10/03/2020 Middle East respiratory syndrome coronavirus: Virology, pathogenesis, and epidemiology - UpToDate

Autor: Kenneth McIntosh, MD

Editor de Seção: Dr. Martin Hirsch, MD
Editor-adjunto: Allyson Bloom, MD

Divulgações dos colaboradores

Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de
revisão por pares está concluído.

Revisão de literatura atual até: fev 2020. | Este tópico foi atualizado pela última vez em: 08 de dezembro de
2019.

INTRODUÇÃO

Em setembro de 2012, foi relatado um caso de nova infecção por coronavírus envolvendo um
homem na Arábia Saudita que foi internado em um hospital com pneumonia e lesão renal aguda
em junho de 2012 [ 1 ]. Apenas alguns dias depois, um relatório separado apareceu de um vírus
quase idêntico detectado em um segundo paciente com síndrome respiratória aguda e lesão
renal aguda [ 2,3 ]. O segundo paciente desenvolveu sintomas inicialmente no Catar, mas viajou
para a Arábia Saudita antes de adoecer e depois procurou atendimento no Reino Unido [ 4 ].
Muitos casos subseqüentes e grupos de infecções foram relatados, conforme discutido abaixo.
(Veja 'Epidemiologia' abaixo.)

Este novo coronavírus, inicialmente denominado EMC coronavírus humano (para o Erasmus
Medical Center), foi nomeado coronavírus com síndrome respiratória no Oriente Médio (MERS-
CoV) [ 5 ].

Informações atualizadas sobre o MERS-CoV podem ser encontradas no site da Organização

Mundial da Saúde e no site dos Centros para Controle e Prevenção de Doenças dos Estados
Unidos .

A virologia e epidemiologia do MERS-CoV são discutidas aqui. As manifestações clínicas,

diagnóstico, tratamento e prevenção de MERS-CoV são discutidos separadamente. Os
coronavírus adquiridos na comunidade e o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave
também são revisados separadamente. (Veja "Médio Oriente coronavírus respiratório síndrome:
Manifestações clínicas e diagnóstico" e "Middle East respiratória coronavírus síndrome:
Tratamento e prevenção" e "Os coronavírus" e "síndrome respiratória aguda grave (SARS)" .)

VIROLOGIA O

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coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) é um betacoronavírus da

linhagem C encontrado em humanos e camelos que é diferente dos outros betacoronavírus
humanos (coronavírus da síndrome respiratória aguda grave, OC43 e HKU1), mas intimamente
relacionado a vários coronavírus de morcego [ 4 6-11 ]. (Veja 'Morcegos' abaixo.)

A dipeptidil peptidase 4 (DPP4; também conhecida como CD26), que está presente nas
superfícies das células epiteliais brônquicas não-ciliadas humanas, é um receptor funcional para
MERS-CoV [ 12,13 ]. A expressão de DPP4 humano e de morcego em células não aceitáveis
permite a infecção por MERS-CoV. A proteína DPP4 exibe alta conservação de sequência de
aminoácidos em diferentes espécies, incluindo a sequência que foi obtida de células-morcego.
A molécula 5 de adesão celular relacionada ao antígeno carcinoembrionário (CEACAM5) é
provavelmente um co-receptor para MERS-CoV; O CEACAM5 facilita a entrada e infecção de
células MERS-CoV quando o DPP4 está presente, aumentando a ligação do vírus à superfície
da célula hospedeira [ 14 ].

Em um estudo de suscetibilidade de linha celular, o MERS-CoV infectou várias linhas celulares

humanas, incluindo células respiratórias, renais, intestinais e hepáticas inferiores (mas não
superiores), bem como histiócitos [ 15 ]. A gama de tropismo tecidual in vitro foi mais ampla do
que a de qualquer outro coronavírus humano conhecido. Em outro estudo, as células epiteliais
brônquicas humanas eram suscetíveis à infecção [ 16 ]. O MERS-CoV também pode infectar
linhas de células não humanas de primatas, suínos, morcegos, civetas, coelhos e cavalos [
15,17,18 ]. Mais estudos são necessários para determinar se esses achados in vitro se
traduzirão em maior suscetibilidade de espécies durante infecções in vivo [ 19 ].

Devido ao grande aumento de casos na Arábia Saudita na primavera de 2014, havia uma
preocupação de que o MERS-CoV pudesse ter sofrido uma mutação para se tornar mais
transmissível ou virulento. No entanto, experimentos em cultura de células de vírus isolados
durante esses surtos não mostraram evidência de alterações na taxa de replicação viral, escape
imune, sensibilidade ao interferon ou cinética de neutralização do soro em comparação com um
vírus contemporâneo, mas filogeneticamente diferente, recuperado em Riade ou no isolado
MERS-CoV original de 2012 [ 20 ].

Análise genética - Em uma análise dos genomas completos ou parciais de MERS-CoV

obtidos de 21 pacientes com infecção por MERS-CoV na Arábia Saudita entre junho de 2012 e
junho de 2013, houve heterogeneidade suficiente para suportar várias transferências separadas
de animal para humano [ 21 ] Além disso, mesmo em um surto hospitalar em Al-Hasa, na Arábia
Saudita, havia evidências de mais de uma introdução de vírus. Ao estimar a taxa evolutiva do
vírus, os autores concluíram que o MERS-CoV surgiu por volta de julho de 2011 (95% de maior
densidade posterior de julho de 2007 a junho de 2012).

A análise filogenética durante a primavera de 2014 mostrou que os vírus de pacientes em

Jeddah, na Arábia Saudita, eram geneticamente semelhantes, sugerindo que o surto em

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Jeddah foi causado pela transmissão de humano para humano [ 20] Das 168 amostras positivas
para MERS-CoV durante o surto em Jeddah, 49% vieram de um único hospital, o King Fahd
Hospital. Os isolados de pacientes em Riyadh, na Arábia Saudita, durante a primavera de 2014
pertenciam a seis diferentes categorias, sugerindo que essas infecções resultavam do aumento
da atividade zoonótica ou transmissão de seres humanos em outras regiões. Um conjunto de
infecções observadas em um único hospital em Riyadh foi associado a um único clado,
sugerindo transmissão nosocomial. Os vírus que representam três principais clados genéticos
foram examinados quanto a suas diferenças sorológicas por neutralização da redução de placa
e foram considerados essencialmente indistinguíveis [ 22.] Uma análise de seqüências em
casos de MERS-CoV durante o primeiro semestre de 2015 reforçou a idéia de que
epidemiologicamente separam surtos (no tempo e / ou local) tendem a ser causados por vírus
de sequências genéticas bastante uniformes, mas distintas [ 23 ].

PATOGÊNESE

A patogênese da infecção por coronavírus da síndrome respiratória no Oriente Médio (MERS-

CoV) não é bem conhecida.

Derramamento de vírus e RNA - O vírus é encontrado mais facilmente em amostras do trato

respiratório inferior (aspirados traqueais, escarro ou líquido de lavagem broncoalveolar) de
pacientes sintomáticos, e esse derramamento pode persistir por várias semanas [ 24 ]. Os
estudos de derramamento de vírus indicam que as concentrações de RNA encontradas nas
secreções do trato respiratório inferior são pelo menos duas ordens de magnitude maiores do
que aquelas nas secreções do trato superior, soro ou fezes [ 25,26 ]. As cargas virais de RNA
nas secreções do trato respiratório inferior diminuem lentamente ao longo do tempo, mas o
derramamento geralmente persiste por três ou mais semanas. A magnitude e duração das
concentrações de RNA viral do trato respiratório parecem correlacionar-se com a gravidade da
doença [ 25,26 ].

O derramamento prolongado de RNA viral também foi detectado pela reação em cadeia da
polimerase (PCR) em um profissional de saúde assintomático [ 27 ]. O indivíduo foi testado
inicialmente após a exposição ocupacional ao MERS-CoV. Os testes de PCR em série
mostraram queda contínua por seis semanas. Esses achados levantam preocupações de que
indivíduos assintomáticos possam transmitir infecção a outros. Por outro lado, em outro
relatório, um profissional de saúde assintomático que eliminou o RNA viral (detectado pelo teste
de PCR) não transmitiu a infecção a 82 colegas de trabalho que tiveram contato desprotegido
de várias intensidades durante 36 horas em um ambiente hospitalar [ 28 ].

Dois pacientes tiveram resultados positivos de MERS-CoV PCR por pelo menos um mês [ 29 ].
Em um paciente que morreu de síndrome do desconforto respiratório agudo refratário e
insuficiência renal, o RNA MERS-CoV foi detectado em zaragatoas faríngeas e traqueais, bem
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como em amostras de sangue e urina até o trigésimo dia da doença. O segundo paciente teve
falência de órgãos multissistêmicos, mas se recuperou; MERS-CoV ARN foi detectada a partir
de aspirados da traqueia até os 33 rd dias de doença.

O vírus infeccioso foi isolado do trato respiratório superior de uma mulher de 27 anos,
levemente doente, 13 e 15 dias após o início da doença [ 30 ].

Por razões provavelmente relacionadas à escassez de instalações de nível 3 de biossegurança,

quase todos os estudos de derramamento viral dependeram da reação em cadeia da
polimerase com transcriptase reversa em tempo real (rRT-PCR), em vez do isolamento de vírus,
para detecção do coronavírus MERS. A relação entre o RNA detectado pela PCR e vírus
infeccioso, no entanto, não é clara. Em um estudo da Coréia do Sul, amostras respiratórias de
quatro pacientes imunocompetentes com pneumonia grave por MERS-CoV, bem como
amostras de superfícies ambientais em seus quartos de hospital, foram examinadas quanto ao
coronavírus MERS por PCR e cultura [ 31] O vírus foi cultivado a partir das vias respiratórias de
três dos quatro pacientes inscritos 18 a 25 dias após o início dos sintomas. Além disso, o vírus
foi cultivado com sucesso a partir de várias amostras ambientais, incluindo as de lençóis, um
cabide de líquido intravenoso, corrimão, uma mesa de ante-sala e um dispositivo de radiografia.
Além disso, o RNA viral foi detectado de superfícies ambientais até cinco dias após a última
PCR positiva das amostras respiratórias dos pacientes. A PCR foi muito mais sensível à
detecção de RNA do que a cultura foi para detecção de vírus em amostras ambientais (30
versus 6 testes positivos em 148 amostras, respectivamente; todos testados pelos dois
métodos).

Viremia - Ao contrário da síndrome respiratória aguda grave, na qual a viremia está presente
em cerca de 80% dos pacientes no momento da apresentação [ 32 ], a viremia foi encontrada
em apenas 7 dos 21 pacientes infectados por MERS-CoV (33%) nas amostras de plasma
obtidas no momento ou logo após o diagnóstico e testado por PCR [ 33 ]. A viremia detectável
também tem sido associada a doenças mais graves [ 33,34 ].

Distribuição dos receptores - A importância das amostras do trato respiratório inferior no

estabelecimento do diagnóstico de MERS foi reconhecida no início da epidemia. Isso pode ser
explicado pela observação de que a dipeptidil peptidase 4 (DPP4), o receptor MERS-CoV, é
expressa no epitélio do trato respiratório superior dos camelos, mas em humanos é expressa
apenas no trato respiratório inferior, mas não no trato respiratório superior. trato [ 35 ]. Isso
também pode ser um motivo para a transmissão limitada de humano para humano observada
até o momento. A expressão de DPP4 também é significativamente aumentada nas células
alveolares de fumantes e adultos com doença pulmonar obstrutiva crônica [ 36,37 ]. (Veja
'Transmissão humano a humano' abaixo.)

O DPP4 também é expresso em muitas células epiteliais e endoteliais humanas, bem como em
células T ativadas [ 38 ].

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Resposta imunológica - Um estudo imunológico de 27 pacientes hospitalizados com MERS

leve, moderada e grave demonstrou linfócitos T citotóxicos secretando interferon-gama em
resposta a proteínas virais no sangue de pacientes infectados, além de altos níveis de citocinas
inflamatórias no plasma durante a fase aguda. fase de infecção naqueles com doença
moderada e grave [ 39 ]. Além disso, como observado por outros [ 40 ], aqueles com doença
moderada ou grave produziram anticorpos neutralizantes séricos durante a convalescença,
enquanto aqueles com doença leve ou assintomática não. Os níveis de vírus no sangue ou no
trato respiratório não foram medidos.

Histopatologia - Houve poucos relatos de autópsias ou biópsias de pacientes com MERS. A

autópsia relatada, realizada em um homem que morreu de insuficiência respiratória e renal 12
dias após o início dos sintomas, mostrou dano alveolar difuso e antígeno viral abundante em
pneumócitos e células epiteliais do pulmão, mas nenhum antígeno de vírus detectável nos rins
ou outros órgãos, incluindo o cérebro e o fígado [ 41 ]. Houve uma biópsia renal relatada em um
homem com infecção por MERS-CoV e insuficiência renal [ 42] A biópsia foi obtida oito
semanas após o início da doença e o vírus não foi detectado no tecido renal. O estudo
histológico microscópico eletrônico dos pulmões e renal pós-morte, realizado em um homem de
33 anos com linfoma de células T que desenvolveu MERS fatal durante a quimioterapia,
demonstrou partículas semelhantes a vírus no pulmão e nos rins, mas a identidade das
partículas não foi confirmada por imuno-histologia e a natureza e extensão da imunossupressão
não foram descritas [ 43 ].

Modelos animais - Vários modelos animais foram desenvolvidos. Ratos, furões e porquinhos-
da-índia não parecem ser suscetíveis à infecção por MERS-CoV [ 44 ]. No entanto,
camundongos nos quais o receptor DPP4 humano foi introduzido usando vetores de transgene
desenvolveram infecção fatal grave, com recuperação do vírus em alto título nos pulmões e no
cérebro [ 45 ]. Coelhos, por outro lado, são naturalmente suscetíveis à infecção por MERS-CoV;
no entanto, após a inoculação com MERS-CoV, eles eliminam vírus dos pulmões, mas
apresentam alterações histopatológicas mínimas ou sinais clínicos de infecção [ 46 ].

Vários estudos mostraram que os primatas não humanos podem ser utilizados com sucesso
como modelos animais para infecção e doença por MERS-CoV [ 47-49 ]. Em um estudo, seis
macacos rhesus foram inoculados com MERS-CoV através de uma combinação de vias
intratraqueal, intranasal, oral e ocular [ 47 ]. Dentro de 24 horas, todos os animais
desenvolveram anorexia, febre, taquipnéia, tosse, piloereção e postura curvada. As radiografias
de tórax mostraram infiltrados pulmonares localizados e aumento das marcações intersticiais.
Após a eutanásia dos animais, os exames pós-morte mostraram lesões multifocais a
coalescentes nos pulmões. A histopatologia demonstrou infiltrados de neutrófilos e macrófagos,
compatíveis com pneumonia intersticial aguda.

Em outro estudo do mesmo grupo, após a inoculação com MERS-CoV, os macacos rhesus
desenvolveram uma infecção transitória do trato respiratório inferior [ 48 ]. Sinais clínicos,
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derramamento de vírus, replicação de vírus nos tecidos respiratórios, expressão gênica,

alterações inflamatórias na histologia e perfis de citocinas e quimiocinas atingiram o pico um dia
após a infecção e diminuíram rapidamente ao longo do tempo. Nos esfregaços nasais e nas
amostras de líquido de lavagem broncoalveolar, as cargas virais também foram mais altas no
dia 1 após a infecção e diminuíram rapidamente. Dois dos três animais ainda estavam
eliminando vírus do trato respiratório no dia 6 (no mesmo dia em que foram sacrificados). O
MERS-CoV causou uma pneumonia intersticial multifocal, leve a acentuada, com replicação
viral ocorrendo principalmente nos pneumócitos alveolares tipo I e II.

Saguis infectados com MERS-CoV desenvolvem pneumonia mais grave do que macacos
rhesus [ 50 ]. Os títulos dos vírus infecciosos pulmonares foram três vezes mais altos em saguis
do que os macacos, e as infiltrações de neutrófilos foram mensuráveis mais densas.

EPIDEMIOLOGIA

Em setembro de 2012, uma nova infecção por coronavírus foi relatada no ProMed Mail, um
sistema de relatórios baseado na Internet que ajuda a disseminar informações sobre surtos de
doenças infecciosas em todo o mundo [ 1 ]. O vírus foi isolado do escarro de um homem em
Jeddah, na Arábia Saudita, que foi internado em um hospital com pneumonia e lesão renal
aguda em junho de 2012. Pouco tempo depois, apareceu um relatório de um vírus quase
idêntico detectado em um paciente no Catar com síndrome respiratória aguda e lesão renal
aguda; o paciente havia viajado recentemente para a Arábia Saudita [ 2-4 ].

Casos subseqüentes e grupos de infecções foram relatados, conforme discutido abaixo ( figura
1 ). A idade média é de 52 anos e a maioria dos pacientes é do sexo masculino [ 51 ].

Distribuição geográfica - Desde abril de 2012, mais de 2400 infecções humanas confirmadas
em laboratório com MERS-CoV foram relatadas à Organização Mundial da Saúde (OMS) [ 52 ].
O número real de casos provavelmente será maior [ 53 ]. Os casos ocorreram principalmente
em países da Península Arábica; a maioria dos casos ocorreu na Arábia Saudita, incluindo
alguns grupos de casos [ 54-58 ]. Também foram relatados casos de outras regiões, incluindo o
norte da África, Europa, Ásia e América do Norte ( tabela 1 ). Em países fora da Península
Arábica, os pacientes desenvolveram doenças após retornar da Península Arábica ou através
de contato próximo com indivíduos infectados.

Casos e clusters - Alguns casos e clusters notáveis são resumidos da seguinte forma:

● O caso-índice foi um homem em Jeddah, na Arábia Saudita, hospitalizado com pneumonia

em junho de 2012 [ 4 ]. Ele desenvolveu síndrome do desconforto respiratório agudo
(SDRA) e lesão renal aguda e morreu; MERS-CoV foi isolado de seu escarro.

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● Em setembro de 2012, um coronavírus quase idêntico foi detectado em um homem que

também apresentava síndrome da angústia respiratória aguda e lesão renal aguda,
necessitando de internação na unidade de terapia intensiva [ 2,59,60 ]. Ele inicialmente
desenvolveu sintomas no Catar, mas havia viajado recentemente para a Arábia Saudita e
procurou atendimento no Reino Unido [ 4 ].

● Os dois primeiros casos confirmados foram posteriormente relatados na Jordânia [ 61,62 ].

Ambos os pacientes morreram durante um conjunto de doenças respiratórias agudas em
abril de 2012, que incluiu 10 profissionais de saúde. Os testes sorológicos sugeriram que
sete contatos hospitalares sobreviventes tinham infecção por MERS-CoV.

● Vários casos ocorreram em indivíduos fora da Península Arábica que haviam viajado para a
Península Arábica no passado recente ou que tiveram contato próximo com um paciente
com MERS que retornou recentemente da Península Arábica [ 63,64 ].

● Em abril de 2013, um conjunto de 23 casos confirmados e 11 casos prováveis de MERS-

CoV foi detectado em Al-Hasa, na província oriental da Arábia Saudita [ 65 ]. Quase todos
os casos estavam diretamente ligados à exposição pessoa a pessoa, a maioria deles nas
unidades de hemodiálise (nove casos) ou terapia intensiva (quatro casos) de um único
hospital. Havia apenas dois casos comprovados em profissionais de saúde e apenas três
membros da família (todos que haviam visitado o hospital) foram infectados apesar de uma
pesquisa com mais de 200 contatos domiciliares.

● Um aumento acentuado no número de casos foi relatado na Arábia Saudita e nos Emirados
Árabes Unidos em março e abril de 2014 [ 66-70 ]. Dos mais de 500 casos relatados, a
maioria representou surtos hospitalares nas cidades de Jeddah, na Arábia Saudita (255
casos), Riad (45 casos), Tabuk e Madinah e na cidade de Al Ain, Abu Dhabi, Emirados
Árabes Unidos, e incluiu casos em profissionais de saúde, pacientes admitidos por outros
problemas médicos, visitantes e equipe de ambulância. Até 75% dos casos durante esse
período pareciam ter sido adquiridos devido à exposição a pessoas conhecidas por
estarem infectadas [ 71] No entanto, não há evidências claras da transmissão sustentada
de MERS-CoV de humano para humano em ambientes comunitários. Muitas das infecções
secundárias que ocorreram nos profissionais de saúde eram levemente sintomáticas ou
assintomáticas, mas 15% dos profissionais de saúde apresentaram doença grave ou
morreram [ 68 ].

● O primeiro caso nos Estados Unidos ocorreu em um profissional de saúde americano na

casa dos sessenta anos que morava e trabalhava em Riyadh, na Arábia Saudita, mas
viajou para Indiana em abril de 2014, onde se apresentou para atendimento [ 72-74 ]. Um
segundo caso importado nos Estados Unidos foi confirmado em maio de 2014 na Flórida,
em um indivíduo que estava visitando da Arábia Saudita [ 72,75,76 ].

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● Um grande surto ocorreu na Coréia do Sul em maio de 2015; o caso índice era um homem
que havia viajado recentemente para o Bahrein, Emirados Árabes Unidos, Arábia Saudita e
Catar [ 77 ]. No início de julho de 2015, um total de 185 casos secundários e terciários
havia sido relatado entre contatos domiciliares e hospitalares; 36 mortes foram relatadas [
55,78-81 ]. Um caso ocorreu em um homem que viajou para a China após a exposição a
dois parentes com infecção por MERS-CoV; esse paciente é o primeiro caso relatado na
China [ 78 ].

● Um surto de 130 casos ocorreu em um hospital em Riyadh, na Arábia Saudita, em julho e

agosto de 2015 [ 82 ].

● Outros surtos hospitalares e aglomerados domésticos ocorreram posteriormente na Arábia

Saudita [ 51,83,84 ].

Possíveis fontes e modos de transmissão - os camelos dromedários parecem ser o

principal hospedeiro animal para o MERS-CoV (consulte "Camelos" abaixo). A presença de
grupos de casos sugere fortemente que a transmissão de humano para humano também ocorre
[ 64,65,85,86 ]. Em um estudo de fatores de risco para infecção "primária" (ou seja, infecção
que não era claramente rastreável à exposição a uma pessoa com infecção conhecida por
MERS-CoV), 34 casos primários (de 535 infecções comprovadas que ocorreram na Arábia
Saudita durante oito meses de 2014) foram comparados com 116 controles pareados por idade,
sexo e vizinhança [ 87] A análise multivariável indicou que o contato direto com os camelos nos
14 dias anteriores, diabetes mellitus, doenças cardíacas e tabagismo foram todos
independentemente associados à doença por MERS-CoV. Além disso, a idade e o sexo dos
casos primários (principalmente homens mais velhos) correspondem à população envolvida no
cultivo de camelos [ 88 ].

A modelagem extensiva de casos na Arábia Saudita entre janeiro de 2013 e julho de 2014 levou
a uma estimativa de que 12% dos casos eram devidos à exposição a camelos e o restante à
transmissão de aglomerados de homem para homem [ 89 ]. Um exame cuidadoso, incluindo
entrevistas, de 23 dos 27 casos de 20 hospitais da Arábia Saudita durante os primeiros dois
meses de 2016 indicou que 7 tiveram exposição direta e 7 indireta ao camelo, 4 tiveram contato
com casos humanos e 5 tiveram um mecanismo desconhecido de aquisição [ 90 ].

Estudos sorológicos demonstraram baixa prevalência de anticorpos MERS-CoV em humanos

na Arábia Saudita [ 91,92 ]. Uma ampla pesquisa de anticorpos de 10.009 indivíduos
representativos da população em geral da Arábia Saudita encontrou soropositividade em 15
(0,15 por cento), exceto um dos quais residia em 5 províncias do interior (do total de 13
províncias) [ 93 ]. Em uma pesquisa separada incluída no mesmo relatório, 87 pastores de
camelo e 140 trabalhadores de matadouros foram testados, dos quais 7 (3,1%) eram
soropositivos.

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Entre 5235 peregrinos adultos de 22 países que visitaram Meca, na Arábia Saudita, para o Hajj
em 2013, nenhum teve uma reação em cadeia da polimerase (MERS-CoV) positiva da
nasofaringe; 3210 indivíduos foram rastreados antes do Hajj e 2025 foram rastreados após o
Hajj [ 94 ].

Morcegos - Estudos realizados na Europa, África e Ásia, incluindo o Oriente Médio,

mostraram que as seqüências de RNA do coronavírus são encontradas freqüentemente em
amostras fecais de morcego e que algumas dessas seqüências estão intimamente relacionadas
às seqüências de MERS-CoV [ 8-10 ]. Em um estudo da Arábia Saudita, 823 amostras de swab
fecais e retais foram coletadas de morcegos e, usando um ensaio de PCR, foram encontradas
muitas seqüências de coronavírus [ 10 ]. A maioria não estava relacionada ao MERS-CoV, mas,
notavelmente, uma sequência de 190 nucleotídeos no gene da RNA polimerase dependente de
RNA ( RdRp ) foi amplificada com 100% de identidade com um isolado de MERS-CoV clonado
do paciente-índice com infecção por MERS-CoV ; a sequência foi detectada a partir de um
pellet fecal de um Taphozous perforatusmorcego capturado em um local próximo à casa do
paciente.

O MERS-CoV cresce rapidamente em várias linhas celulares derivadas de morcegos [ 17 ].

Após a inoculação experimental, o MERS-CoV também demonstrou causar infecção
generalizada, mas assintomática, dos morcegos jamaicanos, apoiando a hipótese de que os
morcegos podem ser reservatórios ancestrais do MERS-CoV [ 95 ].

Embora os morcegos possam ser um reservatório de MERS-CoV, é improvável que eles sejam
a fonte imediata para a maioria dos casos humanos, porque o contato humano com os
morcegos é incomum [ 96 ].

Camelos - Como observado acima, é provável que os camelos sirvam como hospedeiros
para o MERS-CoV. A evidência mais forte da transmissão de MERS-CoV de camelo para
humano vem de um estudo na Arábia Saudita em que o MERS-CoV foi isolado de um homem
com infecção fatal e de um de seus camelos; o seqüenciamento de genoma completo
demonstrou que os vírus isolados do homem e de seu camelo eram idênticos [ 24 ]. O estudo
teve os seguintes resultados:

● Um homem de 44 anos, anteriormente saudável, foi internado na unidade de terapia

intensiva de um hospital em Jeddah, na Arábia Saudita, com dispnéia grave. Inicialmente,
desenvolveu febre, rinorréia, tosse e mal-estar oito dias antes da internação, e tornou-se
dispneico três dias antes da internação. Ele possuía uma manada de nove camelos
dromedários; ele visitava os camelos diariamente até três dias antes da admissão. Quatro
dos camelos estavam doentes com corrimento nasal durante a semana anterior ao início da
doença do homem. O homem aplicara um medicamento tópico no nariz de um dos camelos
doentes sete dias antes de adoecer. O paciente faleceu 15 dias após a internação.

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● As zaragatoas nasais coletadas do paciente nos dias 1, 4, 14 e 16 foram positivas para

MERS-CoV pela reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa em tempo real
(rRT-PCR). A primeira amostra nasal coletada de um camelo sintomático também foi
positiva pelo rRT-PCR; uma amostra nasal repetida coletada 28 dias depois foi negativa. As
amostras nasais que foram coletadas dos outros camelos no dia 1 (sete camelos) e no dia
28 (oito camelos) foram negativas pelo rRT-PCR. As amostras de leite, urina e retal
coletadas de todos os camelos foram negativas pelo rRT-PCR.

● Culturas de células Vero separadas, inoculadas com as primeiras amostras obtidas do

paciente e do camelo positivo para PCR, cresceram cepas de MERS-CoV, que, no
seqüenciamento do genoma completo, eram idênticas.

● Uma amostra de soro coletada do paciente no dia 1 foi negativa para anticorpos MERS-
CoV (<1:10) pelo teste de imunofluorescência, enquanto a amostra coletada no dia 14 teve
um título de anticorpo de 1: 1280. As amostras de soro emparelhadas do camelo infectado
também mostraram um aumento> 4 vezes no título de anticorpos. Quatro outros camelos
tiveram aumentos no anticorpo, e os quatro restantes tiveram altos e estáveis títulos de
anticorpos para o MERS-CoV.

Estes resultados sugerem que o MERS-CoV pode infectar camelos dromedários e pode ser
transmitido deles para humanos por contato próximo. Um surto na região de Al-Hasa, na Arábia
Saudita, pareceu originar-se de um homem de 62 anos com contato íntimo de camelo, seguido
de disseminação de homem para homem na família numerosa e em vários hospitais, resultando
em 52 casos 9 semanas com uma taxa de mortalidade de 40% [ 97] Uma pesquisa maior de
casos de MERS na Arábia Saudita com histórico de contato com animais indicou que 12,6% dos
camelos amostrados possuíam MERS-CoV detectável por PCR e 70,9% dos camelos eram
positivos para anticorpos MERS-CoV. A taxa de positividade de vírus dos camelos variou
amplamente (0 a 60%), dependendo da localização no Reino da Arábia Saudita. Nenhum dos
outros animais testados (cabras, ovelhas, gado) foi positivo [ 98 ].

Outras análises filogenéticas comparando porções do genoma de MERS-CoV obtidas de

camelos com MERS-CoV obtidas de humanos com ligações epidemiológicas aos camelos
demonstraram que os vírus eram semelhantes [ 99-102 ]. Evidências baseadas em sequências
de RNA viral de casos associados a camelos indicaram que a variabilidade genética observada
refletia a evolução do vírus na população de camelos, com transbordamentos ocasionais em
indivíduos humanos e casos humanos únicos ou surtos limitados baseados em famílias ou
hospitais [ 103 ].

Um estudo com 9 trabalhadores soropositivos e 43 soronegativos de camelos no Catar indicou

que o treinamento de camelos (em oposição aos cuidados simples com camelos), ordenha de
camelos e ausência de lavagem das mãos antes e depois de trabalhar com camelos estavam
todos associados à infecção por MERS-CoV [ 104 ]

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Estudos sorológicos também sugeriram que os camelos são uma fonte importante de MERS-
CoV:

● Das 203 amostras de soro de camelos dromedários em várias regiões da Arábia Saudita
coletadas em 2013, 150 (74%) tinham anticorpos para MERS-CoV por ensaio
imunoabsorvente ligado a enzima [ 100 ]. A taxa de soropositividade foi maior nos camelos
adultos do que juvenis (> 95% entre os camelos> 2 anos de idade versus 55% nos camelos
<2 anos de idade). Usando amostras de soro armazenadas de 1992 a 2010, os anticorpos
para MERS-CoV foram detectados em 1992. Nenhum anticorpo específico para MERS-
CoV foi detectado em ovelhas ou cabras domésticas na Arábia Saudita.

● Quase todos os camelos adultos (> 90%) de países da Península Arábica, Jordânia, Egito,
Nigéria e Etiópia mostram evidências de anticorpos de infecção prévia por MERS-CoV;
camelos adultos em outros países da região (Quênia, Burkina Faso, Marrocos, Tunísia,
Espanha, Ilhas Canárias) também são positivos ao anticorpo MERS-CoV, mas com uma
prevalência mais baixa [ 99.101.102.105-113 ]. Camelos em outras partes da Europa e nas
Américas não possuem anticorpos MERS-CoV, e nenhum outro animal doméstico testado
mostrou evidência de infecção [ 18,112 ].

Em outro estudo, três camelos dromedários inoculados com MERS-CoV por via intratraqueal,
intranasal e conjuntival lançaram grandes quantidades de vírus do trato respiratório superior [
114 ]. O vírus infeccioso foi detectado nas secreções nasais por 7 dias após a inoculação e o
RNA viral por até 35 dias após a inoculação. Em outro estudo, o RNA viral foi detectado no leite
de camelos [ 115 ].

Em um estudo de vigilância de coronavírus em camelos dromedários na Arábia Saudita, entre

maio de 2014 e abril de 2015, as espécies MERS-CoV e dois coronavírus não relacionados à
MERS co-circularam em alta prevalência, com frequentes coinfecções nas vias respiratórias
superiores [ 116] As duas espécies de coronavírus não-MERS eram geneticamente
semelhantes aos coronavírus humanos 229E e OC43. Várias linhagens de MERS-CoV estavam
presentes nos camelos, incluindo uma linhagem recombinante dominante desde dezembro de
2014 e que posteriormente levou a um surto em seres humanos em 2015. Embora os
coronavírus tenham sido detectados quase o ano inteiro nos camelos, houve uma maior
prevalência do MERS-CoV e do coronavírus tipo 229E, "alfa-coronavírus camelídeo", de
dezembro de 2014 a abril de 2015. Camelos juvenis (6 meses a 1 ano de idade) apresentaram
os níveis mais altos de infecções respiratórias por coronavírus, seguidos por bezerros <6 meses
de idade. As taxas positivas gerais de MERS-CoV dos esfregaços nasais foram de 12% e
nenhum esfregaço retal foi positivo para o MERS-CoV.

Demonstrou-se que várias cepas de MERS-CoV obtidas de camelos são semelhantes ou

idênticas a uma cepa de MERS-CoV derivada de humanos em sua capacidade de infectar
culturas ex vivo de células traqueais e pulmonares humanas [ 117 ].

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Transmissão homem a homem - Grupos de casos no Reino Unido, Tunísia e Itália e em

unidades de saúde na Arábia Saudita, Emirados Árabes Unidos, Irã, França e Coréia do Sul
sugerem fortemente que ocorra transmissão homem a homem [ 20 51,64-66,79,85,118-123 ]. O
número de contatos infectados por indivíduos com infecções confirmadas, no entanto, parece
ser geralmente limitado [ 124-127 ], particularmente no ambiente doméstico [ 128,129 ].

Exceções a isso são dois surtos hospitalares, um na Coréia do Sul em maio e junho de 2015 e
outro em Riad em julho e agosto de 2015. Nos dois surtos, houve muitos casos secundários,
alguns terciários e até quaternários. Na Coréia do Sul, foram notificados 186 casos como
resultado de um único caso importado [ 55,77-81 ]. Em Riyadh, um total de 130 indivíduos foram
infectados por cerca de 6 semanas; houve 26 casos adquiridos na comunidade e mais de 100
casos adquiridos em hospitais, incluindo profissionais de saúde, pacientes e visitantes. A
maioria das infecções adquiridas em hospitais ocorreu devido à exposição no departamento de
emergência [ 82 ].

O surto na Coréia do Sul foi o primeiro surto de MERS no qual foram identificados eventos de
superespalhadores [ 55,81 ]. Os superespalhadores são indivíduos responsáveis por um
número desproporcionalmente grande de eventos de transmissão [ 130 ]. Nesse surto, 83% dos
eventos de transmissão estavam epidemiologicamente ligados a cinco superespalhadores,
todos com pneumonia na apresentação; esses indivíduos estavam em contato com centenas de
pessoas [ 55 ]. O surto grave da síndrome respiratória aguda (SARS) em Hong Kong em 2003
também foi associado a superespalhadores. (Consulte 'Casos e grupos' acima e "Síndrome
respiratória aguda grave (SARS)", seção "Transmissão" .)

Os casos secundários tendem a ser mais leves que os primários, e muitos casos secundários
têm sido relatados como assintomáticos [ 71,128 ]. Os possíveis modos de transmissão incluem
transmissão por gotas e contato [ 131 ].

Mais da metade de todos os casos secundários confirmados em laboratório foram associados a

serviços de saúde [ 132 ]. A maioria dos casos na primavera de 2014 na Arábia Saudita foram
adquiridos através da transmissão de homem para homem em serviços de saúde,
provavelmente devido pelo menos em parte a fraquezas sistêmicas no controle de infecções [
66,67,133 ]. Uma análise filogenética de vírus isolados durante os surtos na Arábia Saudita na
primavera de 2014 é discutida acima. (Veja 'Análise genética' acima.)

Em um relatório descrevendo um surto hospitalar na Coréia do Sul em maio e junho de 2015, 37

infecções foram associadas ao caso-índice, que foi hospitalizado de 15 a 17 de maio; 25 casos
eram secundários e 11 eram terciários [ 79 ]. O período médio global de incubação foi de seis
dias, mas foi de quatro dias para casos secundários e seis dias para casos terciários. O surto
coreano também demonstrou claramente a importância dos superespalhadores, vários dos
quais foram identificados em uma análise epidemiológica e foram responsáveis por uma alta
proporção de casos [ 134] Como exemplo, um único indivíduo infectou pelo menos 70 outras

https://www.uptodate.com/contents/middle-east-respiratory-syndrome-coronavirus-virology-pathogenesis-and-epidemiology?search=corona vir… 12/27

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pessoas entre 27 e 29 de maio enquanto estava sendo tratado no departamento de emergência

de um único hospital em Seul, Coréia do Sul. Uma análise do surto coreano identificou vários
fatores de risco significativos para a transmissão: um intervalo mais longo, desde o início dos
sintomas até a imposição de precauções de isolamento, hospitalização pré-isolamento ou visita
a um pronto-socorro e uma maior concentração de vírus na amostra de secreção respiratória
obtida para diagnóstico [ 135 ].

Um surto hospitalar na Arábia Saudita também foi associado a um evento de superespalhador [

84 ]. Provavelmente, foi causada por um homem com diabetes, hipertensão e insuficiência renal
aguda cuja dispnéia foi atribuída a edema pulmonar por três dias e infectou nove profissionais
de saúde e sete pacientes antes da suspeita de MERS e foram aplicadas precauções
adequadas de controle de infecção.

A transmissão secundária também ocorreu no ambiente doméstico. No maior estudo até o

momento, 280 contatos domiciliares de 26 pacientes-índice com infecção por MERS-CoV foram
amostrados por PCR de um swab e / ou sorologia da faringe, e 12 casos prováveis de
transmissão secundária (4%, IC95% 2 a 7 por cento) [ 128] No entanto, é possível que alguns
dos casos-índice e prováveis casos secundários possam ter adquirido o MERS-CoV de uma
fonte comum, principalmente porque três dos sete contatos testaram positivo para o MERS-CoV
por PCR apenas quatro dias após o início da doença nos casos-índice. . Embora alguns casos
secundários possam ter sido perdidos porque apenas 108 de 280 contatos tinham amostras
disponíveis para testes sorológicos> 3 semanas após o início dos sintomas no caso índice, este
estudo implica que a disseminação de MERS-CoV em domicílios é incomum.

Em contraste com isso, houve uma investigação de um conjunto de infecções em uma única
família extensa contendo cinco indivíduos conhecidos infectados com MERS-CoV [ 136 ].
Setenta e nove parentes em quatro domicílios foram examinados, usando PCR de amostras do
trato respiratório superior e sorologia. Quatorze infecções adicionais foram encontradas e, no
total, 11 membros da família foram hospitalizados e 2 morreram. As transmissões ocorreram em
duas das quatro famílias: em uma, a taxa de ataques de adultos foi de 64%; no outro, foi de
42%. Na análise univariada, fatores de risco para transmissão estavam dormindo no mesmo
quarto que um paciente indexado, tocando nas secreções respiratórias de um paciente
indexado e removendo resíduos biológicos de um paciente indexado.

Em um estudo inicial que avaliou o transmissibilidade e o potencial epidêmico do MERS-CoV

com base em 55 casos confirmados em laboratório detectados até o final de junho de 2013, o
número de reprodução (R 0 ; definido como o número médio de infecções causadas por um
indivíduo infectado em um ambiente totalmente população suscetível) foi estimada entre 0,60 e
0,69 [ 137 ]. Estudos de transmissibilidade baseados em surtos hospitalares na Arábia Saudita
em 2014 e na Coreia do Sul em 2015 estimaram R 0 é entre 2,0 e 6,7 [ 138 ] e 2.0 e 7.0 [ 139 ],
respectivamente. No entanto, existe o risco de imprecisão na estimativa de R 0 valores na fase
de pré-pandemia de uma doença infecciosa emergente [ 140141]
https://www.uptodate.com/contents/middle-east-respiratory-syndrome-coronavirus-virology-pathogenesis-and-epidemiology?search=corona vir… 13/27
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INFORMAÇÃO PARA PACIENTES O

UpToDate oferece dois tipos de materiais para educação do paciente, "The Basics" e "Beyond
the Basics". As peças básicas de educação do paciente são escritas em linguagem simples, no
nível de leitura do 5º ao 6º ano, e respondem às quatro ou cinco perguntas principais que um
paciente pode ter sobre uma determinada condição. Esses artigos são melhores para pacientes
que desejam uma visão geral e que preferem materiais curtos e fáceis de ler. Além do básico,
as peças de educação do paciente são mais longas, mais sofisticadas e mais detalhadas. Estes
artigos são escritos na 10 ª a 12 ª leitura nível e são os melhores para os pacientes que querem
informações detalhadas e são confortáveis com algum jargão médico.

Aqui estão os artigos de educação do paciente que são relevantes para este tópico.
Recomendamos que você imprima ou envie por e-mail esses tópicos para seus pacientes.
(Você também pode localizar artigos de educação do paciente em vários assuntos pesquisando
"informações do paciente" e as palavras-chave de interesse.)

● Tópico básico (consulte "Educação do paciente: coronavírus da síndrome respiratória no

Oriente Médio (básico)" )

RESUMO E RECOMENDAÇÕES

● Um novo coronavírus, o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-

CoV), causando doenças respiratórias graves, surgiu em 2012 na Arábia Saudita. Muitos
casos adicionais, aglomerados e surtos de infecções por MERS-CoV foram detectados
posteriormente na Península Arábica, principalmente na Arábia Saudita ( figura 1 ).
Também foram relatados casos de outras regiões, incluindo o norte da África, Europa, Ásia
e América do Norte ( tabela 1 ). Em países fora da Península Arábica, os pacientes
desenvolveram doenças após retornar da Península Arábica ou através de contato próximo
com indivíduos infectados. (Veja 'Introdução' acima e 'Epidemiologia' acima.)

● OMERS-CoV é um betacoronavírus da linhagem C encontrado em humanos e camelos que é

diferente dos outros betacoronavírus humanos (coronavírus da síndrome respiratória aguda
grave, OC43 e HKU1), mas está intimamente relacionado a vários coronavírus de morcego.
(Veja 'Virologia' acima.)

● Em uma análise dos genomas completos ou parciais de MERS-CoV obtidos de 21

pacientes com infecção por MERS-CoV na Arábia Saudita entre junho de 2012 e junho de
2013, houve heterogeneidade suficiente para suportar várias transferências separadas de
animal para humano. Além disso, mesmo em um único surto hospitalar, havia evidências de
mais de uma introdução de vírus. (Veja 'Análise genética' acima.)

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● O número de casos na Península Arábica aumentou drasticamente em março e abril de

2014, diminuindo acentuadamente nos meses seguintes. No entanto, os casos continuam
sendo detectados. Um grande surto ocorreu na Coréia do Sul, de maio até o início de julho
de 2015; o caso índice era um indivíduo que havia viajado para a Península Arábica. Outro
grande surto começou em um hospital em Riyadh, na Arábia Saudita, no verão de 2015.
(Veja 'Introdução' acima e 'Epidemiologia' acima).

● MERS-CoV está intimamente relacionado aos coronavírus encontrados em morcegos,

sugerindo que os morcegos podem ser um reservatório de MERS-CoV. Os camelos
provavelmente servem como hospedeiros para o MERS-CoV. (Consulte 'Possíveis fontes e
modos de transmissão' acima.)

● Numerosos agrupamentos de casos e surtos (incluindo surtos associados a serviços de

saúde) sugerem fortemente que ocorra transmissão de humano para humano. Embora
alguns eventos de superespalhadores tenham sido relatados, o número de contatos
infectados por indivíduos com infecções confirmadas parece ser limitado. (Consulte
'Transmissão humano a humano' acima.)

● Informações adicionais sobre o MERS-CoV podem ser encontradas no site da Organização

Mundial da Saúde e no site dos Centros para Controle e Prevenção de Doenças dos
Estados Unidos .

O uso do UpToDate está sujeito ao Contrato de Assinatura e Licença .

REFERÊNCIAS

1. Correio ProMed: Novo coronavírus - Arábia Saudita: isolado humano; Número do arquivo:
20120920.1302733 http://www.promedmail.org/direct.php?id=20120920.1302733 (Acesso
em 22 de abril de 2013).

2. Organização Mundial da Saúde. Nova infecção por coronavírus no Reino Unido. http://ww
w.who.int/csr/don/2012_09_23/en/index.html (Acessado em 25 de setembro de 2012).

3. Wise J. Paciente com nova cepa de coronavírus é tratado em terapia intensiva no hospital
de Londres. BMJ 2012; 345: e6455.

4. Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, et al. Isolamento de um novo coronavírus de
um homem com pneumonia na Arábia Saudita. N Engl J Med 2012; 367: 1814.

5. de Groot RJ, Baker SC, Baric RS, et al. Coronavírus da síndrome respiratória do Oriente
Médio (MERS-CoV): anúncio do Grupo de Estudo de Coronavírus. J Virol 2013; 87: 7790.

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