UM BREVE HISTÓRICO NO MUNDO E NO BRASIL

Há séculos é sabido que as reações adversas a medicamentos causam

morbidade e mortalidade significativas. Em 400 a.C., Hipócrates relatava que os
fármacos nunca deveriam ser prescritos, a menos que os pacientes fossem
minuciosamente examinados (Lee, 2009).
Segundo Cowen; Helfand (1990), Hipócrates (460-370 a.C.) defendia que
“primeiro não cause mal” (primum no nocere), e os gregos usavam o nome
phármakon (remédio), cuja acepção primordial emana da natureza de remédio e
veneno, ou seja, um medicamento que cura pode também causar dano à saúde.
Galeno (131-201 d.C.), por sua vez, advertia para os potenciais efeitos tóxicos de
qualquer medicamento. O médico Rhazes, na Pérsia antiga (860- 932 d.C.),
mencionava as associações medicamentosas desnecessárias (STORPIRTIS et al.,
2008).
Em 1785, quando William Withering descreveu os benefícios da digitális,
também identificou quase todos os seus efeitos adversos e demonstrou como sua
toxicidade poderia ser minimizada por meio dos cuidados com a titulação da dose
(LEE, 2009).
As primeiras demonstrações dos efeitos tóxicos ou indesejáveis dos
medicamentos datam de 1880 com o uso de clorofórmio. Essa substância foi
originalmente utilizada como anestésico, apesar de estudiosos da época
desconhecerem seu mecanismo de ação. Mais tarde, devido a relatos de morte
súbita provavelmente devido à fibrilação ventricular atribuídos ao clorofórmio, esse
medicamento foi novamente substituído pelo éter.
Já em 1922, o Medical Research Council realizou uma pesquisa formal sobre
icterícia seguida do uso de arsênico para tratar sífilis. Em 1937, cem pessoas
morreram nos EUA por insuficiência renal devido uso de elixir de sulfanilamida, que
possuía o veículo dietilenoglicol, causador da reação
Assim, em 1938, o governo americano passou a exigir testes de toxicidade
pré-clínica, além de dados clínicos sobre segurança antes da comercialização. Em
1950, os EUA ainda não haviam dado importância à possibilidade de surgimento de
novas reações adversas, quando foi evidenciado casos de anemia aplásica em
pacientes utilizando cloranfenicol.
Em 1954, 100 pessoas morreram após tomar o medicamento Stalinon®,
utilizado no tratamento da furunculose, pois o mesmo continha estanho
(STORPIRTIS et al., 2008). No início de 1960, ocorreu a catástrofe da talidomida
após descobrir-se um grande número de casos de focomelia (um importante defeito
congênito de membros) em crianças expostas in útero; tal acontecimento serviu de
catalisador para o desenvolvimento, em todo o mundo, da legislação sobre a
segurança dos fármacos (LEE, 2009).
A talidomida foi propagandeada e prescrita com um hipnótico “seguro” para
mulheres grávidas. Porém, milhares de bebês nascidos de mães que tomaram o
medicamento, durante a gravidez, apresentaram focomelia e micromelia, sendo que
dos 4.000 casos, 15% não sobreviveram (STROM, 2000 in STORPITIS et al., 2008).
O desastre da Talidomida afetou 300 bebês no Brasil.
Devido ao problema da talidomida, a décima sexta Assembleia Mundial de
Saúde realizada em 1963 reafirmou a necessidade de ações precoces para a
promoção de uma rápida disseminação da informação sobre reações adversas a
medicamentos.
Assim, em 1968 a Organização Mundial de Saúde criou o projeto
internacional de Pesquisa Piloto para Monitorização de Medicamentos, tendo um
relatório técnico baseado nas conclusões de uma reunião de consultoria realizada
em 1971.
Em 1971, o uso do contraceptivo oral dietilbestrol por mulheres que mais
tarde engravidaram levou ao aparecimento de adenocarcinoma de vagina, entre
outras malformações genitais em suas filhas. Esse fato foi uma novidade, pois
demonstrou que é possível ocorrer RAM na segunda geração (STORPIRTIS et al.,
2008).
No Brasil, em 1976, foi publicada a Lei Nº 6360, marco na área de vigilância
sanitária, que ainda está em vigor e que estabeleceu a obrigatoriedade da
notificação de eventos nocivos com produtos para a saúde. Além disso, essa lei
também ressalta que qualquer medicamento que for produzido em condições
inapropriadas terá sua fabricação suspensa pelo Ministério da Saúde.
Em 1998, ocorreram dois episódios marcantes no Brasil, relacionados à
utilização de medicamentos: Androcur® falsificado e o medicamento Microvlar® do
laboratório Schering.
Veículos de comunicação em massa, como jornais impressos e televisivos,
noticiaram na época que pelo menos 200 gestações foram atribuídas à falta de efeito
do Microvlar® (levonorgestrel e etinilestradiol) do laboratório Schering. Isso
aconteceu porque durante o processo de fabricação do medicamento foi utilizada
uma substância inerte, que ficou conhecida pelo público leigo como farinha, para
avaliar o funcionamento de uma máquina. Infelizmente o comprimido fabricado com
a substância inerte, ou seja, a pílula de farinha acabou sendo distribuído para a
população. Estima-se que, nessa época, o medicamento Microvlar® era um dos
contraceptivos orais mais vendidos no Brasil.
Das 300 ações judiciais impetradas, somente oito famílias que conseguiram
comprovar a utilização do medicamento sem efeito estão recebendo uma
indenização do laboratório fabricante do medicamento.
Outro episódio alarmante ocorrido no Brasil, nesse mesmo ano, foi a
comercialização do medicamento falsificado Androcur® (acetato de ciproterona). Ele
possui efeito antiandrogênio e, dentre outras indicações, o tratamento do carcinoma
de próstata, que é hormônio dependente. Foram relatadas pelo menos duas mortes
devido à utilização do medicamento sem o princípio ativo.
Em 1999, foi criada pela Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, a Agência
Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA.
A finalidade institucional da Agência é promover a proteção da saúde da
população por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização de
produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos
processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados. Além disso, a
Agência exerce o controle de portos, aeroportos e fronteiras e a interlocução junto ao
Ministério das Relações Exteriores e instituições estrangeiras para tratar de assuntos
internacionais na área de vigilância sanitária. (ANVISA,sd).
 No ano de 2000, outras tragédias ocorreram na associação com
tratamento da leishmaniose. O antimoniato de meglumina contaminado com
arsênico e chumbo causou 300 reações adversas locais sérias, algumas tendo
por resultado a morte (DIAS, 2002, 2005 in MENDES et al., 2008).
Nesse mesmo ano, a suspensão de um dos mais vendidos analgésicos
e anti-inflamatórios, o Vioxx® (rofecoxib), em todo o mundo ecoou de forma
antagônica à ação do remédio de maneira inflamada e dolorosa. Após 18
meses do início da pesquisa, foi constatado que o risco de ataque cardíaco ou
acidente vascular cerebral era elevado se comparado com o do grupo que
recebeu placebo. A pesquisa, que incluía 2.600 indivíduos, foi suspensa. Em
2002, o FDA (Food and Drugs Adminstration), órgão governamental que exerce
atividades semelhantes às da ANVISA no Brasil, determinou que o laboratório
fabricante alterasse a bula do medicamento para incluir informações sobre os
riscos cardiovasculares com a utilização crônica.
Porém, em 2004, o laboratório Merck decidiu pela suspensão da
fabricação desse medicamento. Esse episódio atingiu, em forma de cascata, a
indústria farmacêutica, as ações na bolsa de valores, a classe médica e,
principalmente, os consumidores que se viram em pânico por terem usado ou
estarem usando Vioxx®. A indústria, antes do lançamento do produto, realizou
diversas pesquisas, e o Vioxx® mostrou-se superior às drogas convencionais:
aspirina, naproxeno e ibuprofeno, diminuindo pela metade os problemas
gastrointestinais.
Em 2001, o medicamento Lipobay® (cerivastatina), que já havia
causado a morte de 31 pessoas nos Estados Unidos, provocou pelo menos
dois óbitos confirmados no Brasil. Eles estavam relacionados ao episódio de
rabdomiólise, um quadro que se caracteriza pela destruição da musculatura
esquelética e falência múltipla de órgãos.
O quadro de rabdomiólise teria sido desencadeado pela mistura do
princípio ativo do Lipobay® com o de outro remédio, o Gemfibrozil. Os
medicamentos controlariam pressão, diabetes e colesterol.
Em 2003, surgiu a denúncia de que o contraste radiológico Celobar®
(sulfato de bário) teria provocado 22 mortes de pacientes. De imediato, a
Agência de Vigilância Sanitária – ANVISA – interditou 4.000 frascos do produto
e lacrou a fábrica da Enila, empresa responsável pela produção do contraste.
Assim, o que antes era suspeição, em seguida foi confirmado por laudo da
FIOCRUZ, onde foi constatada grande concentração de um composto perigoso
e não registrado na ANVISA, o carbonato de bário, nos lotes encaminhados
para análise.
Em adição a essa evidência técnica, descobre-se que, em 2003, o
laboratório Enila fez experiências para transformar carbonato de bário em
sulfato de bário como estratégia para baratear o custo de produção visto a
forma licenciada de sulfato ser importada da Alemanha.
Outro caso que ainda está causando muita polêmica em 2011 é a
suspensão no Brasil desses medicamentos à base de sibutramina indicado
para o emagrecimento. A European Medicines Agency (EMA) publicou, em 21
de janeiro de 2010, comunicado recomendando a suspensão da licença de
comercialização do medicamento sibutramina, baseada na análise do seu
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), que concluiu que os
benefícios da sibutramina são menores do que os riscos de seus efeitos
colaterais (problemas cardiovasculares graves).
A decisão foi baseada no estudo SCOUT (Sibutramine Cardiovascular
Outcome Trial), cujo objetivo era, exatamente, avaliar possíveis benefícios da
sibutramina no auxílio à perda de peso em pacientes portadores de doenças
cardiovasculares prévias, para quem a própria bula do produto contraindica a
prescrição.
Essa pesquisa clínica foi conduzida em cerca de 10.000 pacientes, há
cerca de seis anos, seguindo um protocolo aprovado em Comitês de Ética em
Pesquisa de diversos países. Avaliações dos resultados preliminares indicaram
que houve um aumento de 16% de risco de complicações cardiovasculares no
grupo que usou sibutramina.
Em 2011, uma audiência pública foi realizada entre a ANVISA,
representantes médicos, principalmente da Sociedade Brasileira de
Endocrinologia, entidades farmacêuticas e outros interessados para discutirem
o destino da comercialização desses medicamentos no Brasil. Além da
suspensão da comercialização da sibutramina, outros medicamentos, tais
como femproporex e o mazindol, também estão na pauta.
 Portanto, torna-se essencial o conhecimento dos principais eventos
adversos que podem acontecer durante a utilização dos medicamentos. Essas
e outras atividades serão detalhadas no decorrer no curso de
farmacovigilância. Mas antes é preciso contextualizar essa prática dentro da
farmaepidemiologia.

FARMACOEPIDEMIOLOGIA

A farmacoepidemiologia
advém de dois conceitos básicos: a
farmacologia clínica e a
epidemiologia. A farmacoterapêutica
refere-se ao uso de medicamentos
para o tratamento das enfermidades, enquanto o termo terapêutica é mais
abrangente, evolvendo não só o uso de medicamentos, como também outros
meios para a prevenção, diagnóstico e tratamento das enfermidades.
A Epidemiologia é a ciência que estuda os padrões da ocorrência de
doenças em populações humanas e os fatores determinantes desses padrões
(LILIENFELD, 1980). Enquanto a clínica aborda a doença de forma individual, a
epidemiologia aborda o processo saúde-doença em grupos de pessoas que
podem variar de pequenos grupos até populações inteiras.
O fato de a epidemiologia, por muitas vezes, estudar morbidade,
mortalidade ou agravos à saúde, deve-se, simplesmente, às limitações
metodológicas da definição de saúde. Suas aplicações variam desde a
descrição das condições de saúde da população, da investigação dos fatores
determinantes de doenças, da avaliação do impacto das ações para alterar a
situação de saúde até a avaliação da utilização dos serviços de saúde,
incluindo custos de assistência.
Dessa forma, a epidemiologia contribui para o melhor entendimento da
saúde da população – partindo do conhecimento dos fatores que a determinam
e provendo, consequentemente, subsídios para a prevenção das doenças
(MENEZES, 1998).
 Se o objeto da epidemiologia pode ser entendido como “doenças em
populações”, é possível compreender que o consumo de medicamentos na
população é o objeto da farmacoepidemiologia (ACURCIO, Perini in GOMES e
REIS, 2003). Em consonância com esses princípios, são várias as propostas
citadas em Storpittis et al., 2008, para este ramo da ciência: “Epidemiologia dos
medicamentos e dos tratamentos é o estudo do uso e dos efeitos desses
insumos” (TOGNONI; LAPORTE, 1989); “Estudo do uso e dos efeitos dos
medicamentos em um grande numero de pessoas” (STROM, 1994); “Aplicação
de raciocínio, conhecimento e métodos epidemiológicos ao estudo do uso dos
medicamentos e de seus efeitos, quer sejam eles benéficos ou adversos em
populações humanas” (PORTA; HARTZEMA; TILSON, 1998).
A farmaepidemiologia propõe-se, portanto, como uma forma de
abordagem capaz de ultrapassar essas limitações usualmente observadas nos
estudos das ações dos fármacos. Para tanto, essa ciência, fazendo uso de
duas grandes áreas de conhecimento (farmacologia e epidemiologia),
organiza-se em dois grandes grupos de ações: farmacovigilância e estudo
de utilização de medicamentos, conforme figura.

FIGURA – ÁREAS DE CONHECIMENTO E FORMAS DE ATUAÇÃO

COMPREENDIDAS NA FARMACOLOGIA (STORPIRTTIS et al., 2008)
 ESTUDOS DA UTILIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS

Os estudos de utilização de medicamentos (EUM) foram definidos pela

Organização Mundial de Saúde (OMS) em 1977, como “a comercialização,
distribuição, a prescrição e o uso de medicamentos em uma sociedade com
ênfase especial sobre as consequências médicas, sociais e econômicas
resultantes”. São ferramentas valiosas para observar o uso de fármacos
através do tempo, identificar problemas potenciais associados ao uso e avaliar
os efeitos de intervenções reguladoras e educativas. Focam-se nos fatores e
eventos que influenciam a prescrição, dispensação, administração e o uso de
medicamentos (STORPIRTTIS et al., 2008 )
Para se discutir os tipos de estudo utilizados em farmacoepidemiologia ,
será utilizada a classificação proposta por Beaglehole, Bonita e Kljellstrom,
onde se classifica em estudos observacionais e experimentais (ACURCIO;
PERINI in GOMES e REIS, 2003).
Nos estudos observacionais, o pesquisador observa os fatos sem
exercer qualquer intervenção. Estes podem ser classificados em descritivos ou
analíticos. Os estudos observacionais descritivos têm sido amplamente
empregados para conhecer aspectos importantes na utilização de
medicamentos por determinado grupo ou populações. Esses estudos buscam
conhecer a interação do uso de medicamentos com o processo global da
assistência sanitária em que ocorre o diagnóstico e o tratamento das doenças,
uma vez que os medicamentos estão inseridos no modo como a cultura de
uma sociedade assume a saúde.
Dessa forma, os medicamentos constituem em indicadores da
prevalência de problemas médicos e da maneira como a comunidade científica
e médica interagem com os usuários dos serviços de saúde na seleção de
soluções que envolvam a intervenção farmacológica.
Um exemplo de estudo observacional descritivo foi realizado por Souza
et al., (2008) intitulado “Estudo de utilização de medicamentos parenterais em
uma unidade de internação pediátrica de um hospital universitário”. Nesse
estudo, a autora levantou os aspectos de utilização de medicamentos para a
faixa pediátrica, considerando alguns aspectos, tais como sexo e idade do
paciente, tempo de internação no hospital, quantidade e a média de
medicamentos parenterais utilizados por paciente.
O estudo observacional configura-se mais como um levantamento
diagnóstico para alertar e analisar pontos que possam ser trabalhados. No
estudo de Souza et al. (2008), foi possível traçar um panorama, ainda que
restrito, da quantidade e dos tipos de medicamentos utilizados por um faixa
etária de pacientes que necessitam de atenção especial.
Entre os estudos analíticos, destacam-se os ecológicos, os transversais,
caso controle e os de coorte. Os estudos ecológicos são também denominados
estudos de correlação. Eles são de execução relativamente fácil e comparam
indicadores globais de áreas geográficas distintas ou de uma mesma área
geográfica em diferentes períodos. A unidade de análise são populações ou
grupos de pessoas, fator que não permite fazer associação individual entre a
exposição e a doença (ACURCIO; PERINI in GOMES e REIS, 2003).
Os estudos transversais medem, em uma população previamente
delimitada, a exposição (geralmente a vários fatores) e o efeito (doença
condição), simultaneamente, no momento de sua realização. Nem sempre é
possível garantir, durante a coleta de dados, que a exposição tenha antecedido
o efeito, o que dificulta a interpretação das eventuais associações encontradas
no estudo. Os estudos transversais são investigações que produzem
“instantâneos” da situação de saúde de um grupo ou comunidade, isto é, o
fator de risco e os efeitos estudados são observados em um mesmo momento
histórico. Para a validação desse processo, é importante o estabelecimento de
uma amostra representativa e a divulgação dos critérios de inclusão e exclusão
dos grupos de estudo, para que o indivíduo possa ser considerado portador da
doença ou do sintoma.
Os estudos de caso controle possibilitam a comparação entre dois
grupos de pessoas. Um deles é composto por pessoas com uma determinada
doença/evento, e essas pessoas são denominadas casos. O outro grupo é
composto por pessoas com características semelhantes aos casos, exceto pelo
fato de que não sofrem a doença/evento e essas pessoas são denominadas
controles.
Quando se comprova a associação estatisticamente significante para
aquela doença/evento, esta passa a ser denominada fator de risco.
Em ambos os tipos de pacientes, estudam-se manifestações de reações
adversas em um intervalo de tempo pré-definido. Os casos concretos de
reações adversas devem ser criteriosamente estudados e devidamente
divulgados. Nos estudos de coorte, seleciona-se um grupo de pessoas de uma
população que, no início do acompanhamento, não seja portador da
doença/evento que se quer estudar e avalia-se a exposição a uma determinada
variável que contribui para o desenvolvimento dessa doença/evento. Os
participantes são classificados em dois subgrupos, segundo a presença ou
ausência de exposição a um potencial fator de risco para a doença/ evento.
Em farmacovigilância, é um conjunto de pacientes identificados onde a
administração dos medicamentos é feita sob estrita observação, sendo
imediatamente registrada toda e qualquer reação adversa verificada (BEGAUD
CHASLERIE, Fourrier, 2002).
Os estudos de utilização de medicamentos também podem ser divididos
em ensaios pré-clínicos e em clínicos. É importante destacar que o
desenvolvimento de um novo fármaco, desde sua descoberta até o lançamento
no mercado farmacêutico, demora em média um tempo nunca inferior a cinco
anos. O Brasil ocupa o 10º lugar dentre os principais mercados do mundo.
Esses fatores de custo e tempo para desenvolvimento de novos fármacos,
entre outros, fazem com que cada vez mais esse processo seja realizado nas
indústrias farmacêuticas.

Ensaios pré-clínicos

Após a descoberta de um novo fármaco promissor é obrigatória a

realização de uma bateria de ensaios de triagem antes de serem iniciados
estudos em humanos. Esses ensaios são denominados pré-clínicos e
compreendem as seguintes áreas de estudos: a) biofarmacotécnica
(formulação); b) estudos farmacológicos in vitro; c) provisão e fabricação do
novo fármaco; d) estudos in vivo em modelos animais para a avaliação do
potencial de eficácia clínica.
 Estudos in vitro

Os estudos preliminares in vitro estão relacionados com a descoberta de

novo fármaco e incluem informações sobre suas propriedades físico-químicas
como solubilidade, estabilidade, peso molecular, estrutura química e
incompatibilidades. Outros ensaios in vitro são usados na identificação das
propriedades farmacológicas de novos fármacos ou classe de agentes, tais
como a interação fármaco-receptor ou inibição de uma enzima específica.
Nesse estágio de
desenvolvimento, a caracterização do mecanismo de ação molecular e a
identificação do sítio de ação específica são importantes para o entendimento
dos efeitos farmacodinâmicos do novo agente.

Estudos in vivo

Os modelos experimentais in vivo realizados em diferentes espécies

animais têm como finalidade a avaliação da farmacocinética ou
farmacodinâmica do fármaco descoberto. Os estudos in vivo devem ser
submetidos a testes toxicológicos pré-clínicos.
Os testes toxicológicos pré-clínicos são realizados com a finalidade de
avaliar a segurança do novo fármaco antes de qualquer ensaio clínico. No
Brasil, são estabelecidos cinco tipos de testes de toxicidade: a) toxicidade
aguda; b) toxicidade subaguda; c) crônica; d) teratogênicos; e) especiais
(carcinogênese, potencial de abuso e dependência etc.).

Toxicidade aguda

É estudada em três espécies animais, de ambos os sexos, sendo uma

espécie não roedora. As vias de administração empregadas são três ou mais,
sendo que uma das vias deve ser obrigatoriamente sistêmica. Além disso,
devem ser relatados dose, idade, veículo e volume da dosagem utilizada, como
também o tipo e a gravidade do efeito tóxico.
 Toxicidade subaguda ou crônica

É o estudo da administração repetida de um fármaco por período de

duas semanas até 11 meses, utilizando pelo menos duas espécies, sendo uma
não roedora, e pelo menos três doses diferentes. Diferente da toxicidade
aguda, o objetivo principal é a observação dos efeitos adversos e não da
letalidade.

Teratogenia

Os ensaios de atividade teratogênica de um fármaco ou da

embriotoxicidade exigem períodos relativos de longa execução semelhantes
aos da toxicidade crônica, recomendando-se três espécies, sendo uma não
roedora.

Especiais

Estão incluídos diferentes tipos de avaliação da capacidade de um

fármaco
desenvolver carcinogenicidade, mutagenicidade, farmacodependência,
hemólise aguda e irritação ocular ou cutânea e outros estudos que sejam
relevantes para uma formulação específica ou via de administração
(STORPIRTTIS et al., 2008 ).

Ensaios clínicos

Um ensaio clínico é um estudo sistemático de medicamentos e/ou

especialidades medicinais em voluntários humanos que seguem estritamente
as diretrizes do método científico. Seu objetivo é descobrir ou confirmar os
efeitos e/ou identificar as reações adversas ao produto investigado e/ou
estudar a farmacocinética dos ingredientes ativos, de forma a determinar sua
eficácia e segurança (Boas praticas clínicas – Documento das Américas).
 Qualquer pesquisa conduzida em sujeitos humanos com o objetivo de
descobrir ou confirmar os efeitos clínicos e/ou farmacológicos e/ou qualquer
outro efeito farmacodinâmico do(s) produto(s) sob investigação e/ou identificar
qualquer reação adversa ao(s) produto(s) sob investigação e/ou estudar a
absorção, distribuição, metabolismo e excreção do(s) produto(s) sob
investigação para verificar sua segurança e/ou eficácia.
Os estudos clínicos devem ser conduzidos de acordo com os princípios
éticos originados da Declaração de Helsinque e devem ser consistentes com
as normas das boas práticas de pesquisa clínica e com as exigências
regulatórias aplicáveis.
A pesquisa clínica envolvendo seres humanos deve estar em
conformidade com os princípios científicos geralmente aceitos e ser baseada
no conhecimento minucioso da literatura científica, em outra fonte de
informação relevante e em experimentação laboratorial e, quando apropriado,
experimentação animal.

Os ensaios clínicos são divididos em quatro fases

Fase I

São os primeiros ensaios realizados em um pequeno grupo de

voluntários sadios normais, excluindo mulheres grávidas. Nessa fase, são
incluídos estudos farmacocinéticos e determinação de segurança da dose e
respectivas concentrações plasmáticos do fármaco.

Fase II

São os primeiros ensaios clínicos realizados em número reduzido de

pacientes (usualmente ensaios de 24 a 300 sujeitos). Os objetivos dessa fase
são determinar a dose terapêutica e a formulação ótima do fármaco. Nela são
realizados os mesmos exames clínicos e laboratoriais da fase II.

Fase III
 Semelhante à fase II, porém o número de pacientes é maior (250-1000).
É considerada a fase final da pesquisa clínica, em que é avaliada a segurança
e eficácia do fármaco. A amostra maior de pacientes possibilita a aprovação do
uso generalizado do medicamento.

Fase IV

Tem como finalidade a avaliação da ocorrência de reações adversas,

padrão de uso do fármaco e possibilidade de indicações adicionais. Essa fase
é iniciada geralmente quando o registro do medicamento já foi aprovado nos
órgãos fiscalizadores. É o estudo que avalia os eventos adversos que podem
ocorrer após a comercialização do medicamento para um número maior de
pessoas (Boas práticas clínicas – documento das Américas).

QUADRO INFORMATIVO SOBRE ESTUDOS DE UTILIZAÇÃO DE

MEDICAMENTOS
Estudos Descritivos
observacionais Analíticos Ecológicos Transversais Caso
Controle
Coorte
Ensaios pré-clinicos Ensaios in vitro
Ensaios in vivo
Ensaios clínicos Fase I Fase II Fase III
Fase IV

FARMACOVIGILÂNCIA

A farmacovigilância, também conhecida como “ensaios pós-

comercialização” ou Fase IV”, tem como um dos seus principais objetivos a
detecção precoce de reações adversas, especialmente as desconhecidas
(STORPIRTIS et al., 2008).
A farmacovigilância é uma ciência essencialmente observacional. Sua
atividade é eminentemente clínica, orientada para o paciente e direcionada
para a pesquisa dos mecanismos e ações dos medicamentos. É a identificação
e avaliação dos efeitos agudos ou crônicos, do risco de tratamentos
farmacológicos no conjunto da população ou em grupos de pacientes expostos
a tratamentos específicos, ou seja, é o resultado do casamento entre a
farmacologia e epidemiologia. Sua principal preocupação são os efeitos
adversos, identificados principalmente após a comercialização dos produtos
(estudos clínicos fase IV).
Outras questões são também relevantes para a farmacovigilância:
desvios de qualidade de medicamentos; erros de medicação; notificações de
perda de eficácia; uso de medicações para indicações não aprovadas e/ou que
não possuem evidência clínica comprovada; notificações de casos de
intoxicação aguda ou crônica por medicamentos; avaliação da mortalidade
relacionada a medicamentos; abuso e desvio de uso de medicamentos;
interações medicamentosas com substâncias químicas etc.

DESVIOS DE QUALIDADE

É qualquer afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos

para um produto ou processo (RDC 210/2004). Alguns desses desvios não
oferecem risco algum à saúde, porém outros podem ser prejudiciais e contribuir
direta ou indiretamente para a morte do paciente. Isso significa presença de
partículas estranhas dentro de um frasco-ampola, falta de adesividade do rótulo
do produto, comprimidos ou drágeas que estejam esfarelada, alterações
organolépticas – mudança de coloração,falta de informações no rótulo,
dificuldade de homogeneização, dissolução etc., ou seja, qualquer alteração
que pode ser considerado um “defeito” de fabricação. Exemplos podem ser
observados na figura .

FIGURA – FALTA DE ADESIVIDADE DO RÓTULO E DRÁGIAS COM

RACHADURAS EM BLISTER VEDADO

FONTE: Gerência de Farmacovigilância – ANVISA.

NOTIFICAÇÕES DE PERDA DE EFICÁCIA

Ausência ou a redução da resposta terapêutica esperada de um

medicamento, sob as condições de uso prescritas ou indicadas em bula. A
inefetividade terapêutica pode apresentar causas como desvio de
medicamentos, interações medicamentosas, variabilidades genéticas ou
alterações farmacocinéticas.
Uso de medicações não aprovadas (uso off label) ou que não possuem
evidência clínica comprovada – compreende o uso em situações divergentes
da bula de um medicamento registrado na Anvisa. Pode incluir diferenças na
indicação, faixa etária/peso, dose, frequência, apresentação ou via de
administração. Uma vez comercializado o medicamento, enquanto as novas
indicações não são aprovadas, seja porque as evidências para tal ainda
não estão completas, ou porque a agência reguladora ainda está avaliando, é
possível que um médico já queira prescrever o medicamento para o paciente
que tenha uma delas. Quando o medicamento é empregado nas situações
descritas acima, está caracterizado o uso off label do medicamento, ou seja, o
uso não aprovado, que não consta da bula. O uso off label de um medicamento
é feito por conta e risco do médico que o prescreve e pode eventualmente vir a
caracterizar um erro médico, mas em grande parte das vezes trata-se de uso
essencialmente correto, apenas ainda não aprovado (DIAS, M.F. Gerência de
Medicamentos Novos, Pesquisa e Ensaios Clínicos, 2005).
Avaliação da mortalidade pelo uso de medicamentos – avaliação dos
efeitos que contribuem para a mortalidade através da utilização dos
medicamentos.
Abuso e uso errôneo de produtos – avaliação da utilização inadequada
de produtos.
Interações, com efeitos adversos, de fármacos com substâncias
químicas, outros fármacos e alimentos – avaliação das interações
medicamentos com alimentos ou outras substâncias que podem afetar a
terapia do paciente.

Eventos adversos

Para a Organização Mundial da Saúde (OMS), a farmacovigilância é a

ciência e as atividades relativas a detecção, avaliação, compreensão e
prevenção de eventos adversos ou quais outros possíveis problemas
relacionados a medicamentos.
Eventos adversos são definidos como danos leves ou graves causados
pelo uso de um medicamento (ou pela falta de uso, quando este é necessário).
Esses eventos são classificados como evitáveis ou inevitáveis, segundo a
American Society Of Health System Pharmacist (1998). A presença de dano
deve ser enfatizada aqui como condição necessária para a caracterização do
evento adverso.
Segundo Agência Nacional de Vigilância Sanitária, o evento adverso
é considerado como “qualquer ocorrência médica desfavorável, que pode
ocorrer durante o tratamento com um medicamento, mas que não possui,
necessariamente, relação causal com esse tratamento.
Conforme Gomes e Reis (2003), evento adverso é considerado uma
injúria sofrida pelo paciente resultante de erros no tratamento.

Para efeito considera-se evento adverso:

• Eventos adversos por desvios da qualidade de medicamentos;

 • Eventos adversos decorrentes do uso não aprovado de
medicamentos;

• Interações medicamentosas;

• Inefetividade terapêutica, total ou parcial;

• Intoxicações relacionadas a medicamentos;

• Uso abusivo de medicamentos;

• Erros de medicação, potenciais e reais;

• Suspeita de reações adversas a medicamentos.

Como é possível observar, o evento adverso engloba todas as

atividades da farmacovigilância, incluindo a detecção e avaliação das suspeita
de reações adversas a medicamentos.

Reações Adversas a Medicamentos (RAM)

As reações adversas a medicamentos constituem-se num problema

importante na prática do profissional da área de saúde. Sabe-se que essas
reações são causas significativas de hospitalização, de aumento do tempo de
permanência hospitalar e, até mesmo, de óbito. Além disso, elas afetam
negativamente a qualidade de vida do paciente, influenciam na perda de
confiança do paciente com o médico, aumentam custos, podendo também,
atrasar os tratamentos, uma vez que podem assemelhar-se a enfermidades
(GOMES e REIS, 2003).
As reações adversas são consideradas como “qualquer resposta
inesperada, não- intencional, indesejável, excessiva de um fármaco que requer
a interrupção do uso, ou a mudança da terapêutica, ou modificação da dose, ou
hospitalização, ou o prolongamento da internação, ou que necessita de
tratamento suporte, ou afeta negativamente o prognóstico, ou resulta em dano
ou incapacidade temporária ou permanente, ou a morte” (ASHP, FDA).
A Organização Mundial de Saúde tem definido reação adversa a
medicamentos como: “Qualquer efeito prejudicial ou indesejável, não
intencional, que aparece após a administração de um medicamento em doses
normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico.

Classificação das Reações Adversas a Medicamentos (RAM)

A classificação proposta por Rawlins e Thompson (1998) é considerada

a mais adequada e tem sido a mais empregada. Segunda ela, as reações
adversas produzidas por medicamentos poderiam subdividir-se em dois
grandes grupos: as que resultam de efeitos farmacológicos normais, no entanto
aumentados; essas reações seriam o resultado de uma ação e um efeito
farmacológico exagerado de um fármaco administrado em doses terapêuticas
habituais (reações do tipo A). E as reações tipo B, que possuem efeitos
farmacológicos totalmente anormais e inesperados (bizarras), ainda que
consideradas as propriedades farmacológicas de um medicamento
administrado em doses habituais (reações tipo B).
As reações do tipo A são farmacologicamente previsíveis, geralmente
dependente da dose, têm alta incidência e morbidade, baixa mortalidade e
podem ser tratadas ajustando-se as doses. São reações produzidas por
mecanismos de superdosagem relativa, efeito colateral, citotoxicidade,
interações medicamentosas e alterações na forma farmacêutica.
As reações do tipo A envolvem respostas normais e exageradas, mas
indesejáveis aos fármacos em questão. Além disso, incluem resposta
terapêutica exagerada ao local-alvo (por exemplo, hipoglicemia com um
hipoglicemiante), um efeito farmacológico desejado em outro local e efeitos
farmacológicos secundários (hipotensão ortostática com fenotiazina). São em
geral reconhecidas antes de uma fármaco ser comercializado. Entretanto,
alguns efeitos ocorrem após uma longa latência, tais como carcinogênese ou
efeitos sobre a reprodução. Muitas reações do tipo A têm base
farmacocinéticas, isto é, metabolismo hepático prejudicado (devido a
polimorfismo genético ou efeito de outro medicamento concorrente), resultando
em aumento das concentrações plasmáticas (LEE, 2009).
As reações do tipo B não são farmacologicamente previsíveis, nem
dose-dependente, tem incidência e morbidade baixas e sua mortalidade pode
ser alta. As reações do tipo B não se relacionam a ações farmacológicas
conhecidas dos fármacos em questão. Frequentemente são causadas por
mecanismos imunológicos ou farmacogenéticos. Em geral, não se relacionam a
dosagem e, embora comparativamente raras, apresentam maior probabilidade
de causaram doença grave ou morte. Reações imunológicas, como anafilaxia
com penicilina ocorrem nesta categoria. Outros exemplos incluem anemia
aplástica com cloranfenicol e hipertermia maligna com agentes anestésicos.
Devido a sua natureza, reações tipo B têm mais chance de resultar em
remoção da autorização da comercialização.
Devem ser tratadas, as reações do tipo B, com suspensão do fármaco
e são produzidas por mecanismos de hipersensibilidade, idiossincrasia,
intolerância e até mesmo por alterações na formulação farmacêutica.
A figura sumariza as informações sobre as diferenças entre as reações
do tipo A e as reações do tipo B.

FIGURA - CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES ADVERSAS

Características A (“augmented”) B (byzarre)

Sinônimos
29 Exagerado, dose dependente Bizarro, dose independente

Mesmo local de ação dos Não relacionada/ não

Mecanismo
fármacos/ conhecido conhecido

Farmacocinética,
Causas Genética, imunológica
farmacodinâmicas

Tratamento Ajuste da dose Descontinuação do tratamento

Mortalidade e
Baixa / alta Alta / baixa
incidência
 FONTE: Rawlins e Thompson (1998).

Embora essa classificação seja simples, algumas reações adversas não

se enquadram perfeitamente em nenhum dos tipos. Categorias adicionais de
RAMs formas sugeridas para a inclusão de reações tipo C (crônico), tipo D
(retardado) e tipo E (final de uso). Entretanto, o uso dessa categorização
estendida não atenua as dificuldades classificatórias, e um novo sistema foi
recentemente proposto por Wills e Brown em 1999, incluindo mais sete
categorias além das reações já citadas. São elas:

Reações do tipo C

Causada por características químicas e pela concentração do agente

agressor e não pelo efeito farmacológico do fármaco. Exemplos: flebite com
injetáveis, queimaduras por ácidos,lesão gastrointestinal por irritante local.

Reações do tipo D

Reações que acontecem em consequência do método de administração

do fármaco ou pela natureza física da preparação (formulação). Retirado o
fármaco ou alterada a sua formulação, cessa a reação adversa. Exemplos:
inflamação ou fibrose em torno de implantes ou infecção no sítio de uma
injeção.

Reações do tipo E

São reações adversas que se caracterizam por manifestações de

retirada. Ocorrem após a suspensão do fármaco ou redução da dose, e a
reintrodução do fármaco pode melhor o sintoma; são farmacologicamente
previsíveis. Exemplos: opioides, benzodiazepínicos, antidepressivos e outros
que desencadeiam alterações características após a retirada abrupta.

Reações do tipo F

São reações que ocorrem somente em indivíduos suscetíveis; são

geneticamente determinadas. Exemplo: hemólise com o uso de sulfonamida
em indivíduos com deficiência da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase.

Reações do Tipo G

São reações genotóxicas, causadas por medicamentos que promovem

danos genéticos irreversíveis. Exemplo: talidomida provocando focomelia.

Reações do tipo H

São reações decorrentes da ativação do sistema imune, não são

farmacologicamente previsíveis, não são relacionados à dose. Desaparecem
com a retirada do fármaco. Exemplo: choque anafilático por penicilina.

Reações do tipo U (não classificadas)

São reações adversas causadas por mecanismos não entendidos e que

não se enquadram nas demais categorias, até que se saiba mais sobre elas.
Exemplo: fármacos que induzem distúrbios do paladar, náuseas e vômitos por
anestesia.
Classificação das reações adversas através dos mecanismos de
produção dos efeitos. As reações adversas também podem ser classificadas
pelo seu mecanismo de produção dos efeitos e serem subclassificadas em
RAM dependente do paciente e RAM dependente do medicamento.