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Seminário

Dengue

Scott B. Halstead

Lancet 2007; 370: 1644–52
Pesquisa de Apoio e
Desenvolvimento, Pediátrico
Iniciativa de Vacinação contra a Dengue,
Instituto Interno de Vacinas,
Seul, Coreia do Sul
(SB Halstead MD)
Correspondência
para: Dr Scott B Halstead, 5824
Edson Lane, Rockville, MD 20852, EUA
halsteads@erols.com
Os quatro vírus da dengue são transmitidos em países tropicais que circundam o globo. Todos podem causar síndromes autolimitadas ou graves. A
síndrome grave comum – febre hemorrágica da dengue/síndrome do choque da dengue (FHD/DSS) – é caracterizada pela permeabilidade vascular
súbita gerada por citocinas liberadas quando as células T atacam as células infectadas pela dengue. O vírus da dengue 1 tornou-se prevalente no
Havaí, onde foi transmitido pelo Aedes albopictus,
produzindo uma clássica epidemia de solo virgem, com doença clínica observada principalmente em adultos. Em Cuba e Cingapura, infecções
seqüenciais de dengue em longos intervalos produziram doenças excepcionalmente graves em adultos. Evidências sugerem que os anticorpos
neutralizantes intensificadores e de reação cruzada regulam as epidemias de dengue e a gravidade da doença. A DHF/DSS clássica surge durante as
infecções iniciais por dengue em lactentes com baixas quantidades circulantes de anticorpos maternos contra a dengue, uma observação que exclui
um papel causal exclusivo para respostas secundárias de células T. Aqui, eu reviso e discuto dados sobre diagnóstico clínico e fisiopatologia da
permeabilidade vascular e coagulopatia, tratamento parenteral de DHF/DSS e novos testes laboratoriais.

A infecção por um ou mais vírus da dengue põe em perigo cerca de 2,5
bilhões de pessoas que vivem em países tropicais e subtropicais,
principalmente em cidades grandes e pequenas. Cerca de 50 a 100
milhões de indivíduos são infectados a cada ano e, em alguns anos, até
500.000 pessoas foram internadas em hospitais.1 Estudos genéticos de
cepas de dengue silvestre fornecem evidências de que os quatro vírus
da dengue evoluíram de um ancestral comum em primatas subumanos
populações e que, há cerca de 500 anos, todos os vírus surgiram
separadamente em um ciclo de transmissão urbana humana.2
A infecção de seres humanos com qualquer vírus da dengue pode
resultar em duas síndromes bem definidas (febre da dengue e febre
hemorrágica da dengue/síndrome do choque da dengue [FHD/DSS]),
uma gama de respostas intermediárias ou nenhuma resposta clínica. A
DHF/DSS é caracterizada por um rápido início de extravasamento capilar
acompanhado de trombocitopenia, alteração da hemostasia e danos ao
fígado indicados por aumentos na aspartato aminotransferase e na
alanina aminotransferase.3 As síndromes de dengue surgem em um
continuum de gravidade: por exemplo, casos de dengue sem evidência
clara de permeabilidade vascular são geralmente acompanhados por
trombocitopenia, aumento das enzimas hepáticas e permeabilidade
vascular abaixo do limiar. maior ameaça ao desfecho fatal. Em vez disso,
os fluidos perdidos nos espaços teciduais quando não substituídos
prontamente podem levar ao choque, que, se prolongado, leva a
complicações como sangramento gastrointestinal.
O choque da dengue pode ser sutil, surgindo em pacientes totalmente
alertas, e é acompanhado por aumento
Estratégia de busca e critérios de seleção
resistência vascular e aumento da pressão arterial diastólica.
Sangramento, às vezes grave, pode acompanhar a dengue, geralmente
em adultos.7 Essas sutilezas e complicações deram origem a dificuldades
diagnósticas encontradas pelos médicos, particularmente ao aplicar as
definições de caso da OMS para identificar síndromes de dengue.8–12
Tais problemas podem ser evitados com estudos de ultrassom.
O espessamento da parede da vesícula biliar pode ser um precursor da
permeabilidade vascular clinicamente significativa em crianças com
dengue.13 Além disso, os exames de ultrassom do abdome e tórax podem
detectar com segurança o acúmulo de líquido nas cavidades serosas.14
Este método diagnóstico de baixo custo, juntamente com exame
cuidadoso para sinais físicos de colapso vascular deve aumentar muito a
confiabilidade do diagnóstico de DHF/DSS.15
A pesquisa sobre a dengue tem crescido exponencialmente, gerando
várias revisões especializadas.16–18 Este Seminário incluirá tópicos
importantes para os médicos nas áreas de epidemiologia, patogênese,
fisiopatologia, tratamento e diagnóstico de infecções e doenças por
dengue.
Epidemiologia
Os vírus da dengue continuam a expandir seu alcance, conforme
mostrado pelo movimento do vírus da dengue tipo 1 (DENV-1) no Havaí
em 2001–02 (figura 1). Este surto de dengue foi o primeiro no Havaí
desde o fim da Segunda Guerra Mundial.19 Durante um período de quase
1 ano, 122 casos sorologicamente relatados de dengue se espalharam
em Maui, Oahu e Kauai, com a doença observada predominantemente
em adultos ou adultos jovens .20 A epidemia foi única em que o vírus foi
transmitido pelo Aedes albopictus
mosquitos. Este vetor ineficiente produz um surto lento em contraste com
as epidemias agudas associadas ao Aedes aegypti (figura 2). 19 A
epidemia foi iniciada por duas variantes do vírus DENV-1 importadas por
visitantes do Tahiti, uma ilha então no auge de um grave surto de DHF/
DSS em crianças.20,22

Pesquisei no PubMed com os termos: “dengue”; "dengue"; “dengue

hemorrágica”; “febres hemorrágicas virais”; “fl avivírus”;
"resposta imune"; e “vírus da dengue” AND “resposta de anticorpos”,
“resposta de células T”, “resposta de citocinas” e “endotélio”.
Durante as últimas décadas, todos os quatro vírus da dengue foram
introduzidos sequencialmente no Taiti, estabelecendo condições pré-
requisitos para infecções secundárias por dengue.23

1644 www.thelancet.com Vol 370 10 de novembro de 2007

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Áreas com transmissão recente de dengue
Áreas infestadas com Aedes aegypti
Figura 1: Distribuição global aproximada da dengue e do Aedes aegypti em 2005
Reimpresso com permissão dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA.
O surto do Havaí ilustra as descrições dos manuais de dengue em populações
virgens – casos clássicos de dengue em adultos.
Adultos foram implicados em dois outros surtos de dengue em ilhas, em Cuba e
Cingapura. Esses surtos ilustram uma característica diferente da imunobiologia da
dengue.
O DENV-1 foi introduzido em Cuba em 1977, encontrando uma população
amplamente suscetível. Com base nos achados de inquéritos sorológicos, mais de
44% da população foi infectada.24 Apenas doença leve foi relatada, sendo os casos
mais graves de dengue. 4 anos depois, um genótipo asiático chamado vírus da
dengue tipo 2 (DENV-2) foi trazido para o país, levando a centenas de milhares de
casos evidentes de dengue, juntamente com uma estimativa de 10.000 incidências
de DHF/DSS.21 Indivíduos com idade superior a 55 anos tiveram as mesmas taxas
de infecção por DENV-1 em 1977 e DENV-2 em 1981.25 Durante a epidemia de
1981, dengue grave e mortes foram registradas em crianças e adultos, sendo as
crianças as mais afetadas.26 Após um longo período de sucesso no controle do
mosquito sem qualquer transmissão de dengue, em 1997, o genótipo asiático
DENV-2 foi reintroduzido em Santiago, Cuba. FHD/DSS foi observada apenas em
adultos—especificamente, aqueles que já haviam sido infectados com DENV-1 em
1977.27 Uma ocorrência semelhante surgiu 3 anos depois, quando o vírus da
dengue tipo 3 (DENV-3) foi trazido para Havana.28
A dengue endêmica em Cingapura em 2006 apresenta semelhanças notáveis
com a infecção em Cuba.29 Tanto em Cingapura quanto em Cuba, as taxas de
transmissão da dengue caíram durante longos períodos de controle eficaz do
mosquito.27,30 Logo após o fim da Segunda Guerra Mundial, vários vírus da dengue
eram endêmicos
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em Cingapura, produzindo DHF/DSS em crianças com casos leves ocasionais de
dengue em adultos.31,32 Em 1973, um programa intensivo de controle de A aegypti
em toda a ilha foi iniciado.33 Os casos de DHF/DSS em crianças diminuíram
constantemente e depois desapareceram , com achados de pesquisas sorológicas
mostrando que coortes sucessivas de crianças nascidas após os programas de
controle de mosquitos eram quase inteiramente não imunes à dengue.34 Essas
crianças agora atingiram a idade adulta. Apesar dos melhores esforços do programa
de controle de vetores, pequenos bolsões de mosquitos ainda persistem.30 Esses
mosquitos podem transmitir os vírus da dengue de visitantes infectados e entre
crianças e adultos de Cingapura. Muitas das pessoas infectadas em Cingapura nunca
tiveram dengue e, como esperado, surgem casos reconhecíveis de dengue,
principalmente em adultos.
No entanto, alguns adultos são imunes a um ou mais vírus da dengue devido a
infecções por dengue adquiridas antes de 1973, quando os vírus da dengue eram
altamente endêmicos. Semelhante à situação em Cuba, as infecções em pessoas
que são parcialmente imunes à dengue levam a uma mistura de casos de dengue e
DHF/DSS, quase exclusivamente em adultos.35
Em Cuba, quando os surtos de DENV-1 e DENV-2 surgiram com 20 anos de
diferença, a doença era especialmente grave e a proporção em adultos de dengue
para DHF/DSS era de 24:1.27 Pelas descrições publicadas, essa proporção pode
ser próxima à relatada em Cingapura.
Em Cuba, as taxas de letalidade e doença foram muito maiores em indivíduos
que adquiriram infecções por DENV-2 com 20 anos de diferença do que naqueles
infectados com o mesmo tipo de vírus com 4 anos de diferença.27 Conforme descrito
acima, infecções secundárias de dengue de longo intervalo podem ser responsáveis
por o misteriosamente severo
1645
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Figura 2: Imagem do mosquito Aedes aegypti
Reimpresso com permissão dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA.
casos de dengue observados em cingapurianos adultos.35,36
Trabalhadores cubanos têm procurado entender por que a gravidade
das infecções secundárias por DENV-2 aumentou à medida que o
intervalo da primeira para a segunda infecção aumentou. O DENV-2,
que causou as epidemias de 1981 e 1997 em Cuba, pertence ao
mesmo genótipo que foi associado à DHF/DSS em outras partes das
Américas.37,38 Pela análise de uma coleção armazenada de
amostras de soro, os pesquisadores observaram perda progressiva
de anticorpos neutralizantes de reação cruzada para DENV-2 em
pessoas conforme o tempo após a infecção com DENV-1 aumentou.39 neutralização cruzada substancial por anticorpos para DENV-1 pode
Descobertas de estudos relacionados na Tailândia e no Peru
mostraram que anticorpos heterotípicos neutralizantes de DENV-2
em amostras de soro coletadas antes da doença foram correlacionados heterotípicos está de acordo com as evidências citadas acima de que
com segundo Infecções por DENV-2.40,41
A cocirculação de quatro diferentes vírus da dengue no mesmo
habitat por muitos anos gera um complexo de ocorrências mediadas
por anticorpos, como proteção cruzada e aumento da infecção, que
são de interesse para modeladores matemáticos. O consenso sugere
que o aumento da infecção contribui para o padrão de surtos de
tamanho variável observados.42 Pesquisadores em Bangkok fizeram
análises filogenéticas de vírus, substituição de clados e modelagem
matemática do conjunto de dados de Bangkok e relataram que as
oscilações epidêmicas observadas de 8 a 10 anos de DENV -1 e o
vírus da dengue tipo 4 (DENV-4) podem ser atribuídos a níveis
moderados de imunidade cruzada entre esses dois tipos de vírus.43
Adotando uma abordagem teórica que combinava mecanismos
ecológicos e imunológicos, outro grupo concluiu que os padrões
epidemiológicos da dengue em Bangkok eram consistentes com um
período de imunidade cruzada de curta duração e não eram
dependentes da heterogeneidade da virulência do vírus ou aumento
dependente de anticorpos.44
Uma explicação freqüentemente dada para a ocorrência de dengue
grave é que o vírus infectante é virulento, enquanto os vírus
associados apenas à dengue são não virulentos. A virulência é melhor
compreendida como uma proporção de resultados graves para o
número total de indivíduos infectados com um organismo. Quanto
mais próxima de 1 for a proporção, mais virulento é o vírus. Por
exemplo, a raiva é uma doença virulenta clássica
1646
vírus com quase todas as infecções resultando em morte. O genótipo
americano do DENV-2 – vírus que não foi isolado de casos de FHD
– é descrito como não virulento com base em observações
laboratoriais, que mostram que mudanças na estrutura secundária do
vírus na região não traduzida de seu genoma reduzem a capacidade
´
do vírus de crescer em culturas de células e mosquitos, em
comparação com o genótipo asiático de DENV-2, que é mais
prontamente transmitido por mosquitos vetores e está associado a
surtos de DHF/DSS.45,46 Na natureza, genótipo americano Prevê-se
que o DENV-2 seja pouco transmitido por mosquitos e que a doença
da dengue em seres humanos seja leve.46 O comportamento previsto
desse vírus em mosquitos não está de acordo com as observações
reais. Em 1995, uma grande epidemia do genótipo americano DENV-2
surgiu na cidade amazônica de Iquitos, Peru. de pessoas para
mosquitos para pessoas por picadas de populações geograficamente
dispersas e geneticamente distintas de A aegypti.
Um esforço sistemático paralelo falhou em associar a gravidade da
doença com mudanças na região 3' não traduzida de qualquer um
dos 61 vírus da dengue de todos os quatro tipos coletados durante
um período de 30 anos em Bangkok.48 A observação de que o
genótipo americano DENV-2 carrega uma epítopo que permite a
explicar sua falha em produzir doença grave em pessoas imunes a
DENV-1.41 A regulação da gravidade da doença por anticorpos
a circulação de vírus da dengue controlada pela presença ou ausência
de anticorpos heterotípicos.
Patogênese Por
mais de duas décadas, os esforços para identificar os mecanismos
subjacentes ao início súbito da permeabilidade vascular e da
hemorragia têm se concentrado no papel da resposta imune das
células T. A pesquisa tem sido centrada quase exclusivamente em
infecções secundárias por dengue, ignorando assim o importante
subgrupo imunológico - casos de DHF em lactentes - que acompanha
as infecções primárias por dengue.49 Durante infecções sintomáticas
secundárias por dengue, altas concentrações de interferon ÿ são
registradas 1 a 2 dias após o início de febre.50 No final do período
febril e coincidente com o início da permeabilidade vascular, são
observadas altas concentrações de receptor solúvel de interleucina 2,
CD4 solúvel, CD8 solúvel, interleucina 2 e interferon ÿ.51 Quantidades
de receptores solúveis do fator de necrose tumoral , CD8 solúvel,
receptores solúveis de interleucina 2, interleucina 10, fator de necrose
tumoral circulante detectável ÿ e fator de inibição da migração de
macrófagos estão todos correlacionados com a gravidade da doença
da dengue.52,53 Concentrações elevadas de receptor solúvel do
fator de necrose tumoral 7554 ou fator de necrose tumoral ÿ foram
relatados repetidamente em casos de FHD.55-58
Concentrações muito altas de CCL2, uma proteína que reduz
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junções apertadas de células do endotélio vascular, foram observadas
em pacientes com DHF/DSS.59 A produção de muitas dessas citocinas
ou fatores celulares pode ser induzida in vitro por incubação de
linfócitos T humanos responsivos ao antígeno com células infectadas
por dengue, geralmente monócitos.59 –61 Os epítopos dominantes
que interagem com os linfócitos T responsivos ao antígeno são
peptídeos da proteína não estrutural da dengue NS3.62 Em uma
revisão inicial, Rothman e Ennis concluíram que, devido ao aumento
do número de células que apresentam o antígeno viral da dengue aos
linfócitos T durante uma infecção secundária, seria esperado um
aumento notável e mais rápido na quantidade de ativação de linfócitos
T.63
Uma tendência crescente tem sido atribuir a doença grave da dengue
à imunopatologia das células T. Os chamados resultados patológicos
são postulados quando uma infecção por dengue gera respostas de
células T a sequências antigênicas de dengue heterólogas.17,64
Peptídeos variantes ou ligantes peptídicos alterados induzem diferentes
sinais de ativação em linfócitos T específicos de antígeno e, assim,
modulam específicos funções efetoras das células T CD4+ e CD8+.64–
67 Uma situação análoga ao chamado pecado antigênico original foi
registrada nas respostas das células T. Durante a infecção secundária
por DENV, a expansão das células T de memória de menor avidez pré-
existentes tem precedência sobre as células T virgens, com maior
avidez para o novo sorotipo DENV.68
As células T CD8+ geradas durante a infecção se ligam fracamente
aos tetrâmeros do MHC apresentando epítopos do vírus infectante,
mas fortemente a outros epítopos, presumivelmente de vírus
encontrados anteriormente. Uma alta frequência dessas células T
mostra um fenótipo apoptótico e parece destinado a morrer antes de
controlar adequadamente a infecção.
Células T de baixa avidez que dominam a resposta a infecções
secundárias por DENV são menos do que eficientes na eliminação de
células infectadas por DENV.69
Essas hipóteses estão em desacordo com a realidade biológica de
que respostas de células T heterólogas não são necessárias para
produzir DHF em bebês. Exatamente a mesma síndrome clínica de
permeabilidade vascular grave e as mesmas concentrações de
citocinas no sangue são produzidas durante as respostas imunes
primárias da dengue em lactentes (com infecções primárias aumentadas
por dengue) como em crianças com infecções secundárias aumentadas
por dengue.70-74
Anticorpos, predominantemente da subclasse IgG1, são as únicas
substâncias imunológicas conhecidas por serem transferidas da mãe
para o feto.75 O fato de bebês do sudeste da Ásia não desenvolverem
doenças clínicas de dengue até cerca de 6 meses de idade está de
acordo com a presença de dengue amplamente reativa anticorpos
neutralizantes em amostras de soro de suas mães e a proteção
oferecida por anticorpos de dengue transferidos passivamente.76,77 A
DHF em ambos os grupos está ligada por um modelo no qual o
aumento de anticorpos leva a um aumento da massa celular infectada;
As respostas das células T e das citocinas são proporcionais a esse
estímulo antigênico.
Evidências sugerem que o aumento dependente de anticorpos resulta
da sinalização idiossincrática do receptor Fc. Quando macrófagos de
camundongos foram infectados por complexos do vírus Ross River
com anticorpos intensificadores, durante o
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fatores de transcrição de interferon de infecção, STAT1 e complexos
NFÿB foram suprimidos em vez de ativados, como visto em células
infectadas apenas com vírus. produção de óxido e aumento da
produção de interleucina 10 e virion em comparação com células
infectadas apenas com vírus.79 Espelhando esses dados in vitro, os
pacientes com DHF circulavam com concentrações reduzidas de óxido
nítrico e de interleucina 10 aumentadas no sangue. Em um estudo
separado, a abundância de transcritos do gene do interferon tipo I em
células mononucleares do sangue periférico de seis pacientes
vietnamitas com DSS foi menor do que em células de oito casos de
DHF sem choque.80
A correlação do tamanho da massa celular infectada pela dengue
com a gravidade da doença foi demonstrada muitas vezes por altos
títulos de vírus circulantes em amostras de sangue no início da doença
ou por altas concentrações persistentes no sangue de RNA viral da
dengue e proteína não estrutural 1 da dengue (NS1). 81–85
Alguns pesquisadores assumiram que, como amostras aleatórias de
soro podem ser usadas para quantificar a carga viral em infecções
crônicas por HIV, uma estratégia semelhante se aplica à dengue.86
Em uma infecção viral aguda e autolimitada, o pico de viremia fornece
a melhor estimativa quantitativa de infecção celular , mas este evento é
transitório, ocorrendo no início da infecção.81 A produção da proteína
NS1 da dengue também é paralela à infecção celular da dengue.83
A correlação da gravidade da doença com marcadores de ativação
imune (por exemplo, interleucinas 6 e 8, fator de necrose tumoral ÿ,
interferons n1 e ÿ, receptor solúvel do fator de necrose tumoral ÿ,
componentes do complemento 3a e 5a) juntamente com plaquetas
alteradas, células dendríticas, As funções dos monócitos e das células
T foram interpretadas por alguns pesquisadores para sugerir que as
respostas imunes aos componentes dos vírus da dengue podem
contribuir para processos autoimunes que resultam em DHF/DSS.
Anticorpos direcionados contra DENV NS1 reagem de forma cruzada
com plaquetas humanas e células endoteliais.87 Amostras de soro de
pacientes com DHF mostram maior atividade de ligação às plaquetas
do que aquelas de pessoas com dengue - o isotipo de autoanticorpos
plaquetários sendo IgM e não IgG.88 O autoimune a hipótese postula
que a disfunção endotelial é o resultado da reatividade cruzada entre
anti-DENV NS1 para hospedar proteínas e células endoteliais.89,90
Após a ligação às células endoteliais, o anti-DENV NS1 induz as
células a sofrerem apoptose mediada por óxido nítrico.91,92
Além disso, esses anticorpos induziram a ativação de células endoteliais
inflamatórias de interleucinas 6 e 8 e CCL2.93 NS1 pode ativar o
complemento pela via alternativa,94 um mecanismo que poderia
explicar por que a ativação do complemento foi registrada em lactentes
com DHF durante infecções primárias.95
A hipótese NS1 autoimune é contrariada pela cinética. A hipótese
NS1 autoimune é contrariada pela durabilidade dos anticorpos NS1 em
contraste com a natureza transitória da permeabilidade vascular e
distúrbios hemostáticos. Além disso, embora a cinética de
1647
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a produção de anticorpos em infecções primárias e secundárias difere
notavelmente, as mesmas diferenças não são observadas na
evolução das características fisiopatológicas da DHF em lactentes e
crianças.
Considerável atenção tem sido dada à possibilidade de que a
infecção pelo vírus da dengue nas células endoteliais seja a base da
permeabilidade vascular. Inquestionavelmente, os vírus da dengue
podem infectar células endoteliais in vitro.96-100 Esta abordagem
experimental parece pouco lucrativa porque, quando estudada
cuidadosamente, não existe evidência de infecção de células
endoteliais por dengue in vivo.101 Por outro lado, monocamadas de
células endoteliais não infectadas foram tornada permeável pelo
tratamento com citocinas geradas de várias maneiras, incluindo por
infecção de monócitos mediada por anticorpos pelo vírus da
dengue,102,103 liberação de fatores citotóxicos de monócitos
infectados por dengue, macrófagos ou células dendríticas,104–107
ou interleucina 1ÿ endógena produzida por células mononucleares
sanguíneas estimuladas com interferon e fator de necrose
tumoral.108,109
Fisiopatologia e manejo
A noção atual de ultrafiltração microvascular típica afirma que a
permeabilidade intrínseca é regulada tanto pelo glicocálix da superfície
endotelial quanto pelas próprias células endoteliais.110 Essa matriz
proteoglicana altamente aniônica está localizada na superfície luminal
de todos os leitos endoteliais vasculares, ancorada na membrana
plasmática de células endoteliais. O glicocálice tem se mostrado difícil
de visualizar por técnicas histopatológicas convencionais. Ele forma
uma barreira eletrostática, repelindo as proteínas plasmáticas
carregadas negativamente da superfície da célula endotelial,
restringindo assim efetivamente o acesso aos mecanismos subjacentes neutralizar ou prevenir vazamento, hemorragia ou ambos.111,119–
de transporte celular. Evidências preliminares de crianças com DSS
indicam que o tamanho molecular e as características de carga
determinam quais moléculas são preferencialmente perdidas da
circulação e sugerem que um distúrbio transitório na função da
camada de glicocálice endotelial pode surgir durante infecções por
dengue.111 As próprias células endoteliais são desalojadas na
circulação .112 Como a camada de glicocálice é danificada? As
possibilidades incluem o vírus da dengue, uma das proteínas não
estruturais da dengue ou um dos componentes da resposta imune à
infecção que pode interagir diretamente com a camada do glicocálice
de forma a alterar temporariamente as características da matriz de
fibras. O sulfato de heparano, um importante constituinte da estrutura
à qual o vírus da dengue pode aderir, pode desempenhar um papel
nesse processo.113 Nos poucos estudos de pacientes infectados
pela dengue em que a arquitetura endotelial foi examinada, a ausência
de anormalidades detectáveis no nível celular ou evidência de
infecção viral, apesar de distúrbios profundos na permeabilidade, dá
suporte à ideia de que o processo patológico ocorre em outro
lugar.101,114 Novas técnicas para visualizar a camada superficial do
glicocálix estão se tornando disponíveis e podem ser interessantes
neste contexto.110
A trombocitopenia está quase sempre presente em pacientes com
dengue, acreditando-se que vários mecanismos estejam envolvidos.
Supressão precoce da medula óssea combinada com
1648
o aumento da destruição periférica de plaquetas durante a fase febril
e convalescente inicial da doença da dengue pode levar a
trombocitopenia profunda, com nadirs de plaquetas tão baixos quanto
5.000 células por ÿL registrados em alguns casos.115,116
No entanto, durante o período de recuperação, o número de plaquetas
aumenta rapidamente à medida que a produção aumenta na medula
agora hipercelular. Na ausência de sangramento substancial (ou seja,
sangramento suficiente para justificar a consideração de transfusão
de sangue), não existe evidência para mostrar que as transfusões
profiláticas de plaquetas melhoram o resultado, mas conferem um
risco muito definido de complicações agudas e de longo prazo.117
Alterações importantes na pressão arterial ocorrem à medida que
a DSS piora, incluindo aumento da resistência vascular periférica com
diminuição do débito cardíaco e pressão venosa central normal ou
baixa.118 O choque não se deve à insuficiência cardíaca congestiva,
mas ao acúmulo venoso. Com o aumento do comprometimento
cardiovascular, a pressão diastólica aumenta em direção à sistólica e
a pressão de pulso se estreita. Por fim, ocorre a descompensação e
ambas as pressões desaparecem abruptamente.
O manejo bem-sucedido da dengue grave depende da regulação
meticulosa de fluidos parenterais e colóides durante o período de
aumento do vazamento vascular, juntamente com o gerenciamento
proativo de sangramento importante, caso essa situação se
desenvolva.3 O médico deve lembrar que todos os fluidos
administrados serão reabsorvidos e fl uidos pode resultar em
sobrecarga de fluido. A consideração cuidadosa dos riscos associados
a qualquer intervenção também é essencial para que decisões
informadas e racionais sejam tomadas. A pesquisa clínica metódica
pode fornecer dados inestimáveis nos quais basear diretrizes de
gerenciamento para o futuro e projetar intervenções específicas para
122 Descobertas de uma comparação randomizada duplo-cega de
três fluidos para a ressuscitação de 383 crianças vietnamitas com
DSS mostrou que o lactato de Ringer foi suficiente para ressuscitar
bebês com doença moderadamente grave.122 No entanto, se a
doença evoluir para choque grave, a administração de dextran 70 ou
6% de amido de hidroxietil estabilizará o volume vascular e a pressão
sanguínea em maioria dos casos. Tendo em vista as reações
adversas associadas ao uso de dextran, o amido pode ser preferível
para este grupo, embora o dextran 1 possa ser administrado
imediatamente antes do dextran 40 ou 70, agindo como um inibidor
de hapteno impedindo que as moléculas de dextran 40 ou 70 formem
imunocomplexos tóxicos. 123
A coagulopatia associada às infecções por dengue é bem descrita,
mas infelizmente os mecanismos subjacentes ainda não estão claros.
Sangramento grave ocorre apenas raramente em crianças (quase
invariavelmente em associação com choque profundo) e complicações
trombóticas não são observadas. Um aumento no tempo de
tromboplastina parcial ativada e uma redução nas concentrações de
fibrinogênio são achados bastante consistentes, juntamente com a
trombocitopenia, e essas anormalidades se correlacionam com a
gravidade geral.124,125 No entanto, a evidência de coagulação
intravascular disseminada clássica na maioria dos pacientes não é
convincente.125,126 Concentrações dos marcadores pró-coagulantes
são aumentados em algum grau (geralmente leve), com reduções
substanciais nas quantidades de
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proteínas anticoagulantes, mas os achados com relação à via fibrinolítica são conflitantes. Em
Teste de neutralização de redução de placa
geral, os dados indicam aumento da atividade fibrinolítica, e essa ocorrência pode sugerir uma
Inibição da hemaglutinação
interação direta entre o vírus e o plasminogênio, uma das proteínas-chave nessa via. IgM e IgG ELISA
testes rápidos

Isolamento de vírus

técnicas moleculares
Vários grupos observaram a presença de anticorpos de reação cruzada de plasminogênio Choque
ELISA de captura de antígeno da dengue
durante e após a infecção por dengue. A liberação de sulfato de heparano ou sulfato de Hemorragia anticorpos da dengue

condroitina (moléculas semelhantes em estrutura à heparina que podem imitar sua função

como anticoagulante) do glicocálice também pode contribuir para o quadro geral.111 Na Mosquito
morder
maioria dos pacientes com dengue, a coagulopatia é relativamente menor e se resolve dentro
Febre
de alguns dias enquanto o vírus é eliminado. No entanto, em algumas crianças, geralmente

aquelas com choque grave, esses distúrbios menores são agravados pelos efeitos da viremia

hipotensão prolongada e hipóxia tecidual, e ocorre hemorragia importante, geralmente do trato

gastrointestinal. Nesses pacientes, provavelmente ocorre coagulação intravascular disseminada –2 0 2 6 8 10 12

–4 4
verdadeira. Até o momento, poucas informações estão disponíveis sobre a coagulopatia em
dia de doença
adultos, mas o sangramento parece ser mais proeminente nesse grupo, às vezes sem choque.

A investigação sistemática da dengue em adultos pode ser valiosa. Figura 3: Evolução da infecção por dengue e tempo de diagnóstico
Publicado com permissão de Timothy Endy, Syracuse University, Syracuse, NY, EUA.

Devido ao desejo de médicos e pacientes por um diagnóstico durante o período febril,

tentativas estão sendo feitas para otimizar e simplificar a PCR. Com primers NS3 aninhados

específicos para gênero e sorotipo, um grupo foi capaz de identificar o vírus infectante em 80%

dos pacientes com dengue; quase todas as amostras de soro positivas foram obtidas dentro

de 5 dias após o início da febre.129 Alternativamente, o RNA da dengue pode ser detectado

Diagnóstico O rapidamente com iniciadores para todos os quatro vírus da dengue em uma etapa TaqMan de

diagnóstico da dengue divide-se em dois estágios: estágio I, febre e viremia acompanhadas de transcriptase reversa em tempo real-PCR.130

antígenos NS1 no sangue; e estágio II, o período pós-febril inicial com duração de algumas

semanas, quando os anticorpos IgM e IgG estão em excesso. Durante a infecção primária, a

viremia coincide mais ou menos com a febre (figura 3). No entanto, durante uma infecção

secundária, a duração da viremia pode ser de 2 ou 3 dias, enquanto a presença de antígenos Um teste barato, rápido, sensível e específico é necessário para diagnosticar a dengue

NS1 no sangue dura um pouco mais. durante a fase febril.

Um desses testes é comercializado pela BioRad (Hemel Hempstead, Reino Unido) e usa um

anticorpo monoclonal NS1 específico do grupo da dengue em um formato ELISA para detectar

A importância diagnóstica dos dois estágios da infecção por dengue deve ser compreendida o antígeno NS1 da dengue no sangue. Este teste confirmou 85% das amostras de soro

pelo médico. Normalmente, a detecção de anticorpos recém-formados (IgM) não é possível até positivas para PCR.131 A sensibilidade foi aumentada quando a captura do antígeno NS1 foi

que a viremia termine ou após o desaparecimento da febre. As síndromes de dengue diferem combinada com um teste para detectar anticorpos NS1. A cinética do aparecimento de

na apresentação. Na dengue, devido ao início agudo da febre e mal-estar, os pacientes antígenos NS1 no sangue (títulos de pico nos dias 6–10 após a febre) foi estudada em um

geralmente procuram atendimento médico nos primeiros 2 dias de febre. Nesta fase, o grupo de pacientes com infecção por DENV-1.132 Receptores NS1 artificiais implantados em

diagnóstico só é possível pela detecção de vírion, RNA ou proteínas da dengue no sangue. O um microchip reutilizável podem capturar e identificar NS1 quase instantaneamente, oferecendo

diagnóstico sorológico não será positivo até a defervescência (ou seja, redução da febre; figura possível diagnóstico à beira do leito de infecção contínua pelo vírus da dengue.133 NS1 pode

3). Se um teste sorológico for solicitado, o paciente deve ser solicitado a retornar para uma ser usado em um teste baseado em ELISA para substituir a detecção de antígenos virais,

segunda amostra de sangue assim que a febre passar. Em indivíduos com DHF/DSS, a tornando possível o diagnóstico de causas específicas durante infecções primárias e

permeabilidade vascular é reconhecida geralmente na defervescência, momento em que o teste caracterização precisa de dengue primária e secundária infecções.134 Finalmente, uma palavra

sorológico de captura de IgM deve ser positivo, mas os testes para detectar vírions, RNA da de alerta sobre o uso de sangue adsorvido em papel de filtro para testes diagnósticos. Uma

dengue ou proteínas da dengue podem ser negativos. Os testes sorológicos comerciais de quantidade substancial de anticorpos IgM-dengue é perdida na adsorção, reduzindo a precisão

dengue na maioria dos países não estão sujeitos a controle de qualidade. diagnóstica e a sensibilidade desta técnica.135

Em um estudo no qual uma amostra de soro de uma série de pacientes foi testada, um teste

ELISA de captura de IgM comercial para dengue teve uma alta taxa de resultados falso-

positivos.127 Uma alternativa aparentemente atraente é o uso do ensaio imunocromatográfico No entanto, os anticorpos IgG não são adsorvidos ao papel de filtro, permitindo seu uso em

rápido para detectar antígenos virais . estudos soroepidemiológicos de prevalência de anticorpos contra dengue ou para detecção de

respostas IgG durante infecções secundárias por dengue.

Alguns testes comerciais são de baixa sensibilidade.128

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Seminário
Declaração de conflito de interesse
SBH é diretor do Programa de Pesquisa e Desenvolvimento de Apoio da Iniciativa de
Vacina contra a Dengue Pediátrica, um programa do International Vaccine
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www.thelancet.com Vol 370 10 de novembro de 2007