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1bd Capítulo 1

Fisiologia da Cicatrização de Feridas

Christine Theoret, DMV, PhD, Diplomata ACVS

Conteúdo do Capítulo

Resumo, 1
Introdução, 1

Anatomia da pele, 2

Fases de reparo de feridas, 3

Resumo
Hemostasia/coagulação, 3
Inflamação, 4
Proliferação Celular, 6

Fibroplasia, 6

Antes de iniciar o tratamento de uma ferida, a biologia subjacente da

cicatrização da ferida deve ser compreendida para que a melhor
abordagem no momento correto possa ser selecionada e para que os
problemas de cicatrização, se surgirem, sejam reconhecidos.
Este capítulo tem como objetivo fornecer uma atualização sobre os aspectos fisiológicos,

aspectos celulares, bioquímicos e moleculares do reparo de feridas.

Introdução

Uma característica vital dos organismos vivos, continuamente submetidos

a agressões do meio ambiente, é sua capacidade de auto-reparação.
Seja a lesão decorrente de cirurgia ou acidental, ela gera uma tentativa
do hospedeiro de restaurar a continuidade do tecido. Dois processos
estão envolvidos na cura: regeneração e reparo. A regeneração envolve
a substituição do tecido danificado por células normais do tipo perdido e
só é possível em tecidos com uma população sustentada de células
capazes de mitose, como epitélio, osso e fígado. Por outro lado, o reparo
Angiogênese, 7
Epitelização, 7
Síntese e remodelação da matriz (também referida clinicamente
como fase de maturação), 8
Mediadores de reparação de feridas, 11

Conclusão, 12
Referências, 12

com tecido cicatricial indiferenciado. O reparo é, portanto, um método

é uma reação “stop-gap” projetada para restabelecer a continuidade dos
tecidos interrompidos
Este capítulo é reimpresso, em uma forma modificada, de Equine Surgery,
3ª edição, Theoret CL, Wound repair, pp. 44–62, Copyright (2005),1
com permissão da Elsevier.
inferior de cicatrização, produzindo tecido cicatricial menos útil
biologicamente do que o tecido que substituiu e que pode afetar
adversamente os tecidos normais adjacentes. Quando surgem
complicações da cicatrização de feridas, o resultado final é ainda pior.
Ferimentos acidentais ocorrem comumente em cavalos e exercem
uma preocupação significativa com o bem-estar e encargos financeiros
na indústria equina. Um grande estudo do Sistema Nacional de
Monitoramento de Saúde Animal do Departamento de Agricultura dos
Estados Unidos descobriu, em 2006, que lesão/ferida/trauma era a
condição médica mais comum que afetava cavalos, com prevalência de
4,7% em equídeos com 6 meses de idade ou mais. 2 Lesão/ferida/trauma
foi a principal causa de morte de potros com menos de 6 meses de idade,
respondendo por 24% das mortes, enquanto para cavalos com pelo
menos 6 meses de idade, foi responsável por 16% das mortes e foi a
principal causa de mortalidade , após a velhice.2 Um estudo no México
realizado especificamente em uma população de equídeos de trabalho
encontrou uma prevalência de 20,6% para patologias cutâneas; dentre
estas, as feridas cutâneas (escoriações, lacerações, abscessos) foram
as mais prevalentes (6,8%).3
Os números também são preocupantes na Europa. Um estudo
realizado no Reino Unido descobriu que as feridas foram o tipo mais
comum de lesão relatada pelos proprietários de cavalos, representando
cerca de metade de todas as lesões ocorridas em um período de 12
meses.

Manejo de Feridas Equinas, Terceira Edição. Editado por Christine Theoret e Jim Schumacher.
© 2017 John Wiley & Sons, Inc. Publicado em 2017 por John Wiley & Sons, Inc.
Site do companheiro: www.wiley.com/go/theoret/wound

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1bd 2 Manejo de Feridas Equinas

tratamentos de pôneis de pólo feridos no Reino Unido.5 Cavalos no

hemisfério sul não parecem se sair melhor: feridas classificadas como a
terceira condição médica mais comum encontrada por praticantes de equinos

na Austrália e Nova Zelândia e em segundo lugar, depois de cólicas, como a

causa mais comum de morte ou eutanásia.6,7

Finalmente, traumas/feridas na pele são uma causa frequente de

morbidade em cavalos atletas. Um estudo em cavalos de corrida puro-sangue
mostrou que 70% das lesões que levam à aposentadoria precoce são
resultado de uma lesão musculoesquelética, das quais 7% estão associadas
a feridas ou lacerações.8

O objetivo do reparo é restabelecer a cobertura epitelial e recuperar a

integridade, resistência e função da pele.
As feridas cutâneas de espessura parcial (por exemplo, abrasões e erosões)
cicatrizam principalmente pela migração e proliferação de células epidérmicas
do epitélio subjacente remanescente, bem como das estruturas anexiais (ou
seja, folículos pilosos e glândulas sudoríparas e sebáceas), com pouca
participação de células inflamatórias ou estromais. Em contraste, o reparo
de segunda intenção de feridas cutâneas de espessura total depende de
quatro fases coordenadas e inter-relacionadas (Figura 1.1). Particionar o
processo em fases discretas sugere simplicidade, enquanto, na realidade, a
cura é extremamente complexa. As fases dependem de interações entre
vários tipos celulares, sua matriz circundante e os mediadores solúveis que
governam as inúmeras atividades necessárias para reconstruir o tecido.

Além disso, as interações não são estáticas, mas sim em um estado de fluxo
constante, resultando em um microambiente que evolui continuamente à
medida que a ferida cicatriza.10
Antes que os veterinários possam influenciar positivamente a cicatrização
de feridas, eles devem entender seus mecanismos para selecionar as
técnicas apropriadas de tratamento de feridas. Na verdade, caixas de
hipopótamo uma vez disseram: “A cura é uma questão de tempo, mas às
vezes também é uma questão de oportunidade.”11

Hemostasia
Agudo

amador
dentro
Estágio

Proliferativo
Estágio
Anatomia da pele

A pele é o maior órgão e desempenha funções-chave, incluindo proteção

física, sensação, regulação da temperatura e isolamento. É composto por
dois compartimentos – a epiderme e a derme (Figura 1.2a). No cavalo, a
epiderme consiste em cinco camadas de queratinócitos: o estrato basal, o
estrato espinhoso, o estrato granuloso, o estrato lúcido e o estrato córneo
(Figura 1.2b). Componentes epidérmicos adicionais, referidos como
apêndices da pele, incluem folículos pilosos, glândulas sudoríparas, glândulas
sebáceas e cascos/unhas. Embora 90-95% das células que povoam a
epiderme sejam queratinócitos, este compartimento também inclui
melanócitos, células de Langerhans e células de Merkel. A epiderme está
ligada à derme ao nível da membrana basal, uma fina camada rica em
glicoproteínas composta principalmente de laminina e colágeno tipo IV. Essa
fixação se dá por meio de hemidesmossomos, que fixam fisicamente as
células basais da epiderme à derme subjacente, bem como por fibrilas de
ancoragem de colágeno tipo VII orientadas verticalmente, que se ligam ao
citoesqueleto.12

O compartimento dérmico consiste em duas regiões, a derme papilar e

a derme reticular. Este compartimento é composto por tecido conjuntivo
denso e fibroelástico e constitui a maior parte da pele. A epiderme se projeta
nesse tecido conjuntivo subjacente por meio de extensões conhecidas como
rete pegs ou cumes.
Uma rede de fibras de colágeno fornece resistência à tração à derme, e
elastina e glicosaminoglicanos (GAGs) garantem resiliência. O colágeno tipo
I é o principal colágeno da derme (~62%), enquanto o colágeno tipo III
compreende ~15% da derme.13 O fibroblasto é o principal tipo de célula
encontrado na derme; mastócitos perivasculares e macrófagos teciduais
também são encontrados na derme. O tecido conjuntivo sustenta essas
células e também uma rede de nervos, glândulas epiteliais, queratinização

Fase de remodelação

Tração
força

Colágeno
reticulação 80%
inicial
Colágeno
força
síntese

Lesão 3 dias 7 dias 14 dias 21 dias 1 ano

Figura 1.1 Perfil temporal das fases sincronizadas e ganho de resistência à tração de feridas cutâneas em cicatrização. As linhas contínuas mostram o perfil de
cicatrização de animais de laboratório, enquanto as áreas sombreadas sobrepostas mostram o perfil de cicatrização de feridas de espessura total no membro de
cavalos. Deve-se notar que a escala de tempo é sugestiva e depende do tamanho e extensão da ferida. Fonte: Modificado por Marco Langlois (Faculté de médecine
vétérinaire, Université de Montréal) de Stashak & Theoret 2014.9 Reproduzido com permissão da Elsevier.
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1bd Epiderme

Subcutâneo
Derme

tecido adiposo

(uma)
Eretor
pilha m.

apócrino
glândula sudorípara

No cavalo, a espessura da pele varia de acordo com o local do

corpo. Por exemplo, no sangue quente holandês, a pele da cabeça,
pescoço e abdome ventral é relativamente fina, medindo entre 1,73
mm (±0,16) e 2,03 mm (±0,2), enquanto a pele dos membros é
ligeiramente mais espessa, medindo uma média de 2,83 mm (±0,27)
para o membro anterior e 2,89 mm (±0,24) para o membro posterior,
dependendo da localização anatômica específica (por exemplo, a pele
sobre a articulação dorsal do caixão é particularmente espessa,
medindo 4,54 mm [±0,39]) .14
O tecido subcutâneo (ou seja, tecido apenas profundo à pele)
também é conhecido como hipoderme ou fáscia superficial e não é
considerado parte da pele. É composto de tecido conjuntivo frouxo;
aproximadamente metade das reservas de gordura do corpo estão
localizadas nessa região. A hipoderme ancora a pele aos órgãos
Sebáceo
glândula

(b)
Capítulo 1: Fisiologia da Cicatrização de Feridas 3

Estrato córneo

Stratum lucidum

Estrato granuloso

Estrato espinhoso

Estrato basal
Lâmina basal

Figura 1.2 (a) Diagrama de um corte transversal de pele, mostrando os compartimentos epidérmico e dérmico. (b) Diagrama das camadas da epiderme da pele do cavalo.
Fonte: Stashak & Theoret 2014.9 Reproduzido com permissão da Elsevier.

apêndices e um sistema microvascular e linfático. De fato, apenas o

compartimento dérmico é vascularizado; nutrientes chegam à epiderme
por difusão.
subjacentes e permite que a pele se mova com relativa liberdade. Ele
também atua como um amortecedor e isola os tecidos mais profundos
do corpo da perda de calor.
Fases de reparação de feridas
Hemostasia/coagulação
A primeira fase da cicatrização da ferida começa imediatamente após
a lesão, é concluída em poucas horas e é dedicada à hemostasia e à
formação de uma matriz provisória da ferida. Hemostasia
foi considerado por muito tempo como um componente da fase
inflamatória, e só recentemente seu significado individual para a
cicatrização de feridas foi reconhecido. Muitos dos processos que
ocorrem durante as fases seguintes dependem da execução normal
desta fase inicial curta, mas crítica.
Ferimentos traumatizam os vasos sanguíneos, o que resulta em
hemorragia. A membrana celular endotelial lesada libera fosfolipídios
que são transformados em ácido araquidônico e seus metabólitos que
medeiam o tônus vascular e a permeabilidade.
A vasoconstrição periférica, com duração de 5 a 10 minutos, limita o
sangramento, mas simultaneamente priva os tecidos circundantes de
oxigênio e nutrientes normalmente transportados pelo sangue. A
hipóxia transitória resultante e o aumento da glicólise, bem como as
alterações de pH, são benéficos porque, juntamente com os efeitos
do trauma vascular original, aumentam a ativação, adesão e agregação
de plaquetas, iniciando assim a cascata de coagulação intrínseca,
levando à formação de um coágulo sanguíneo que sela o vaso.15
Este coágulo, além de fornecer uma pequena quantidade de força
à ferida, tem múltiplas funções. Ele forma uma matriz provisória, rica
em fibrina, fibronectina, vitronectina e trombospondina, que preenche
o espaço criado pela ferida e serve de andaime para as células
migratórias. Receptores de superfície especiais (integrinas) em células
inflamatórias e estromais reconhecem sítios de ligação nas proteínas
dentro do andaime, garantindo o crescimento de células envolvidas
na cicatrização. Esse influxo celular é mediado por quimioatraentes
liberados por plaquetas desgranulantes, entre outras células, presentes
no scaffold. De fato, as plaquetas ativadas estão entre as primeiras
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1bd 4 Gestão de Feridas Equinas

promotores da inflamação, por meio da liberação de potentes tratores

quimioterápicos e mitógenos de seus grânulos de armazenamento.16 Os
mediadores liberados não apenas pelas plaquetas, mas também pelos
mastócitos modificam o tônus e a permeabilidade vascular, que aumentam
dentro de 5 a 10 minutos após o ferimento (aparente clinicamente como um
vermelhidão localizada, calor e inchaço da ferida) e, assim, facilitar a migração
celular acima mencionada e a difusão de nutrientes e oxigênio necessários
para sustentar essas células recém-chegadas.
Com o tempo, o coágulo de superfície desidrata para formar uma crosta
que protege a ferida da infecção. Esta crosta é, por sua vez, lisada por
plasmina e esfacelos, juntamente com células inflamatórias e bactérias
mortas, à medida que a cicatrização prossegue por baixo.

Inflamação
A fase inflamatória da cascata de cicatrização de feridas (também referida
clinicamente como fase de desbridamento) é ativada durante a fase de
hemostasia/coagulação. Ela pode ser dividida em uma fase inicial,

pelo aparecimento e transformação de monócitos. A inflamação prepara a

ferida para as fases subsequentes de cicatrização. Ele purga o corpo de
substâncias estranhas e elimina o tecido morto, enquanto as populações
celulares participantes liberam mediadores para amplificar e sustentar os

cicatrização.

Os leucócitos são recrutados do sangue circulante para o local da lesão

pelos numerosos mediadores vasoativos e tratores quimioterápicos fornecidos
pelas vias da coagulação e do complemento ativado, pelas plaquetas, pelos
mastócitos10 e pelas células estromais lesadas ou ativadas.17 Esses sinais
iniciam os processos de rolamento, ativação, adesão firme e, finalmente,
transmigração de células inflamatórias através do endotélio microvascular.

Os quimioatrativos também estimulam a liberação de enzimas pelos neutrófilos

ativados, acelerando sua penetração através das membranas basais
vasculares. A diapedese de neutrófilos é ainda facilitada pelo aumento da
permeabilidade capilar provocada pela liberação de um espectro de agentes
vasodilatadores.
O influxo celular começa em minutos e a concentração de neutrófilos na ferida
aumenta progressivamente até atingir um pico 1-2 dias após a lesão. Os
neutrófilos atuam como primeira linha de defesa em feridas contaminadas,
destruindo detritos e bactérias através da fagocitose e subsequentes
mecanismos enzimáticos e radicais de oxigênio. A migração de neutrófilos e
a fagocitose cessam quando as partículas contaminantes são removidas do
a década de 1970 mostrou que, desde que as condições fossem mantidas
estéreis, a depleção de neutrófilos em um modelo de ferida de cobaia parecia
não perturbar o reparo tecidual. o reparo é ainda mais rápido do que em
camundongos irmãos do tipo selvagem, desde que as condições sejam
estéreis.19

O rápido aumento no número de macrófagos no tecido inflamado é

caracterizada pelo recrutamento de neutrófilos, e uma fase tardia, caracterizada funções inflamatórias, como apresentação de antígenos, fagocitose e
eventos que se seguem. A intensidade da resposta inflamatória está fortemente macrófagos estimulam a proliferação do tecido dérmico, endotelial e epitelial
correlacionada com a gravidade do trauma e determina a extensão da
causado predominantemente pela emigração de monócitos da vasculatura,
seguida pela diferenciação dos monócitos em macrófagos para auxiliar os
macrófagos do tecido residente no local da ferida por um período de dias a
semanas. Desta forma, os monócitos pluripotentes responsivos e adaptáveis
podem se transformar em macrófagos cujas propriedades funcionais são
determinadas pelas condições que encontram no local de mobilização e que
mudam durante a cicatrização. Os macrófagos desempenham um papel
central em todas as fases da cicatrização de feridas e orquestram todo o
processo.
Durante a fase inflamatória inicial, os macrófagos exercem
produção de citocinas inflamatórias e fatores de crescimento que facilitam a
cicatrização de feridas (Figura 1.3). O fenótipo dos macrófagos da ferida
durante esta fase é provavelmente o classicamente ativado ou o chamado
“fenótipo M1”. Mais tarde, durante a fase proliferativa da cicatrização, os
para completar a formação da matriz extracelular (MEC), angiogênese e
epitelização. Os macrófagos podem então alterar a composição da MEC
durante a fase de remodelação, liberando enzimas degradativas (Figura 1.4).
Isso sugere um papel importante para macrófagos ativados alternativamente
(também conhecido como “fenótipo M2”) nesta fase da cicatrização de
feridas.20,21

Estudos mais recentes usando camundongos neonatos geneticamente

local da lesão. A maioria das células fica então aprisionada dentro do coágulo,
que é descamado durante as fases posteriores do reparo. Os neutrófilos que
permanecem no tecido viável morrem em poucos dias e são fagocitados pelos
modificados mostraram que, assim como os neutrófilos, os macrófagos podem
não ser essenciais para o reparo tecidual.22 No entanto, eles provavelmente
desempenham um papel importante na regulação da fibrose e cicatrização
por degradação da matriz.23
Apesar desta nova evidência um tanto conflitante, a inflamação aguda
ainda é considerada crucial para o reparo normal de feridas em mamíferos
adultos expostos a agentes infecciosos.
Quando a inflamação não resolve, no entanto, e uma resposta inflamatória
crônica é estabelecida, o processo pode se tornar desregulado, resultando
em reparo patológico da ferida e acúmulo de tecido cicatricial fibrótico
permanente no local da lesão. Essa fibrose é caracterizada pelo acúmulo
excessivo de componentes da MEC, incluindo colágeno, fibronectina e ácido
urônico hial no local da lesão, levando à diminuição da função do órgão e, em
alguns casos, à falência do órgão e à morte. Em humanos, estima-se que
45% das mortes no mundo ocidental são agora atribuídas a doenças nas
quais a fibrose desempenha um papel etiológico importante.24

macrófagos do tecido ou fibroblastos modificados da ferida, marcando o

término da fase inflamatória inicial do reparo.17 Embora os neutrófilos ajudem Um desses “distúrbios fibroproliferativos” encontrado em plena
a criar um ambiente favorável dentro da ferida e sirvam como fonte de pro espessura das feridas cutâneas do cavalo e que leva ao aumento da

cicatrização é o desenvolvimento de tecido de granulação exuberante (o leitor

deve consultar o Capítulo 15).
citocinas inflamatórias, elas não são essenciais para o reparo de feridas não Após a lesão, uma vez que a infecção foi combatida e o reparo concluído,
infectadas. De fato, uma série clássica de experimentos em todas as células inflamatórias se dispersam da ferida.
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1bd Epiderme

Derme

Gordo

Epiderme

Derme
VEGF

Fibroblasto
Plaquetária
plugue

Vaso sanguíneo
Em fase amatória (dia 3)

Neutrófilo

Neutrófilo

FGF-2

u-PA
MMP-1,2,3
Coágulo de fibrina

ÿ1
TGF-ÿ1
PDGF AB
Macrófago

Macrófago

Coágulo de fibrina

u-PA
MMP-1,2,3,13

Tecido de granulação
VEGF

PDGF BB

t-PA
MMP-1,2,3,13
TGF-ÿÿ11
TGF-ÿÿ

FGF

IGF

FGF-2
Capítulo 1: Fisiologia da Cicatrização de Feridas 5

Fibroblasto

Colágeno
KGF

Vaso sanguíneo
TGF-ÿ

PDGF

TGF-ÿ1
TGF-ÿ1
TGF-ÿ2
TGF-ÿ3

Figura 1.3 Ilustração de uma ferida cutânea de espessura total mostrando os componentes celulares e moleculares presentes 3 dias após a lesão. FGF, fator de crescimento
de fibroblastos básico; IGF, fator de crescimento semelhante à insulina; KGF, fator de crescimento de queratinócitos; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas; TGF,
fator de crescimento transformador; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular. Fonte: Singer 1999.17 Reproduzido com permissão do NEJM.

Epitelização e angiogênese (dia 5)

Gordo

Figura 1.4 Ilustração de uma ferida cutânea de espessura total 5 dias após a lesão mostrando angiogênese, fibroplasia e epitelização. uPA, ativador de
plasminogênio tipo uroquinase; tPA, ativador de plasminogênio tipo tecido; MMP, metaloproteinase de matriz. Fonte: Singer 1999.17 Reproduzido com permissão
do NEJM.

Para que a inflamação se resolva, cada um dos eventos que a Este mecanismo prevalece durante todas as fases do reparo da
iniciaram deve ser interrompido ou mesmo revertido. A apoptose, ferida porque cada fase depende de rápidos aumentos em
ou morte celular programada, é a via universal para eliminar populações celulares específicas que preparam a ferida para
células desnecessárias em um processo fagocítico que não provoca reparo (células inflamatórias) ou depositam novas matrizes e amadurecem a
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1bd 6 Gestão de Feridas Equinas
Figura 1.5 Esta ferida metatarsal não cicatrizou por 7 meses como resultado
de inflamação crônica de baixo grau devido à exposição, bem como infecção
superficial e profunda. A ferida, de fato, tornou-se maior em vez de menor, ilustrando
a suspensão do processo de cicatrização. Cortesia do Dr. Derek Knottenbelt.
ferida (células estromais), mas então deve ser eliminada antes da
progressão para a próxima fase de reparo. De fato, uma cicatriz madura
é tipicamente acelular. Existem várias etapas nas quais o processo de
resolução pode se perder, levando à supuração, inflamação crônica
(Figura 1.5) e/ou fibrose excessiva.
Dica
• Os médicos têm a maior influência na fase inflamatória aguda da
cicatrização: desbridamento cirúrgico e irrigação adequados, boa hemostasia
e drenagem adequada podem acelerar muito a cicatrização da ferida.
Proliferação celular
O principal objetivo da fase proliferativa (também referida clinicamente
como fase de reparo) é alcançar a proteção da superfície da ferida
através da formação de tecido de granulação e uma nova cobertura
epitelial e restaurar a rede vascular para nutrir os novos tecidos.
Fibroplasia
A fase proliferativa do reparo ocorre à medida que a inflamação diminui
e é caracterizada pelo aparecimento de tecido de granulação vermelho
e carnudo, que finalmente preenche o defeito. Embora
a primeira parte desta fase é muito ativa em nível celular, esta atividade
não se traduz imediatamente em um ganho na força da ferida. De fato,
durante os primeiros 3-5 dias após a lesão, fibroblastos e células
endoteliais e epiteliais invadem rapidamente a ferida em preparação
para a síntese e maturação da matriz ou para a cobertura da ferida; no
entanto, estes últimos mecanismos de reforço estão um pouco atrasados.
O tecido de granulação é formado por três elementos que se deslocam
simultaneamente para dentro do defeito criado pela ferida: macrófagos,
que desbridam e produzem mediadores, como citocinas e fatores de
crescimento, que estimulam a angiogênese e a fibroplasia; fibroblastos,
que proliferam e sintetizam novos componentes da MEC; e novos vasos
sanguíneos, que transportam oxigênio e nutrientes necessários para o
metabolismo e crescimento das células, e conferem ao tecido de
granulação sua característica aparência vermelha e granular.
Este estroma, rico em fibronectina e hialuronano, substitui o coágulo
de fibrina para fornecer uma barreira física à infecção e, mais importante,
fornece uma superfície através da qual as células podem migrar.
Acredita-se que várias moléculas de matriz, bem como citocinas e fatores
de crescimento liberados por células inflamatórias, estimulam fibroblastos
da derme adjacente não lesada e tecido subcutâneo a proliferar e
expressar receptores de integrina para auxiliar sua migração para o
defeito. As integrinas são proteínas transmembranares que atuam como
os principais receptores de superfície celular para as moléculas da MEC
e, assim, medeiam as interações entre as células e seu ambiente. Eles
são particularmente críticos para os movimentos migratórios exibidos
por células envolvidas na cicatrização de feridas, como células epiteliais
e endoteliais e fibroblastos.26 A migração de fibroblastos precede
imediatamente o avanço dos brotos endoteliais capilares, mas segue os
macrófagos que abriram caminho por fagocitação de detritos. Os próprios
fibroblastos também possuem um sistema proteolítico ativo,
compreendendo proteinases, como o ativador do plasminogênio (PA),
várias colagenases, gelatinase e estromelisina,27 para auxiliar sua
migração para o coágulo sanguíneo de fibrina.
Após os fibroblastos terem chegado ao defeito criado pela ferida, eles
proliferam e mudam sua função para a síntese de proteínas e começam
a substituir gradualmente a matriz provisória por uma rica em colágeno,
provavelmente sob a influência de várias citocinas e fatores de
crescimento. À medida que a ferida amadurece, a proporção de colágeno
tipo I (maduro) para tipo III (imaturo) aumenta acentuadamente; os
proteoglicanos também se tornam abundantes na matriz madura. A maior
taxa de acúmulo de tecido conjuntivo dentro da ferida ocorre de 7 a 14
dias após a lesão, pelo menos no roedor de laboratório, o que se traduz
no período de ganho mais rápido na resistência à tração (ver Figura 1.1).
Depois disso, o conteúdo de colágeno dentro da ferida se estabiliza à
medida que os fibroblastos regulam negativamente suas atividades
sintéticas; isso corresponde a um ganho muito mais lento na resistência
à tração à medida que a ferida se remodela.
O tecido de granulação rico em fibroblastos é posteriormente substituído
por tecido cicatricial relativamente avascular e acelular, à medida que os
capilares dentro da ferida regridem e os fibroblastos sofrem apoptose28
ou adquirem características de músculo liso e se transformam em
miofibroblastos que participam da contração da ferida. Estes últimos
fenômenos são regulados pelas necessidades fisiológicas e/ou pela
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1bd estímulos microambientais presentes na ferida. Parece que se o sinal
para regular negativamente a atividade dos fibroblastos é atrasado além
de um ponto de tempo específico, a apoptose é permanentemente
prejudicada, levando a um desequilíbrio entre a síntese e degradação
do colágeno29 e a formação de tecido cicatricial excessivo.

Angiogênese
Além de iniciar a resposta inflamatória por meio de interações com
leucócitos, as células endoteliais microvasculares desempenham um
papel fundamental na fase proliferativa do reparo. A formação de novos
capilares a partir dos pré-existentes (angiogênese) é necessária para
restaurar a oxigenação e fornecer os nutrientes necessários ao tecido
de granulação recém-formado dentro da ferida. A angiogênese, que
ocorre em resposta à lesão tecidual e hipóxia, é um processo complexo
e dinâmico mediado por diversos fatores solúveis fornecidos pelo soro e
pela MEC circundante. Esses fatores são, em particular, indutores
angiogênicos, incluindo fatores de crescimento [mais notavelmente fator
de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de
fibroblastos (FGF)-2, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)
e membros do fator de crescimento transformador. família TGF)-ÿ],30
quimiocinas e enzimas angiogênicas (principalmente a serina proteinase
trombina), receptores endoteliais específicos e moléculas de adesão,
como integrinas,31 muitas das quais são liberadas durante a fase
inflamatória do reparo.
A construção de uma rede vascular requer etapas sequenciais que
incluem aumento da permeabilidade microvascular, liberação de
proteinases de células endoteliais ativadas com subsequente degradação
local da membrana basal ao redor do vaso existente, migração e
brotação de células endoteliais no espaço intersticial, proliferação celular
endotelial e diferenciação em vasos sanguíneos maduros (isto é,
arteríolas e vênulas), eventualmente seguida de regressão e involução
da vasculatura recém-formada à medida que o tecido remodela.32 A
angiogênese depende não apenas das células e citocinas presentes,
mas também da produção e organização de componentes do a MEC
que fornece um andaime através do qual as células endoteliais podem
migrar e um reservatório e modulador para fatores de crescimento.
Assim, as células endoteliais na ponta dos capilares iniciam sua migração
para a ferida em resposta a estímulos angiogênicos e à ausência de
células vizinhas no segundo dia após a lesão.

Os pseudópodes citoplasmáticos estendem-se através das membranas

basais fragmentadas; subsequentemente, toda a célula endotelial migra
para o espaço perivascular. As células que permanecem no vaso original
perto da ponta dos brotos angiogênicos começam a proliferar, fornecendo
Capítulo 1: Fisiologia da Cicatrização de Feridas 7

dentro de 24 horas após a formação de novos vasos e através do

recrutamento de pericitos e células musculares lisas. Na cicatrização de
feridas, essa vigorosa resposta angiogênica resulta em uma densidade
de vasos que excede em muito a de capilares em tecido normal não
lesionado33 e confere ao tecido de granulação sua aparência vermelha e granular.
Depois que o estroma foi completamente reconstituído, não é mais
necessário um rico suprimento vascular para a ferida. Estímulos pró-
angiogênicos são regulados negativamente e/ou a concentração local de anti-
fatores angiogênicos (trombospondina, interferon gama-induzido proteína
10/CXC motivo quimiocina 10 e Sprouty-2)34,35 aumenta, e a maior
parte da rede capilar recém-formada envolve rapidamente através da
atividade de matriz metaloproteinases (MMPs),36
em particular MMP-1 e MMP-10,37 e apoptose seletiva de células
endoteliais. A cor da ferida empalidece à medida que o rico leito capilar
desaparece do tecido de granulação.

Epitelização
A epitelização é definida como o processo de recobrimento de superfícies
epiteliais desnudas e é essencial para o fechamento bem-sucedido da
ferida. Além das atividades hemostáticas mencionadas anteriormente
que estabelecem uma barreira temporária, o epitélio residual abaixo do
coágulo move-se centrípetamente para participar do fechamento da
ferida. Embora a migração epitelial comece 24 a 48 horas após o
ferimento, a borda rosa característica do novo epitélio (Figura 1.6) não é
macroscopicamente visível até algum tempo depois. Esse “lag” varia de
acordo com a espécie do animal e o local, tamanho e substrato da ferida.
Por exemplo, a epitelização é acelerada em uma ferida de espessura
parcial porque as células migratórias surgem não apenas do epitélio
residual na periferia da ferida, mas também das idades remanescentes
do apêndice epidérmico. Além disso, a membrana basal está intacta
nesse tipo de lesão, impossibilitando uma longa regeneração. Por outro
lado, durante a cicatrização por segunda intenção de uma ferida de
espessura total,

uma fonte contínua de células endoteliais microvasculares para a

angiogênese. Um novo broto capilar não tem lúmen quando se
desenvolve; depois de se fundir com um broto vizinho para formar uma
arcada, ele canaliza, permitindo que os eritrócitos passem para dentro e
através dele. A formação de um lúmen provavelmente envolve a união
de membranas plasmáticas de células individuais e/ou adjacentes, bem
Figura 1.6 Grande ferida metatarsal de espessura total que cicatrizou
como extensa vacuolização intracelular seguida pela fusão dos vacúolos
parcialmente por segunda intenção e foi posteriormente enxertada com sucesso.
para formar “células em anel”, que finalmente se fundem para formar
A ferida apresentou excelente epitelização a partir da margem de cicatrização da ferida.
capilares sem costura. Os capilares tornam-se estáveis à medida que as O tecido epitelial saudável é caracterizado por uma área de hiperemia
células endoteliais interagem com a nova membrana basal adjacente a ele. Cortesia do Dr. Derek Knottenbelt.
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1bd 8 Gerenciamento de Feridas Equinas

A epitelização não pode prosseguir até que um leito de tecido de

granulação tenha se formado. Em feridas de espessura total, de 7 a 9 cm2
criadas experimentalmente em cavalos e pôneis e deixadas para cicatrizar
por segunda intenção, após uma fase inicial de atraso, a epitelização
progrediu sobre a superfície da ferida a uma taxa de 0,63 mm/semana
para feridas metatarsais em pôneis, 0,48 mm/semana para feridas
metatarsais em cavalos, 0,75 mm/semana para feridas nas nádegas em
pôneis e 0,62 mm/semana para feridas nas nádegas em cavalos entre a
terceira e a sétima semana de cicatrização.38
A capacidade regenerativa da epiderme depende de células-tronco de
queratinócitos (KSC) que residem em microambientes específicos referidos
como nichos de células-tronco. Os três nichos a seguir foram identificados:
a protuberância do folículo piloso (HF), a base da glândula sebácea e a
camada basal da epiderme interfolicular (IFE).39 Em resposta à lesão
epidérmica, os nichos HF e IFE participam na epitelização do defeito.40

Para fechar o defeito na epiderme, os queratinócitos na borda da ferida

devem primeiro afrouxar suas aderências uns aos outros (desmossomos)
e à lâmina basal (hemidesmossomos) e desenvolver a flexibilidade
necessária para migrar sobre a nova matriz. Numerosos reguladores
desempenham um papel crítico na modulação da proliferação e migração
de queratinócitos durante a epitelização; estes incluem quimiocinas,
citocinas, integrinas, queratinas, moléculas de ECM e MMPs, entre outras.

Além disso, várias enzimas degradativas necessárias para a proteólise

dos componentes da MEC são reguladas positivamente dentro das células
na borda principal do neo-epitélio, facilitando a ingestão do coágulo e
detritos encontrados ao longo da rota migratória. Essa rota é determinada
pela matriz de receptores de integrina para várias proteínas da MEC,
expressas na superfície das células epiteliais em migração. Uma vez que
a superfície da ferida é coberta por células epiteliais em contato umas
com as outras, a migração adicional é inibida pela expressão, dentro da
MEC, de laminina, um fator principal responsável pela adesão de células
epiteliais.
Embora a migração celular inicial não exija um aumento na multiplicação
celular, os queratinócitos basais na margem da ferida começam a proliferar
1-2 dias após a lesão para reabastecer a frente migratória; isso
corresponde histologicamente à hiperplasia epitelial (Figura 1.7). As novas
células saltam sobre as da margem da ferida e aderem ao substrato,
apenas para serem substituídas por outras células vindas de cima e de
trás.
A monocamada recém-aderente subsequentemente se reestratifica para
Figura 1.7 Fotomicrografia de uma amostra de tecido da borda da ferida.
Pele normal sem feridas à esquerda demonstrando apêndices epidérmicos (h,
folículos pilosos); novo epitélio hiperplásico (EH) à direita, sobrejacente ao leito de
tecido de granulação. Fonte: Theoret 2004.42 Reproduzido com permissão da Elsevier.

longos períodos após o reparo ser macroscopicamente completo. Isso é

particularmente evidente em grandes feridas do membro, onde a nova

Uma discussão destes está além do escopo do texto; o leitor é encaminhado epiderme é frequentemente fina e facilmente traumatizada (Figura 1.8).
para uma revisão recente do assunto.41
restaurar a epiderme multicamada original.
Em feridas de espessura total que cicatrizam por segunda intenção,
como as comumente tratadas na prática equina, a matriz provisória é
eventualmente substituída por uma membrana basal madura. A epiderme
reparadora reagrupa seus constituintes da margem em direção ao centro
da ferida.17 As células epidérmicas então revertem para um fenótipo
quiescente e se ligam a essa nova membrana basal por meio de
hemidesmossomos e à neoderme subjacente por meio de fibrilas de
colágeno tipo VII. Este aspecto particular da epitelização é demorado,
ocorrendo muito tempo após a cobertura total da ferida pelo epitélio ser
aparente, o que pode explicar a fragilidade contínua da neoepiderme para
Síntese e remodelação da matriz (também referida
clinicamente como fase de maturação)
A MEC madura é um andaime não celular composto por proteínas,
glicosaminoglicanos, polissacarídeos e água, que facilita a comunicação
bidirecional entre as células e seus componentes bioquímicos.
ambiente biofísico.43 Durante a fase de remodelação (ocorrendo de 3
semanas a até 1 ano após a lesão), os componentes da MEC sofrem
algumas alterações para garantir resistência, integridade e função do
tecido de substituição.
Além da epitelização, a contração contribui para o fechamento bem-
sucedido de feridas de espessura total. A contração é definida como um
processo pelo qual tanto a derme quanto a epiderme que margeiam um
déficit de pele de espessura total são desenhadas de todos os lados
centrípeta sobre a ferida exposta.44 Isso geralmente ocorre durante a
segunda semana após a lesão. A contração da ferida não apenas acelera
o fechamento, mas também melhora a aparência estética e a resistência
da cicatriz, pois proporcionalmente menos área da ferida deve ser coberta
por epitélio recém-formado de qualidade inferior, que é frágil e carece de
normalidade nervosa, glandular, folicular e vascular. componentes (Figura
1.8b). Por esta razão, um alto grau de contração é uma característica
desejada do reparo de feridas, pelo menos no cavalo.
Acredita-se que a contração da ferida resulte de uma combinação de
forças de tração geradas pela migração de fibroblastos e pela ação de um
fenótipo especializado de fibroblastos, o miofibroblasto.
À medida que os fibroblastos migram para a matriz provisória da ferida
sob a influência de várias citocinas, a tensão dentro da ferida atinge o
limiar necessário, juntamente com a ação do TGF-ÿ1 e da variante de
fibronectina ED-A,45 para desencadear a diferenciação dos fibroblastos .
em miofibroblastos.46 Estes últimos são os elementos celulares mais
abundantes da granulação saudável
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1bd (uma)

conexões intercelulares, como junções comunicantes e hemidesmossomos,

garantem que as células vizinhas exerçam tensão umas sobre as outras.

A contração da ferida é dividida em três fases. Uma fase inicial de atraso

(em que as bordas da pele se retraem e a área da ferida aumenta
temporariamente por 1 a 2 semanas, dependendo de sua localização
anatômica) ocorre antes da invasão fibroblástica substancial da ferida, como
pré-requisito para a contração. Subsequentemente, um período de contração
rápida é seguido por um de contração lenta à medida que a ferida se
aproxima do fechamento completo. O número de miofibroblastos encontrados
em uma ferida parece proporcional à necessidade de contração e, assim, à
medida que o reparo progride e a taxa de contração diminui, esse número
diminui proporcionalmente. Durante a contração da ferida, a pele circundante
se estica pelo crescimento ceptivo do intussus, e a ferida assume uma
aparência estrelada.
A contração cessa em resposta a um dos três eventos: as bordas da
ferida se encontram, causando a inibição do contato para interromper os
processos de epitelização e contração; a tensão na pele circundante torna-se
(b)
Capítulo 1: Fisiologia da Cicatrização de Feridas 9

Figura 1.8 (a) Uma ferida com 5 dias de idade, de espessura total, criada experimentalmente sobre a superfície dorsal do boleto. O tecido de granulação está começando
a preencher a ferida. (b) A mesma ferida, 75 dias após a criação. A neoepiderme é fina, seca e sem pelos, podendo ser facilmente traumatizada. Cortesia do Dr. Ted Stashak.

tecido e estão alinhados dentro da ferida ao longo das linhas de contração. A

característica mais marcante do miofibroblasto é um sistema microfilamentar
de alfa actina de músculo liso (ÿ-SMA) bem desenvolvido, disposto
paralelamente ao longo eixo da célula e em continuidade com os componentes as primeiras 3 semanas e depois deixadas sem enfaixamento. Após uma
da MEC através de várias integrinas. Além dessas ligações célula-substrato,
A contração da ferida foi medida em espessura total, 7-9 cm2
feridas experimentais deixadas para curar por segunda intenção nos membros
e quartos traseiros de cavalos e pôneis. As feridas foram enfaixadas durante
fase inicial de 1 semana, a contração da ferida tornou-se aparente em feridas
de nádegas de cavalos e pôneis e em feridas metatarsais de pôneis. A
diminuição percentual na área de superfície da ferida atribuível à contração
da ferida entre o segundo e o

a quarta semana de cicatrização foi de 47% para as feridas do corpo dos

igual ou maior que a força contrátil gerada pela ÿ-SMA dos miofibroblastos;
ou, no caso de feridas crônicas, um baixo número de miofibroblastos no
tecido de granulação pode resultar em falha na contração da ferida, apesar
da frouxidão da pele circundante. Neste último caso, o tecido de granulação
é pálido e consiste principalmente de colágeno e substância fundamental. A
contração da ferida é maior em regiões do corpo com pele solta do que em
regiões onde a pele está sob tensão, como a extremidade distal do membro
eqüino. Embora a forma da ferida tenha sido especulada para influenciar o
processo de contração, isso não parece relevante em feridas do membro
distal, onde a pele é fortemente esticada e não é facilmente movida.47
pôneis versus 35% para as feridas dos membros dos pôneis e 38% para as
feridas do corpo dos cavalos versus 0% para as feridas dos membros dos cavalos.
Após a semana 4, a taxa de contração da ferida diminuiu para menos de 5%
por semana para essas feridas, até a cicatrização completa. As feridas
metatarsais de cavalos apresentaram um padrão diferente: a fase lag de
cicatrização durou 4 semanas e foi seguida por uma taxa média de contração
que não excedeu 2,5% por semana.38
À medida que a contração termina, os miofibroblastos desaparecem, seja
por reversão para um fenótipo fibroblástico quiescente ou por apoptose,28
principalmente em resposta à tensão reduzida dentro da MEC.48 O
miofibroblasto persiste em lesões fibróticas onde pode estar envolvido no
acúmulo de mais MEC e contratura patológica, uma condição que leva a uma
morbidade substancial, particularmente quando envolve articulações ou
orifícios, mas raramente encontrada em o cavalo.
A conversão da MEC de granulação em tecido cicatricial constitui a fase
final do reparo da ferida, também chamada de maturação, e consiste na
síntese do tecido conjuntivo, lise e remodelação. Os proteoglicanos substituem
o hialuronano durante a segunda semana de reparo, suportam a deposição
e agregação das fibras de colágeno e tornam a matriz madura mais resiliente.
As macromoléculas de colágeno fornecem a resistência à tração da ferida,
pois sua deposição atinge o pico na semana inicial, quando a cicatrização
ocorre por primeira intenção, e entre 7 e 14 dias, quando a cicatrização
ocorre por segunda intenção, no roedor de laboratório.
Embora corresponda ao período de ganho de força mais rápido, apenas
20% da força final da ferida cutânea é
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1bd 10 Manejo de Feridas Equinas

alcançado nas primeiras 3 semanas de reparo. Nesse momento, a síntese de

colágeno é equilibrada pela lise do colágeno, que normalmente evita o
acúmulo de quantidades excessivas de colágeno e a formação de uma cicatriz
patológica. O equilíbrio entre a síntese e a degradação determina a força
geral de uma ferida em cicatrização em um determinado momento. O primeiro
colágeno recém-depositado tende a ser orientado aleatoriamente e, portanto,
apresenta pouca resistência à tração, enquanto durante a remodelação as
fibras se reformam ao longo das linhas de estresse e, portanto, resistem mais
efetivamente à deiscência.
A reticulação do colágeno formado posteriormente também é mais eficaz,
mas nunca ocorre na mesma extensão que no tecido original. O novo
colágeno se entrelaça com o que já existia e também parece se ligar às
extremidades das velhas fibras de colágeno. Essas soldas são pontos de
fragilidade, que podem se romper quando sob tensão.
A remodelação da MEC dentro de uma ferida depende da presença de
várias enzimas proteolíticas (proteinases) liberadas de células inflamatórias
e mesenquimais, como MMPs e proteinases de serina e cisteína (catepsinas).
Os da família MMP são coletivamente capazes de degradar praticamente
todos os componentes do ECM. Embora as MMPs não sejam expressas
constitutivamente na pele, a regulação para cima ocorre sempre que a
proteólise é necessária, como durante a migração celular e remodelação da
matriz.
Os precursores inativos das MMPs (pro MMPs) são clivados no espaço
extracelular por proteinases, como a plasmina e a tripsina, remanescentes
das fases inflamatória e proliferativa, mas também por outras MMPs. Até o
momento, duas dúzias de MMPs diferentes, todos produtos de genes
distintos, foram caracterizados.27
Com base na organização do domínio e preferência por substrato, as
MMPs podem ser divididas nos seguintes grupos: 1 – colagenases; 2 –
gelatinases; 3 – estromelisinas; 4 – matrilisinas; 5 – metalo elastases; 6 –
MMPs do tipo membrana; 7 – outras MMPs.49 Embora a principal função da
maioria das MMPs seja provavelmente processar moléculas bioativas, como
quimiocinas e citocinas, bem como seus respectivos receptores, sua
capacidade de degradar proteínas da MEC, como demonstrado por alguns
membros da família das MMPs ( MMP1, MMP3, MMP13 e MMP14 são
capazes de clivar colágeno; MMP7 pode processar syndecan-1 e elastina),
sugere que eles têm um papel na remodelação durante a cicatrização de
feridas.27 Listas abrangentes de MMPs, incluindo seus substratos fisiológicos
e in vitro, podem ser encontrado em bancos de dados de proteinases.50,51

A homeostase entre a síntese e a degradação do colágeno durante a fase

de remodelação depende da presença simultânea de MMPs e inibidores não
específicos, como ÿ2-macroglobulina e ÿ1-antiprotease, além de inibidores
degradação excessiva de proteínas e a inativação de fatores críticos de
crescimento. As feridas crônicas também contêm concentrações reduzidas
de TIMPs, em particular TIMP-1.52
A remodelação da ferida continua por até 2 anos, período durante o qual
não há aumento líquido no conteúdo de colágeno, mas, em vez disso, as
fibras de colágeno se reorganizam em uma estrutura semelhante a uma
treliça mais organizada, sob a influência de fatores mecânicos locais,
aumentando progressivamente a resistência à tração. de tecido cicatricial. A
maioria das fibras de colágeno tipo III estabelecidas no início da cicatrização
é substituída por colágeno tipo I, as fibras tornam-se cada vez mais reticuladas
e a proporção normal da pele de 4:1 colágeno tipo I para tipo III é restabelecida.
Os glicosaminoglicanos são constantemente degradados até atingirem as
concentrações encontradas na derme normal. A duração da fase de maturação
depende de uma variedade de fatores, incluindo a composição genética do
paciente, idade, localização da ferida, tipo de lesão e duração da inflamação.
Na força máxima, as feridas cutâneas em camundongos permanecem
15-20% mais fracas do que o tecido circundante normal,53 mas um estudo
em cavalos mostrou que as feridas cutâneas, totalmente cicatrizadas por
segunda intenção, resistiram a uma carga máxima de ruptura equivalente a
apenas 60% da ruptura. força da pele normal e intacta.54 É importante
ressaltar que os apêndices da pele geralmente não são regenerados após o
ferimento, resultando na perda de outras funções da pele.

Métodos não invasivos para monitorar a cicatrização

Existem métodos objetivos e não invasivos para monitorar o progresso e
avaliar a qualidade da cicatrização de feridas cutâneas, com foco nas propriedades
anatômicas, mecânicas, fisiológicas e estéticas . inspeção visual e que permitem
ao clínico avaliar a gravidade de uma ferida e seu potencial de cicatrização,
orientando assim as decisões terapêuticas. As tecnologias ópticas que, até o
momento, foram aplicadas à avaliação de feridas em humanos incluem: imagem
infravermelha próxima, imagem térmica, tomografia de coerência óptica, imagem
espectral de polarização ortogonal, imagem de fluorescência, imagem Doppler a
laser, microscopia, imagem no domínio da frequência espacial, detecção
fotoacústica, e imagem espectral/hiperespectral.56 Tanto a termografia infravermelha
(IRT) quanto a espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS) foram usadas no
laboratório do autor para estudar a cicatrização de feridas experimentais em
cavalos.57,58 A espectroscopia no infravermelho próximo fornece informações
quantitativas sobre a estrutura e componentes químicos do tecido cutâneo,
especificamente saturação de oxigênio, hemoglobina e teor de água. Esta
ferramenta permitiu a identificação de hipóxia em feridas de membros em relação
a feridas do corpo durante a fase inicial de cicatrização em cavalos.57

Concomitantemente , a temperatura da ferida cutânea, medida pela TRI, e por

específicos naturais, os inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs).
TIMPs são uma família de genes de quatro membros estruturalmente
relacionados, TIMP-1 a -4, que inibem a conversão de MMPs de um zimogênio
para um estado ativado e que se ligam irreversivelmente ao sítio catalítico de
MMPs ativas.49
Na maioria das circunstâncias, um desequilíbrio entre MMPs e TIMPs leva
à resolução anormal e atraso no reparo.
De fato, embora a presença de MMPs seja essencial para o amadurecimento
da ferida, ela também pode ser responsável pela incapacidade de cicatrização
de feridas crônicas. Por exemplo, o fluido encontrado em feridas crônicas é
caracterizado por concentrações elevadas de proteinases, particularmente
MMP-9 e serina proteinases, que levam a
extensão do fluxo sanguíneo da pele, foi significativamente menor nas feridas dos
membros do que nas feridas do corpo. interferem e retardam as fases subsequentes
de cicatrização, esses dados experimentais auxiliam nossa compreensão da
cicatrização prejudicada que comumente aflige os cavalos, particularmente no que
diz respeito a feridas nos membros.
Outras ferramentas permitem a medição das dimensões da ferida para
melhorar o monitoramento objetivo durante a cicatrização, visando ajustar o
plano de tratamento, se necessário, e facilitar a comunicação com o proprietário do cavalo.
Alguns estudos recentes avaliaram a precisão e a confiabilidade de alguns
desses métodos quando usados em feridas de cavalos.59,60 As medições
bidimensionais (2-D) da área da cicatriz/ferida podem ser feitas usando planimetria
manual, digital planimetria ou imagem digital combinada com análise assistida por
computador. Com planimetria manual, as bordas da ferida/cicatriz são traçadas no
filme de acetato estéril colocado sobre a ferida
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1bd e usado para aproximar medidas de área contando quadrados de tamanho conhecido dentro
dos limites do traçado em uma grade de referência sobreposta (ou seja, papel quadriculado).
Com a planimetria digital, os traçados de acetato da ferida são digitalizados refazendo-os em
um tablet, permitindo cálculos automatizados . para fins de calibração) e cálculo de medidas de
área a partir de traçados da imagem usando um software comercial, como o programa de
processamento de imagem de código aberto, Image J.61

Embora a planimetria 2-D forneça uma maneira reprodutível e barata de medir a área de
superfície de uma cicatriz/ferida,62 útil para quantificar a epitelização e a contração de uma
ferida em cicatrização, ela não captura as características específicas de um leito de granulação,
nem permite medidas do volume da ferida. Métodos topográficos quantitativos que permitem
avaliações em 3-D foram testados em feridas de cavalos e, com base nesses testes, os
pesquisadores descobriram que a estereofotogrametria pode ser aplicada para reconstruções e
análises em 3-D de feridas de equinos usando um sistema de câmera autodesenvolvido e
software disponível comercialmente (Photomodeler Scanner).59 Uma câmera de ferida por feixe
de laser (SilhouetteStar, ARANZ Medical) também mostrou ser capaz de determinar com
precisão a área e a profundidade de feridas experimentais em cadáveres de cavalos.60

Mediadores de reparação de feridas

O reparo de feridas depende de uma amálgama complexa de processos

interativos envolvendo elementos figurados do sangue (por exemplo,
eritrócitos, plaquetas, leucócitos), MEC e células mesenquimais. Embora
observações histológicas e morfométricas tenham levado a uma descrição
detalhada da cinética de células e macromoléculas,

Tabela 1.1 Citocinas envolvidas no reparo de feridas.

Nome

Fator estimulador de colônia de

macrófagos de granulócitos

Interferon

Interleucina

Fator de necrose tumoral

Fator de crescimento do tecido conjuntivo CTGF

Fator de crescimento epidérmico
Fator de crescimento transformante-ÿ
Fator de crescimento de fibroblastos (básico)
Abreviação

GM-CSF

IFN

IL

TNF

EGF
TGF-ÿ
FGF-2
Fonte

Todas as células nucleadas, em particular

macrófagos e linfócitos
Macrófago, linfócito, mastócitos

Fibroblasto

plaquetas, saliva

Macrófago, célula epitelial

Célula inflamatória, fibroblasto, célula
Capítulo 1: Fisiologia da Cicatrização de Feridas 11

componentes envolvidos no reparo, ainda há muito a ser aprendido sobre

a regulamentação de tais atividades. A restauração da integridade
estrutural e das propriedades funcionais parciais parece depender de
mediadores solúveis, sintetizados por células presentes na ferida ou no
tecido circundante, que coordenam a migração, proliferação e síntese de
proteínas pelas várias populações celulares envolvidas no processo de
reparo.
As citocinas, definidas como glicoproteínas sinalizadoras de 4 a 60 kDa
liberadas pela maioria das células nucleadas, estão entre os mediadores
solúveis mais importantes que regulam o reparo de feridas. Eles agem em
concentrações de 109-1012 M de forma autócrina (mesma célula),
parácrina (célula adjacente) ou endócrina (célula distante), via receptores
de superfície celular. Receptores são proteínas com um sítio extracelular
para se ligar à citocina e um componente transmembranoso para transmitir
o sinal ao sítio intracelular onde deve atingir o DNA nuclear para que
ocorra uma resposta específica. As células podem ter diferentes números
de receptores para diferentes fatores; a concentração de fatores na área e
o número de receptores que estão ligados determinam a resposta gerada.
Os fatores de crescimento são citocinas que exercem principalmente
influências mitogênicas. Estudos in vivo e in vitro analisando feridas que
não cicatrizam mostraram desregulação de várias citocinas, sugerindo um
alvo potencial para terapia que levou a um interesse robusto no uso de
citocinas exógenas no ambiente clínico para melhorar os resultados da
cicatrização de feridas.63
As citocinas que desempenham um papel significativo no reparo de
feridas estão resumidas na Tabela 1.1. Para mais detalhes, o leitor é
encaminhado para uma revisão abrangente do tópico.64

Macrófago, linfócito, fibroblasto, célula endotelial

Monócito e macrófago, linfócito, célula

mesenquimal
Função principal

Diferenciação e maturação de células-tronco hematopoiéticas; recrutamento de

células inflamatórias; mediação da proliferação epidérmica; promoção da
diferenciação de miofibroblastos e contração da ferida

Pró-inflamatório; liberação de outras citocinas; inibe a fibrose

Pró-inflamatório; aumenta a epitelização, angiogênese e remodelação

Pró-inflamatório; aumenta a angiogênese, epitelização e remodelação

Mediador da atividade de TGF-ÿ (proliferação celular e acúmulo de ECM)

Fator de crescimento semelhante à insulina
Fator de crescimento de queratinócitos
Epitelização; quimiotático e mitogênico para fibroblastos
síntese de MMP (remodelação); angiogênese
Quimiotático e mitogênico para fibroblastos e células epiteliais; síntese proteíca;
endotelial, queratinócitos angiogênese
IGF fígado, plaquetas Quimiotático e mitogênico para célula endotelial; migração de células epiteliais;
proliferação de fibroblastos; síntese de proteínas e GAGs
KGF (FGF-7) Fibroblasto Quimiotático e mitogênico para células epiteliais; mitogênico para célula
endotelial

Factor de crescimento derivado de plaquetas
Fator de crescimento transformador-ÿ
Fator de crescimento endotelial
vascular
PDGF Plaquetária Quimiotático para células inflamatórias e células musculares lisas; aumenta
a motilidade dos queratinócitos; mitogênico para fibroblastos; aumenta a síntese
de proteínas; indução do fenótipo de miofibroblastos
TGF-ÿ Plaquetas, linfócitos, mastócitos, Quimiotático para células inflamatórias e mesenquimais; proliferação de fibroblastos;
monócitos e macrófagos, células endoteliais, síntese proteíca; Deposição de ECM (inibição de
células epiteliais, fibroblastos MMP; indução de TIMP); contração da ferida
VEGF Macrófago; fibroblasto; célula endotelial; celula Angiogênese
epitelial
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1bd 12 Gestão de Feridas Equinas

Conclusão

O praticante de equinos, quando apresentado a um cavalo ferido,

deve entender completamente os mecanismos fisiológicos
subjacentes ao reparo para permitir o planejamento de um plano de
tratamento adequado. Nos capítulos seguintes deste livro, autores
experientes compartilham suas opiniões sobre a melhor forma de
gerenciar lesões específicas. O leitor beneficia de uma compreensão
detalhada das diferentes fases da cicatrização, bem como de um
conhecimento profundo dos mediadores que as regem, porque estes
ditam a abordagem a seguir, particularmente quando a ferida é
complicada por inflamação crónica e/ou uma resposta proliferativa excessiva

Referências

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