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com

ANÁLISE
publicado: 21 de maio de
2019 doi: 10.3389/fphar.2019.00452

Ácido quinolínico e fator nuclear fator 2

relacionado ao eritróide 2 na depressão:
papel na neuroprogressão
Yashika Bansal1, Raghunath Singh1, Ishwar Parhar2, Anurag Kuhad1e Tomoko Soga2*

1 Laboratório de Pesquisa Farmacológica, Instituto Universitário de Ciências Farmacêuticas UGC-Centro de Estudos Avançados,
Universidade Panjab, Chandigarh, Índia,2Instituto de Pesquisa do Cérebro Monash Sunway, Escola de Medicina e Ciências da Saúde Jeffrey
Cheah, Universidade Monash da Malásia, Bandar Sunway, Malásia

A depressão é um distúrbio neuropsiquiátrico incapacitante. O sistema serotonérgico no cérebro

desempenha um papel importante na fisiopatologia da depressão. No entanto, devido ao
desempenho retardado e/ou fraco dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina no
Editado por:
tratamento dos sintomas depressivos, o papel do sistema serotoninérgico na depressão foi
Javier Egea,
Instituto de Pesquisa em Saúde de recentemente questionado. Evidências de estudos recentes sugerem que o aumento da inflamação
o Hospital Universitário de La
e do estresse oxidativo podem desempenhar papéis significativos na fisiopatologia da depressão.
Princesa, Espanha
As consequências desses fatores podem levar à neuroprogressão da depressão, envolvendo
Revisados pela:
Jéssica Roos, neurodegeneração, apoptose astrocítica, redução da neurogênese, redução da plasticidade
Universitätsklinikum Frankfurt, (neuronal e sináptica) e aumento da imunorreatividade. Especificamente, foi demonstrado que o
Alemanha
aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias ativa a via da quinurenina, o que causa aumento
Satish Ramalingam,
Instituto SRM de Ciência e da produção de ácido quinolínico (QA, um agonista do N-metil-D-aspartato) e diminui a síntese de
Tecnologia, Índia
serotonina. O controle de qualidade exerce muitos efeitos deletérios no cérebroatravés da
* Correspondência:
mecanismos incluindo excitotoxicidade de N-metil-D-aspartato, aumento do estresse oxidativo,
Tomoko Soga
tomoko.soga@monash.edu degeneração de astrócitos e apoptose neuronal. O QA também pode atuar diretamente como pró-
oxidante. Além disso, a translocação nuclear de fatores de defesa antioxidante, como o fator
Seção especializada:
nuclear (derivado de eritróide 2)-like 2 (Nrf2), é regulada negativamente na depressão. Assim, na
Este artigo foi submetido à
Farmacologia da Inflamação, presente revisão, discutimos o papel do QA no aumento do estresse oxidativo na depressão,
uma seção da revista modulando a translocação nuclear do fator nuclear (derivado do eritróide 2) -like 2 e, assim,
Frontiers in Pharmacology
afetando a síntese de enzimas antioxidantes.
Recebido:29 de setembro de 2018
Aceitaram:09 de abril de 2019 Palavras-chave: estresse oxidativo, depressão, serotonina, ácido quinolínico, triptofano, Nrf2
Publicados:21 de maio de 2019

Citação:
Bansal Y, Singh R, Parhar I, Kuhad A
e Soga T (2019) Ácido Quinolínico
INTRODUÇÃO
e Fator Nuclear Fator 2 Relacionado
A depressão é um transtorno de humor heterogêneo caracterizado por alterações de humor, anedonia,
ao Eritróide 2 na Depressão:
Papel na neuroprogressão. baixa autoestima, retraimento social, sentimento de culpa, dor idiopática, perda de interesse em
Frente. Farmacol. 10:452. atividades prazerosas e tendências suicidas. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, mais de 300
doi: 10.3389/fphar.2019.00452 milhões de pessoas sofrem atualmente de depressão e aproximadamente 800.000 indivíduos com

Fronteiras em Farmacologia | www.frontiersin.org 1 Maio de 2019 | Volume 10 | Artigo 452.º

Bansal et al.
depressão cometem suicídio todos os anos. O suicídio devido à
depressão é a segunda principal causa de morte entre indivíduos de
16 a 25 anos de idade (OMS, 2018).
Vários antidepressivos estão disponíveis para o tratamento clínico
da depressão, incluindo antidepressivos típicos, antidepressivos
atípicos, inibidores da monoamina oxidase e inibidores seletivos da
recaptação da serotonina. O mecanismo de ação dessas drogas se
alinha bem com a teoria da depressão das monoaminas. Esta teoria
afirma que a diminuição dos níveis de serotonina na fenda sináptica
em várias regiões do cérebro corresponde ao aumento da atividade
da enzima degradadora de monoaminas e à diminuição da síntese de
serotonina pelos neurônios serotoninérgicos, levando em última
análise à depressão.Cowen e Browning, 2015).
Embora os avanços na investigação médica tenham contribuído
para aumentar as opções de tratamento da depressão, um terço dos
pacientes não responde às terapias medicamentosas convencionais.
Diante disso, há uma necessidade premente de elucidar a
fisiopatologia da depressão para que novos caminhos possam ser
explorados para a investigação de novas terapêuticas. Evidências
emergentes de vários estudos clínicos e pré-clínicos revelaram que o
estresse oxidativo e o aumento da atividade das cascatas de fatores
imunológicos desempenham papéis significativos na fisiopatologia da
depressão.Liu et al., 2015; Kohler et al., 2016). Maes et al. foram os
primeiros a relatar que a ativação anormal do sistema imunológico e
a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal ocorrem na
depressão. Além disso, a diminuição da serotonina tem sido
implicada na depressão como consequência da ativação imunológica
mediada por células, levando à diminuição da disponibilidade de L-
triptofano plasmático (um precursor da síntese de serotonina). O
triptofano é um substrato comum para a via da quinurenina (KP) e
para a via de síntese da serotonina (via do metoxiindol). A ativação da
indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), uma enzima limitante da taxa de
KP no cérebro e na periferia, resulta na diminuição da disponibilidade
de triptofano (Maes et al., 1991, 1993; Mães, 1993). O interferon (IFN)-
γ é o principal indutor de IDO, enquanto o fator de necrose tumoral-
α, a interleucina (IL)-6, o IFN-β e o IFN-α também ativam o IDO até
certo ponto. Muitos estudos encontraram uma ligação positiva entre
a neuroinflamação e a expressão de IDO em doenças
neurodegenerativas e depressão (Sapko et al., 2006; Kim et al., 2012;
Dobos et al., 2015).
Metabolismo do triptofanoatravés dao KP resulta na produção de
uma neurotoxina, o ácido quinolínico (QA), e um composto
neuroprotetor, o ácido cinurênico (KA). KA liga-se ao sítio de
reconhecimento de glutamato do receptor N-metil-D-aspartato
(NMDA) e o antagoniza, enquanto QA se liga ao sítio glicina do
receptor NMDA com propriedades agonísticas. Assim, o KA previne a
excitotoxicidade induzida pela superestimulação do NMDA. A
quinurenina é o primeiro metabólito do KP e é catalisada pela IDO. O
IDO aumenta a atividade da enzima quinureninase, que catalisa a
degradação da quinurenina em ácido antranílico. No entanto, a
quinureninase também impede a atividade da quinurenina
aminotransferase (KAT), que catalisa a formação de KA neuroprotetor
a partir da quinurenina. Eventualmente, a degradação da quinurenina
está ligada à produção neurotóxica de QA e à redução da produção
de KA.Réus et al., 2015).
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QA e Nrf2 na depressão
Desequilíbrio nos níveis de QA e KA foi relatado em pacientes
com transtorno depressivo maior (TDM). Além disso, níveis
aumentados de QA exercem efeitos neurotóxicos no cérebro de
pacientes com depressão (explicados na próxima seção) (Myint et
al., 2012). Estudos conduzidos por três grupos diferentes
mostraram que o QA atua como um pró-oxidante e está
associado ao estresse oxidativo.Behan et al., 1999; Santamaría et
al., 1999; Rossato et al., 2002). Embora o QA seja um agonista do
receptor NMDA, o estresse oxidativo induzido pelo QA ocorre
tanto de forma dependente quanto independente do NMDA e
requer maior exploração.Orlando et al., 2001; Behan e Stone,
2002; Guilherme, 2012).
Um fator chave crucial para combater o aumento do estresse
oxidativo é o fator nuclear (derivado do eritróide 2)-like 2 (Nrf2). Nrf2
é um fator proteico básico de leucina que atua como um regulador
mestre do estresse oxidativo, mantém a homeostase redox e fornece
proteção contra o estresse oxidativo ao transcrever várias enzimas
antioxidantes. Mais especificamente, estudos também demonstraram
uma regulação negativa do Nrf2 na depressão e que os ativadores do
Nrf2, como o sulforafano e o seu precursor glucorafanina, exercem
efeitos semelhantes aos antidepressivos na depressão.Martín-de-
Saavedra et al., 2013; Yao et al., 2016).
Na presente revisão, discutimos o papel do QA, que pode
atuar como pró-oxidante ao impedir a atividade do Nrf2, uma
proteína antioxidante implicada na depressão clínica. A pesquisa
sobre esses dois fatores e seu papel na depressão levou ao
surgimento de insights sobre a teoria da neuroprogressão da
depressão e potenciais novos farmacoterapêuticos para seu
tratamento.
AS CÉLULAS KP E GLIAL NA
DEPRESSÃO
O KP é uma via metabólica do triptofano tanto na periferia quanto no
sistema nervoso central (SNC). Na periferia, 90% do triptofano é
encontrado na forma não ligada, enquanto 10% está ligado à albumina.
Apenas a forma livre de triptofano pode ser transportada através da
barreira hematoencefálica (Jones et al., 2013). O triptofano é metabolizado
em quinurenina pela triptofano 2,3-dioxigenase ou IDO, uma enzima
limitante da taxa do KP. A triptofano 2,3-dioxigenase catalisa o catabolismo
do triptofano no fígado e contribui para os níveis periféricos de triptofano,
enquanto a IDO catalisa o metabolismo do triptofano extra-
hepaticamente. Em condições inflamatórias, a IDO é induzida por citocinas
pró-inflamatórias e muda o metabolismo do triptofano para quinurenina.
A quinurenina é posteriormente metabolizadaatravés datrês ramos para
KA, ácido antranílico e QA pela atividade enzimática de KAT, quinureninase
e quinurenina monooxigenase, respectivamente. Como mostrado em
figura 1, a quinurenina é metabolizada em KA através do ramo 1, em ácido
antranílico através do ramo 2 e em 3-hidroxiquinurenina através do ramo
3. A 3-hidroxiquinurenina é posteriormente metabolizada em ácido 3-
hidroxiantranílico na presença de quinureninase. Finalmente, o ácido 3-
hidroxiantranílico é metabolizado em QA na presença de 3-
hidroxiantranilato 3,4-dioxigenase. Ácido antranílico formadoatravés dao
ramo 2 é prontamente metabolizado
2 Maio de 2019 | Volume 10 | Artigo 452.º
Bansal et al.
FIGURA 1 |Representação esquemática da via triptofano-quinurenina. IDO, indolamina 2,3-dioxigenase; TDO, triptofano 2,3-dioxigenase; KMO, quinurenina
monooxigenase; KYNU, quinureninase; 3-HAO, 3-hidroxiantranilato 3,4-dioxigenase; QPRT: quilinonato fosforibosil transferase.
ao ácido 3-hidrociantranílico através da hidroxilase inespecífica, o
que contribui ainda mais para a síntese de QA (Lima, 1998).
As células gliais, isto é, astrócitos e microglia, desempenham um papel
significativo no desenvolvimento e no funcionamento adequado do
cérebro adulto. Os astrócitos são cruciais para a formação e maturação de
sinapses, tráfego de receptores, controle da homeostase de íons e
metabólitos energéticos e depuração de neurotransmissores para
manutenção do microambiente neuronal.Araque et al., 2014; Dallérac e
Rouach, 2016). Descobriu-se que os astrócitos e a micróglia desempenham
um papel potencial em doenças inflamatórias e neurodegenerativas, pois
atuam como fonte e alvo de várias citocinas inflamatórias. O aumento da
astrogliose e da microgliose foi observado em vários distúrbios
neurológicos e neurodegenerativos, como lesões do SNC, tumores
cerebrais, doença de Huntington, acidente vascular cerebral, epilepsia,
doença de Parkinson ou doença de Alzheimer, enquanto nenhuma
astrogliose ocorre na depressão. Estudos post-mortem revelaram número
e densidade de empacotamento consideravelmente reduzidos de
astrócitos em indivíduos com depressão em comparação com controles
normais da mesma idade (Cotter et al., 2002; Gittins e Harrison, 2011).
Além disso, a análise imuno-histoquímica da proteína ácida fibrilar glial,
um marcador astrocítico, revelou uma área significativamente reduzida
coberta por corpos celulares e processos positivos para proteína ácida
fibrilar glial em várias regiões cerebrais de pacientes jovens com
depressão em comparação com um grupo de controle.Müller et al., 2001;
Fatemi et al., 2004; Miguel-Hidalgo et al., 2010; Gittins e Harrison, 2011;
Chandley et al., 2013). Em um estudo pré-clínico recente realizado por
Mendoza et al. (2018), o número e a complexidade reduzidos de astrócitos
na região do giro denteado do hipocampo foram observados em um
modelo de depressão em camundongos com estresse de restrição. Ao
contrário disso,
Fronteiras em Farmacologia | www.frontiersin.org
QA e Nrf2 na depressão
estudos em animais mostraram um claro aumento na atividade microglial
em roedores deprimidos. Camundongos submetidos à ativação microglial
induzida por lipopolissacarídeo (LPS) apresentaram comportamentos
semelhantes aos depressivos.Henrique et al., 2008). Em um estudo clínico
realizado porSetiawan et al. (2015), elevação significativa na densidade da
proteína translocadora cerebral, um marcador de ativação microglial e
neuroinflamação, foi encontrada no córtex pré-frontal, córtex angulado
anterior, tálamo, hipocampo, putâmen dorsal e estriado ventral em
pacientes com TDM em comparação com controles saudáveis. O
mecanismo pelo qual a microglia ativada induz a depressão é através da
ativação da IDO microglial e de uma via de sinalização adicional, ou seja, a
KP. O estresse psicológico, o aumento dos níveis de glicocorticóides, o
aumento das citocinas inflamatórias, principalmente o IFN-γ, mas também
o fator de necrose tumoral-α, IL-6 e seus indutores, como o LPS, ativam a
IDO microglial.Kiank et al., 2010; Dantzer et al., 2011; Vaváková et al., 2015
). A depressão mediada por KP microglial é apoiada por estudos clínicos
onde a imunoterapia induzida por IFN-α aumentou os metabólitos KP
periféricos e centrais. A gravidade dos sintomas do tipo depressivo está
positivamente correlacionada com o aumento do metabolismo do
triptofano (Capuron et al., 2003; Raison et al., 2010; Savitz, 2017). Além
disso, estudos post-mortem de pacientes com depressão unipolar
mostraram um número elevado de microglia positiva para QA no giro
cingulado anterior subgenual e no córtex cingulado médio anterior (
Steiner et al., 2011). O 1-metiltriptofano (um inibidor de IDO) e a cetamina
(um antagonista de NMDA) diminuíram significativamente o
comportamento depressivo ao inibir a sinalização de NMDA mediada por
QA em roedores em um modelo de depressão induzida por LPS (Aan Het
Rot et al., 2012; Dobos et al., 2015). Estas descobertas revelaram o papel
proeminente do KP nos astrócitos e na microglia na depressão (Figura 2).
3 Maio de 2019 | Volume 10 | Artigo 452.º
Bansal et al. QA e Nrf2 na depressão

FIGURA 2 |Metabolismo do triptofano em astrócitos, micróglia e neurônios 5HT. O triptofano, precursor da serotonina, é transportado para o cérebro com a ajuda de transportadores
competitivos e inespecíficos de aminoácidos do tipo L. Em condições homeostáticas, o triptofano é metabolizado em KA nos astrócitos e 5HT nos neurônios serotoninérgicos. KA é um
antagonista do receptor NMDA e α7nAch, portanto atua como anti-excitotóxico e anticonvulsivante, proporcionando assim neuroproteção. O aumento da ativação de cascatas inflamatórias,
seja por estresse psicológico e LPS, ativa a microglia (microgliose). O aumento da inflamação devido ao estresse psicológico ou LPS ativa as enzimas do ramo neurotóxico da via da
quinurenina na microglia. Isso leva ao aumento da produção de controle de qualidade. O estresse psicológico e a ativação de cascatas inflamatórias desviam o metabolismo do triptofano para
o controle de qualidade. Essa mudança dificulta a neuroproteção fornecida pelo KA e diminui a síntese de 5HT nos neurônios serotoninérgicos, contribuindo assim para a fisiopatologia da
depressão. TRP, triptofano; IDO, indoleamina-2,3-dioxigenase; KAT, quinurenina aminotransferase; TRPOH, triptofano hidroxilase; AAADC, L-aminoácido descarboxilase aromática; 5HT,
serotonina; 5HTP, 5-hidroxitriptofano; QA, ácido quinolínico; KA, ácido cinurênico; KYN, quinurenina; 3HK, 3-hidroxiquinurenina; 3HAA, ácido 3-hidroxiantranílico; KMO, quinurenina
monooxigenase; KYNU, quinureninase;
3HAO, 3-hidroxiantranilato 3,4-dioxigenase.

ÁCIDO QUINOLÍNICO NA DEPRESSÃO
QA é um composto neurotóxico envolvido na neuroprogressão da
depressão. Neuroprogressão é um termo que inclui os vários estágios
da neurodegeneração, incluindo apoptose, redução da neurogênese,
redução da plasticidade (neuronal e sináptica) e aumento da
imunorreatividade.Berk et al., 2011). Várias dinâmicas estão
envolvidas na neuroprogressão da depressão, incluindo distúrbios no
sistema serotoninérgico, aumento da inflamação e imunidade
mediada por células, estresse oxidativo e nitrosativo e produção de
compostos neurotóxicos.Vaváková et al., 2015; Ruiz et al., 2018). QA é
um desses compostos neurotóxicos que atua como um agonista do
receptor NMDA e provoca danos excitotóxicosatravés daativação
glutamatérgica de neurônios e astrócitos (Zhou et al., 2013).
A teoria da depressão da serotonina afirma que “a depressão é um
transtorno de humor caracterizado pela diminuição dos níveis de
monoaminas, ou seja, serotonina no cérebro, como consequência do
aumento da atividade da enzima degradadora de monoaminas, ou
seja, MAO ou síntese reduzida de serotonina” (Delgado, 2000). A
síntese reduzida de serotonina é responsável pela ativação do KP,
como consequência do aumento das cascatas inflamatórias no
cérebro (Ball et al., 2007). Criticamente, o destino do triptofano
depende dos níveis de fatores pró-inflamatórios no cérebro. Durante
o estresse, os níveis de citocinas circulantes e pró-inflamatórias
cerebrais (IL-6, IL-β, fator de necrose tumoral-α e IFN-γ) aumentam (
Lanquillon et al., 2000; Kaestner et al., 2005;
Thomas et al., 2005). Este aumento ativa o IDO e, assim, muda o
metabolismo do triptofano em direção ao triptofano-KP (
Leonardo, 2010). Em condições basais, a quinurenina é
metabolizada predominantemente em KA nos astrócitos, as
células da glia responsáveis pela manutenção da homeostase no
cérebro. KAT catalisa a síntese de KA a partir da quinurenina e
não responde ao aumento da inflamação como outras enzimas
do KP. KAT é predominantemente expresso em astrócitos (Rossi
et al., 2008). Durante a neuroinflamação, o metabolismo da
quinurenina muda para a síntese de QA na microglia devido à
ativação microglial (Delgado, 2000). Níveis aumentados de
quinurenina e expressão de quinurenina monooxigenase estão
associados à neuroinflamação, caracterizada pela ativação da
microglia e cascatas inflamatórias no SNC. Esta mudança da via
do metoxiindol em direção ao KP aumenta os níveis do
metabólito deletério, QA, no cérebro durante o aumento da
neuroinflamação (Yan et al., 2015).
A atividade de citocinas pró-inflamatórias dirigida por IDO (IL-6,
IFN-α e IFN-γ) pode ultrapassar a síntese de KA inibindo o KAT. Um
estudo clínico realizado por Savitz et al. revelou níveis reduzidos de
KA/QA no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com
depressão, TDM e pacientes em remissão com TDM em comparação
com indivíduos saudáveis (Savitz et al., 2015). Estudos adicionais
também mostraram uma correlação negativa entre o volume do
hipocampo e da amígdala e aumento dos níveis de QA em pacientes
com transtorno bipolar (Savitz et al., 2015). Outro estudo relatou que
os níveis de QA e IL-6 no LCR estão positivamente correlacionados

Fronteiras em Farmacologia | www.frontiersin.org 4 Maio de 2019 | Volume 10 | Artigo 452.º

Bansal et al.
com tentativas de suicídio em pacientes com TDM. Estudos clínicos e
post-mortem com indivíduos que tentaram cometer suicídio
mostraram um claro aumento nos níveis de QA no cérebro (Erhardt et
al., 2013; Brundin et al., 2016). Em um estudo pré-clínico realizado por
Laugeray et al. (2011), descobriu-se que o triptofano é metabolizado
em QA na amígdala e no estriado, mas não no córtex cingulado. Além
disso, descobriu-se que o catabolismo periférico do triptofano em
quinurenina aumenta num modelo murino de depressão, resultando
numa menor disponibilidade de triptofano plasmático para o cérebro.
Laugeray et al., 2011).
Dada a relação entre GQ e depressão, a próxima questão que surge é
como o GQ serve como um modulador do estresse oxidativo. O QA não é
apenas excitotóxico, mas também um modulador do estresse oxidativo.
Kubicova et al., 2013). Especificamente, o QA aumenta as espécies reativas
de oxigênio (ROS), aumentando a excitotoxicidade do receptor NMDA (
Guillemin, 2012; Schwarcz et al., 2012). A toxicidade induzida por QA pode
ser mediada através de mecanismos dependentes e independentes de
NMDA. Em consonância com isso, estudos mostraram que em
concentrações patológicas (ou seja, 10–40 μM), o QA forma complexos
com ferro (Fe)através daa reação de Fenton e, portanto, aumenta os níveis
de ROS (Stipek et al., 1997; Iwahashi et al., 1999; Müller et al., 2007;
Kubicova et al., 2013). Em um estudo deGoda et al. (1996), constatou-se
que o QA-Fe2+complexo causa morte celularatravés daquebra da cadeia de
DNA induzida por íon hidroxila e peroxidação lipídica. O QA também
aumenta a produção de radicais livres induzindo a atividade da óxido
nítrico sintase em neurônios e astrócitos e também aumenta as atividades
da poli (ADP-ribose) polimerase e da lactato desidrogenase extracelular e
prejudica a função mitocondrial (Braidy et al., 2010; Pérez-De La Cruz et al.,
2010). Descobriu-se também que o QA prejudica a atividade das enzimas
antioxidantes endógenas. Em um estudo de Rodríguez-Martínez et al.
(2000), a injeção intraestriatal de QA reduziu a atividade da glutationa
reduzida e da superóxido dismutase citosólica de cobre/zinco, enquanto
aumentou os níveis de glutationa oxidada. Melatonina e deprenil, potentes
eliminadores de radicais livres, preveniram o estresse oxidativo induzido
por QAatravés daAção independente do receptor NMDA e também níveis
elevados de enzimas antioxidantes (Behan et al., 1999; Antunes Guilherme
et al., 2013). O aumento da densidade microglial cerebral foi relatado por
um estudo post-mortem com indivíduos que tentaram cometer suicídio (
Steiner et al., 2008). Além disso, também foi demonstrado que os níveis de
QA microglial são regulados positivamente no cérebro de pacientes com
depressão (Steiner et al., 2011). Em seu estudo com pacientes com
depressão, Meier et al. encontraram uma correlação positiva entre uma
diminuição da relação KA/QA no LCR e reduções no volume de substância
cinzenta no córtex cingulado anterior rostral e subgenual no córtex pré-
frontal medial (Meier et al., 2016). Descobriu-se que pacientes com
transtorno bipolar apresentavam níveis diminuídos de KA no hipocampo e
na amígdala em comparação com controles saudáveis.Savitz et al., 2015).
Uma meta-análise recente deOgyu et al. (2018)revelaram níveis
aumentados de QA e diminuição dos níveis de KA e quinurenina em
pacientes com depressão. Além disso, em concentrações patológicas (isto
é, 10-40 μM), o QA reduz o tamponamento metabólico e físico dos
neurônios, instigando a apoptose astrocítica e, assim, dificultando a
proteção dos neurônios contra EROs e processos inflamatórios que levam
à neurodegeneração (Grant e Kapoor, 1998).
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QA e Nrf2 na depressão
Diante disso, restringir a atividade do QA pode reduzir a
neuroprogressão da depressão e, assim, servir como um alvo
potencial para o seu tratamento farmacoterapêutico.
Nrf2 NA DEPRESSÃO
Nrf2, também conhecido como NFE2L2, é um fator de transcrição
sensível a redox. É um fator básico de proteína de zíper de leucina
que pertence à subfamília cap “n” collar. Desempenha um papel
importante no sistema de defesa antioxidante endógeno do corpo,
mantendo a homeostase redox intracelular que, quando desregulada,
desencadeia o estresse oxidativo.Moi et al., 1994). Nrf2 transcreve
várias enzimas antioxidantes para proteger contra o estresse
oxidativo induzido por lesão e/ou inflamação. Sob condições
fisiológicas, o Nrf2 é retido no citosol em forma dormenteatravés da
amarração à proteína-1 associada à ECH semelhante a Kelch (Keap-1),
um adaptador para o complexo cullin-3/Rbx. Keap-1, em associação
com cullin-3/Rbx, causa ubiquitinação e finalmente causa degradação
proteasomal de Nrf2. Diante disso, o Nrf2 é altamente instável em
condições fisiológicas devido à sua regulação negativa pelo Keap-1 (
Dhakshinamoorthy e Jaiswal, 2001). Em condições de estresse
inflamatório e oxidativo, o Nrf2 se transloca para o núcleo após se
dissociar do Keap-1 e se liga ao elemento de resposta antioxidante,
também conhecido como elemento responsivo ao eletrófilo.
Transcrição de genes alvo de elementos responsivos a eletrófilos que
codificam proteínas antioxidantes de fase II, como GCLC, NOQ1 e
HO-1; enzimas desintoxicantes, proteínas antiapoptóticas e
proteassomas são então melhoradas (Figura 3;Niture et al., 2014).
De especial relevância aqui, estudos demonstraram que a regulação
negativa do Nrf2 ocorre na depressão. Em um estudo recente deBouvier et
al. (2016), ratos expostos a condições estressantes persistentes tornaram-
se progressivamente mais vulneráveis à depressão devido ao estresse
oxidativo persistente. Descobriu-se que esse estresse oxidativo era
causado pela diminuição da translocação nuclear de Nrf2, que impedia a
transcrição de antioxidantes e enzimas desintoxicantes. Em umem vitro
estudar porRojo et al. (2008), GSK-3β regulou negativamente Nrf2 em
culturas neuronais, fornecendo um possível mecanismo de incapacidade
de combater o estresse oxidativo sob exposição persistente a oxidantes (
Figura 3).
A hipótese neurotrófica da depressão propõe que a depressão também
é acompanhada pela diminuição do suporte neurotrófico, que está
principalmente ligado à proteína do fator neurotrófico derivado do
cérebro (BDNF). Um estudo recente relatou que camundongos deficientes
em BDNF eram mais suscetíveis ao dano oxidativo induzido pelo estresse,
indicando uma ligação direta entre o estresse oxidativo e os níveis de
BDNF.Hacioglu et al., 2016).Bouvier et al. (2016)relataram uma correlação
positiva entre os níveis de BDNF e Nrf2 em roedores vulneráveis à
depressão. Em um estudo deMendez-David et al. (2015), foi estabelecida
uma correlação positiva entre BDNF e Nrf2 no hipocampo de ratos
deprimidos tratados com corticosterona. Além da depressão, foram
observados níveis reduzidos de Nrf2 em astrócitos do hipocampo em
pacientes com doença de Alzheimer.Ramsey et al., 2007). Além disso,
quando camundongos knockout para Nrf2 foram tratados com
corticosterona, eles exibiram alterações significativas no neurotransmissor
do córtex pré-frontal
5 Maio de 2019 | Volume 10 | Artigo 452.º
Bansal et al. QA e Nrf2 na depressão

FIGURA 3 |Via Nrf2/ARE durante condições basais e de estresse. Durante as condições homeostáticas, o Nrf2 permanece ligado à ligase Keap1 e Cul3-Rbx1-E2 e sofre
degradação do proteassoma através da ubiquitinação. No funcionamento normal do cérebro, a produção leve de ERO dissocia o Nrf2 do Keap1 e o transloca para o
núcleo. Após a translocação nuclear, liga-se ao ARE para transcrever genes de várias enzimas antioxidantes para combater efeitos deletérios
de ROS. Pelo contrário, durante o estresse crônico, o aumento da atividade das cascatas inflamatórias e da GSK-3β aumentou a degradação do proteassoma Nrf2 via ubiquitinação. Nrf2, fator
nuclear (derivado de eritróide 2) semelhante a 2; Keap1, proteína-1 associada a ECH tipo Kelch; Cul-3, cullina 3; ROS, espécies reativas de oxigênio; ARE, elemento de resposta antioxidante;
Rbx1, caixa de anel-1; E2, enzima conjugadora de ubiquitina E2; Ub, ubiquitina.

níveis, incluindo serotonina, glutamato e dopamina, em comparação com
controles do tipo selvagem (Méndez-David et al., 2015).
Além do seu papel na neurotransmissão e na depressão, o Nrf2
também está ligado à neuroproteção. Nrf2 protege os neurônios dos
efeitos deletérios do estresse oxidativo e nitrosativo e das citocinas
inflamatórias, regulando enzimas astrocíticas essenciais para a sinalização
redox da glutationa (Habas et al., 2013; Baxter e Hardingham, 2016). Em
um estudo recente deYao et al. (2016), descobriu-se que camundongos
que exibiam comportamento semelhante à depressão apresentavam
níveis diminuídos de proteína Keap-1 e Nrf2 no córtex pré-frontal, CA3 e
giro denteado em comparação aos controles. Os autores também
descobriram que o pré-tratamento com sulforafano dietético e
glucorafanina a 0,1% (moduladores Nrf2) durante os estágios juvenil e
adolescente preveniu o surgimento de fenótipos comportamentais
semelhantes à depressão em animais expostos a repetidos estresses de
derrota social.Yao et al., 2016). Adicionalmente, Freitas et al. (2016)
descobriram que a agmatina, um metabólito endógeno da L-arginina,
protege a morte celular apoptótica induzida pela corticosterona e a
produção de ERO em células neuronais do hipocampoatravés daindução
de Nrf2. Este grupo avaliou ainda o potencial antidepressivo da agmatina
em um modelo de depressão em camundongos com corticosterona.
Agmatina mostrou propriedades antidepressivas em Nrf2(+/+)ratosatravés
daindução de Nrf2 e BDNF e não foi capaz de reverter o efeito semelhante
à depressão no nocaute de Nrf2 (Nrf2(-/-)) ratos. A agmatina também
preveniu alterações morfológicas em astrócitos e micróglia na região CA1
do hipocampo de Nrf2(-/-)ratos (Freitas et al., 2016).
Nrf2 é predominantemente expresso em astrócitos. Em estudos de
Calkins et al. (2004, 2010), a ativação específica de Nrf2 em astrócitos
proporcionou proteção contra o malonato e o ácido 3-nitropropiônico
induzido pela inibição do complexo mitocondrial II mediada
neurotoxicidade ambosem vitroena Vivo. Além disso, a presença de
tertoA -butil hidroquinona (tBHQ; um ativador de Nrf2) foi incapaz de
tamponar contra o estresse oxidativo em culturas neuronais puras,
enquanto em uma cultura mista de astrócitos e neurônios, o tBHQ
causou a ativação de Nrf2 e forneceu proteção contra o estresse
oxidativo (Bell et al., 2015). Em outro estudo complementar conduzido
por (Kraft, 2004), semelhanteem vitroforam relatados resultados em
que a ativação farmacológica de culturas mistas por tBHQ protegeu
contra o estresse oxidativo, enquanto a inibição específica de Nrf2 em
astrócitos reduziu a proteção. Embora o Nrf2 seja
predominantemente expresso em astrócitos, a superativação do Nrf2
nos astrócitos é protetora em várias doenças neurogenerativas, como
a doença de Parkinson.Chen et al., 2009), esclerose lateral amiotrófica
(Vargas et al., 2008), Doença de Huntington (Shih et al., 2005) e
esclerose múltipla (Draheim et al., 2016). Em outro estudo, descobriu-
se que a superativação do Nrf2 neuronal é protetora na doença de
Alzheimer (Vargas et al., 2013), sugerindo potencial envolvimento
neural. Coletivamente, estes resultados indicam que a ativação
astrocítica do Nrf2 pode ser um potente alvo farmacoterapêutico em
várias doenças do SNC.
Novas descobertas sobre o papel do Nrf2 em várias doenças do SNC
mostraram que o Nrf2 também é importante na regulação da
neuroinflamação que surge como consequência do estresse oxidativo no
cérebro. Em um estudo deMartín-de-Saavedra et al. (2013), Nrf2
demonstrou reverter os sintomas de depressãoatravés da um mecanismo
antiinflamatório. Este estudo também descobriu que a depleção de Nrf2
causou sintomas depressivos induzidos por inflamação que foram
revertidos pelo tratamento com um medicamento antiinflamatório, o
rofecoxib. Além disso, este estudo também descobriu que o tratamento
com sulforafano em uma doença inflamatória induzida por LPS
modelo de depressão em camundongos aumentou a translocação nuclear de

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Bansal et al. QA e Nrf2 na depressão

Nrf2 e levou a efeitos semelhantes aos antidepressivos (Martín-de-
Saavedra et al., 2013). Também no mesmo estudo, Nrf2(-/-)os animais
apresentaram redução na expressão de BDNF no hipocampo,
demonstrando uma relação prospectiva entre o fator neurotrópico e
o Nrf2. Sugerindo um mecanismo potencial para esses efeitos do
Nrf2, em um estudo recente deKobayashi et al. (2016), descobriu-se
que o Nrf2 é um regulador a montante da produção de citocinas
através dainibindo a regulação positiva transcricional de genes de
citocinas pró-inflamatórias e, assim, diminuindo os níveis de citocinas
pró-inflamatórias. Assim, o Nrf2 exerce efeitos antiinflamatórios e
antioxidantes nos sistemas biológicos. Coletivamente, os estudos
aqui discutidos sugerem fortemente um papel essencial do Nrf2 na
depressão, apontando a indução do Nrf2 como um alvo potencial na
investigação de novos medicamentos antidepressivos.
INTERAÇÕES ENTRE QA E Nrf2
NA DEPRESSÃO
Conforme sugerido pelos estudos descritos anteriormente, tanto o QA quanto o
Nrf2 desempenham papéis substanciais, e provavelmente opostos, na etiologia
da depressão. Embora tenha sido demonstrado que o QA contribui para a
depressão, o Nrf2 provavelmente protege contra a depressão. Diante disso, é
importante entender se QA e Nrf2 estão diretamente
associado. Até o momento, apenas dois conhecidosem vitroestudos
examinaram a relação direta entre QA e Nrf2 (Tasset et al., 2010;
Colín-González et al., 2014). Sugerindo um mecanismo potencial para
isso,Tasset et al. (2010)relataram que a exposição ao QA aboliu a
translocação nuclear de Nrf2 em tecidos do estriado de ratos. A
translocação nuclear de Nrf2 em fatias do estriado tratadas com QA
foi observada após o tratamento com tBHQ (um modulador de Nrf2) (
Tasset et al., 2010). Isto indica que o QA abole a translocação de Nrf2
no núcleo.
Um estudo adicional deColín-González et al. (2014)relataram que fatias
do estriado de Nrf2(-/-)os animais eram mais vulneráveis ao dano oxidativo
causado pelo QA do que os tecidos do tipo selvagem. Em fatias do corpo
estriado de camundongos, descobriu-se que o tratamento com QA após 1
h estimulava a translocação nuclear de Nrf2, enquanto após 3 h diminuía a
translocação de Nrf2 e a atividade enzimática de fase II e aumentava a
peroxidação lipídica. A translocação nuclear aprimorada de Nrf2 pode,
assim, representar um mecanismo compensatório para o estresse
oxidativo induzido por QA, enquanto a regulação negativa de Nrf2 pode
contribuir para o dano oxidativo celular. Além disso, Nrf2(-/-)descobriu-se
que os animais eram menos responsivos à toxicidade induzida por QA em
comparação com animais do tipo selvagem (Colín-González et al., 2014).
Em um estudo recente deFerreira e cols. (2018), KA preveniu o
desequilíbrio oxidativo induzido por QA, disfunção mitocondrial e
diminuição dos níveis de Nrf2 em fatias do estriado.

FIGURA 4 |Interação entre QA e Nrf2 na depressão. Em condições de estresse crônico, o aumento das citocinas pró-inflamatórias leva à microgliose. O aumento das citocinas pró-
inflamatórias ativa o IDO (primeira etapa limitante da taxa de KP que catalisa a enzima) e muda o metabolismo do triptofano da síntese de serotonina para KP na microglia. Níveis elevados de
QA aumentam ainda mais o estresse oxidativo através da atividade agonística do NMDA e, em segundo lugar, podem ser através da inibição direta da translocação nuclear de Nrf2 e,
portanto, causam aumento da degradação do proteassoma de Nrf2, o que em última análise levou à diminuição dos níveis de antioxidantes e ao aumento do estresse oxidativo. O QA
também causa degeneração dos astrócitos, dificultando assim a proteção e o suporte nutricional aos neurônios. Tudo isso junto leva à degeneração dos neurônios 5HT e à diminuição da
síntese de 5HT, o que resulta em depressão. Por outro lado, o estresse oxidativo leve estabiliza o Nrf2 e aumenta as enzimas antioxidantes transcritas do Nrf2. IDO, indoleamina-2,3-
dioxigenase; KP, via da quinurenina; QA, ácido quinolínico; KA, ácido cinurênico; Nrf2, fator nuclear (derivado de eritróide 2) semelhante a 2; 5HT, serotonina.

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Bansal et al.
O inibidor de NADPH, apocinina, preveniu a diminuição induzida por
QA nos níveis de antioxidantes, como as atividades de glutationa, γ-
GCL e GPx e os níveis de mRNA de Nrf2, que está envolvido na
manutenção dos níveis de antioxidantes.Cruz-Álvarez et al., 2017).
Além da excitotoxicidade induzida por NMDA pelo QA, estudos
também mostraram que o QA exerce efeitos tóxicos ao aumentar a
proporção oxidante-antioxidante. Especificamente, o QA altera a
proporção de glutationa reduzida em relação à glutationa oxidada e
dificulta a atividade de outros antioxidantes, como Cu e superóxido
dismutase de zinco.Rodríguez-Martínez et al., 2000). No entanto, o
Nrf2 protege contra esses efeitos pró-oxidantes, aumentando a
transcrição de vários genes antioxidantes citoprotetores, comoGSH.
Por exemplo,Harvey et al. (2009)demonstraram que o Nrf2 é protetor
contra o estresse oxidativo, mantendo o estado redox da glutationa
através daregulação transcricional da glutationa redutase. Como
observado anteriormente, concentrações patológicas de QA podem
causar apoptose astrocítica, limitando o papel destas células na
proteção dos neurônios contra EROs e outros processos pró-
inflamatórios, causando assim neurodegeneração.Grant e Kapoor,
1998). Em suma, o Nrf2 protege contra os efeitos deletérios do
estresse oxidativo e nitrosativo e das citocinas inflamatórias nos
neurônios por meio da citoproteção dos astrócitosatravés da
regulação de enzimas pertencentes ao sistema redox da glutationa (
Habas et al., 2013; Baxter e Hardingham, 2016). Com base nos
estudos acima mencionados, também pode haver uma ligação direta
entre o QA e o Nrf2, em que o QA restringe a translocação nuclear do
Nrf2. Um exame mais aprofundado deste processo pode servir como
um alvo potencial viável para o desenvolvimento de tratamentos
farmacológicos para a depressão.Figura 4).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Um crescente conjunto de evidências pré-clínicas e post-mortem revelou que a
depressão é frequentemente acompanhada por alterações no hipocampo.
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QA e Nrf2 na depressão
e atrofia neuronal do córtex pré-frontal. A diminuição da atividade
neuronal e da plasticidade em múltiplas regiões do cérebro também
foi observada na depressão clínica e modelada. Coletivamente, essas
alterações morfológicas e funções neuronais alteradas podem ser
devidas ao aumento do estresse oxidativo, que contribui para a
atrofia neuronal e glial na depressão. Especificamente, o papel do
controle de qualidade na mediação dessas mudanças e na
fisiopatologia mais ampla da depressão tornou-se objeto de estudos
clínicos e pré-clínicos. Uma diminuição da relação KA/QA foi
observada no LCR de pacientes remitentes com depressão. Além
disso, o QA é uma toxina endógena que também atua como pró-
oxidante e leva à neuroprogressão da depressão. Além disso, o QA
está ligado à atividade do Nrf2, um fator de transcrição antioxidante
endógeno. Embora as contribuições do Nrf2 para as doenças do SNC
tenham sido pouco estudadas, foi relatado que o Nrf2 é um potente
factor de transcrição antioxidante e também tem efeitos anti-
inflamatórios que podem ser responsáveis pelas suas propriedades
antidepressivas. Assim, um estudo mais aprofundado das associações
entre QA, Nrf2 e estresse oxidativo pode fornecer novos insights
sobre a neuroprogressão e a etiologia da depressão.
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR
YB escreveu este comentário. RS e AK ajudaram a editar um rascunho de
revisão. IP e TS desenharam o fluxo do artigo de revisão, contribuíram
para a edição em inglês e fizeram comentários científicos.
FINANCIAMENTO
A bolsa de intercâmbio IBRO/APRC 2017 da Organização
Internacional de Pesquisa do Cérebro e a bolsa de inspiração DST
do Departamento de Ciência e Tecnologia (DST), Delhi, Índia,
foram concedidas a YB.
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Declaração de conflito de interesse:Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na
ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas
como potencial conflito de interesses.
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