no organismo
de aproximadamente 4 mg. Esse estoque to grande, se compa
rado necessidade diria, que se a absoro de vitami na B l2parar
subitamente como ocorre aps gastrectomia total demo
raro 2-4 anos para que sinais da deficincia se tornem evidentes.

Metil FH/
PLASMA
CIT0SOL

Met FH

Formil

FH4
Metil B12

Homocistena

Formao de
poliglutamatos
de folato

Metionina

Aes
A vitamina B 12 necessria para duas principais reaes bioqu
micas nos seres humanos:
converso de metil-FH4 em FH4
isomerizao de metilmalonil-CoA em succinil-CoA.

B12 na sntese de
poliglutamato de folato. 0 metiltetraidrofolato (Metil FH4) entra
nas clulas por transporte ativo. 0 grupo metil transferido para a
homocistena para formar metionina via vitamina B12, que se encontra
ligada apoenzima homocisteina-metionina metiltransferase. (A
vitamina B12 mostrada como "B12" e como "metil B12", mas a enzima
no aparece.) A metionina importante na doao de grupos formil
(ilustrado pela seta curva de cor vermelha) para a converso de
tetraidrofolato (FH4) a formil tetraidrofolato (formil FH4), que o substrato
preferido para a formao de poliglutamatos de folato.
Fig. 22.4 O papel da vitamina

Converso de metil-FH4 em FH4

O papel da vitamina B,2 na sntese da coenzima folato est ilus
trado na Figura 22.4. atravs desses mecanismos que as atividades metablicas da vitamina B12 e do cido flico esto ligadas
e implicadas na sntese de DNA.Tambm atravs dessa via que
o tratamento com folato/vitaminaB12 pode diminuir a concentra
o srica de homocistena. Como o aumento das concentraes
de homocistena podem ter efeitos vasculares deletrios (Cap.
20, Tabela 20. 1,p. 232), este fato pode ter um potencial terapu
tico e implicaes em Sade Pblica.

A reao envolve a converso tanto de metil-FH4 a FH., como de

homocistena a metionina. A enzima responsvel a homocistenametionina metiltransferase; a reao requer vitamina Bi2 como cofator e metil-FH4 como doador de grupo metil. O metil-FH, doa o
grupo metil B,2, o co-fator. O grupo metil ento transferido
homocistena para formar metionina (Fig. 22.4). Esta reao depen
dente de vitamina B,2gera FH4 ativo a partir de metil-FH4 inativo e
converte homocistena em metionina.
A deficincia de vitamina Bl2, ento, aprisiona o folato na forma
metil-FH4 inativo, depletando assim as coenzimas de poliglutamato
de folato necessrias para a sntese de DNA (ver anteriormente).
A sntese de metionina dependente de vitamina B12 tambm afeta a
sntese de coenzimas de poliglutamato de folato por um mecanismo
adicional. O substrato preferido para a sntese de poliglutamato o
formil-FH4, e a converso de FH4 a formil-FH4 requer um doador de
grupo formil como a metionina.

Isomerizao do metilmalonil-CoA em succinil-CoA

Esta reao de isomerizao parte de uma via atravs da qual o
propionato convertido a succinato. Atravs desta via, o coleste
rol, os cidos graxos de cadeia mpar, alguns aminocidos e timi-

352

na podem ser usados para gliconeognese ou para a produo de

energia via ciclo dos cidos tricarboxlicos.Acoenzima Bl2 (adoB ,2) um co-fator essencial, de modo que o metilmalonil-CoA se
acumula na deficincia de vitamina B 12. Issodistorce o padro da
sntese de cidos graxos no tecido neural e pode ser a base da neuropatia na deficincia de vitamina B ,2.

Administrao e aspectos farmacocinticos

Quando a vitamina B 2 usada terapeuticamente (como hidroxi

cobalamina), ela quase sempre administrada via parenteral por
que, como explicado anteriormente, a deficincia de vitamin.
B ,2 o resultado de m absoro. O transporte no plasma e a dis
tribuio da vitamina Bl2, administrada terapeuticamente, est:
descritos anteriormente.
Os pacientes com anemia perniciosa requerem tratamec::
por toda a vida. No ocorrem efeitos adversos. Os usos clinic:
da vitamina B12 se encontram resumidos no quadro clnico.
;

FATORES DE CRESCIMENTO

HEMATOPOITICOS
A cada 60 segundos, um ser humano precisa produzir cerca
120 milhes de granulcitos e 150 milhes de eritrcitos, ber
como numerosas clulas mononucleares e plaquetas. As clu
responsveis por essa produtividade impressionante derivar: .;
um nmero relativamente pequeno de clulas-tronco pluripc
tes auto-renovveis geradas durante a embriognese. A mani::- ~ o da hematopoiese requer, por um lado, um equilbrio enr: .
auto-renovaoe, por outro, a diferenciao nos diversos tip:

SISTEMA HEMATOPOIETIC

Vitamina B12 e cido flico

22

Fatores de crescimento hematopoiticos

Tanto a vitamina B12 como o cido flico so

necessrios para a sntese de DNA.As deficincias afetam
particularmente a eritropoiese, causando anemia macroctica
megaloblstica.
cido flico
O cido flico consiste em um anel pteridina, cido
p-aminobenzico e um resduo de glutamato.
Ocorre captao ativa pelas clulas e reduo a
tetraidrofolato (FH4) pela diidroflato redutase; glutamatos
extras so ento adicionados.
O poliglutamato de folato um co-fator (um transportador
de unidades de um carbono) na sntese de purinas e
pirimidinas (especialmente timidilato).
Vitamina B12 (hidroxicobalamina)
A vitamina B12 requer um fator intrnseco (uma
glicoprotena) secretado por clulas gstricas parietais
para absoro no leo terminal. Ela armazenada no
fgado.
Ela necessria para:
converso de metil-FH4 (forma inativa de FH4) na
forma ativa formil-FH4, a qual, aps a poliglutamao,
um co-fator da sntese de purinas e pirimidinas
(ver adiante).
isomerizao do metilmalonil-CoA em succinil-CoA.
Asua deficincia geralmente ocorre na anemia perniciosa,
que resulta da m absoro causada pela ausncia de
fator intrnseco do estmago. Ela causa doena
neurolgica, bem como anemia.
A vitamina B12 administrada por via parenteral para tratar
a anemia perniciosa.

Eritropoietina
Regula a produo de eritrcitos.
administrada via intravenosa, subcutnea e
intraperitoneal.
Pode causar sintomas transitrios semelhantes aos da
gripe, hipertenso, deficincia de ferro e aumento da
viscosidade sangunea.
Encontra-se disponvel como epoietina.
Fator estimulante do crescimento de colnias de granulcitos
Estimula os progenitores neutroflicos
Est disponvel como filgrastima, pegfilgrastima ou
lenograstima; administrado via parenteral.

de crescimento hematopoiticos (p. ex., interleucina-1, interleucina-2 e vrias outras citocinas) so descritos no Captulo 13.

ERITROPOIETINA
A eritropoietina produzida nas clulas justatubulares no rim e
tambm nos macrfagos; sua ao estimular as clulas proge
nitoras eritrides comprometidas a proliferarem e produzirem
eritrcitos (Fig. 22.5). Duas formas de eritropoietina recombi
nante humana esto disponveis, a epoietina alfa e epoietina
beta. Estas so clinicamente indistinguveis e tratadas aqui sim
plesmente como epoietina. A darbopoietina, uma forma hiperglicosilada da epoietina, tem meia-vida maior e pode ser admi
nistrada com intervalos maiores.
Os usos clnicos da epoietina so descritos no quadro clnico.

Aspectos farmacocinticos
A epoietina e a darbopoietina podem ser administradas via intra
venosa ou subcutnea, com uma resposta maior aps a injeo
subcutnea e mais rpida aps a injeo intravenosa.

.rlulas sanguneas. Os fatores envolvidos no controle deste equi-

"rrio so os fatores de crescimento hematopoiticos, que dire:;onam a diviso e maturao da prognie dessas clulas ao
ngo das oito linhagens de desenvolvimento possveis (Fig.
11.5). Estes fatores de crescimento so citocinas, glicoprotenas
. :amente potentes, que atuam em concentraes de

Efeitos adversos
Sintomas transitrios semelhantes aos da gripe so comuns.
Hipertenso tambm frequente e pode causar encefalopatia

10"'2-10"'

-il/L. Elas esto presentes no plasma em concentraes muito

- lixas em condies basais, mas, mediante um estmulo, suas
. ncentraes podem aumentar dentro de algumas horas em
1 DOO vezes ou mais. A eritropoietina regula a linhagem eritroci2ria, e o sinal para sua produo a perda sangunea e/ou dimi-io da tenso de oxignio tecidual. Os CSFs regulam as divi?'es mielides da linhagem leucocitria, e o principal estmulo
- ara sua produo infeco (Cap. 13).
Os genes para os diversos fatores hematopoiticos foram clo_ dos, sendo que disponveis para uso clnico existem a eritroietina recombinante (epoietina), o fator estimulante de col- as (colony stimulating factor, CSF) de granulcitos recombi-nte (filgrastima, lenograstima) e o fator estimulante de col.as de granulcitos-macrfagos (molgrastima); a tromboietina se encontra em desenvolvimento. Alguns outros fatores
~

'

Usos clnicos da epoietina

Anemia da insuficincia renal crnica.

Anemia durante quimioterapia de cncer.
Preveno de anemia associada prematuridade.
Aumentar o rendimento de sangue autlogo antes da
doao de sangue.
Anemia da AIDS (exacerbada pela zidovudina).
Anemia de doenas inflamatrias crnicas, como a artrite
reumatide (em investigao).

353

22

SEO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

r
Clulas
progenitoras
compro
metidas

Eritropoietina

IL-3

GM-CSF

GM-CSF

Trombopoietina

IL-1, IL-3,

Clula-tronco

IL-6,
GM-CSF,
SCF

IL-3

GM-CSF
Precursor de
moncitogranulcito

GM-CSF

GM-CSF

Eritrcitos

Megacaricito

IL-3

M-CSF

G-CSF

IL-3

Plaquetas
Moncitos

Neutrfilos

pluripotente

GM-CSF

IL-3

IL-5

IL-3

Eosinfiios
Basfilos
Linfcitos B

Timo

Interleucinas 1,2,4,6,7

Linfcitos T

Fig. 22.5 Fatores de crescimento hematopoiticos na diferenciao de clulas sanguneas. Os fatores mostrados em negrito
se encontram disponveis para uso clnico com diferentes nomes (veja texto). A maioriadas clulas T geradas no timo morre por apoptose; aquelas que
emergem so clulas T CD4 ou CD8. As cores usadas para as clulas sanguneas maduras refletem sua aparncia em preparaes coradasde uso comum (e pelas
quais algumas foram denominadas). CSF, fator estimulante de colnias (colony-stimulating factor); G-CSF, CSF de granulcitos; GM-CSF, CSF de granulcitosmacrfagos; IL-1, interleucina-1; IL-3, interieucina-3 ou multi-CSF; M-CSF, CSF de macrfagos; SCF (stem cell factor), fator de clulas-tronco (Ver Cap. 13).

com cefalia, desorientao e, s vezes, convulses. Pode ocor

rer deficincia de ferro, umavez que mais ferro se toma necess
rio para suprir a eritropoiese aumentada. A viscosidade sangu
nea aumenta medida que o hematcrito (/. ., a frao do sangue
ocupada pelos eritrcitos) sobe, aumentando o risco de trombo
se, especialmente durante a dilise. H relatos raros de aplasia
pura da srie vermelha, possivelmente relacionada ao desenvol
vimento de anticoipos direcionados contra a eritropoietina.

estimulando a sua liberao a partir de reservas da medula sse_

e acentuando sua funo.
Os usos clnicos de CSFs de granulcitos so descritos n :
quadro clnico.

Aspectos farmacocintieos e
efeitos adversos
A filgrastima e a lenograstima so administradas via subcu::nea ou por infuso intravenosa. A pegfilgrastima administrada

FATORES ESTIMULANTES DE COLNIAS

Os fatores estimulantes de colnias (CSFs) so assim denomina
dos porque estimulam a formao de colnias em maturao de
leuccitos em meio semi-slido in vitro. Os CSFs so classifica
dos como citocinas (Cap. 13). Eles no s estimulam as clulas
progenitoras comprometidas especficas a proliferar (Fig. 22.5),
mas tambm promovem diferenciao irreversvel. As clulas
precursoras que respondem possuem receptores de membrana
para CSFs especficos e podem expressar receptores para mais de
um fator, permitindo assim interaes colaborativas entre fatores.
O CSF de granulcitos produzido principalmente por
moncitos, fibroblastos e clulas endoteliais e controla primaria
mente o desenvolvimento dos neutrfilos. As formas recombinantes (filgrastima, que no glicosilada, e a lenograstima glicosilada) so usadas terapeuticamente. A pegfilgrastima um
derivado da filgrastima conjugado com polietilenoglicol (peguiIculo), dotado de um perodo de ao prolongado.

Aes
354

O CSF de granulcitos atua apenas na linhagem neutroflica (Fig.

22.5) aumentando a proliferao e a maturao de neutrfilos,

Usos clnicos dos fatores

estimulantes de colnias

Os fatores estimulantes de colnias so utilizados em

centros especializados:
para reduzir a gravidade/durao da neutropenia induzida
por frmacos citotxicos durante:
quimioterapia antineoplsica
quimioterapia intensiva com necessidade de resgate
hematopoitico com medula ssea autloga
aps transplante de medula ssea.
para coleta de clulas progenitoras.
para expandir o nmero de clulas progenitoras coletadss
ex vivo antes de sua reinfuso.
para neutropenia persistente em infeco avanada pel:
HIV.
na anemia aplstica.

SISTEMA HEMATOPOITICO
via subcutnea. Efeitos gastrintestinais, febre, dor ssea, mialgia
e rash cutneo so efeitos adversos reconhecidos; efeitos menos
frequentes incluem infiltrados pulmonares e aumento do fgado
ou do bao.

TROMBOPOIETINA
A trombopoietina estimula a proliferao de clulas progenitoras
de linhagem plaquetria e aumenta a produo de plaquetas acen
tuadamente. A trombopoietina recombinante est sendo testada

clinicamente.

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