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Revista Internacional de
Pesquisa Ambiental
e Saúde Pública

Artigo

Colangite Esclerosante Primária: Carga de Doença e

Mortalidade Usando Dados do Registro Nacional de
Doenças Raras na Itália
Marco Carbone1,*, Yllka Kodra2, Adele Rocchetti2, Valério Manno3, Giada Minelli3,
Alessio Gerussi1, Vincenzo Ronca1 , Federica Malinverno1, Laura Cristoferi1,
Annarosa Floreani4 , Pietro Invernizzi1, Susana Conti3e Domenica Taruscio2
1 Divisão de Gastroenterologia, Centro de Doenças Hepáticas Autoimunes, Rede Europeia de Referência em
Doenças Hepatológicas (ERN RARE-LIVER), Departamento de Medicina e Cirurgia, Universidade de Milão-
Bicocca, 20126 Milão, Itália; a.gerussi@campus.unimib.it (AG); vincenzo.ronca@unimi.it (VR);
federica.malinverno@unimib.it (FM); laura.cristoferi@unimi.it (LC); pietro.invernizzi@unimib.it (PI) Centro
2 Nacional de Doenças Raras, Istituto Superiore di Sanita,00161 Roma, Itália; yllka.kodra@iss.it (YK);
adele.rocchetti@iss.it (AR); domenica.taruscio@iss.it (DT)
3 Serviço de Estatística Istituto Superiore di Sanita,00161 Roma, Itália; valerio.manno@iss.it (VM);
giada.minelli@iss.it (GM); susanna.conti@iss.it (SC)
4 Departamento de Cirurgia, Oncologia e Gastroenterologia, Universidade de Pádua, 35100 Pádua, Itália;
annarosa.floreani@unipd.it
* Correspondência: marco.carbone@unimib.it

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Recebido: 20 de março de 2020; Aceito: 26 de abril de 2020; Publicado: 29 de abril de 2020 ---

Abstrato:Introdução:Os estudos sobre a epidemiologia da colangite esclerosante primária (CEP) baseiam-se

principalmente em centros de referência terciários; e são séries de casos retrospectivos suscetíveis aviés de seleção.
O objetivo deste estudo foi estimar a incidência; sobrevivência e causa de mortalidade de PSC em Itália; usando
dados de base populacional.Métodos:Os dados coletados do Registro Nacional de Doenças Raras (RNMR) e do Banco
Nacional de Mortalidade (NMD) foram integrados e analisados.Resultados:Identificamos 502 casos de incidentes
PSC. A taxa bruta de incidência entre 2012 e 2014 foi de 0,10 por 100 mil indivíduos. Sessenta por cento eram do
sexo masculino; as médias de idade no início da doença e no diagnóstico foram 33 e 37 anos; respectivamente;
destacando um atraso diagnóstico médio de 4 anos. A taxa de mobilidade inter-regional foi de 12%. A sobrevida em
dez anos foi de 92%. Em 32% dos casos a causa da morte foi biliar; 12% morreram de câncer biliar ou de vesícula
biliar.Conclusões:Para doenças raras como PSC; estudos de coorte de base populacional são de suma importância.
As taxas de incidência de PSC em Itália são marcadamente mais baixas e a sobrevivência muito mais longa do que as
notificadas no ensino terciário; série de centro único. Além disso; o atraso no diagnóstico e a mobilidade inter-
regional dos pacientes realçam a necessidade de aumentar a sensibilização para a doença e de realocar recursos
entre as regiões italianas no âmbito do Serviço Nacional de Saúde

Palavras-chave:doenças raras; Colangite esclerosante primária; epidemiologia; registro; doença hepática

autoimune; doença hepática colestática

1. Introdução

A colangite esclerosante primária (CEP) é uma doença colestática rara que afeta os ductos biliares intra e extra-
hepáticos e afeta significativamente a qualidade de vida, a morbidade e a mortalidade.1–4].
Pode ocorrer em qualquer idade e tem leve predominância masculina. O curso da doença é altamente variável e não existe
tratamento disponível com eficácia comprovada em interromper a progressão da doença. Isto pode resultar em insuficiência hepática
terminal e, como tal, a CEP é uma das principais indicações para transplante de fígado (TH). Na Europa, a CEP é responsável por 9% das
indicações de TH. O tempo médio de sobrevivência até a morte ou TH é de 12 anos [3].

Internacional J. Meio Ambiente. Res. Saúde pública2020,17, 3095; doi:10.3390/ijerph17093095 www.mdpi.com/journal/ijerph

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A maioria dos estudos epidemiológicos sobre CEP são séries de casos retrospectivos baseadas em séries de
referência terciária com vieses de seleção relevantes [5]. Estudos de base populacional, que incluem todos os casos
em uma área geográfica definida, fornecem estimativas mais precisas da incidência, sobrevivência e taxa de
mortalidade do indivíduo com CEP. Normalmente, têm sido utilizadas múltiplas abordagens de localização de casos,
incluindo inquéritos, relatórios laboratoriais, bases de dados de histologia hepática, registos de transplantes e
certidões de óbito. Apenas poucos estudos de base populacional foram realizados e limitam a população investigada a
algumas dezenas de pacientes, relatando taxas de incidência que variam de 0 a 1,6 por 100.000 habitantes. Um estudo
populacional em grande escala realizado em 2013 na Holanda relatou uma incidência de 0,5 por 100.000 e uma
prevalência pontual de 6,0 por 100.000 [6].
Até onde sabemos, não houve estudos epidemiológicos em PSC realizados na Itália. Realizamos um
estudo de base populacional utilizando o Registro Nacional Italiano de Doenças Raras para avaliar a incidência,
taxa de sobrevivência e causa de mortalidade de pacientes com CEP.

2. Materiais e métodos

2.1. Fontes de dados e população do estudo

Foram utilizadas duas fontes de dados: o Registo Nacional Italiano de Doenças Raras; e a Base de Dados
Nacional de Mortalidade fornecida pelo Instituto Nacional de Estatística da Itália.

2.2. Registro Nacional Italiano de Doenças Raras

O Registo Nacional Italiano de Doenças Raras (RNMR), estabelecido pelo Decreto Ministerial de
18 de maio de 2001, n. 279, é administrado pelo Centro Nacional de Doenças Raras (do Instituto
Nacional de Saúde da Itália [7,8]. Previa a criação de uma rede de centros formalmente designados
(FDC) com experiência reconhecida em doenças raras (RD), denominada Rede Nacional de Doenças
Raras. As FDCs da Rede Nacional de Doenças Raras poderiam realizar o diagnóstico confirmatório
das DR, a assistência clínica e o tratamento gratuitamente e garantir uma melhor gestão eficaz dos
pacientes. O RNMR é um instrumento científico e institucional de base populacional capaz de
fornecer informações úteis para o planejamento em saúde, vigilância epidemiológica, melhoria da
governação da Rede Nacional de Doenças Raras, tanto a nível nacional como regional. O RNMR
reflete a estrutura do Sistema Nacional de Saúde italiano, que está organizado em diferentes
organismos públicos que trabalham a nível local, regional e nacional.

As autoridades regionais procedem normalmente à designação da sua FDC com base em critérios
relacionados com a competência no diagnóstico, cuidados e tratamento das DR e com a disponibilidade de
serviços complementares adequados. Os FDCs passam por monitoramento periódico (anual) por cada
autoridade regional para garantir que cumpram os critérios de designação [7,8]. Os FDC, concebidos a nível
nacional, aplicam-se também a fazer parte da Rede Europeia de Referência (ERN), implementada a nível da UE.
A RER é uma rede que liga prestadores de cuidados de saúde e centros especializados com o objetivo de
melhorar o acesso ao diagnóstico, ao tratamento e à prestação de cuidados de saúde de elevada qualidade aos
doentes com DR. Atualmente, os FDC que cumprem os critérios europeus fazem oficialmente parte de redes
específicas de RER RD, incluindo a RER dedicada às doenças hepáticas raras (ERN RARE-LIVER) [9].
Os centros da FDC “alimentam” os Registros Regionais (RR) com dados dos pacientes com DR (Figura S1). Este é o nível
intermediário regional de fluxo de dados. Cada RR, estabelecido por leis regionais específicas, comunicou um conjunto de
dados comum à RNMR para cumprir seus objetivos, que inclui:

• Identificadores pessoais do paciente: nome, sobrenome, local e data de nascimento, sexo e código de identificação
nacional, representado pelo Código Fiscal Local de residência do paciente
• Nome da DR diagnosticada (definida de acordo com os códigos de isenção listados no MD 279/2001)
• Nome da FDC que realizou o diagnóstico, com localização geográfica
• Data de início da doença (primeira evidência de icterícia, coceira ou testes de função hepática anormais)
• Data do diagnóstico
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• Tratamento de medicamentos órfãos

A transmissão de dados é assegurada pelo desenvolvimento de uma TI personalizada. A TI está

estruturada com uma arquitetura de três níveis capaz de conectar o FDC, RRs e RNMR de acordo com os mais
rigorosos requisitos legais nacionais e europeus para garantir a segurança e proteção dos dados pessoais dos
pacientes. O sistema é acessível por diferentes utilizadores: (1) pelos médicos que trabalham na FDC, que
introduzem dados nos RR, (2) operadores identificados em cada RR que são responsáveis pela validação dos
dados dos seus FDC correspondentes, e (3) operadores envolvido na gestão do RNMR a nível central
responsável pelo controle de qualidade em todas as bases de dados. Cada usuário recebe um nome de usuário
e uma senha pessoais, garantindo diferentes perfis pessoais. O processo de transmissão de dados dos RR para
os RNMR ocorre através de um canal temporário aberto para o efeito garantindo que os dados pessoais são
transmitidos separadamente dos dados sensíveis. Os dados pessoais e sensíveis são armazenados em
servidores separados do serviço informático do Instituto Nacional de Saúde, protegidos por firewalls avançados
e sistemas tecnológicos. Os RR devem transmitir lotes de dados relativos aos diagnósticos confirmados feitos
pelos seus FDC ao RNMR duas vezes por ano, sistematicamente durante janeiro e julho do ano civil [7,8].
A RNMR faz o levantamento das patologias previstas na Portaria Ministerial 279/2001, isentas de
participação nos custos, que não é exaustiva de todos os RD. Os critérios de inclusão na lista de DR são
caracterizados por critérios de raridade (prevalência inferior a 5 por 10.000 pessoas), condições clínicas graves,
alto nível de invalidez e despesas dispendiosas com tratamento. Os PSC pertencem à lista de DR isentos de
participação nos custos, com código de isenção específico (RI0050). Todos os casos com PSC codificados com
RI0050 foram selecionados do RNMR durante o período do estudo (1985-2014). Os indivíduos foram incluídos
no momento do diagnóstico de CEP e acompanhados até o final do período do estudo (até dezembro de 2014)
ou até o óbito para determinar seu estado vital e causa da morte.
O procedimento de garantia de qualidade do conjunto de dados comum é implementado e inclui duas
fases. A primeira fase foi um procedimento de garantia de qualidade realizado por cada RR, antes de enviá-los à
RNMR. A segunda fase foi realizada na base de dados central da RNMR, após a fusão dos dados dos RR. A
garantia de qualidade avalia vários aspectos da qualidade dos dados, como controle de registros duplicados,
valores ausentes, valores de dados imprecisos ou inconsistentes. A data do diagnóstico foi relatada como a
data da primeira constatação do diagnóstico de DR ou como a data em que o diagnóstico foi formalmente
certificado e notificado pelas FDCs [7,8]. Para avaliar a validade das estimativas epidemiológicas, as taxas
brutas obtidas para todo o país foram comparadas com as deduzidas da literatura.

2.3. O Banco de Dados Nacional de Mortalidade

A Base de Dados Nacional de Mortalidade (NMD) é gerida pela Unidade de Serviço Estatístico do Instituto
Nacional de Saúde e baseia-se em dados fornecidos pelo Instituto Nacional de Estatística em Itália. O NMD cobre todo
o país italiano e contém apenas uma causa básica de morte para todas as pessoas que morreram de 1999 a 2014 [7,8
].
A Classificação Internacional CID-10 (implementada a partir de 2003 no sistema de informação de saúde italiano)
é utilizada para classificar as causas das mortes. O K83.0 da CID-10 foi utilizado para codificar os casos de mortalidade
com CEP. CID-10. Este código não é específico para CEP, pois identifica um grande grupo de pacientes com colangite,
que inclui outras doenças específicas como segue: Colangite SOE, ascendente; primário; recorrente; esclerosante;
secundário; estenosante; supurativa e não é possível distinguir a CEP de outros tipos de colangite. Para todos os casos
de mortalidade, as causas de morte foram analisadas e apresentadas pelas principais categorias de doenças da
classificação CID-10.

2.4. Ligação de registos entre o Registo Nacional de Doenças Raras italiano e a Base de Dados Nacional de Mortalidade

Uma ligação determinística entre RNMR e NMD foi alcançada para avaliar o estado vital e as
causas de morte dos casos incluídos no NMD; sendo realizada pela Unidade de Estatística do
Instituto Nacional de Saúde, no âmbito do Programa Nacional de Estatística Italiano, que fornece
informação estatística oficial de interesse público a nível nacional. A ligação acima mencionada é
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está em conformidade com o Regulamento Geral de Proteção de Dados (UE 2016/679) e sua aplicação nacional pelo
Decreto Legislativo 08/10/2018, n.101.
Os métodos de ligação foram realizados em duas etapas: a primeira chave de ligação utilizada foi a variável
código fiscal (código de identificação administrativa italiano); caso o código fiscal estivesse faltando no NMD, uma
segunda chave de ligação utilizada foi constituída pelo nome, sobrenome e data de nascimento.
Para estudar o estado de vida dos pacientes, foi levada em consideração a variável data do diagnóstico, pois
naquele momento os pacientes certamente estavam vivos.

2.5. Diagnóstico do PSC e Definições do Estudo

O diagnóstico de CEP é clínico e baseado em achados específicos na colangiopancreatografia por

ressonância magnética (CPRM), juntamente com testes de função hepática anormais. Para chegar ao
diagnóstico de CEP, o médico deve excluir causas potenciais de colangite esclerosante secundária (trauma,
cirurgia, isquemia, etc.). Feito o diagnóstico, é concedido ao paciente um código de isenção (RI0050) específico
para a doença, que permite ao paciente cobrir despesas de saúde daquela doença específica. Todos os
pacientes com código RI0050 apresentam CEP.
Definimos um caso incidente como um paciente que foi recentemente diagnosticado com CEP na RNMR durante
um determinado ano. Na análise de sobrevida, o registro do estudo foi o momento do diagnóstico de CEP. O ponto
final foi a morte. Os indivíduos que não atingiram o evento “óbito”, foram censurados na data do bloqueio da base de
dados (31 de dezembro de 2014).
O atraso no diagnóstico foi definido como o tempo desde a “data dos sintomas iniciais da CEP” até a “data
do diagnóstico”.

2.6. Análise Estatística

A incidência foi calculada dividindo o número total de casos incidentes por toda a população italiana
num determinado ano. A taxa bruta de incidência de CEP foi analisada entre 2012 e 2014, pois a RNMR
atingiu a cobertura nacional completa em 2012. O modelo ANOVA foi utilizado para comparar a média de
idade ao diagnóstico, média de idade de início e atraso diagnóstico em homens e mulheres.
Durante o período do estudo (1985-2014), a probabilidade de sobrevivência e o intervalo de confiança (IC) de
95% foram estimados de acordo com o método de Kaplan-Meier. O teste log-rank foi utilizado para comparar a
probabilidade de sobrevivência entre os sexos. A mobilidade inter-regional foi determinada como a taxa de pacientes
que se deslocam da sua região de residência para outra região onde o paciente recebeu cuidados.
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SPSS 24.0 e SAS.

3. Resultados

3.1. Características do paciente

Durante o período do estudo (1985-2014), um total de 502 casos incidentes de PSC foram identificados em Itália,
com uma população de 60.795.612 (31 de dezembro de 2014, fonte do Instituto Nacional de Estatística Italiano). Os
médicos incluíram casos de CEP diagnosticados retrospectivamente desde 1985, antes da data de criação por lei do
RNMR em 2001. O estado vital não poderia ter sido avaliado para todos os casos de CEP, uma vez que a base de dados
nacional de mortalidade cobre um período de 1999 a 2014.
As principais características demográficas e clínicas dos pacientes com CEP são relatadas na Tabela1. Resumidamente,
302 (60,2%) eram homens com uma proporção homem/mulher de 1,5:1. A média de idade no início da doença foi de 32,7 anos
(DP = 17,1) e a média de idade no momento do diagnóstico foi de 36,9 anos (DP = 17,5). O atraso diagnóstico médio foi de 4,0
anos (DP = 5,6). Com base na distribuição quartil, 75% dos casos tiveram 5,9 anos e 30% tiveram 0,33 anos de atraso no
diagnóstico. Não houve diferenças estatisticamente significativas na idade de diagnóstico, idade de início e atraso no
diagnóstico entre homens e mulheres (p>0,005).
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Tabela 1.Características demográficas e clínicas de indivíduos com colangite esclerosante primária (1985–
2014) registrados no Registro Nacional Italiano de Doenças Raras.

Vivendo Morto Total

Amostra 477 25 502

Sexo (M:F) 1,5:1 1,8:1 1,5:1
M 286 16 302
F 191 9 200
Pediátrico (0–17) 45 0 45
Adulto (18–65) 381 16 397
Idoso (>65) 50 9 59
Idade na inscrição (média) Idade no 42,7 61,4 43,6
momento do diagnóstico (anos) Média
36,9 53,2 37,7
Mediana 38,9 49,0 39,7
Desvio padrão 17,5 15,5 17,8
Idade do sintoma inicial (anos)
Média 32,7 48,5 33,5
Mediana 32,8 44,9 33,8
Desvio padrão 17.1 20.4 17.6
Atraso no diagnóstico (anos)
Média 4,0 3.1 4,0
Mediana 1.2 0,3 1.2
Desvio padrão 5.6 6.2 5.6

3.2. Incidência

A taxa bruta de incidência anual de PSC em 2012–2014 é mostrada na Figura1, Mesa2e Tabela S1. O
número médio de novos pacientes com CEP registados anualmente entre 2012 e 2014 foi de 62. Com base nos
dados de registo de residentes do Instituto Nacional de Estatística italiano, a incidência anual bruta média
calculada foi de 0,10 por 100.000 pessoas (IC 95%: 0,08–0,13) . A incidência bruta não mudou durante o período
de observação, passando de 0,09 (IC 95%: 0,68–0,11) em 2012 para 0,1 (IC 95%: 0,07–0,12) por 100.000
habitantes em 2014. As taxas de incidência específicas por idade são mostradas na Tabela3.

Figura 1.Incidência bruta de colangite esclerosante primária por 100.000 indivíduos nos anos 2012–
2014 estratificada por sexo.
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Mesa 2.Incidência de casos de colangite esclerosante primária e taxa bruta de incidência por 100 mil
indivíduos de 2012 a 2014.

Casos de Incidência Total Taxa bruta de incidência por

Ano IC 95%
com PSC População 100.000 indivíduos
2012 56 59685227 0,09 0,68–0,11
2013 71 60782668 0,12 0,88–0,14
2014 59 60795612 0,10 0,07–0,12
2012–2014 186 60421169 0,10 0,08–0,13

Tabela 3.Taxa de incidência de colangite esclerosante primária e taxa de incidência específica por idade por
100.000 indivíduos de 2012 a 2014.

Incidência Total Média populacional Taxa de incidência

Faixas etárias 2012 2013 2014
Casos (2012–2014) /2012–2014)

0–10 anos 3 2 2 7 18.360.804 0,04

11–20 anos 3 3 1 7 17.131.081 0,04
21–30 anos 8 5 12 25 17.325.974 0,14
31–40 anos 11 14 6 31 25.149.480 0,12
41–50 anos 19 21 16 56 29.103.037 0,19
51–60 anos 7 12 11 30 24.163.079 0,12
61-70 anos 2 10 7 19 20.617.527 0,09
71-80 anos 2 4 3 9 16.497.870 0,05
80+ 1 0 0 1 10.110.768 0,01
Total 56 71 58 185 17.8459.620 0,10

3.3. Mortalidade

Dos 502 pacientes, 460 estavam vivos em 31 de dezembro de 2014 e 25 morreram. Para 17 dos 502
pacientes, o estado vital não pôde ser determinado. Durante o estudo, ocorreram 25 mortes, das quais 12
(48%) foram relacionadas à CEP. As características dos indivíduos que faleceram e a causa da morte são
mostradas na Tabela S2.Resumidamente, a “colangite” foi listada como causa básica de morte em 8 casos
(32%); o câncer da vesícula biliar ou do trato biliar foi listado como causa básica de morte em 3 casos (12%).
Todas as mortes foram de adultos com idade entre 35 e 86 anos.
Ao incluir todas as causas de mortes na análise, a taxa de sobrevivência foi de 92% aos 10 anos do diagnóstico e
de 82% aos 20 anos. As curvas de Kaplan-Meier não mostraram diferença significativa entre homens e mulheres nos
tempos estimados de sobrevivência a partir do diagnóstico (p-valor obtido do método de teste log-rank = 0,67) (Figura
2).
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Figura 2.Sobrevida de pacientes com CEP desde o diagnóstico estratificada por sexo (n = 485).

3.4. Mobilidade Inter-regional

Observamos que 61 pacientes (12%) daqueles que receberam o código de isenção para cobertura de saúde
gratuita se deslocaram para regiões diferentes daquela onde residem.

4. Discussão

A maioria dos estudos epidemiológicos sobre CEP foi realizada em centros de referência terciários, o que os
torna propensos a vieses de seleção e incapazes de obter dados epidemiológicos precisos.4]. Até agora, apenas seis
estudos populacionais de alta qualidade foram realizados, descrevendo apenas algumas dezenas de pacientes para
cada estudo e relatando taxas de incidência que variam de 0 a 1,6 por 100.000 habitantes. O maior estudo da Holanda
descreveu uma coorte de 590 pacientes com CEP identificados em 44 hospitais em uma grande área geograficamente
definida da Holanda, compreendendo 50% da população (8 milhões) [6].
Em nosso estudo, apresentamos um dos maiores estudos de base populacional sobre CEP, realizado utilizando
o Registro Nacional Italiano de Doenças Raras. A coorte inclui 502 pacientes com PSC identificados a nível nacional em
toda a população italiana de 60 milhões. Relatamos uma taxa de incidência no período 2012-2014 de 0,10 por 100.000
pessoas, que permaneceu estável durante o período do estudo. A maior incidência de CEP foi observada em
indivíduos do sexo masculino e na faixa etária de 41 a 50 anos.
No nosso estudo, as taxas de incidência de CEP foram mais baixas em comparação com as relatadas em outras
coortes populacionais na Europa. Mais detalhadamente, em 2010, Lindkvist et al. relataram a epidemiologia da PSC
em uma população adulta em Vastra Gotaland, uma região no sul da Suécia com uma população definida de cerca de
1,5 milhão, no período de 1992–2005 [10]. Identificaram 199 casos incidentes de PSC e relataram uma incidência anual
de 1,22 por 100.000 na população adulta total. Para encontrar casos, utilizaram registros de pacientes internados e
ambulatoriais em todos os departamentos de medicina interna e cirurgia de todos os hospitais da região, utilizando
uma busca informatizada de códigos relevantes de acordo com a versão CID9 e CID-10 (códigos 576 e K830,
respectivamente). . Em 2008, um estudo do Reino Unido baseado no banco de dados de pesquisa de prática geral
realizado entre 1991 e 2001 identificou 149 casos incidentes e relatou uma incidência de PSC de 0,41 por 100.000
pessoas-ano [11]. Em 2017, Liang et al. identificou 250 pacientes incidentes com PSC usando o UK Clinical Practice
Research Datalink. A incidência padronizada por idade de CEP foi de 0,68 por 100.000 pessoas-ano e a prevalência
padronizada por idade foi de 5,58 por 100.000 durante 1998 a 2014 [12]. Em 2013, Boonstra et al. [6] relataram uma
coorte holandesa de 590 pacientes com CEP, resultando em uma incidência de 0,5 por 100.000. Utilizaram quatro
bases de dados hospitalares independentes: uma rede nacional e um registo abrangente de histopatologia e
citopatologia nos Países Baixos; uma fatura hospitalar
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sistema; relatórios de colangiografia retrógrada endoscópica em bancos de dados de endoscopia; e listas

pessoais de médicos assistentes. O estudo inscreveu indivíduos em 44 hospitais a partir de 2000, numa área
geograficamente definida de seis províncias adjacentes, compreendendo 50% da população holandesa.
Nossos dados estão de acordo com os relatados por Escorsell et al. na Espanha em 1994 [13]. Eles pesquisaram
33 hospitais em toda a Espanha para determinar o número de pacientes com PSC de 1º de janeiro de 1984 a 31 de
dezembro de 1988. Vinte e três centros, de 12 regiões espanholas, cobrindo uma população de 19,23 milhões,
responderam ao questionário. Eles identificaram 43 pacientes com uma incidência anual global de 0,07 por 100.000.

A sobrevida média estimada até a morte relacionada ao TH ou à CEP encontrada no presente estudo é muito maior em
comparação com relatos anteriores. Analisamos a morte por qualquer causa como desfecho para a análise de Kaplan-Meier. A
taxa de sobrevivência foi de 92% aos 10 anos e 82% aos 20 anos. Estes números são definitivamente melhores do que os
relatados em estudos, incluindo coortes de referência terciária, de aproximadamente 60% aos 10 anos, mas também do
estudo holandês de base populacional, que relatou uma sobrevida em 10 anos de aproximadamente 80%. Como não existem
abordagens terapêuticas, esta diferença pode sugerir um fenótipo de doença ou história natural diferente. Em nosso estudo,
a doença tem predominância masculina, embora possa acometer homens e mulheres.

Para além das sugestões epidemiológicas, os dados de registo baseados na população também podem fornecer
um quadro abrangente para avaliar as variações nacionais nas infra-estruturas de saúde no diagnóstico e nos
resultados de saúde de doenças raras, como a PSC. Observamos uma distribuição heterogênea da incidência de PSC
por região, variando de 0,2 por 100.000 habitantes em Basilicata (576.619 habitantes em 31 de dezembro de 2014) a
3,7 por 100.000 habitantes na Provincia Autonoma di Bolzano (518.518 habitantes em 31 de dezembro de 2014). As
diferenças na incidência geográfica devem ser influenciadas por vários factores: a cobertura geográfica do registo e a
taxa de subnotificação de dados são os mais plausíveis; no entanto, os componentes biológicos ou ambientais não
podem ser excluídos.
Destacamos um atraso diagnóstico médio de 4 anos. É digno de nota que não houve mudança no uso de ferramentas
de diagnóstico durante o período do estudo. Há um debate aberto sobre como melhorar o atraso no diagnóstico de pacientes
com doenças raras, que é em média de 4,8 anos [14]. Para muitos doentes com doenças raras, a sua “odisseia diagnóstica”
pode estar parcialmente relacionada com um encaminhamento tardio por parte dos médicos de cuidados primários,
especialmente se os doentes apresentarem sintomas comuns como fadiga e comichão; mais importante ainda, vários centros
clínicos, especialidades e investigações estão envolvidos após o encaminhamento.
Descrevemos a mobilidade inter-regional, com 12% dos pacientes em geral mudando-se para outras regiões. A
mobilidade inter-regional dos pacientes é um fenómeno com importantes consequências sociais e económicas e diz
respeito à equidade social e territorial, à reafectação de recursos entre regiões, bem como ao papel do governo
central e regional no âmbito de um sistema de Serviço Nacional de Saúde. Tais fenómenos podem ser ainda mais
comuns nas doenças raras, onde apenas alguns centros especializados estão disponíveis no território nacional.

Um ponto forte do estudo é a utilização de uma ferramenta potencial para capturar casos de doenças raras a
nível nacional, como num registo de base populacional. Para isso, é essencial incluir todos os casos de pacientes
existentes porque a completude é de importância crítica. O Registo Italiano é o primeiro registo populacional
implementado na Europa e é uma ferramenta útil para gerar indicadores de saúde relacionados com um número
considerável de doenças raras, e não com condições específicas. A nível europeu, apenas estão disponíveis alguns
registos de doenças raras a nível da população. A NRRD está agora implementada em todas as regiões italianas, com
variações consideráveis de incidência em todo o território italiano, mas a qualidade e a integralidade dos dados
ainda precisam de ser melhoradas.
Certas possíveis limitações metodológicas do estudo devem ser levadas em consideração. No presente estudo,
utilizamos o código de isenção exclusivo e específico da doença RI0050 para identificação do paciente. A fiabilidade
dos códigos de isenção depende principalmente dos requisitos de codificação impostos aos prestadores pelo sistema
de saúde. Como a codificação detalhada do código de isenção RI0050 é um pré-requisito para o reembolso de todos
os procedimentos diagnósticos e intervenções específicas para CEP, a ocorrência de um código único para uma
doença pode ser considerada suficiente e específica para identificar um paciente. Mesmo com um
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Se utilizarmos uma ferramenta poderosa, como um registo nacional de doenças raras baseado na população, existe sempre a
possibilidade de perder alguns casos e, portanto, subestimar ligeiramente a taxa de incidência. Isto pode estar relacionado
com um fraco desempenho de cada FDC na notificação dos novos casos em cada registo regional. Obviamente, alguns casos
podem ter passado despercebidos, porque as fases iniciais da CEP podem não apresentar quaisquer sintomas.
Além disso, como as doenças inflamatórias intestinais não estão incluídas em um código específico para o
RNMR, não pudemos explorar a associação de doenças inflamatórias intestinais com CEP. Por fim,
considerando o período limitado do estudo analisado em nosso trabalho, e com base na difícil identificação do
melhor momento para TH em CEP e na aplicação heterogênea de pontos extra-MELD em CEP na prática clínica,
realizando uma comparação minuciosa com dados epidemiológicos de outros países não é simples.

5. Conclusões

Fornecemos as primeiras estimativas de incidência de CEP em Itália, que são marcadamente inferiores às
relatadas anteriormente, principalmente nos países nórdicos. Isto mostra que as diferenças na carga da doença
podem ser verdadeiras e podem estar relacionadas com um gradiente Norte-Sul relatado de doenças hepáticas
autoimunes. Devemos, no entanto, ser capazes de ter comparações sólidas entre estudos baseados em critérios
uniformes de localização de casos e diagnósticos que possam superar as possíveis limitações causadas por diferentes
graus de conhecimento, particularmente para condições raras. Relatamos atraso no diagnóstico e mobilidade inter-
regional, que representam um desafio para o sistema de saúde. Por fim, relatamos uma sobrevida mais longa em
comparação com coortes de centros de referência terciários, exemplificando o efeito do viés de seleção, mas também
em comparação com coortes de base populacional, o que pode sugerir um fenótipo ou curso de doença diferente.
Extensos estudos de base populacional são necessários para estabelecer com precisão a epidemiologia e o curso da
doença em pacientes com CEP.

Materiais Suplementares:Os itens a seguir estão disponíveis on-line emhttp://www.mdpi.com/1660-4601/17/9/3095/s1,

Figura S1: Fluxo de dados no Registro Nacional de Doenças Raras italiano, Tabela S1: Distribuição regional de casos incidentes
com colangite esclerosante primária e taxa de incidência por 100.000 indivíduos durante 2012–2014 na Itália., Tabela S2:
Características de 25 indivíduos com esclerosante primária colangite que morreu.

Contribuições do autor:MC, PI, DT, SC conceberam a pesquisa; YK, AR, VM, GM coletaram e analisaram os dados; MC,
PI, AG, VR, FM, LC, AF interpretaram os resultados do estudo; MC, AR, YK escreveram o primeiro rascunho do artigo.
Todos os autores aprovaram a versão final do manuscrito.

Financiamento:Esta pesquisa foi financiada pela Fondazione Italiana per la Ricerca in Epatologia (FIRE); a Associazione
Italiana Ricerca Colangite Sclerosante (AIRCS); ao Ministério da Saúde italiano pelas subvenções PE-2016-02363915 e
GR-2018-12367794.

Conflitos de interesse:Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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