Toxicologia II à 1ª frequência

~powered by Catarina Henriques~

Solventes e Vapores
Exposição a solventes é inevitável.

Dificuldade da toxicologia ocupacional: saber definir até que ponto uma exposição pode ser responsável, em
termos causativos, e estabelecer relação causa/efeito e com isso ter um impacto menor na saúde das
pessoas inclusivamente no acompanhamento sanitário que possa vir a ter.
à importante: regulação do risco e monitorização da toxicidade do solventes – efeitos tóxicos podem ser
difíceis de distinguir.
O mais limitante para a segurança dos solventes, em termos ocupacionais, é a capacidade de ventilação para
além da monitorização do operador através dos biomarcadores.

Solventes e Vapores: classe de compostos orgânicos de lipofilia e volatilidade variáveis. Quanto à

volatilidade, solventes podem existir na forma líquida ou na forma de vapor (impacto a níveis
toxicocinéticos). Maior parte resulta da refinação do petróleo.
à misturas complexas contendo centenas de compostos: na presença de outros podem comportar-se
aditivamente, causar efeitos antagónicos, de potenciação ou de sinergismo à difícil de prever.

Principais utilizações: dissolver/dispersar/diluir substâncias insolúveis em água como: desengordurantes,

constituintes de tintas/vernizes, aerossóis, intermediários na indústria química, combustíveis e aditivos de
combustíveis, repelentes de insetos, formulações farmacêuticas.

Características Físico-Químicas:
- lipófilos: tetracloreto de carbono (muito lipófilo), etanol (solvente hidrófilo)
- voláteis: em 2 estados físicos, líquido ou vapor
à Lipofilia e volatilidade conferem características de permeabilidade: compostos voláteis conseguem ser
inalados e absorvidos para a circulação sistémica a nível alveolar.
- baixo PM e ausência de carga (moléculas neutras) à confere possibilidade de invasão do organismo.
Assim sendo, inalação é a principal via de exposição e há absorção imediata

Vias de penetração: pulmão, pele (contacto com vapores ou direto com o líquido), via oral (vestígios na água
como subprodutos da desinfeção da água por cloração).
- solventes disseminam-se através da atmosfera, ventos e cursos de água: menos densos ficam à superfície
da água e voltam à atmosfera mas os mais densos podem contaminar os cursos de água e chegar às águas
de consumo.

Tipos de exposição:
- pelo ar;
- pela água: contaminação de águas superficiais e profundas, produtos secundários à desinfeção da água
(CHCl3 - clorofórmio);
- ambiental: atmosfera (zonas urbanas), água (CHCl3), efluentes (indústria da borracha, química e
petroquímica) à + relevante: inalação e ingestão de águas contaminadas;
- ocupacional: por inalação e contacto com a pele; + grave em locais confinados com ventilação deficiente;
- em casa: uso de água contaminada com solventes pode resultar em exposição por inalação, ingestão ou
pela pele.

Principais determinantes da toxicidade dos solventes: os que impactam a lipofilia e volatilidade

- nº de átomos de carbono, se é saturado ou tem ligações duplas/triplas entre carbonos contíguos,
configuração (cadeia ou estrutura cíclica), presença de grupos funcionais (↑reatividade das moléculas).
Generalidade:
- lipofilia ↑ com o nº de átomos de C e/ou halogénios;
- volatilidade ↓com o nº de átomos de carbono e/ou halogénios;
- todos os solventes são nuerotóxicos: quando ↑lipofilia ↑potência de depressão do SNC pois ↑capacidade
de ficar no SNC;
- amidas/aminas estimulam sistema imunitário | aldeídos são irritantes;
- hidrocarbonetos não saturados com cadeia curta são carcinogénicos em modelos animais.

Solventes têm impacto do ponto de vista toxicológico: a nível ambiental (qualidade do ar e água para
consumo), a nível ocupacional (em > grande parte de estudos em humanos), a nível forense (intoxicações
acidentes (crianças) e intencionais (homicídio, suicídio, facilitação de agressão sexual, abuso de solventes)).

Abuso de solventes: álcool é a substância abusada mais maléfica, este abuso só é ultrapassado por drogas
como cocaína e heroína.

Solventes com importância forense:

Efeitos tóxicos dos solventes dependem: da toxicidade do composto, da via de exposição, do grau de
exposição, duração da exposição, interações com outros compostos.
- quanto > dose e + prolongado o tempo de exposição, há > risco de toxicidade.

Exposição a misturas (fator de incerteza): efeitos aditivos, ações sinérgicas e efeitos antagónicos.

Toxicocinética: estudos essenciais para a avaliação do risco associado à exposição a solventes. Varia de
circunstância para circunstância e varia de indivíduo para indivíduo. Varia em função de:
- dose – processos de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação são saturáveis;
- via de exposição – a + provável de ocorrer toxicidade é a inalatória (para doses mais baixas) do que a via
oral;
- espécie animal – extrapolação dos estudos para o Homem nem sempre é fácil;
- variabilidade interindividual.
à toxicocinética permite aumentar o grau de certeza na avaliação do risco para a saúde humana associado
à exposição a solventes.

Volatilidade/Lipofilia
Solventes que causam maior preocupação: lipófilos (atravessam facilmente barreiras), voláteis (facilmente
inalados), de pequeno PM (favorece difusão passiva, ou seja, entrada de solventes no organismo), sem carga
(facilita a passagem livre pelas membranas).

Coeficientes de partilha:
- Sangue (hidrófilo) : Ar (alvéolo pulmonar) à passagem para a circulação sanguínea ocorre por difusão
passiva – quanto + hidrófilo + passagem e afinidade para o sangue. Solventes hidrófilos atingem
concentrações elevadas no sangue e concentrações + baixas no ar. Solventes lipófilos atingem concentrações
maiores no ar. à solvente hidrófilo têm um coeficiente Sangue : Ar superior que um lipófilo.

à mas a volatilidade também determina esta passagem...

O composto passa para o sangue, distribui-se pelo organismo e depois o sangue volta ao pulmão. Quando o
sangue volta ao pulmão, para ganhar oxigénio, o solvente no sangue vai ceder de forma a se equilibrar nos
2 compartimentos.
Portanto, se o solvente for muito volátil, quando retorna ao pulmão, é mais facilmente eliminado do ar
exalado do que um solvente hidrófilo que vai ter tendência a ficar no sangue.
Para além de se distribuir pelo organismo, o sangue também vai aos tecidos, onde o abandono do
compartimento sanguíneo vai depender da lipofilia do solvente.
- volatilidade define o coeficiente de partilha Ar : Sangue;
- lipofilia define o coeficiente de partilha Tecido : Sangue;

Dependendo da volatilidade e da lipofilia, obtemos diferentes formatos da curva Concentração Sanguínea

VS Tempo para cada solvente.
Todos os solventes são moléculas lipófilas! Mas dentro destes, podemos ter uns mais hidrófilos (metanol.,
etanol) e uns mais lipófilos (tetracloreto de carbono, clorofórmio).
- Lipófilos são absorvidos mais rapidamente então abandonam o compartimento sanguíneo com maior
facilidade à concentração máxima surge mais rapidamente e é muito elevada. Para além disso, atingem se
também concentrações de equilíbrio + rapidamente – fenómeno de difusão passiva. Isto, vai levar a que a
partir do equilíbrio a extensão de absorção diminui e só vai ser absorvido aquilo que vai ser eliminado.
Lipófilos têm menor solubilidade no sangue e, portanto, um volume de distribuição menor.
- Hidrófilos: todo o processo decorre + lentamente, demora + tempo a atingir a concentração máxima e esta
não é tão elevada. No entanto, há uma absorção + sustentada e + prolongada à absorção de forma +
extensa.
Assim sendo, tempo de permanência é condicionado pela volatilidade e lipofilia enquanto que forma e
rapidez de distribuição são condicionados por lipofilia/hidrofilia através da razão Tecido : Sangue.

à quanto > coef partilha Sangue : Ar > extensão de absorção (absorção durante + tempo e de forma +
sustentada) e < extensão de eliminação a nível pulmonar (tendência para ficar retido no sangue é menor).
Quanto > coef partilha Sangue : Ar > tempo de permanência no organismo.
à quanto > lipofilia, + facilmente o solvente foge do sangue e passa para os tecidos com elevado teor
lipídico. Quanto > lipofilia, > coef partilha Tecido : Sangue à lipofilia governa a forma como o solvente é
distribuído e onde fica armazenado e durante quanto tempo fica armazenado. Ex: tricloroetileno é muito
lipófilo.
MAS... A distribuição não depende apenas da lipofilia e hidrofilia, mas depende também das características
do tecido. Assim, a % de gordura corporal e vascularização dos tecidos são determinantes para a distribuição
dos solventes. à ex: cérebro que tem elevado teor lipídico mas é muito vascularizado.

TLV – valor limite para desencadear toxicidade à quanto maior o coef partilha Sangue : Ar (maior dificuldade
em sair do sangue), maior o perigo representado pelo solvente.
Exceções:
- tetracloreto de carbono é muito + tóxico do que o previsto mas devido à sua bioativação metabólica pelo
citocromo P450 na desalogenação redutiva que gera espécies reativas à reatividade gerada pelo
metabolismo é superior à gerada pelas características toxicocinéticas.
- diclorobenzeno – devido à sua lipofilia e volatilidade pensaria-se que teria maior toxicidade do que a que
realmente tem mas devido à reatividade da própria molécula isso não acontece.

à Coeficientes de partilha e extensão do metabolismo determinam o perfil toxicocinético. É necessário

perceber se o metabolismo desativa a molécula ou se, no caso dos solventes, aumenta a reatividade e
toxicidade.

Tricloroetileno Tricloroetano
> Coef partilha Sangue : Ar (+ lipófilo), < coef partilha Óleo à menos extensamente absorvido
: Sangue (absorção extensa e eliminação pulmonar – (concentrações máximas num tempo máximo
extensa), > extensão de metabolismo + curto), > eliminação pulmonar, +
extensamente distribuído, + lentamente
 à + extensamente absorvido, < eliminação pulmonar, + eliminado na urina, > tempo de permanência
rapidamente eliminado na urina, < tempo de e + tóxico que o tricloroetileno.
permanência.

Diferença: ligação dupla no tricloroetileno –

insaturação torna + polar e + hidrófila que
tricloroetano.

A determinada altura, as curvas invertem-se devido à

metabolização – tricloroetileno produz + metabolitos
por unidade de tempo que o tricloroetano. Portanto, a
partir do momento que o metabolismo entra em ação,
o tricloroetileno é + rapidamente eliminado que o
tricloroetano.

1. Absorção
Exposição por:
à inalação: essencialmente nos alvéolos, em < grau pelo trato respiratório superior;
Nos alvéolos: grau de absorção depende do coeficiente de partilha Sangue : Ar favorecendo a absorção dos
solventes + hidrófilos.
Absorção sistémica é favorecida por: ↑volume respiratório (> conc alveolar) e ↑função cardíaca e fluxo
sanguíneo pulmonar. Um débito cardíaco muito elevado faz com que o sangue esteja constantemente a
eliminar o solvente que vai sendo absorvido e há ↓concentração do compartimento sanguíneo e
↑gradiente de concentração à ↑concentração no ar e ↓ no sangue.
NOTA: crianças têm um maior volume respiratório e débito cardíaco, logo estão + sujeitas a intoxicações por
solventes.

Absorção sistémica: %absorvida inicial é elevada mas ↓com a acumulação progressiva nos tecidos e
↑concentração no sangue venoso retornando à circulação pulmonar. à steady state (equilíbrio) depende
da solubilidade no sangue.
- solventes lipófilos: atinge rapidamente, aproximação ao equilíbrio é assimptótica, %absorção mantém-se
relativamente constante durante a exposição e depende essencialmente do metabolismo e acumulação no
tecido adiposo;
- solventes hidrófilos: atinge + lentamente.

à ingestão: bem absorvidos por via oral (trato GI);

Via gastrointestinal: picos plasmáticos em alguns minutos após administração em jejum. Absorção varia:
- em função de alimentos com elevado teor de gordura no trato GI: gordura (conteúdo lipídico) atrasa a
absorção do solvente;
- em função do veículo em que o solvente é administrado

à via dérmica: bem absorvidos através da pele, exposição na forma de líquido ou de vapor;
Epiderme não oferece resistência ou barreira à passagem de solventes. Absorção varia em função de:
concentração, lipofilia, PM, área de superfície exposta, duração da exposição, integridade e espessura da
derme.

2. Distribuição
- quando há ingestão, antes do solvente atingir a circulação sistémica, o solvente, a nível do intestino, vai
para o fígado através da veia porta;
- no fígado: solventes são parcialmente metabolizados e, antes que atinja a circulação arterial, o solvente
abandona o fígado pela veia hepática e depois prossegue para veia cava inferior até chegar ao coração e
pulmão;
- como são substâncias voláteis: uma parte é retida no fígado onde é metabolizado e a outra parte chega ao
pulmão e é eliminada no ar exalado.

Efeito de 1ª passagem ou eliminação pré-sistémica: define a quantidade que chega efetivamente à

circulação;

DISTRIBUIÇÃO
- no trato GI: negligenciável à absorção rápida e ausência de CYP2E1 no epitélio do intestino. Etanol é
exceção pois sofre metabolização pela ADH classe IV gástrica ≠ ADH hepática.
- a nível hepático e a nível pulmonar: os solventes são + extensamente metabolizados e + voláteis, sendo +
eficientemente eliminados antes de atingir a circulação arterial. Quando há inalação, uma parte significativa
do efeito de 1ª passagem desaparece pois há passagem direta para a circulação arterial.
à solventes são transportados pelo sangue arterial e são cedidos em função da irrigação do tecido (+
irrigado + fácil captar o solvente) e do CP Tecido : Sangue.
- no cérebro: é muito irrigado e tem elevado conteúdo lipídico à solventes chegam muito rapidamente e
exercem a sua ação com grande intensidade mas a vascularização permite que o solvente seja eliminado do
órgão-alvo com rapidez;
- no tecido adiposo: há baixa perfusão sanguínea e elevado conteúdo lipídico – aqui o grau de vascularização
é menor à solventes chegam + lentamente e o tempo de permanência é superior quando comparado com
o cérebro, ou seja, o tecido adiposo é um órgão reservatório para solventes. Há acumulação gradual de
solventes lipófilos que são lentamente libertados para a circulação devido ao elevado CP Tecido Adiposo :
Sangue. Quanto + lipófilo, > avidez para o tecido e < facilidade de retenção a nível sanguíneo.

à Tal como a absorção, a distribuição depende da via de exposição.

Via inalatória versus Ingestão:
- todo o débito cardíaco passa pela circulação pulmonar versus 20% trato GI (menos irrigado);
- área da superfície alveolar para absorção é 20x maior do que a do trato GI;
- os solventes absorvidos nos alvéolos entram diretamente na circulação arterial (não sofrem efeito de 1ª
passagem) e são distribuídos no organismo enquanto que no trato GI sofrem efeito de 1ª passagem a nível
hepático e pulmonar;
à Portanto, distribuição tecidular dos solventes aos órgãos extra-hepáticos é maior para a via inalatória.

Via inalatória protege-nos face à toxicidade comparativamente à ingestão, onde, para a mesma dose,
estaremos mais desprotegidos face à toxicidade para todos os órgãos-alvo.

Depende do modo de ingestão: administração única de doses elevadas satura a eliminação de 1ª passagem
a nível hepático e pulmonar e as funções protetoras e reparados das células => há exacerbação dos efeitos
tóxicos.
A exposição: repetida, em concentrações elevadas num curto espaço de tempo ou a concentrações baixas
num espaço de tempo prolongado apresenta consequências toxicocinéticas muito marcadas.

3. Metabolismo
É feito maioritariamente pelo citocromo P450, sobretudo pelo CYP2E1. Mas há outras vias metabólicas: ADH
e ALDH – dupla responsável pela bioativação do etanol a acetaldeído (pela álcool desidrogenase) e
destoxificação a ácido acético (pela aldeído desidrogenase); GST – glutationa transferase.
- velocidade e extensão do metabolismo depende do composto e da dose;
- consequências: inativação metabólica em que há diminuição da toxicidade ou ativação metabólica
(citotoxicidade e mutagenicidade);
CYP2E1 – predominantemente hepática mas também em tecidos extra-hepáticos: rim, pulmão, cérebro,
testículos com atividade variável entre espécies e entre indivíduos à etnias: asiáticos têm < expressão de
CYP2E.
- responsável pela bioativação metabólica de hidrocarbonetos halogenados e aromáticos: oxidação
(formação de metabolitos eletrófilos citotóxicos e/ou mutagénicos) e redução (formação de metabolitos
radicalares através de desalogenação redutiva).

CYP2E1 é indutível por vários substratos (acetona, etanol...) à Consequências:

- efeito do jejum na toxicidade dos solventes na toxicocinética e consequentemente na toxicidade dos
solventes: no jejum há ↑corpos cetónicos em circulação, o que leva à indução hepática da CYP2E1 – assim,
há > aceleração na eliminação e > potencial de bioativação via CYP2E1;
- efeito da coexposição a solventes (misturas);
à surge necrose visível nos hepatócitos essencialmente na zona centrilobular pois é onde há > conteúdo de
citocromo P450.
NOTA: butanol + CCl4 têm > toxicidade juntos pois butanol é indutor da CYP2E1.

Misturas de Solventes – influência do metabolismo na toxicidade:

- altamente dependente do tempo em que ocorre a exposição (inibição numa exposição aguda vs indução
numa exposição crónica);
- altamente dependente da extensão da metabolização dos solventes: parte da doe de solventes
extensamente metabolizados vai ser eliminada na forma de metabolito mas em compostos pouco
metabolizados apenas uma pequena percentagem será eliminada na forma de metabolitos e o resto é
eliminado tal e qual.
à solventes extensamente metabolizados: extensão do metabolismo limitada pela perfusão sanguínea e
não pela capacidade metabólica – indução só é relevante em doses elevadas levando a um ↑toxicidade;
à solventes pouco metabolizados: limitada pela capacidade metabólica - indução relevante para doses
elevadas e doses baixas.

4. Excreção
- após o metabolismo, é sobretudo pela via urinária por haver ↑hidrofilia;
- ar expirado depende de: CP Ar : Sangue, fluxo sanguíneo pulmonar e grau de ventilação alveolar
(↑gradiente de concentração) à solventes + voláteis e lipófilos são +rapidamente eliminados no ar expirado

Influência da hidrofilia/lipofilia do solvente

Acetona – hidrófilo
Tolueno – lipófilo

NOTA: quando há um score muito

baixo, há perda de consciência.

Tolueno sendo lipófilo é +

rapidamente absorvido e chega +
rapidamente ao cérebro,
exercendo efeitos intensos.
Paralelamente é distribuído e fica
retido no tecido adiposo.
Portanto, metabolismo é rápido e é eliminado no ar exalado à duração de efeito baixa.
Acetona há uma recuperação lenta no SNC porque o VD é >, ou seja demora + tempo a atingir as
concentrações de equilíbrio (absorção + lenta e durante + tempo). O metabolismo e eliminação no ar
expirado é + lento porque o CP Sangue : Ar não favorece tanto a eliminação pelo ar expirado, há > retenção
no sangue pulmonar. Efeito tem < magnitude mas é + prolongado.
Influência da gordura corporal em solventes lipófilos: níveis plasmáticos decaem + rapidamente por
redistribuição (difusão Sangue : Tecidos) à > gordura corporal > VD, baixa irrigação sanguínea e elevado CP
Gordura : Sangue leva a prolongamento do equilíbrio Sangue : Tecido Adiposo e cedência do tecido
adiposo/sangue.

Subpopulações potencialmente mais sensíveis

à Conhecimento importante para a avaliação do risco:
1. Idade
Ter atenção às diferenças interespécies no desenvolvimento – ex. ratinhos têm 2 anos de vida, então as fases
de diferenciação nos animais são + curtas. É difícil avaliar o risco em populações infantis, jovens e geriátricas
pois é difícil fazer estudos representativos em animais.
No caso dos solventes, a idade:
- sem grande impacto na absorção GI (difusão passiva) mas com impacto na absorção por inalação e na
excreção do ar exalado. Mais novos têm > frequência respiratória por minuto à absorção + extensa. Nas
idades + jovens, os T1/2 são superiores para clearances menos eficientes;
- difícil previsão da influência da idade na toxicidade dos compostos mas há outros fatores a considerar:
gordura corporal, maturidade dos próprios sistemas de eliminação e superfície disponível para absorção.

CRIANÇAS
- absorção sistémica tendencialmente maior: > débito cardíaco e frequência respiratória (↑absorção) mas <
superfície alveolar para absorção (↓absorção);
- < ligação às proteínas plasmáticas: > biodisponibilidade;
Dependendo da fase de desenvolvimento:
- no recém-nascido: > água extracelular > VD para solventes hidrófilos à eliminação + lenta e ação +
prolongada;
- num fase + avançada: > %gordura corporal > acumulação de solventes lipófilos à eliminação + lenta e ação
+ prolongada;
- vida fetal: níveis muito baixos de CYP2E1 – alterações profundas da capacidade metabólica;
- > débito cardíaco facilita eliminação sistémica porém vias de eliminação ainda estão em maturação.
Conclusão: na criança há fatores protetores e desprotetores.

IDOSOS
- apresentam dificuldades na clearance hepática e renal;
- alterações metabólicas com o envelhecimento: ↓capacidade metabólica, afetando a eliminação. Ex. idosos
têm < dificuldade em desativar o etanol, têm + efeitos relativamente ao álcool;
- absorção pela derme é afetada pela perda da integridade, ↓conteúdo lipídico cutâneo e circulação capilar
mas há aumento da gordura corporal;
- ↓absorção e eliminação pulmonar: < superfície alveolar, permeabilidade membranar e volume de sangue
capilar à fator de proteção;
- ↑gordura corporal à custa da ↓massa muscular e água corporal: >VD e acumulação dos solventes lipófilos
para os hidrófilos é o contrário ↓circulação sanguínea;
- > T1/2 e ↓clearance hepática (↓circulação sanguínea e no tamanho do fígado) e ↓função renal.

Alterações toxicodinâmicas:
- envelhecimento do SNC predispõe para a toxicidade com a perda de neurónios, alterações nos
neurotransmissores e recetores, ↓capacidades cognitivas e motoras à efeitos sinérgicos ou aditivos com
exposição a solventes.

2. Género
- absorção GI semelhante;
- absorção pulmonar superior na mulher: > DC, ventilação e superfície pulmonar à nos homens há
favorecimento da absorção de solventes hidrófilos;
- há diferenças na distribuição de solventes hidrófilos e lipófilos: homens têm > massa corporal e muscular
enquanto que mulheres têm > conteúdo lipídico àna mulher há >VD e > persistência de solventes lipófilos
enquanto que no homem há > VD e retenção de solventes hidrófilos.
- diferenças nas enzimas metabólicas: não significativas nas CYP. Mulher produz < ADH na mucosa gástrica,
portanto tem > BD para o etanol e ficam + embriagadas com a mesma quantidade de álcool (JAJÃO);
- gravidez: há > volume plasmático e DC.

3. Genética
Polimorfismo genético do metabolismo:
- > CYP total e CYP2E1 em caucasianos comparativamente com asiáticos;
- ADH e ALDH2: ADH é mais ativa nos asiáticos (permite a conversão em acetaldeído) mas ALDH2 é menos
ativa, portanto, há uma < capacidade de destoxificar o acetaldeído levando a uma > embriaguez e > sensação
dos efeitos da ressaca;

NN – homozigóticos para alelo normal: atividade normal;

ND – heterozigóticos para alelo normal/deficiente: atividade
enzimática intermédia;
DD – homozigóticos para alelo deficiente: atividade enzimática
reduzida;

à álcool benzílico sofre também ação da ADH/ALDH2: ADH converte

o álcool benzílico em benzoaldeído e este depois é destoxificado a
áciobenzóico.
- heterozigóticos têm níveis de álcool benzílico + baixos que os
homozigóticos. Apresentam + álcool benzílico do que benzaldeído
porque ADH é uma enzima reversível e, portanto, quando há
acumulação de benzoaldeído este é revertido pela ADH a álcool benzílico.

- < atividade GST (fase II) em asiáticos pode proteger contra a bioativação metabólica de solventes – pois,
conjugação com glutationa pode levar à formação de metabolitos mutagénicos ex. diclorometano

O polimorfismo genético está associado à mas também a fatores geográficos, socioeconómicos e culturais
como dietas muito diferentes.

4. Fatores Ambientais
à indução e inibição do citocromo P450:
- indução por: compostos da dieta, fármacos ou exposição ambiental (pré-exposição)
- indução da CYP2E1 por bioativação leva a metabolitos citotóxicos e mutagénicos;
- indução de enzimas como epóxido hidrolase, UGT, SULT: conferem proteção;
A indução é mais importante em solventes pouco extensamente metabolizados como CCL4.
- inibição: flavonóides, furanocumarinas, ginko biloba ànão necessita de pré-exposição em período elevado

à exercício físico: tem impacto na absorção e na eliminação de solventes hidrófilos pois são estes são
dependentes do gradiente de concentração. Durante o exercício físico: ↑DC, ventilação e circulação
pulmonar com ↑absorção pulmonar de solventes hidrófilos; < eliminação renal e hepática por ↓irrigação
sanguínea.
Portanto, em solventes lipófilos não há ↑persistência do solvente e toxicidade e nos solventes hidrófilos há
↑persistência do solvente e toxicidade, ↑exponencialmente com ↑carga.

à dieta e ritmo circadiano:

- alimentos com elevado teor lipídico atrasam a absorção mas > circulação sanguínea podendo favorecer a
absorção GI;
- em jejum: CYP2E1 é induzida por corpos cetónicos. Fluxo sanguíneo hepático e níveis de acetona são
máximos antes da 1ª refeição. Jejum de 8-24h < GSH e induz CYP2E1 enquanto que jejum prolongado
↓síntese a atividade de CYP.

à Patologias: hepática, renal, diabetes tipo I (indução CYP2E1 apenas em modelos animais), infeções
(endotoxina - ↑suscetibilidade das células ao dano).

EFEITOS TÓXICOS

- efeitos agudos: facilmente e rapidamente discerníveis – estão associados à depressão do SNC e, em caso
de sobredosagem, pode resultar em morte;
- efeitos decorrentes de exposição crónica: mais dificilmente identificáveis – isto porque os efeitos da
exposição crónica são mais difíceis de identificar. Atribuir uma doença ocupacional, idade, entre outros é
difícil devido aos sintomas inespecíficos (comuns a qualquer situação de depressão do SNC ou perda
cognitiva e de memória que acompanha o envelhecimento natural).

Recorrer a: estudos epidemiológicos em populações expostas – avaliação de risco depende

fundamentalmente da extrapolação de estudo em modelos animais (relevância das doses). Porém, estes são
difíceis de planear e executar e são muito caros.

Efeitos tóxicos dos solventes:

Efeitos gerais – transversais a todos os solventes enquanto classe, sobretudo na forma de vapor;
- narcose: consequência de uma exposição do SNC;
- irritação da pele e mucosas (vias respiratórias): + comum aspeto avermelhado e irritação cutânea junto do
nariz e boca onde há > exposição. Na ingestão de etanol, este é absorvido pelo trato GI e há agressão da
mucosa do epitélio intestinal com ↑produção de muco à implicações toxicocinéticas: quando há consumo
de bebidas de > teor alcoólico há > atraso na absorção devido a esta irritação causada na mucosa;
- lesões neurológicas permanentes: depressão do SNC está associada a morte neurona - ex. abuso de
solventes;
- carcinogénese: em animais e em doses elevadas à pequeno nº classificado como carcinogéneo para
humanos.

Exposição crónica em concentrações moderadas-elevadas: alterações neurodegenerativas do SNC e SNP

como danos cognitivos, perda de memória e danos neuromotores - ex. neuropatia periférica por n-hexano
Exposição crónica em concentrações baixas: disfunções neurológicas (não específicas – sintomas são +
difíceis de distinguir de idade e envelhecimento) – ex. encefalopatia crónica do solvente (síndrome dos
pintores), ototoxicidade (aparelho auditivo), diminuição das funções cognitivas.

ABUSO DE SOLVENTES
Na exposição ocupacional estamos perante uma exposição em doses baixas. Mas no abuso de solventes há
um grande perigo pois as concentrações de exposição são muito elevadas – este abuso é feito
tendencialmente por jovens, adolescentes e pré-adolescentes. Este abuso pode ocorrer por:
- inalação: solventes mais voláteis quando inalados causam um efeito muito rápido que também desaparece
muito rapidamente através da eliminação pelo ar exalado – risco de asfixia e arritmias fatais. Esta inalação
ocorrer por bagging (dentro de saco de plástico) ou por huffing (solvente embebido num pano dentro do
saco de plástico) à quando há exalação do solvente, este volta a ser inalado dentro do saco.

Sinais post-mortem de abuso de inalantes: depósito de pigmentos alojados a nível pulmonar, irritação
cutânea junto do nariz e boca, vestígios de tinta e pgimentos.
Principais compostos:: hidrocarbonetos (HC) alifáticos (butano, hexano, proprano), HC aromáticos (benzeno,
tolueno), mistura de C (gasolina), HC halogenados (clorofórmio, tetracloreto de carbono),
clorofluorocarbons (CFCs: freon 11 e 12), outros (acetona, óxido nitroso).

Presentes em produtos como: solventes, tintas, líquidos corretores de escrita, canetas, marcadores, colas,
adesivos, combustíveis (gasolina), extintores de incêndios, propelentes de aerossóis/sprays de cabelo.

Abuso de solventes intencional causa: euforia, alucinações auditivas e visuais, sedação/coma.

- problema à escala mundial, principalmente jovens e populações desfavorecidas (baixo custo, elevada
disponibilidade e aquisição é legal). Os produtos incluem diluentes, desengordurantes, gasolina, cola e
diversos aerossóis. Este abuso muitas vezes precede o abuso de outras drogas. Solventes induzem
fenómenos de tolerância e de dependência tal como os outros depressores do SNC.
- efeitos neurofarmacológicos pouco conhecidos: intoxicação assemelha-se à que é produzida pelo etanol.
Há alterações nos canais iónicos ativados pelo GABA (favorecido - inibidor) e nos recetores ativados pelo
glutamato NMDA (reprimido – excitatório) à depressão do SNC. Estudos em modelos animais indicam
↑neurotransmissão dopaminérgica e efeitos nos recetores serotonérgicos.
Os valores sanguíneos atingem valores máximos num curto espaço de tempo (segundos) pelo que o efeito
se reproduz rapidamente. Então, para prolongar o efeito a administração é repetida durante várias vezes
levando a intoxicações severas e morte (arritmia e asfixia).

à efeitos agudos são geralmente reversíveis;

à exposição continuada pode levar a danos em órgãos: danos cerebrais (disfunções neurológicas e
psicológicas), danos hepáticos, lesão renal, surdez à danos neurológicos parecem ser + graves do noutras
drogas de abuso.

Intoxicação aguda: efeitos similares ao etanol – euforia, perda da

inibição, depressão do SNC, alucinações, confusão, náusea, vómitos e
ataxia, convulsões, coma, morte.

Causas de morte mais comuns associadas a estes agentes: asfixia,

comportamento perigoso de alto risco, arritmias cardíacas conduzindo
a paragem cardíaca (solventes predispõem o miocárdio para a ação das
catecolaminas).

SOLVENTES COM PARTICULAR IMPORTÂNCIA EM TOXICOLOGIA

• ETANOL
Consumo crónico: 10% da população de países ocidentais sofre de alcoolismo
- ↑ risco de cancro do esófago e fígado, cirrose hepática, doença cardiovascular, perturbações neurológicas
(demência), teratogénese alcoólica (síndrome alcoólico fetal – exposição crónica da mãe);
- > prevalência nos 30-50 anos, independentemente da etnia e categoria sócio-económica

Consumo baixo-moderado: ↓incidência de doenças coronárias e enfarte do miocárdio, proteção contra a

aterosclerose na artéria carótida por:
- ↑HDL por indução de constituintes do HDL, apo I e apo II da lipoproteínas; ↓catabolismo das HDL (protege-
as), ↑catabolismo das VLDL; inibição da oxidação das LDL na parede vascular; + antioxidantes fenólicos em
vinhos (tinto), inibição da formação da placa aterosclerótica.
à MAS consumo elevado depleta as defesas antioxidantes ↑risco de acidentes hemorrágicos e enfartes do
miocárdio.
Exposição: amplamente usado na indústria; existente em produtos de uso doméstico; formulações
farmacêuticas (desinfetante, rubefaciente, veículo); ingestão de bebidas com teor alcoólico (0,5%v/v kefir;
até 5,5%v/v cervejas; ~13%v/v vinhos; 40%v/v bebidas espirituosas).
à risco de exposição ocupacional é muito ↓ comparados com as consequências resultantes da inbição das
capacidades psicomotoras.

Risco relativo para ocorrência de acidente de viação fatal:

- 0,2 g/L: 2x ↑ | 0,8-1 g/L: 52x ↑ | 1-1,5 g/L: 241x ↑ | > 1,5 g/L: 15560x ↑
Tipo de absorção e rapidez de absorção é diferente consoante o tipo de bebida alcoólica devido à irritação
para a mucosa gástrica.
Recomendações de consumo de álcool: mulheres < 20g/dia, homens <40g/dia à todos <70g/semana

Toxicocinética: etanol é hidrófilo

à absorção: absorção rápida pelo estômago (efeito de 1ª passagem) e intestino (difusão simples) na via oral
mas há outras vias de exposição como a dérmica e inalação;
à distribuição: é rápida a todos os tecidos por difusão simples dependendo do coeficiente de partilha
sangue-tecido. Pico máximo 30-90 min após a ingestão;
à metabolismo: pela ADH (álcool desidrogenase) da mucosa gástrica leva ao efeito de 1ª passagem. Mas o
metabolismo é predominantemente hepático com conversão de 90-98% a acetaldeído:
- 1ª oxidação: acetaldeído (tóxico) por bioativação metabólica
- 2ª oxidação: acetato (destoxificação) – conversão em acetilCoA
A ingestão de alimentos pode ↑50% da eliminação do etanol – quanto > o conteúdo de lípidos > atraso da
absorção do etanol, favorecendo a sua eliminação sem absorção sistémica.

Metabolismo do etanol
1. Oxidação pela álcool desidrogenase
(citosólica presente no fígado e mucosa
gástrica): CH3CH2OH+ NAD+ àCH3CHO + NADH
Aqui, gera-se o principal metabolito citotóxico
(acetaldeído é muito reativo) e há um
desequilíbrio de NAD+/NADH com alteração do
potencial detox da célula.

2. Oxidação pela catálase (nos

peroxissomas; +/- 10% do metabolismo total):
CH3CH2OH + H2O2 à CH3CHO + H2O
Catalase é responsável por apenas 10% do
metabolismo do etanol por estar limitada pelo
seu cofator.

3. Oxidação pelo sistema enzimático

microssomal hepático (CYP2E1, MEOS): presente nos hepatócitos mas também em células de
Kupffer): CH3CH2OH + NADPH + O2 à CHE3CHO + NADP+
CYP2E1 é importante no metabolismo do etanol em doses elevadas porque apesar de ter < afinidade
tem > capacidade ao contrário da ADH. Assim, há ↑ROS devido ao metabolismo pelo CYP2E1.

4. Oxidação do acetaldeído a acetato pela aldeído desidrogenase (a nível mitocondrial): formação de

acetil-CoA que é um substrato energético à etanol funciona como fonte nutricional pois o acetil-
CoA formado entra no ciclo de krebs. Quando ADH catalisa a destoxificação do acetaldeído, há
consumo de NAD+ a acumulação de NADH+.
 5. Via não oxidativa catalisada pela sintetase do éster etílico dos ácidos gordos, conduzindo à formação
de ésteres etílicos dos ácidos gordos (presente no fígado e pâncreas): não tem importância a nível
de toxicidade.

Diferenças interétnicas no padrão de consumo e expressão de toxicidade

- ADH da classe IV (ADH6 – da mucosa gástrica): 30% dos asiáticos são geneticamente deficientes para esta
enzima à < capacidade para metabolização a nível gástrico nas populações asiáticas, o que confere >
biodisponibilidade (> quantidade chega à circulação), há ↓efeito de 1ª passagem.
- ADH da classe I – variante ADH2*2 (ADH hepática): expressa em 90% da população asiática e leva a uma
conversão rápida a acetaldeído mas tem menos capacidade de destoxifica-lo, isto leva a > problemas de
toxicidade. Tem muito < expressão em caucasianos e 0 % em americanos nativos e asiáticos indianos.
- ALDH2 - variante ALDH2 menos ativa (acumulação de acetaldeído): 45-53% da população asiática,
expressão de efeitos tóxicos (náusea, taquicardia, flushing syndrome).
à asiáticos vs caucasianos: AUC etanol 2-3x > e AUC acetaldeído 220x > em homozigóticos ALDH2*2
Tratamento: dissulfiram – inibidor da ALDH usado no alcoolismo à induz uma sensação desagradável cada
vez que o indivíduo consoma álcool.

Mulher vs Homem após a ingestão de igual quantidade de etOH: > concentração plasmática, > efeito tóxico
a nível hepático e da depressão do SNC. Numa situação crónica a cirrose hepática é + grave e tem >
prevalência nas mulheres.
- ADH de classe IV (mucosa gástrica): < atividade em mulheres e < efeito de 1ª passagem;
- volume de distribuição é < em mulheres: < superfície corporal da mulher mas > teor de gordura corporal.

Toxicocinética do etanol
à Excreção:
- maioritariamente, na urina na forma de metabolitos;
- no ar expirado: permite a monitorização – concentração de etanol eliminado no ar exalado é diretamente
proporcional à concentração sanguínea;
- 2-10% sem biotransformação.

Cinética de eliminação de ordem zero: saturação do metabolismo

- cinética de 1ª ordem até valores de concentração sanguínea < Km (constante de Michaelis)ADH – aquilo
que está a ser eliminado é constante no tempo e depende da
concentração inicial;
- cinética de ordem 0 para valores de concentração sanguínea >
Km ADH – a quantidade eliminada na unidade de tempo é
constante e independente da concentração inicial.
à quando há saturação do metabolismo: cinética de ordem 0 –
valores de Km entre 50 uM e 4 mM e concentração sanguínea 1g/L
= 22 mM (muito superior à constante).

Vantagem disto: sabendo a concentração de etanol no sangue

num determinado momento e sabendo o declive da reta, é
possível estimar a concentração no momento anterior.
MAS não se pode incriminar alguém por uma concentração estimada, uma vez que há variabilidade de
individuo para indivíduo.

- em adultos sem exposição crónica, o declive da reta varia entre 150-200 mg/L/h;
- consumo crónico: o indivíduo tem o metabolismo induzido pela CYP2E1 e a velocidade de eliminação vai
até 300 mg/L/h;
- valor médio da população: 150 mg/L/h (fator ß de Widmark) – variabilidade interindividual 200 +/- 6 mg/L/h
Fatores que afetam a farmacocinética do etanol: variabilidade biológica (capacidade metabólica, género),
grau de habituação (tolerância metabólica e toxicodinâmica), ingestão de alimentos (teor de gordura),
estado do tubo digestivo, terapia medicamentosa (interações), tipo de bebida (elevada volumagem de
bebidas espirituosas irrita a mucosa gástrica e ↑formação de muco que impede absorção do etanol).

TOLERÂNCIA AO ETANOL
à Tolerância metabólica: ↑eliminação – mecanismo provável: indução de CYP2E1
à Tolerância farmacodinâmica: adaptação do SNC a um estímulo depressor
- ↑neurotransmissão glutamatérgica (excitatória);
- ↓neurotransmissão GABAérgica (depressora);
- risco de excitotoxicidade e morte neuronal na síndrome de abstinência.
Numa exposição aguda: há supressão de neurotransmissão glutamatérgica e ↑GABAérgica que é sensível
ao GABA à depressão do SNC.
Numa exposição crónica: ↑neurotransmissão glutamatérgica e repressão da neurotransmissão GABAérgica
(depressora) à problema do síndrome de abstinência: há descontinuação do etanol, o agente depressor sai
e o SNC está regulado positivamente para a excitação – excitotoxicidade.

Etanol: Interações
- alterações farmacocinéticas (indução CYP2E1);
- inibição de ALDH (efeito dissulfiram - promove a acumulação de acetaldeído com a ingestão simultânea
do etanol);
- depressão do SNC (aditividade/sinergismo)...

Interações com outros solventes

- ativação metabólica por indução da YP2E1 (consumo crónico) – indução da formação de metabolitos
citotóxicos (ex. CCl4 e > formação de CCl3);
- inativação metabólica por competição (exposição aguda) – inibição da formação de metabolitos
citotóxicos; ex. antídoto para intoxicações com metanol, etilenoglicol e dietilenoglicol (estes álcoois são +
tóxicos) por inibição competitiva da ADH à consequências do etanol são muito menores;

Interações com fármacos

- ação sinérgica ou aditiva com depressores SNC;
- alteração da biotransformação, clearance e semi-vida plasmática à clearance pode ↑ até 50% por indução
do citocromo P450; os efeitos podem persistir dias/semanas após cessação do consumo de etanol (fator a
considerar no estabelecimento de farmacoterapias);

Exemplos:
- paracetamol: hepatite severa em alcoólicos por indução CYP2E1 e depleção de GSH à alcoólicos crónicos
recorrem + a CYP2E1 e perde a capacidade de desativar metabolicamente o NAPQI;
- outros substratos CYP2E1: cocaína, isoniazida, fenilbutazona
- aspirina, antagonistas 5-HT2: ↓atividade ADH e aceleração do esvaziamento gástrico (< efeito de 1ª
passagem e > conc. sanguínea de etanol) à se inibir a ADH, há inibição do efeito de 1ª passagem
↑concentrações sanguíneas de etanol.

Etanol chega a toda a parte, apresentando capacidade de ser bioativado, embora primeiro no fígado. Todas
as células, com > ou < capacidade, expressam CYP2E1 e as enzimas metabólicas capazes de bioativar o etanol
à alcoolismo traz problemas a todos os níveis do organismo.

Efeitos tóxicos: efeitos sobre o SNC, sobre o fígado e sistema CV, alterações hematológicas, síndrome fetal
alcoólica, carcinogénese à a letalidade do etanol está + relacionada a ação depressora do SNA e ocorrência
de acidentes (morte por trauma).
 1. Efeitos do etanol sobre o SNC
à exposição aguda: depressor do SNC, causa disfunção metabólica e necrose tumoral, risco de hemorragia,
edema.
à exposição crónica: lesões neurológicas e mentais (SNC, SNP), estudos post-mortem (>75% alcoólicos
crónicos apresentam danocerebral).

Envolvimento de recetores específicos: ↑inibição sináptica mediada pelo GABA; bloqueia o recetor NMDA
com ↓entrada de Ca2+ nas células; interações com outros recetores (acetilcolina, 5-HT, glicina); inibe a
produção da guanosina monofosfato (GMP) e o transporte da adenosina.
à o mais expressivo: ↑neurotransmissão GABAérgica e repressão de neurotransmissão glutamatérgica;

Alvos principais:
- células de glia (astrócitos, oligodendrócitos): importantes na defesa e na estrutura do SNC, criam um
ambiente pró-inflamatório à dano na célula glia leva a ambiente pró-inflamatório com libertação de
citocinas e, eventualmente, causar morte neuronal;
- terminações sinápticas.

Efeitos tóxicos, metabólicos, inflamatórios e degenerativos

- atrofia da mielina; inflamação neuronal; inibição da sinaptogénese (não há novas sinapses);
- consequência do dano hepático: encefalopatia e mielopatia hepática. O fígado é crucial na destoxificação
de metabolitos neurotóxicos como amónia e alguns ácidos gorodos – a acumulação destes origina os efeitos
mencionados;
- situação + grave: demência associada a neuroinflamação, ativação crónica da glia e distúrbios nas vias de
sinalização dependentes do glutamato e da dopamina.

Mecanismos:
- neurotoxciidade: stress oxidativo, alteração da sinalização celular, modificações proteicas e alteração da
expressão genética, acumulação de metabolitos neurotóxicos resultantes da disfunção hepática (amónia,
lípidos e aminoácidos aromáticos);
- deficiências nutricionais: tiamina, folato, piridoxina, zinco – são necessários ao funcionamento do SNC.

2. Efeitos do Etanol sobre o fígado

Progressão da lesão hepática:
1 – fígado gordo (esteatose) – acumulação de lípidos;
2 – Inflamação/Stress oxidativo/Disfunção dos organelos, nomeadamente da mitocôndria e do retículo
endoplasmático;
3 – fibrose e cirrose – uma das principais consequências, aqui há dano irreversível para o órgão.

A. Fígado gordo – estetatose

à vias de acumulação de ácidos gordos no fígado: ↑síntese hepática de lípidos, ↓secreção de lipoproteínas
hepáticas, inibição da oxidação de ácidos gordos* (dano mitocondrial), mobilização superior dos ácidos
gordos do tecido adiposos e acumulação hepática.
*oxidação de ácidos gordos – processo de progresso energética com + rendimento em termos de ATP que é
gerado para a célula.

Metabolismo ADH e ALDH: ↑ razão NADH/NAD+ com alteração do estado REDOX da célula
- excesso de NADH favorece a síntese e inibe a oxidação de ácidos gordos;
- ↑ razão lactato/piruvato: acidose;
- ↓atividade do ciclo do ácido cítrico.

ADH e ALDH usam NAD+ como cofator com produção de NADH - ↑exacerbação do metabolismo vi ADH e
ALDH.
Há medida que se acumula NADH há uma resposta da célula através da LDH (lactato desidrogenase –
conversão de lactato a piruvato) àMAS com excesso de NADH há inversão do sentido da reação com
↑conversão do piruvato em lactato.
Consequências: há depleção de energia pois há ↓atividade do ciclo do ácido cítrico, inibição da oxidação
dos AG a nível mitocondrial e ácidos devido à acumulação de lactato à morte dos hepatócitos.

B. Inflamação/Stress oxidativo/Disfunção dos organelos

à ação tóxica do acetaldeído
- é uma toxina mitocondrial que por si só é causador de dano mitocondrial e é muito reativo: aductos com
proteínas e outros constituintes celulares nos hepatócitos (funcionam como haptenos que são reconhecidos
pelo sistema imunitário); mecanismos imunológicos (ACs contra os complexos proteína.acetaldeído);
disfunção mitocondrial.

à dano mitocondrial
- acumulação de acetaldeído: pois seria destoxificado a acetilCoA na mitocôndria que está a ser atacada.
Quando a mitocôndria falha: há depleção de energia; ativação de mecanismos aeróbios para obtenção de
energia favorecendo a acidose láctica; ↓atividade da cadeia transportadora de eletrões sobrando protões
(acidose láctica e depleção de ATP);
- ↑ROS: numa situação normal ROS são reduzidos a tetravalente do oxigénio a água, mas há eletrões que
escapam e originando danos no DNA mitocondrial e ↑peroxidação lipídica;
- ↓oxidação de ácidos gordos mitocondrial: depleção de ATP.

à Depleção XD/XO (conversão de xantina em ácido úrico): conversão catalisada pela xantina oxidase (existe
em equilíbrio com a xantina desidrogenase) – etanol promove conversão da xantina desidrogenase em
oxidase formando o ácido úrico, cujos subprodutos é o anião superóxido (stress oxidativo).

Indução da CYP2E1: ROS e acetaldeído

- quando etanol induz CYP2E1, ↑produção de acetaldeído e ROS – indicadores de inflamação e esteatose
estão dependentes da atividade do citocromo P450.

Ativação das células de Kupffer (macrófagos residentes no fígado): muito sensíveis ao estado pro-
inflamatório à como resultado do stress oxidativo e há ↑ no intestino da produção de endotoxina pelas
bactérias gram negativas:
- o estrogénio ↑ a sensibilidade das células de Kupffer à endotoxina e possível explicação para >
hepatotoxicidade de etanol em mulheres à fator desprotetor de ordem toxicodinâmica.

Consequências (se o efeito for muito exacerbado)

- produção de citocinas inflamatórias e fatores lesivos dos hepatócitos: TGF-ß, TNF-α, IL1, prostaglandinas e
ROS;
- estado hipermetabólico do fígado – grandes necessidades de consumo de energia e oxigénio: ↑ Na+/K+
ATPase, ↑consumo de ATP e oxigénio, ↑oxidação mitocondrial.

C. Fibrose e cirrose: compromisso da regeneração hepatocelular e perdas das funções

homeostáticas
Ativação das células Ito (ou células estreladas): são como sensores ao ambiente pró-inflamatório que resulta
da ativação das células de kupffer e são responsáveis pelo ↑proliferação celular e produção de matriz celular
como resposta à libertação de citocinas (ex. TNF-α e TGF-β).

Principais mecanismos de hepatotoxicidade:

- esteatose: metabolismo e alterações ao perfil lipídico e produção de energia;
- inflamação/stress oxidativo/disfunção dos organelos (mitocôndria, retículo endoplasmático): toxicidade do
acetaldeído, dano mitocondrial, stress oxidativo;
- envolvimento das células de kupffer e das células Ito na inflamação e fibrose: libertação de citocinas, stress
oxidativo, alterações na matriz extracelular

Outros mecanismos:
- sinalização celular: interação direta do etanol com as proteínas das membranas envolvidas na via de
transdução do sinal;
- distúrbio nutricional: etanol tem capacidade de interferir com a absorção de elementos importantes no
funcionamento do fígado e outros órgãos-alvo à ↓absorção da tiamina, ↓circulação entero-hepática do
folato, degradação do piridoxal-5’-fosfato (vitamina B6), ↓atividade da ADH gástrica, distúrbio do
metabolismo das vitaminas A e D (> degradação microssomal).

3. Efeitos do etanol sobre o fígado

à toxicidade aguda: ↓condutividade cardíaca (efeito dromotrópico negativo), > facilidade de fibrilação
ventricular, ↑risco de ataque isquémico ou hemorrágico.
à consumo crónico: cardiomiopatia alcoólica (alargamento do coração c consequente ↓força contrátil),
cardiomegalia, alteração da arquitetura miofibrilar, ↓contratilidade do miocárdio, fibrose, risco de AVC,
hipertensão, falência cardíaca.

Mecanismos responsáveis pela cardiotoxicidade do etanol:

- ação tóxica do acetaldeído: dano mitocondrial, mecanismos imunológicos, inibição da síntese proteica;
- ROS: stress oxidativo conversão XD/XO, peroxidação lipídica;
- alteração da homeostasia do Ca2+: Ca2+ ATPase, trocador Na+/Ca2+, fosfolambano;
- outros: distúrbios nutricionais.

4. Efeitos do etanol sobre o sangue

Alterações hematológicas: supressão da hematopoiese hormal: leucopenia, anemia, trombocitopenia

=pancitemia à ↑risco e morte por infeção – no caso de alcoólicos crónicos, há predisposição para
mielodiplasia e leucemia aguda.
Mecanismos: bioativação metabólica nas células estaminais hematopoiéticas.

Teratogénese do etanol
à Síndrome fetal alcoólica (FAS): causa + comum de retardação mental.
Diagnóstico de FAS:
- consumo exagerado de álcool durante a gestação (mínimo 90-120 mL/dia);
- < crescimento pré e pós-natal, malformações craniofaciais (microcefalia em 80% dos casos);
- atraso no desenvolvimento intelectual e psicomotor;
- quantidades < de álcool: efeitos alcoólicos fetais (FEA), ↓peso à nascença, efeitos neurológicos e
comportamentos menos marcados.

- embriogénese: ↓sobrevivência e proliferação de células progenitoras;

- semanas 7-20: alterações no padrão de migração neuronal e destino celular;
- 3º trimestre: desenvolvimento da glia, sinaptogénese e apoptose;

Mecanismos responsáveis pela teratogénese do etanol:

- alteração da síntese do DNA e proteínas – alteração da expressão de genes importantes para o
desenvolvimento e fatores de crescimento no feto;
- inibição das propriedades neurotróficas do glutamato ativação dos recetores do GABA;
- stress oxidativo;
- distúrbios nutricionais: ↓acesso de nutrientes importantes (glucose e aa) deficiência acrescida de falta de
ácido fólico;
- alterações celulares (neurónios e glia): inibição da função neuronal, alteração na migração celular, morte
celular por apoptose, ↓proliferação celular e ↓diferenciação das células glia;
- sinalização celular;
- alteração da síntese do DNA e proteínas: alteração da expressão de genes importantes para o
desenvolvimento de fatores de crescimento no feto.

Carcinogénese do etanol:
- estudos epidemiológicos: fator causal de tumores da cavidade oral, faringe, laringe, esófago e fígado;
- não há evidência que etanol seja carcinogénico completo mas promove carcinogénese em modelos animais
e parece atuar como co-carcinogénico (ex: do tabaco e infeção por vírus hepatite B).

Mecanismos responsáveis pela carcinogénese do etanol:

- distúrbios nutricionais: ↓absorção e biodisponibilidade de nutrientes;
- stress oxidativo e depleção de defesas antioxidantes;
- efeito sinérgico entre o álcool e tabaco;
- solvente de carcinogénios: ↑absorção no tubo digestivo;
- suprime o sistema imune;
- bioativação metabólica e indução da CYP2E1: ativação metabólica de pro-carcinogénios; acetaldeído
(polimorfismo); degradação microssomal da vitamina A que evita a ativação de carcinogénios.

• METANOL

Semelhante ao etanol mas tem elevado peso molecular e o seu potencial de toxicidade é muitíssimo +
elevado. Está presente no ar exalado, sangue, urina, saliva e leite materno. As suas origens são:
- consumo de bebidas alcoólicas, frutos e vegetais (pectina), fermentação anaeróbia pela microflora
intestinal, vias metabólicas da S-adenosilmetionina (hidrólise de ésteres metílicos) à ou seja, em condições
fisiológicas e moderadas há metanol na circulação.

Metabolitos do etanol: ácido fórmico e formaldeído (muito reativo) à em doentes neurológicos e idosos,
há exposição endógena deste e potencial envolvimento em patologia humana.
Formaldeído apresenta formas endógenas e exógenas, como: desaminação oxidativa da metilamina,
conversão da glicina em serina pelo THF (metabolismo de aa), desmetilação da lisina (metabolismo de aa),
dieta (café, carne), fármacos (selegilina).

Usos: solvente, desnaturante do etanol, contaminante de bebidas alcoólicas (ilegal), agente anticongelante
(carros, tentativa de suicídio), fonte de combustível.

Toxicidade para o homem à concentrações fisiológicas normais (80,2-5,4 mg/L) são 400-100x inferiores às
concentrações tóxicas: ingestão de 10-15mL leva a cegueira, ingestão de 30mL pode ser fatal, dose letal por
via oral é 1mL/kg à há fatores de grande interindividualidade (até podem ser concentrações <).

Toxicocinética do metanol –> é hidrófilo como o etanol

à Absorção: rápida (difusão simples – passiva); vias de exposição dérmica, inalação e oral (exposição
ocupacional ou ingestão de bebidas alcoólicas);
à Distribuição: rápida e uniforme a todos os tecidos por difusão simples. Concentração + elevada no sangue,
humor vítreo e aquoso, bile, cérebro, pulmões e baço;
à Metabolismo:
- oxidação sequencial a formaldeído (T1/2 1-2 min) e ácido fórmico (2 metabolitos tóxicos e reativos);
- oxidação do ácido fórmico a CO2 pela vida do tratrahidrofolato (destoxificação do ácido fórmico) – homem
tem baixas reservas de folato então tem pouca capacidade de armazenamento (processo desfavorecido);
- muito + lento do que o do etanol, pois etanol tem > afinidade para a álcool desidrogenase (pode se
aproveitar isto para a possibilidade de tratamento da intoxicação);
à Excreção: metanol e ácido fórmico na urina (biomarcadores) e CO2 pelos pulmões (resultante do ácido
fórmico).

Sintomas de intoxicação
- ligeira inebriação (semelhante ao etanol);
- 12-24h após ingestão: período assintomático – devido à demora da bioativação metabólica;
- 18-48h após ingestão: distúrbios visuais, náuseas, vómitos, dores abdominais, tonturas, cefaleias, coma,
edema cerebral e morte.

Efeitos tóxicos + graves:

- toxicidade ocular e cegueira: alvos são a retina, nervo ótico e disco ótico. Há degeneração das células
ganglionares da retina (muito sensíveis à hipoxia e pequeno nº de mitocôndrias),
- acidose metabólica, hiperosmolaridade e depressão profunda do SNC: acumulação de metabolitos (ácido
fórmico, ácido lático, formaldeído, cetonas).

Metabolismo e toxicidade do metanol

1. Oxidação do metanol a formaldeído (ativação) à ADH I (1,
2 e 3 – principais isoformas a nível hepático), catalase e CYP2E1
(importantes no metabolismo no cérebro);
2. Oxidação do formaldeído a ácido fórmico (ativação) à
formaldeído tem elevada reatividade mas é rapidamente
convertido por: ALDH (mitocondrial), CYP450, formaldeído
desidrogenase – formaldeído combina-se com glutationa
(desidrogenase de classe II) e a ADH5 (ubiquitária) oxida o
complexo formaldeído-GSH, formando o ácido fórmico.
3. Oxidação do formato (processo de desativação metabólica)
à com recurso a 2 enzimas que usam tetrahidrofolato (THF)
como cofator enzimático:
- sintetase do formil-THF: formato à 10-formil-THF | desidrogenase do formil-THF: 10-formil-THF à CO2

Diferenças interespécies na biotransformação

- roedores têm concentrações > de THF e > afinidade enzimática que os primatas (via de destoxificação está
favorecida, não havendo assim acidose metabólica);
- primatas possuem níveis hepáticos + baixos de desidrogenase do formil-THF;
- isto, justifica a < suscetibilidade dos roedores face à toxicidade do metanol por não haver acumulação de
ácido fórmico. Só os primatas não humanos respondem à ação tóxica do metanol como os humanos (modelo
animais + capaz de reproduzir a toxicidade para o homem).

À semelhança do etanol, há efeitos tóxicos devido à bioativação metabólica pelo álcool e aldeído
desidrogenase com desequilíbrio NADH/NAD+ levando a alteração do potencial redox das células e produção
energética.
Na fase de destoxificação: ácido fórmico converte-se em CO2. Ácido fórmico existe em equilíbrio
dependendo do pH – na forma ionizada permanece no sangue mas em acidose está na forma não ionizada
(ácido fórmico) e atinge o interior celular.

Acidose metabólica
- ↑razão NADH/NAD+ - há ↑NADH, a LDH vai converter o piruvato em lactato (sentido inverso da reação);
- inibição da citocromo oxidase mitocondrial (pelo ácido fórmico) – ou seja, há inibição do complexo final da
cadeia transportadora de eletrões na mitocôndria à processos aeróbios de produção de energia ficam
inibidos e há necessidade de ativar processos anaeróbios (acumulação de lactato);
- acumulação de lactato e ácido fórmico, ambos metabolitos acídicos.

Depressão do SNC
- acidose favorece acumulação de ácido fórmico na forma não ionizada no SNC;
- circulus hypoxicus (ciclo vicioso): ↓pH resulta na ↓concentração de formato e ↑ácido fórmico com >
capacidade de penetrar no SNC;
- acidose metabólica potencia a toxicidade do formato e leva a inibição da citocromo oxidase que ↑ com
↓pH.
Cegueira: células da retina e do nervo ótico são muito dependentes da produção energética das
mitocôndrias, logo são suscetíveis a este mecanismo de toxicidade do metanol. Inibição da citocromo
oxidase e ↓ATP por dissipação do gradiente de protões da cadeira respiratória vão comprometer as funções
do nervo ótico.

Biomarcadores
- níveis de ácido fórmico no sangue e tecidos: é o + comum – há correlação direta entre a letalidade e a
acumulação de ácido fórmico (há danos visuais permanentes em conc > 7 mM);
- níveis de metanol no sangue e cérebro: + útil post mortem, metanol acumula-se + no cérebro;

Tratamento das intoxicações: antídotos

à Etanol IV – inibidor competitivo pois tem afinidade 100x↑ para ADH (< formação de metabolitos do
metanol + tóxicos). Dose equimolar pode ↓metabolismo em 90% e ↑T1/2 para 46h. Ideal: manter conc de
tanol 1-1,5 g/L até que a conc metanol seja < 0,2 g/L.
à 4-metilpirazol – inibidor competitivo potente da ADH. É recomendável para crianças, doentes com úlceras
gástricas ou doença hepática. Vantagens relativamente ao etanol: > duração de ação, inibe ADH mas é
depressor do SNC. Nos EUA é denominado fomepizol.
à administração de folato: favorecer a destoxificação com suplementação com folatos.
à outras medidas: administração de bicarbonato de sódio e hemodiálise para combater a acidose.

Intoxicação por álcoois

à em todos, o principal efeito tóxico é a acidose metabólica:
- etilenoglicol: tem sabor doce, é um éter, causa intoxicações raras, é sobretudo usado na adulteração de
medicamentos (mortalidade elevada);
- propilenoglicol: associado a tentativas de suicídio com líquidos anticongelantes dos carros;
- isopropanol: único que não causa acidose metabólica, causa uma cetose devido à sua estrutura.

• BENZENO

Representante dos hidrocarbonetos aromáticos: solvente lipófilo.

Foi muito usado como solvente de uso doméstico, atualmente menos. É sobretudo usado na síntese, em
termos industriais (polímeros, detergentes, pesticidas, corantes, plásticos e resinas).
Fontes: vapores de gasolina, gases de escape dos automóveis e fumo do tabaco (principal) – fumadores têm
uma quantidade de benzeno 6-10x↑ e o fumo passivo constitui uma via significativa de exposição.
Benzeno está classificado como carcinogénico pela IARC.

Efeitos tóxicos + importantes:

- toxicidade aguda (por ingestão ou inalação, envenenamento intencional ou não): efeitos de depressão do
SNC, resultando em fraqueza, tonturas, euforia, dor de cabeça, náusea, vómito, distúrbios na visão, tremor,
paralisia e perda de consciência;
- toxicidade crónica (por inalação ou contacto com a pele, por exposição ocupacional): efeitos no trato GI,
efeitos no SNC (dor de cabeça, perda de apetite, tonturas, ansiedade);
- toxicidade hematopoiética dependente da dose (em animais e humanos): efeito + grave.
Toxicocinética do benzeno
1. é oxidado pelo CYP450 (pela CYP2E1),
formando um epóxido (muito reativo e leva a
stress oxidativo). Este existe em equilíbrio com a
oxepina;
2. oxepina pode conjugar com a glutationa pela
GST e há formação do ácido S-fenilmercaptúrico
– via de destoxificação mas é um metabolito
minoritário;
3. epóxido pode sofrer rearranjos não
enzimáticos, formando um fenol;
4. epóxido pode sofrer ação enzimática da
epóxido hidrolase, havendo hidratação do
epóxido e formação de um di-hidrodiol;
5. dihidrodiol é oxidado pela dihidrodiol
desidrogenase formando um grupo catecol;
6. catecol poderá ter origem numa 2ª hidroxilação via citocromo P450 a partir do fenol em orto;
7. catecóis têm ↑toxicidade associada e sofrem oxidação a ortobenzoquinona – forma-se um equilíbrio
entre o catecol e a quinona por ação de enzimas oxidativas (mieloperoxidases e NADPH
quinonaoxiredutase). Assim, há eletrões livres que formam ROS que geram stress oxidativo.
8. fenol também pode oxidar em para formando a para-hidroquinona, onde irá ocorrer o mesmo equilíbrio;
9 e 10. Vias acessórias onde poderá ocorrer 3ª hidroxilação com formação de tri-hidrobenzeno (minoritário);
11. 2ª hidroxilação do catecol com formação de novo epóxido (benzeno diol epóxido) – altamente reativo;
12. via que deriva da abertura do epóxido com formação do mucoaldeído e posterior transformação em
ácido mucónico catalisado pelo cit P450 – metabolitos menos tóxicos que quinonas;

Formação dos metabolitos hidroquinona e catecol (+ tóxicos)

à por hidroxilação a partir do fenol com intervenção do cit P450 (CYP2E1): no fígado e na medula óssea
(local alvo de toxicidade mais temido de leucemia);
à enzimas não microssomais (+ importantes para a bioativação na medula): via epóxido hidrolase, por
peroxidases e mieloperoxidases, pela COS componente da PGH sintetase, efeito mielossupressor pelo
inibidor desta enzima.
Para além disso, metabolitos do fígado podem ser transportados até à medula: hidrólise de conjugados
fenólicos, T1/2 do epóxido permite o transporte pelo sangue.

Danos para a medula óssea;

- células com < grau de maturação são + sensíveis ao benzeno;
- inibição do crescimento e desenvolvimento de células da MO: células estaminais pluripotentes, outras
células precursoras da hematopoiese (> grau de maturação);
- interrupção do processo de maturação leva à depleção de todas as linhagens de células na circulação:
anemia, leucopenia, trombocitopenia = pancitopenia;
- proliferação de células que adquirem características neoplásicas: mielodisplasia (estado pré-neoplásico),
leucemia;
- EPA, IARC: carcinogénico humano e animal (marcadas diferenças interespécies): estudos epidemiológicos
confirmam associação ao risco para o desenvolvimento de leucemia mieloide aguda; exposição ocupacional
para conc no ar > 10ppm associada a hematotoxicidade e leucemia mieloide aguda (conc < 1ppm).
à quando há risco de exposição ocupacional ao benzeno: trabalhadores são monitorizados pela avaliação
de biomarcadores na urina (ácido S-fenilmercaptúrico) e a qualidade do ar deve ser medida.

Mecanismos de toxicidade do benzeno

1. Ligação covalente dos metabolitos do benzeno à GSH, proteínas, DNA e RNA (fígado, medula óssea, rim):
- há alteração do microambiente hematopoiéico: inibição de enzimas, inibição da replicação celular e
inibição da síntese de RNA (formação de aductos na mitocôndria) – há formação de espécies altamente
reativas que têm a capacidade de reagir com os principais nucleófilos intracelulares levando à sua
modificação e indução de carcinogénese à isto causa: morte celular, alteração do crescimento celular e
iniciação da leucemia.
- hidroquinona inibe a ativação da pré-IL1 a IL1 ativa – crítico no funcionamento das células da medula,
havendo assim anemia aplástica e alteração da diferenciação das células mieloides e linfoides à células
mieloides imaturas podem adquirir características neoplásicas e levar a leucemia mieloide aguda;

2. Stress oxidativo (produção de ROS):

- resultante do ciclo redox estabelecido com as quinonas e semiquinonas (cateol e quinona);
- resultante da ação da mieloperoxidase (e da CYP2E1) da medula óssea com produção de ROS;
- quinonas podem inibir protéases intervenientes na apoptose – modulação da apoptose pode estar na
origem das alterações hematopoiéticas e do processo neoplásico.

Biomarcadores
à biomarcadores de exposição:
- níveis de benzeno no ar expirado são semelhantes aos níveis sanguíneos;
- metabolitos urinários (melhores e suficientemente específicos):
- fenol, catecol, 1,2,4-triidroxibezeno, ácido mucónico: não sensíveis nem específicos;
- ácido s-fenilmercaptúrico: único admitido por ser específico com T1/2 +/- longo;
à biomarcadores de efeito:
- hemograma: contagem de células sanguíneas para verifica pancitopenia;
- aductos/dano no DNA: detetado em trabalhadores expostos a benzeno. Correlação entre níveis de aductos
na MO e suscetibilidade à genotoxicidade e carcinogenicidade em roedores – aductos com Hb e proteínas
apenas encontrados em roedores. Em humanos, ainda não são aceites como biomarcador;
à biomarcadores de suscetibilidade: polimorfismo das enzimas metabólicas
- CYP2E1 (polimorfismo pode afetar suscetibilidade ao benzeno): quanto > atividade CYP2E1, > probabilidade
do dano e desproteção contra o dano;
- NQO1 (NADPH quinona oxirredutase 1): reduz espécies fortemente oxidantes – confere proteção.

• HIDROCARBONETOS HALOGENADOS

Importantes a nível industrial e doméstico, apesar da sua toxicidade, por serem pouco inflamáveis tornando-
se mais seguros. São poluentes ambientais persistentes que afetam tanto a água como o ar.
à intermediários de síntese química; solventes pouco inflamáveis (lipófilos); pesticidas; exposição
ocupacional e ambiental; por serem muito lipossolúveis são rapidamente absorvidos por inalação ou
ingestão; depressores do SNC (alterações comportamentais).

DICLOROMETANO
- exposição por inalação: ocupacional e doméstica;
- presentes nos efluentes e no ar;
- usado como: agente desengordurante, na remoção de tintas e vernizes, na indústria alimentar, no fabrico
de plásticos, propelente de aerossóis.

Toxicocinética: absorvido rapidamente, extensamente metabolizados e rapidamente eliminado. Excreção

pela via urinária, ar exalado sem biotransformação (<5% dose absorvida) e, após metabolização, 25-34%
pelos pulmões a forma de CO (principal metabolito).
 Principais vias de metabolização:

- via catalisada pela CYP2E1 (via

citocromo P450): ocorre tipicamente
em doses mais ↓, como tem <
capacidade é + facilmente saturável.
Metabolito + preocupante:
monóxido de carbono – causa
depressão do SNC e efeito de hipoxia.
Outro metabolito: diclorometano
que pode levar a problemas de
memória, aprendizagem e tarefas
que envolvam o SNC e periférico.

- via catalisada pela GST: em cenários

de exposição + graves. Via disponível
quando as restantes estão saturadas
por ter > capacidade. Metabolitos
produzidos são muito tóxicos e estão
envolvidos na carcinogénese: formaldeído e 5-clorometilglutationa.
à apesar da tendência para as ≠ concentrações: ambas as vias acontecem em simultâneo.

- via oxidativa: intermediário cloreto de formilo pode ser oxidado a monóxido de carbono ou conjugar
diretamente com o nucleófilo (glutationa) à complexo cloreto de formilho + glutationa oxidado leva a
produção de CO2 que é depois eliminado pelo ar exalado. à há depleção da glutationa (antioxidante cel).

Efeitos tóxicos do diclorometano:

à SNC: resulta da ligação do CO à hemoglobina, formação de COHb dependente da dose, hipoxia tecidular
contribui para o efeito agudo no SNC. Há relatos de distúrbios neurológicos em trabalhados de indústrias
expostos ao diclorometano à efetios dependentes da carboxihemoglobinémia.
à carcinogénese: é carcinogéneo em modelos animais e potencialmente carcinogéneo em humanos (não
evidenciado em humanos).

CLORETO DE VINILO
- é um gás mantido na forma líquida sob pressão (solvente extraordinariamente lipófilo);
- não tem utilização doméstica mas sim industrial – matéria prima na síntese de plásticos (cloreto de
polivinilo, PVC). Importância em intoxicações ocupacionais.
- muito bem absorvido através da pele;
- carcinogéneo animal e humano: angiossarcoma
no fígado, tumores no pulmão e sistema
hematopoiética, e possivelmente no cérebro.

à grande reatividade dos epóxidos: moléculas que

interagem com proteínas originando processos de
imunotoxicidade e ainda reagem com nucleófilos
(ácidos nucleicos – processos de carcinogénese).
- óxido de cloroetileno (epóxido): pode sofrer
rearranjo para cloroacetaldeído – ambos são
agentes alquilantes do DNA. A sua metabolização
contribui para a depleção da glutationa (supressão
de defesas antioxidantes). Tanto o aldeído como o
epóxido são mutagénicos: há substituição de pares de bases, formação de aductos com DNA e proteínas.

Intoxicações
- cenário acidental à exposição aguda: há depressão do SNC (narcose);
- cenário ocupacional à intoxicação crónica: Doença de Cloreto de Vinilo/ Fenómeno de Raynaud – há
alterações imunológicas devido à reatividade dos metabolitos que alteram proteínas e formam antigénios,
ex: espamos e oclusão das artérias digitais originando alterações na pele e ossos das mãos;
- alterações imunológicas: ↑imunoglobulinas plasmáticas, ativação do complemento - síndrome
manifestado por fibrose pulmonar, hepática e do baço e esclerose da pele;
- lesão hepática: hepatomegalia;
- efeitos sobre a função reprodutora em ambos os sexos;
- carcinogénese: hemangiossarcomas em humanos (tumores das células sinusoidais da vasculatura
hepática); é carcinogénico em humanos e mutagénico/carcinogénico em animais.

• MONÓXIDO DE CARBONO
- características: inodoro, incolor, não irritante, sem paladar;
- exposições: muito frequentes e independentes do poder económico de cada país. Podem ser voluntárias
ou acidentais (domésticas como em materiais de aquecimento ou ocupacionais). A nível de exposição
ambiental, CO é o + abundante material antropogénico emitido anualmente – em centro urbano é >
concentração relativamente a zonas urbanas e residenciais. Locais perto de autoestradas: conc > 87 ppm.

Origens: fontes naturais (oxidação atmosférica de metano, oceanos), combustão incompleta de matéria
orgânica, exaustão de automóveis, fumo do cigarro (carbo-hemiglobinémia), combustão de plástico,
metabolização de diclorometano, incêndios.

à principal causa de morbilidade mortalidade por envenenamento nos EUA: 64% por aquecimento
defeituoso 5600 mortes/ano por inalação de fumo, > nos meses frios.
à em Portugal, também é um importante agente de envenenamento.

Toxicocinética:
- absorção: via pulmonar como exposição – todo CO inalado é absorvido. Há produção endógena através do
catabolismo do grupo heme (no fígado, baço e cérebro) – em não fumadores, níveis normais: até 5%;
- absorção de CO exógeno depende: concentração da atmosfera, da duração de exposição e da capacidade
de ventilação do indivíduo (arejamento rápido do local pode se salvar o indivíduo);
- distribuição: CO transportado no sangue ligado à Hb disponível, permanece no sangue mas cerca de 15%
pode passar para os tecidos por ligação à mioglobina;
- eliminação: pulmonar e T1/2 = 252 min (249-320 min).

Mecanismos de intoxicação: formação de carboxihemoglobina (COHb)

- velocidade de ligação do CO à hemoglobina: 1/10 da do O2;
- velocidade de dissociação do CO da hemoglobina é 1/2200x inferior da do O2 à carboxihemoglobina tem
uma grande estabilidade da ligação: resiste à ação de um agente redutor. Portanto, a grande estabilidade e
a inferior dissociação faz com que CO não se dissocie da Hb – 220x superior à do O2.

CO causa hipoxia através da ligação à Hb – na ligação há alteração conformacional da molécula de Hb que

faz com que o O2 que lá estava previamente não se consiga dissociar à inibição da O2Hb, leva a:
- perda da capacidade de transporte por substituição de alguns átomos de O2 (Hb tem 4 locais de ligação),
↑afinidade da Hb para O2, compromisso na cedência de O2 aos tecidos, anulação do efeito de
cooperatividade na cedência de O2 aos tecidos.
à em circunstâncias normais: quando há défice de oxigenação (tecidos com ↓concentração O2), isto
funciona como estímulo para a dissociação da hemoglobina e, assim, O2 passa para os tecidos. A saída de
uma molécula de O2 serve como estímulo para a saída de uma seguinte e assim sucessivamente (com
exceção da 4ª molécula que fica ligada à Hb). Com a ligação do CO2, há alteração da conformação e este
efeito de cooperatividade desaparece – não há cedência de O2, fica retido na Hb.

Efeito consoante a % de saturação sanguínea de COHb:

- não existem efeitos detetáveis para %COHb < 2%;
- 5% COHb corresponde à mediana dos valores encontrados em fumadores;
- níveis de COHb > 5% em não-fumadores: há exposição ↑ com alguma sintomatologia de hipoxia – a nível
psicomotor, há ↓duração máxima de exercício e consumo máximo de O2/ a nível CV, há > risco para
indivíduos com doença coronária por ↓PO2;
- COHb > 40% - risco de asfixia para indivíduos normais (30% em anémicos pode levar a morte).

Morbilidade vs mortalidade
à danos cognitivos persistentes em cerca de 50% dos doentes com intoxicações sintomáticas (mesmo
quando sobrevivem, há neurotoxicidade persistente). A > ou < probabilidade desenvolver neurotoxicidade
retardada, já depois da recuperação, não consegue ser explicada à não há correlação direta entre grau de
hipoxia/níveis de COHb e gravidade da intoxicação.
- monóxido deve atuar por mecanismos complementares que explicarão a toxicidade adicional.

Mecanismos de toxicidade (a mitocôndria é o alvo desta toxicidade)

1- Ligação à hemoglobina e hipoxia tecidular: inibição da oxigenação do sangue e consequente
transporte O2 pela circulação sistémica;
2- Mitocôndria e produção de ROS: > contributo para gravidade clínica – há inibição da respiração
celular por inibição da citocromo oxidase mitocondrial.
à citocromo oxidase mitocondrial: numa situação de toxicidade, sobram eletrões e ficam disponíveis para
reduzir de forma univalente o oxigénio (levando a stress oxidativo), assim sobram protões originando-se
acidose. Há ainda ↓fornecimento O2 levando a hipoxia (depleção de ATP), eletrões formam ROS e os
portões contribuem também para a acidose. à pode haver morte neuronal por interação direta do CO.

3- Interação com: mioglobina (contém ferro), citocromo P450 (ligação ao Fe2+), enzimas (guanilato
ciclase, NADPH oxidase, xantina oxidase – ficam ação comprometida), canais iónicos (inibição destes
a nível neuronal, CV e no SNC – elevada neurotoxicidade), NO e NO sintetase (libertação é ↑ levando
a hipotensão, morte celular e ativação do SI).

Fatores que influenciam a toxicidade do CO: concentração de CO no ar inspirado, duração da exposição,

volume respiratório por minuto, fluxo cardíaco, necessidade de O2 nos tecdiso (órgãos + sensíveis: coração,
cérebro, pulmão), concentração de Hb no sangue (anémico sucumbe conc + baixas de CO), polimorfismo
genético dos alvos moleculares.

Intoxicação Aguda
• Patologia
Alterações a nível do SNC e CV: neuropatia periférica, disfunção neuronal e do miocárdio, danos neuronais
das células + sensíveis à hipoxia (gânglios basais, hipocampo, córtex cerebral e células de Purkinje), danos
para as células vasculares endoteliais e do músculo liso, hemorragias no cérebro, pleura e pulmão, alterações
isquémicas no coração e necrose muscular, cefaleias severas resultantes de edema cerebral e pressão
intracraneal ↑ à morte por hipoxia e falha respiratória (depressão do SNC);

• Diagnóstico
- evidências circunstanciais: exemplo – vítimas de incêndio;
- doseamento de carboxihemoglobina no sangue: permite diagnosticar e iniciar o tratamento. Doseamento
em situações post-mortem: disfarce de uma morte – análise de %COHb (quando a pessoa já estava morta
antes do incêndio, não vai ter níveis elevados de carboxihemoglobina no sangue porque não estaria a
respirar já durante o incêndio) ou doseamento em paralelo de outros agentes presentes num incêncio (HCN,
HCL).

Tratamento da intoxicação aguda - ↑dissociação da COHb e correção da hipotensão e acidose

- em atmosfera normal: níveis de CO ↓ com T1/2 ~320 min;
- em atmosfera com 100% de oxigénio: ~70min;
- em condições hiperbáricas (1,5 atm 100%O2): ~21 min;
à o que fazer? Remover a pessoa rapidamente da atmosfera de CO2 e colocar numa atmosfera normal (71%
O2), deve ser administrado 100% de oxigénio numa máscara non-breathbel – forma + eficiente de ↓T1/2
do CO em câmaras hiperbáricas.

Efeitos teratogénicos: inalação de CO durante a gravidez por fumo de tabaco (consumo elevado) resulta no
↑significativo de níveis COHb e ↓capacidade de oxigenação dos tecidos fetais. Isto causa efeitos
indesejáveis no feto (baixo peso à nascença, sequelas neurológicas) e sobre o SNC.

Interações crónicas pelo CO (toxicidade ocupacional)

- desenvolvimento de aterosclerose (CV): alteração da permeabilidade vascular devido aos danos nas células
endoteliais e do músculo liso, por exacerbação da hipoxia num nível baixo mas continuado;
- alterações do comportamento: dor de cabeça persistente e alterações cognitivas e neurológicas.

• CIANETOS
Usos: fumigante, esterilização de solos, síntese química (HCN e sais), na metalúrgica (forma complexos com
metais), limpeza de metias, aplicações domésticas (polimento de pratas, inseticidas e rodenticidas), presente
em vários alimentos* e como conservante alimentar, combustão de HCN (em plásticos, lã, seda...), é um
metabolito do nitroprussiato de sódio (grave em doente mal nutridos – depleção de sulfato endógeno).

*glicosídeos cianogénicos – amigdalina e linamarina – sofrem hidrólise a ácido cianídrico, mas se esta
hidrólise não for suficientemente longa, o consumo deixa de ser seguro à vit B12 na destoxificação.
Ex: amigdalina – se encontrar beta-glucosidase a nível intestinal, há libertação de ácido cianídrico e
benzaldeído (cheiro de amêndoas amargas).

Toxicocinético
à dose necessária para produzir toxicidade depende:
- HCN vs CN-: ácido é + toxico que o ião cianeto pois o ião carregado tem > capacidade de permeação e
difusão das barreiras celulares;
- duração da exposição;
- via de exposição: inalação é + perigoso, ingestão é necessário + tempo e dose + ↑), dérmica.

Absorção e distribuição: há equilíbrio HCNàCN- (pH fisiológico predomina HCN) – há > predomínio do ácido
para o interior das células, com difusão rápida pelas membranas e atingimento rápido dos órgãos alvo.

Eliminação: <15% sofre metabolismo total com conversão em ácido carboxílico ou cianocobalamina (B12)
mas a via principal: conversão irreversível em tiocianato (destoxificação) mas isto não é isento de toxicidade
– tem efeitos na tiroide. CN- + S2O32- - SCN- + SO32- à com recurso à rodanase (ubiquitária,
predomina no fígado) e beta-mercaptopiruvato-cianeto sulfotransferase.

Mecanismo de ação: elevada afinidade para Fe3+ leva à reação com este ião na citocromo oxidase da
mitocôndria (complexo terminal da cadeia transportadora de eletrões), inibindo a respiração celular e
causando hipoxia citotóxica.

Consequências: ↓síntese ATP, stress oxidativo (redução univalente de O2, ROS), acidose lática (acumulação
de H+ e lactato, > NADH/NAD+, hipoxia), inibição da dissociação de O2Hb*
*diferente do CO – O2 não é utilizado, ↑tensão periférica de O2 (oxigenação de sangue venoso) à estímulo
inibitório da dissociação de Hb e O2 não chega aos tecidos.

Mecanismo de ação
Cianetos interrompem a cadeia transportadora de eletrões por inibição do último complexo, ou seja,
citocromo oxidase mitocondrial – processos aeróbios de produção de energia são interrompidos. Há
necessidade de obter energia através da glicose anaeróbia com conversão da glucose em piruvato, havendo
assim acumulação de NADH. A LDH consome o NADH com conversão do piruvato a lactato à acumulação
anormal deste a nível intracelular.
Devido à sobra de protões e eletrões, é favorecida a redução univalente do oxigénio e há formação de ROS
à fenómenos de stress oxidativo e < síntese de ATP leva a acidose.
Oxigénio não vai ser usado, há ↑tensão periférica de oxigénio e há um estímulo inibitório à dissociação da
oxiemoglobina à hipoxia – sangue venoso tem oxigenação normal e pessoas ficam com coloração rosada.

Intoxicação aguda
• Tempo para que ocorram sintomas
- segundos após inalação de HCN o CN- intravenoso;
- minutos após ingestão de sais de CN (oral);
- horas/dias após ingestão de compostos cianogénicos, dependendo da velocidade de metabolização,
quantidade enzimática e microbiota intestinal, capacidade de > ou < libertação dos cianetos;

• Sintomas
- SNC: sintomas de hipoxia – dor de cabeça, ansiedade, agitação, letargia, convulsões e soma;
- Sintomas CV: perda da força contráctil, depressão do miocárdio, bradicardia e hipotensão;
- trato GI: inflamação da mucosa gástrica, hemorragia gástrica, corrosão do trato GI, dor abdominal, cómito
e náusea;
- pulmão: edema pulmonar (cardiogénico) e dano pulmonar agudo (neurogénico ou dano direto nos
penumócitos);
- trato respiratório: corrosão moderada da mucosa por inalação de HCN.
à morte: resulta da paragem respiratória (efeito central nas células do centro respiratório que são
particularmente seníveis à hipoxia) – toxinas asfixiantes.
à após recuperação: há sequências neurológicas.

Manifestações clínicas retardadas (semanas ou meses): podem resultar de dano direto do SNC ou
secundárias à hipoxia à sequelas neurológicas persistentes (doença de Parkinson, alterações
extrapiramidais reversíveis ou não), afeta áreas + dependentes de O2 no cérebro (cerebelo, córtex motor e
sensorial, gânglios basais, globus pallidus, putamen, hipocampo).

Mecanismos envolvidos na neurotoxicidade dos cianetos:

- stress oxidativo: células de glia tem medeiam fenómenos de stress oxidativo e fenómenos inflamatórios
associados a morte neuronal;
- hipoxia
- ↑libertação de NT excitatórios (glutamato) – excitotoxicidade à CN ativa diretamente e ↑atividade do
recetor NMDA, mobiliza o Ca2+ dos reservatórios intracelulares e ativa canais de Ca2+ à ↑Ca2+ intracelular
com consequente ↑ROS e RNSà peroxidação lipídica e inibição do citocromo oxidase mitocondrial
conduzem a morte celular por mecanismos apoptóticos e por necrose à decréscimo de ATP, ↑ROS e ↑Ca2+
- estimula a proteína cinase C que desativa a rodanase e impede a destoxificação.

Toxicidade crónica
- neuropatias: nos trópicos – consumo de mandioca não. Corretamente processada com ↑teor de
linamarina e ciano-hidrina associada a baixa ingestão de B12 e fontes de sulfatos na dieta;
- danos endócrinos: disfunção da tiróide (hipotiroidismo), SCN compete com absorção do iodo para a tiroide;
Diagnóstico de intoxicação: provas circunstanciais, acidose metabólica (↑lactato, desequilíbrio de pH
sanguíneo), oxigenação do sangue venoso, quantificação de CN em soro ou sangue total (CN sequestrado
nos eritrócitos, CN na urina, SCN na urina e no soro – marcador de exposição).

[CN] em sangue total: 0,02-0,5 μg/mL normal em não-fumadores | > 0,5 μg/mL: possível toxicidade em não-
fumadores | > 2,5 μg/mL: coma e depressão respiratória | > 3 μg/mL: morte;
à em níveis fisiológicos são muito baixos.

Tratamento de intoxicações
- metahemogloinémia (desviar CN da cadeia transportadora de eletrões): administração de nitrito de amilo
por inalação e logo que possível administração de nitrito de sódio IV: favorece oxidação da HB a Meta-HB;
- administração de 4-dimetilaminofenol IV;
- fornecimento de O2 (100% ou hiperbárico) para combater hipoxia e NaHCO3 para combater acidose.

Remoção dos cianetos: em caso de ingestão, administração de carvão ativado

- administração de CO2EDTA;
- administração de hidroxicobalamina (origina cianocobalamina B12);
- conversão enzimática do cianeto a tiocianato (pela rodanase ou transulfurase mitocondrial) pela
administração IV de tiossulfato de sódio. Tiocianato é eliminado na urina.