Penicilina

Medicamento antibiótico

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Saiba mais

As penicilinas são antibióticos do grupo

dos betalactâmicos profusamente
utilizados no tratamento de infecções
causadas por bactérias sensíveis. A
maioria das penicilinas são derivadas do
ácido 6-aminopenicilânico,
diferenciando-se umas das outras
conforme a substituição na cadeia
lateral do seu grupo amino. A
benzilpenicilina, ou penicilina G, foi o
primeiro antibiótico amplamente
utilizado na medicina; a sua descoberta
foi atribuída ao médico e bacteriologista
escocês Alexander Fleming em 1928,
que juntamente com os cientistas Ernst
Boris Chain e Howard Walter Florey - que
criaram um método para produzir em
massa o medicamento - ganhou o
Prêmio Nobel de Medicina em 1945. O
fármaco está disponível desde 1941,
sendo o primeiro antibiótico a ser
utilizado com sucesso.[1][2]

Frasco de penicilina produzido pelo Laboratorio Abbott, numa exposição sobre a vida e obra do químico Alfred Nobel,
na Fundação Getulio Vargas, no Rio de Janeiro (Tomaz Silva/Agência Brasil)
O mecanismo de ação das penicilinas
não é totalmente conhecido, embora sua
analogia com a D-alanil-D-alanina
terminal, localizada na cadeia lateral
peptídica da subunidade do
peptidoglicano (o principal constituinte
da parede bacteriana) sugere que o seu
carácter bactericida deriva da sua
intervenção como inibidor enzimático do
processo de transpeptidação durante a
sua síntese. Desta forma, a penicilina
actua debilitando a parede bacteriana e
favorecendo a lise osmótica da bactéria
durante o processo de multiplicação.[3]
Existe uma grande diversidade de
penicilinas. Algumas espécies de fungos
do género Penicillium sintetizam
naturalmente penicilinas, como o
primeiro tipo isolado, a penicilina G.
Porém, devido ao aparecimento de
resistências, outras famílias foram
desenvolvidas seguindo basicamente
duas estratégias: a adição de
precursores da cadeia lateral ao meio de
cultura do fungo produtor, o que se
traduz na produção de penicilinas
biossintéticas; e a modificação química
da penicilina obtida pela fermentação
biotecnológica, dando lugar às
penicilinas semissintéticas.[4]
As penicilinas diferenciam-se entre si de
acordo com o seu espectro de ação. Por
exemplo, a benzilpenicilina é eficaz
contra bactérias gram-positivas como
estreptococos e estafilococos, assim
como gonococos e meningococos,
porém deve administrar-se por via
parenteral (por injeção) devido à sua
sensibilidade ao pH ácido do estômago.
A fenoximetilpenicilina é, no entanto,
resistente a este pH e pode ser
administrada por via oral. A ampicilina,
além de apresentar resistência ao pH, é
efetiva contra bactérias gram-negativas
como Haemophilus, Salmonella e
Shigella.[3]
Embora as penicilinas sejam antibióticos
menos tóxicos, é comum que produzam
alergias. Cerca de 10% dos pacientes
que recebem tratamentos de
betalactâmicos desenvolvem-nas.[5] Uma
vez que um choque anafiláctico pode
provocar a morte do paciente, é
necessário interrogá-lo antes de se dar
início ao tratamento.

Além das suas propriedades

antibacterianas, a penicilina é um
antídoto eficaz contra os efeitos de
envenenamento por α-amanitina, um dos
aminoácidos tóxicos dos fungos do
género Amanita.[6]

História
História
Tem-se dito que muitas descobertas
científicas são feitas ao acaso. O acaso,
já dizia Pasteur, só favorece aos espíritos
preparados e não prescinde da
observação. A descoberta da penicilina
constitui um exemplo típico. Alexander
Fleming, bacteriologista do St. Mary's
Hospital, de Londres, vinha já há algum
tempo pesquisando substâncias
capazes de matar ou impedir o
crescimento de bactérias nas feridas
infectadas. Essa preocupação se
justificava pela experiência adquirida na
Primeira Grande Guerra (1914-1918), na
qual muitos combatentes morreram em
consequência da infecção em ferimentos
profundos. Em 1922 Fleming descobrira
uma substância antibacteriana na
lágrima e na saliva, a qual dera o nome
de lisozima. Em 1929 Fleming
desenvolvia pesquisas sobre
estafilococos, quando descobriu a
penicilina. A descoberta da penicilina
deu-se em condições peculiaríssimas,
graças a uma sequência de
acontecimentos imprevistos e
surpreendentes.

O fungo foi identificado como

pertencente ao gênero Penicilium, donde
deriva o nome de penicilina dado à
substância por ele produzida. Fleming
passou a empregá-la em seu laboratório
para selecionar determinadas bactérias,
eliminando das culturas as espécies
sensíveis à sua ação.

A penicilina foi descoberta em 1928 por

Alexander Fleming quando saiu de férias
e esqueceu algumas placas com
culturas de micro-organismos em seu
laboratório no Hospital St. Mary em
Londres.[7] Quando voltou, reparou que
uma das suas culturas de
Staphylococcus tinha sido contaminada
por um bolor, e em volta das colônias
deste não havia mais bactérias. Então,
Fleming e seu colega, Dr. Pryce,
descobriram um fungo do gênero
Penicillium, e demonstraram que o fungo
produzia uma substância responsável
pelo efeito bactericida: a penicilina. Esta
foi obtida em forma purificada por
Howard Florey, Ernst Chain e Norman
Heatley, da Universidade de Oxford,
muitos anos depois, em 1940. Eles
comprovaram as suas qualidades
antibióticas em ratos infectados, assim
como a sua não-toxicidade. Em 1941, os
seus efeitos foram demonstrados em
humanos. O primeiro homem a ser
tratado com penicilina foi um agente da
polícia que sofria de septicémia com
abcessos disseminados, uma condição
geralmente fatal na época. Ele melhorou
bastante após a administração do
fármaco, mas morreu quando as
reservas iniciais de penicilina se
esgotaram. Em 1945, Fleming, Florey e
Chain receberam o Prémio Nobel de
Fisiologia ou Medicina por este trabalho.
A penicilina salvou milhares de vidas de
soldados dos aliados na Segunda Guerra
Mundial.[8][9]

A descoberta de Fleming não despertou

inicialmente maior interesse e não houve
a preocupação em utilizá-la para fins
terapêuticos em casos de infecção
humana até a eclosão da Segunda
Guerra Mundial, em 1939. Em 1940, Sir
Howard Florey e Ernst Chain, de Oxford,
retomaram as pesquisas de Fleming e
conseguiram produzir penicilina com fins
terapêuticos em escala industrial,
inaugurando uma nova era para a
medicina - a era dos antibióticos. Alguns
anos mais tarde, Ronald Hare, colega de
trabalho de Fleming, tentou, sem êxito,
"redescobrir" a penicilina em condições
semelhantes às que envolveram a
descoberta de Fleming. Após um grande
número de experiências verificou que a
descoberta da penicilina só se tornou
possível graças a uma série inacreditável
de coincidências, quais sejam: O fungo
que contaminou a placa, como se
demonstrou posteriormente, é um dos
três melhores produtores de penicilina
dentre todas as espécies do gênero
Penicilium; O fungo contaminante teria
vindo pela escada do andar inferior, onde
se realizavam pesquisas sobre fungos;[7]
O crescimento do fungo e dos
estafilococos se fez lentamente,
condição necessária para se evidenciar a
lise bacteriana; No mês de agosto
daquele ano, em pleno verão, sobreveio
uma inesperada onda de frio em
Londres, que proporcionou a temperatura
ideal ao crescimento lento da cultura; A
providencial entrada do Dr. Pryce no
Laboratório permitiu que Fleming
reexaminasse as placas contaminadas e
observasse o halo transparente em torno
do fungo, antes de sua inutilização.
Apesar de todas essas felizes
coincidências, se Fleming não tivesse a
mente preparada não teria valorizado o
halo transparente em torno do fungo e
descoberto a penicilina.

Em Portugal

A primeira pessoa a ser tratada com

penicilina em Portugal, foi tenente
Fernando Ramôa em outubro de 1944,
depois de ter sofrido um grave acidente
nas Lajes, nos Açores, onde estava a
cumprir serviço militar. Nessa altura,
estavam no arquipélago elementos das
tropas Aliadas, envolvidas na Segunda
Guerra Mundial, e na posse do que era,
então, um quase milagroso segredo: a
penicilina. Foi graças a ela que o tenente
conseguiu recuperar da grave infecção
decorrente do acidente e a cura pareceu
tão extraordinária que a família do
portuense preservou, durante décadas, o
frasquinho que continha a substância
salvadora. O frasco portador da primeira
penicilina administrada a um português
ficou, assim, guardado, até ser oferecida
ao Museu da Farmácia.[10]

Estrutura química

Estrutura geral das penicilinas

As penicilinas contêm um anel activo, o
anel beta-lactâmico, que partilham com
as cefalosporinas. As penicilinas contêm
um núcleo comum a todas elas e uma
região que varia conforme o subtipo.
Todas penicilinas têm a mesma
estrutura básica: ácido 6
aminopenicilanico, um anel tiazolidina
unido a um anel beta lactâmico que leva
um grupo amino livre.[11]

Mecanismo de ação
Todos os antibióticos beta-lactâmicos
(penicilinas e cefalosporinas) interferem
na síntese de parede celular bacteriana,
através de sua ligação com as enzimas
PBP. A penicilina acopla num receptor
presente na membrana interna
bacteriana (PBP) e interfere com a
transpeptidação que ancora o
peptidoglicano estrutural de forma rígida
em volta da bactéria. Como o interior
desta é hiperosmótico, sem uma parede
rígida há afluxo de água do exterior e a
bactéria lisa (explode).

O principal mecanismo de resistência de

bactérias à penicilina baseia-se na
produção de Beta-lactamases, enzimas
que degradam a penicilina impedindo
sua ação. Outro mecanismo de ação da
penicilina é a inativação do inibidor das
enzimas autolíticas na parede celular.
Isto dá, como resultado, a lise
celular.[12][13][14]

Propriedades
farmacológicas
Em relação à farmacocinética, as
penicilinas apresentam várias diferenças,
as quais definem seu uso clínico:

Benzilpenicilinas ou penicilinas
naturais;
Penicilinas resistentes às
penicilinases;
Penicilinas de amplo espectro, obtidas
por associação com inibidores de ß-
lactamase.
Benzilpenicilinas

Entre as benzilpenicilinas, a associação

da penicilina com determinadas
substâncias determina sua
farmacocinética e farmacodinâmica.[15]

Penicilina cristalina ou aquosa

Restrita ao uso endovenoso. Apresenta

meia-vida curta (30 a 40 minutos), é
eliminada do organismo rapidamente
(cerca de 4 horas). Distribuí-se
amplamente pelo organismo, alcançando
concentrações terapêuticas em
praticamente todos os tecidos. É a única
benzilpenicilina que ultrapassa a barreira
hemato-encefálica em concentrações
terapêuticas, e mesmo assim, somente
quando há inflamação.[15]

Penicilina G procaína

Apenas para uso intramuscular. A

associação com procaína retarda o pico
máximo e aumenta os níveis séricos e
teciduais por um período de 12 horas.

Penicilina G benzatina

Foi a primeira descoberta, geralmente

injetável (intra-muscular) ainda que
existam formas bucais para tratamento
dental. Ela é mal absorvida a partir do
intestino por isso a via oral não é
utilizada.
É uma penicilina de depósito, pouco
hidrossolúvel, e seu uso é
exclusivamente intramuscular. Os níveis
séricos permanecem por 15 a 30 dias,
dependendo da dose utilizada.

Penicilina V

É geralmente administrada por via oral e

é absorvida para o sangue ao nível
intestinal. Os níveis séricos atingidos por
esta preparação são 2 a 5 vezes maiores
do que os obtidos com as penicilinas G
administradas por via intramuscular e
com distribuição tecidual similar a esta.
Pode ser utilizada como terapêutica
sequencial oral na substituição das
penicilinas parenterais, exceto contra
Neisseria spp e Haemophilus spp.[15]

Aminopenicilinas

As aminopenicilinas são penicilinas

semi-sintéticas, disponíveis desde 1960,
após a adição de um grupo amino na
cadeia lateral, e de espectro de ação
mais amplo, em relação às
benzilpenicilinas. Apresentam boa
absorção, tanto oral como parenteral.[15]

As aminopenicilinas disponíveis para uso

clínico no Brasil são: Ampicilina e
Amoxacilina.

Ampicilina
Apresenta meia-vida de 1,2 horas, não
devendo ser utilizada com intervalos
maiores que 6 horas. Tem boa
distribuição em todos os
compartimentos orgânicos e atinge
concentrações terapêuticas no LCR,
líquido pleural, articulações e fluidos
peritoneais na presença de inflamação e
após administração parenteral.

Amoxicilina

Difere da ampicilina pela presença do

grupo hidroxil na cadeia benzênica. A
absorção por via oral é melhor do que a
da ampicilina. Utilizada com intervalos
de 8 horas. Alcança níveis no LCR
inferiores a ampicilina, não havendo
vantagem do seu uso para terapêutica de
pacientes com meningoencefalites
bacterianas.

Penicilinas resistentes às
penicilinases

Após o advento da penicilina G, houve

uma rápida disseminação de resistência
a esta droga, por produção de ß-
lactamases, pelos estafilococos. Assim,
foram desenvolvidas as penicilinas
resistentes às penicilinases.[15]

No Brasil, atualmente, o único

representante disponível é a oxacilina.
Oxacilina

Disponível apenas para uso endovenoso.

Apresenta metabolização hepática,
excreção renal. Atinge concentrações
liquóricas satisfatórias quando na
presença de processos inflamatórios.

Posteriormente, para ampliar a cobertura

contra os bacilos gram-negativos, foram
desenvolvidas as penicilinas chamadas
de penicilinas de amplo espectro.
Dividem-se em dois grupos:

Carboxipenicilinas (representadas por

carbenicilina e ticarcilina); e
Ureído-penicilinas (representadas por
mezlocilina, piperacilina e azlocilina).
Penicilinas de amplo espectro,
obtidas por associação com
inibidores de ß-lactamase

Apesar do desenvolvimento de toda essa

variedade de penicilinas, a produção das
ß-lactamases continuou sendo o meio
mais eficiente e comum das bactérias se
tornarem resistentes aos
antimicrobianos ß–lactâmicos.[15]

Novas estratégias foram desenvolvidas

para recuperar o espectro destes
antimicrobianos.

Os inibidores de ß–lactamases, quando

em associação com antimicrobianos ß-
lactâmicos, ligam-se às ß-lactamases.
Dessa forma, evitam a hidrólise do anel
ß–lactâmico e potencializam sua
atividade.

Identifique cada um deles:[15]

Amoxicilina - ácido clavulânico

Tanto a amoxacilina quanto o ácido

clavulânico são absorvidos rapidamente
pelo trato digestivo. Tem meia-vida de
aproximadamente uma hora. Ligação
proteica baixa (18 e 25%), com rápida
penetração na maioria dos tecidos e
líquidos extravasculares, incluindo
líquidos pleural, peritoneal e secreções
pulmonares. Apresenta excelente
atividade contra S. aureus e anaeróbios
produtores da ß-lactamases. Ativo contra
H. influenzae e Moraxella catarrhalis
produtoras de ß-lactamases.

Ticarcilina – ácido clavulânico

Ambas apresentam meia-vida de uma

hora. Atingem bom nível sérico em
ossos, líquidos biliares e articulares.
Embora atravesse a barreira
hematoliquórica na presença de
inflamação, esta combinação não deve
ser utilizada para tratamento de
infecções neste sítio. Esta associação
está indicada em infecções graves
causadas por E. coli, Klebsiella spp.,
Proteus spp., Enterobacter spp.,
Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.,
Providencia spp., S. aureus oxacilina
sensível, e Bacteroides fragilis.

Ampicilina – sulbactam

A relação é de 2:1 e a dose total de

sulbactam não deve ultrapassar a 4g por
dia. Meia-vida de uma hora para ambas
as drogas. Mais de 75% desta
associação é eliminada por via renal.
Ambos penetram bem tanto nos tecidos
como nos líquidos extravasculares. No
líquido peritoneal atinge 90% da
concentração sérica. Na presença de
meninges inflamadas atinge bom nível
liquórico, porém a correlação clínica
precisa ser melhor avaliada. A ampicilina
quando em associação com sulbactam é
ativa contra cepas produtoras de ß-
lactamases incluindo S. aureus, H.
influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Proteus
spp., Providencia spp., Klebsiella spp. e
anaeróbios. Não tem atividade contra P.
aeruginosa ou cepas de
enterobacteriaceas indutoras de ß-
lactamases. Já existem relatos de cepas
de E. coli resistentes a esta associação.

Piperacilina – tazobactam

A proporção da associação é de 8:1.

Após 30 minutos da infusão a meia-vida
é de 0,7 a 1,2 horas. Apresentam boa
distribuição tecidual e em líquidos
orgânicos, incluindo pulmões, pele,
mucosa intestinal, vesícula e líquidos
biliares. Atinge baixos níveis no LCR na
ausência de inflamação. Ativa contra
todas as cepas de S. aureus oxacilina
sensível, estreptococos e enterococos. O
tazobactam aumenta a atividade da
piperacilina contra enterobacteriaceas
produtoras de ß-lactamases, H.
influenzae, N. gonorrhoeae, e M.
catarrhalis. A maioria das P. aeruginosa é
resistente a essa associação. “In vitro” e
“in vivo” todos os anaeróbios gram-
positivos e negativos são suscetíveis à
combinação de piperacilina e
tazobactam, mas essa associação não
apresenta vantagem em relação às
outras associações com inibidores de ß-
lactamases para os anaeróbios.
Usos terapêuticos
É a primeira escolha para infecções
bactérianas causadas por organismos
Gram-positivos e outros que não sejam
suspeitos de resistência.

É geralmente eficaz contra espécies

Gram+ ou de Streptococcus, Clostridium,
Neisseria, e anaérobiose excluindo
Bacteroides. Usa-se em casos de
meningite bacteriana, bacterémia,
endocardite, infecções do tracto
respiratório (pneumonia), faringite,
escarlatina, sífilis, gonorreia, otite média
e infecções da pele causadas pelos
organismos referidos.
A Penicilina já não é a primeira escolha
em infecções por Staphylococcus devido
a resistência disseminada nesse género.

Pneumonias

Agente mais freqüente: S. pneumoniae é

o agente mais freqüente das
pneumonias adquiridas na
comunidade.[15] Droga de escolha: as
penicilinas permanecem como opção
para tratar estas infecções, porém as
penicilinas não têm atividade contra
agentes intracelulares (atípicos) e devem
ser avaliadas com cuidado em regiões
com alta resistência à penicilina. Outros
agentes freqüentes: Haemophilus
influenzae é um dos agentes mais
freqüentes de pneumonia em idosos e
crianças menores de 4 anos. A
resistência deste microrganismo às
penicilinas varia entre 5 a 30%, conforme
a localidade.

As penicilinas anti-pseudomonas
(piperacilina/tazobactam), entre outras,
são opções para o tratamento:

Pneumonias de repetição dos

portadores de fibrose cística
(geralmente causado por
Pseudomonas spp.);
Tratamento das pneumonias em
pacientes internados em instituições
 para idosos, alcoólatras ou
desnutridos (geralmente causadas por
bacilos gram-negativos);
Pneumonia associada à assistência à
saúde.

Otites e sinusites

Agentes usuais: Nas crianças menores

de cinco anos, os agentes usuais são
H. influenzae e S. pneumoniae.[15]

Opção: aminopenicilinas geralmente em

combinação com ácido clavulânico.

Em processos crônicos: a cultura de

secreções é importante, podendo estar
presentes os estafilococos, bacilos
gram-negativos e anaeróbios. Neste
 caso, devem ser usadas penicilinas
com atividade anti-estafilocócica e
anti-pseudomonas.
Em pacientes diabéticos: com a
cronificação dos processos
infecciosos, surge a Pseudomonasspp,
como agente freqüente, sendo
necessário o uso de penicilinas anti-
pseudomonas.

Faringites e epiglotites

Agente mais freqüente: em pacientes

não neutropênicos, o agente mais
freqüente deste tipo de infecção é o S.
pyogenes (Streptococcus ß-hemolítico,
do grupo A).[15]
 Drogas de escolha: as penicilinas G e V
ou aminopenicilinas. O uso de
ampicilina com inibidor de beta-
lactamase ou cefalosporina de terceira
geração está indicado.
H. influenzae: nas epiglotites, em
crianças e às vezes nos adultos
jovens, o H. influenzae é o
microrganismo envolvido e pode
desencadear bacteremia, sendo neste
caso tratadas como infecções
potencialmente graves, com
terapêutica parenteral.

Infecções cutâneas

Estreptococo: a maioria destas

infecções é causada por
 estreptococos, em particular as
infecções superficiais.
Estafilococo: algumas infecções
cutâneas, as mais profundas, que
surgem em pacientes diabéticos e as
da região da face.
Pós-trauma, são devidas ao
estafilococo. Neste caso, deve-se
utilizar penicilinas resistentes às
penicilinases: oxacilina é a terapêutica
mais recomendada.

Meningites bacterianas

Agentes causadores mais freqüentes*:

N. meningitides, S pneumoniae e H.
influenzae.
 Drogas de escolha*: penicilina
cristalina em altas doses é uma boa
opção terapêutica de germes
sensíveis.

Efeitos indesejados

Reações de hipersensibilidade

A penicilina não tem efeitos secundários

significativos, mas pode raramente
causar reações alérgicas e até choque
anafilático nos indivíduos
susceptíveis.[15]

Sintomas iniciais nesses casos podem

incluir eritemas cutâneos disseminados,
febre e edema da laringe, com risco de
asfixia. A sua introdução por injeção no
organismo também é conhecida por ser
dolorosa.

Toxicidade: Geralmente as penicilinas

apresentam pouca toxicidade, mas
suas reações de hipersensibilidade
são freqüentes, ocorrendo em até 8%
dos pacientes.
Variações: podem variar desde uma
simples reação urticariforme até
choque anafilático.
Agentes: É mais comum com as
benzilpenicilinas, entretanto, pode
ocorrer com qualquer penicilina.

Manifestações cutâneas
São bastante variáveis, desde eritema
difuso, “rash” cutâneo, placas
urticariformes, até raramente a síndrome
de Stevens-Johnson. Estas reações
geralmente são tardias e ocorrem em 1 a
10% dos pacientes. Podem ser
acompanhadas por eosinofilia e febre.
As aminopenicilinas são as mais
associadas com estas reações
dermatológicas.[15]

Toxicidade Renal

A nefrite intersticial alérgica pode

ocorrer, sendo mais freqüente com a
oxacilina. Acompanha–se de febre,
“rash”, eosinofilia e hematúria.[15]
Toxicidade hematológica

São incomuns, mas anemia hemolítica e

trombocitopenia devem ser lembradas. A
leucopenia é dose e tempo-dependente.
Desordens hemorrágicas podem surgir
por efeito similar às aspirinas, por
alteração da agregação plaquetária.[15]

Neurotoxicidade

Convulsões e abalos musculares podem

ocorrer com altas doses de penicilinas
quando na presença de insuficiência
renal.[15]
 Atenção: As convulsões são refratárias
aos anticonvulsivantes e cessam
apenas com a retirada do
antimicrobiano.

Outros

Além disso uso prolongado ou em altas

doses pode causar deplecção da flora
normal no intestino e suprainfecção com
espécie patogénica.[16]

Fármacos derivados
Existem muitos antibióticos derivados
por métodos químicos industriais da
penicilina, constituindo as penicilinas
semi-sintéticas:
 Amoxicilina, Ampicilina e Pivampicilina
têm maior espectro de ação, e são
eficazes contra mais tipos de
organismos.
Flucloxacilina é mais resistente à beta-
lactamase (uma penicilinase).
Carbenicilina, Aziocilina, Ticarcilina
são eficazes contra espécies de
Pseudomonas, especialmente a
P.aeruginosa, que são importantes
patogénios do meio hospitalar.[17]

Fleming e Churchill
Não passa de um boato a história de que
a família de Alexander Fleming teria
salvo a vida de Winston Churchill duas
vezes: a primeira vez, quando o menino
Winston teria sido salvo de afogamento
(por Alexander ou seu pai), o que teria
feito com que o pai de Winston, como
agradecimento, tivesse pago os estudos
do jovem Alexander, e, na segunda vez,
quando a penicilina (descoberta por
Fleming) foi usada para curar Churchill
de pneumonia. A história foi inventada
por Arthur Gladstone Keeney: nem o
quase afogamento pode ser confirmado,
nem Churchill foi tratado por penicilina, e
sim por sulfadiazina.[18]

Excreção
As penicilinas são eliminadas por
secreção tubular nos rins.
Produção industrial por
processos fermentativos
Como é possível observar, a penicilina é
um antibiótico de extrema importância
para a indústria farmacêutica, visto que é
amplamente utilizado no tratamento de
diversas doenças. Para realizar a
comercialização dessa droga, deve-se,
primeiramente, produzi-la em grande
escala e, para isso, utiliza-se do processo
de produção via fermentação aeróbia do
microrganismo produtor. Para a
produção da penicilina, é necessário
realizar um inóculo do microrganismo
utilizado para que as vias metabólicas do
mesmo sintetizem o composto, sendo os
microrganismos mais utilizados nesse
caso, os fungos das espécies Penicillium
chrysogenum e Aspergillus nidulans. É
interessante destacar que, no caso da
produção de antibióticos em geral, os
meios de cultivo utilizados na
fermentação podem ser oriundos de
matérias primas derivadas de resíduos
agroindustriais. No caso da penicilina, é
comum o uso de água de milho, arroz ou
trigo como fontes de nitrogênio, como
também melaço como fonte de
carbono.[19]

Para produção dos antibióticos em geral

utiliza-se do processo fermentação
submersa com agitação, uma vez que
dessa forma facilita-se a manipulação de
maiores volumes de meio, além de que a
absorção de nutrientes e excreção de
metabólitos ocorre de maneira mais
rápida e simples, aumentando então a
produtividade do sistema. Dessa forma,
inicia-se a produção da penicilina por
meio da fermentação submersa
inoculando esporos liofilizados com alta
concentração de células, para ocorrer a
formação de agregados celulares,
denominados pellets. O inóculo passa
por uma sequência de etapas para
potencializar o crescimento das células
de forma que possa ser iniciado a
produção em grande escala no
fermentador. A Figura a seguir
representa esquematicamente o
processo de produção da penicilina em
escala industrial.[19]

Esquema representativo da produção industrial de penicilina por Processos Fermentativos.[20]

De acordo com estudos, alguns

parâmetros para a fermentação foram
determinados a fim de otimizar a
produção da penicilina, sendo esses o
crescimento aeróbio com absorção de
oxigênio a taxas de 0,4- 0,8 mM/L.min, a
temperatura ótima entre 25-27 ⁰C, e o pH
constante de 6,5, sendo o tempo total de
reação de 120 a 160 horas em reatores
de aço inox com volumes entre 40 m³ e
200 m³, para que a areação ao longo do
reator seja a adequada.[19]

Purificação de Penicilina
Após todo o processo de fermentação,
faz-se necessária a separação do
antibiótico produzido e excretado pelo
microrganismo do meio de cultivo
retirado do reator.[19] A Figura a seguir
indica as fases que devem ser
executadas para a posterior purificação
da penicilina.
Esquema representativo da produção industrial de penicilina.[21]

Como é possível perceber, o primeiro

passo a ser seguido é a filtração, para
retirada do micélio, do caldo fermentado,
seguida por duas extrações líquido-
líquido contínuas em contracorrente com
acetato de amila, butila ou
metilisobutilcetona, em condições de pH
e temperatura de 2,5 a 3,0 e 0 a 3 ⁰C
respectivamente. Logo após, o produto
obtido após essas etapas segue para
uma fase de adsorção e subsequente
filtração. Realizados esses
procedimentos, necessita-se precipitar a
penicilina desse produto obtido
anteriormente e, para isso, realiza-se
uma reação do composto com acetona,
permitindo que ocorra a precipitação.
Com isso, deve-se apenas filtrar a
penicilina precipitada para separá-la da
fração líquida e subsequente
cristalização, usando isopropanol, e
centrifugação e secagem, obtendo assim
o produto final.[19]

Ver também
Antibiótico betalactâmico

Referências
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