Cicatrização de Feridas
Marisa Roma Herson
SUMARIO
Introdução
Fase proliferativa
M omentos inicia is: coag ulação e inflamação
Epitelização
Proliferação vascular - tecido ele gra nu lação
Prolifera çã o ele componentes dérmi cos
Fase ele remodelação do leito cica tricial
Contração
M aturação e reabsorção do colágeno
Cicatrizes anôma las
Cica trizes hi pertróficas e quelóieles
Referências bibliográficas
Introdução
A cicatri zação é um fenômeno fundam ental para a
sob revivência do ser humano, já qu e ela represen ta um
meca nismo sofisti cado de defesa. Um exemplo desse
pa pel é a renovação co nsta nte da mucosa intestinal e o
processo d e cica trização qu e permitem a cura de uma
úlcera, assegurando a integrid ade da mucosa como bar-
reira fís ica ao meio extern o e garantindo a absorção dos
alimentos, uma de suas fun ções primordiais.
Na pele, ocorre co ntinuamente a restauração teci-
dual do epitélio, o que permite a renovação celular e ga -
rante sua integridade morfol ógica e funcional. Diferen-
temente desse processo n atural de regen eração ad
integrum, o processo de cicatri zação que envolve ca ma-
das mais profundas res ulta em alterações da morfologia
o rigi nal do tecido com co nseqü ente alteração da fun -
ção, gera ndo urna cicatriz.
A cica triz não deve ser vista necessa riamente corno
deletér ia. No infarto do miocá rdio, por exemplo, a rup-
tura da câmara cardíaca é impedida graças à substitui-
ção do tecido muscular lesado po r urna cicatriz hialina ,
não-co ntrátil, porém resistente o suficiente para asse-
gurar a continuidade da função do órgão.
Fabio Kamamoto
Marcus Castro Ferreira
Em feridas cutâneas, a profundidade e a amplitude
da lesão determinarão em última instância a intensidade
da resposta cicatricial. Na queimadura solar de primeiro
gra u, em que ocorra apenas a lesão de algumas ca madas
de células epidérmi cas em dano à ca mada dérm ica,
ocorrerá uma verdadeira regeneração das estruturas ana-
tô micas graças à proliferação dos queratinócitos da ca -
mada basal da epiderme. Nesse caso, nova síntese de co-
lágeno dérmico faz parte do processo de cura da ferida.
No entanto, em ferimentos nos quais o componente
dérmi co esteja envolvido, ocorrerá não somente o proces-
so de reepitelização a partir da bordas de lesão e dos res-
tos anexia is, mas também uma reorga nização na derme
lesada e remodelação do leito da ferida. Será fo rmada a ci-
catriz cujas características fin ais dependerão de fato res in -
trínsecos ou loca is (co rno a quantidade e a profundidade
do tecido inicialmente lesado, co ntaminação etc.) e ex-
trínsecos (doenças de base, deficiências nutricionais etc.).
Quanto mais demorada ou complicada for a oclusão de
uma ferida, maiores serão as chances de que evolua com
uma cica tri z de pior qualidade fun ciona] e estética.
Nas últimas d écadas, o estudo e a interpretação dos
fenômenos envolvidos na cicat ri zação de feridas evoluí-
ram d e um nível de ava li ação apenas macroscópico o u
mi croscóp ico para um n ível de ava liação molecul ar. Re-
conh ece-se hoj e a importância da interação entre as di -
versas células envolvidas no processo, dessas célul as
com as matrizes extra ce lul ares e do papel das proteín as
denominadas generica mente "fatores de crescimento".
A resolução de uma lesão implica a ocorrência de vá-
rios acontecimentos biológicos, que independem do
agente ca usal e não seguem, necessa riamente, uma o rdem
cro nológica exata o u compartimentada - apenas as dife-
rentes etapas ocorrerão com maior ou menor intensidade
segundo a localização, o tipo de tecido envolvido e o nível
da lesão. O processo de cicatrização de uma ferida sensu
lato pode ser comparado à atuação de uma orquestra cu-
jos instrumentos podem se alternar ou unir-se para ati n-
gir a meta final, que, no caso, é a reparação da ferida.
Neste capítu lo, a cicatrização de feridas cutâneas
será utilizada como referência para a descrição dos pro-
122 1 LIN ICA CIRÚR GICA • SEÇÃO 1 BASES [PRINCÍP IOS DA CIRURG IA

Processo de cicatrização Fase proliferativa

Momentos iniciais: coagulação e inflamação
A ruptura, ainda que mi croscópica, de vasos sa n-
80 - güíneos com a possível perda de elementos form ados
60 - do sa ngue desencadeia sin ais de alerta no organismo. A

::: ,,.,.:,~ /
Lesão 2 horas 48
/ /
3 se· 1 mês 3 meses 6 meses
/ lesão d as células endoteliais expõe o col ágeno subendo-
teli al; o co ntato das plaqu etas circulantes com esse colá-
geno provoca sua ag regação no loca l e a ativação da cas-
horas manas ca ta dos fa tores de coagulação.
Esse esfo rço é co mplementado com a liberação pe-
Figura 1. Processo de cica trização.
las pl aquetas de prostaglandin as (serotonin a, bradicini -
na etc.) e do ácido aracdô nico qu e induzem a vasoco ns-
tri ção. Essa vasoco nstrição loca l é seguida pela dilatação
cessos qu e ocorrem durante a cura de ferid as. E apenas de vênul as pós-capilares, res ultando em ca lor e rubor
para efeito de maior cl areza, os fenô menos serão aqui loca is. 1 A form ação do coágulo (pl aqu etas+ fibrin a) so-
descritos na form a de compartimentos estanqu es e em mad a à vasoco nstri ção representa um meca nismo pri -
do is mo mentos principai s: fase pro liferativa e fa se de mo rdial de defesa do o rga nismo para interromper a
remodelação. Na realidade, esses limites são muito tê- perd a sa ngüínea (Algo ritm o l ).
nu es, se ex istentes (F igura 1). Depósitos de fibrin a intravasculares perpetuam a
Em seguida, serão ap resentad as situações qu e po- adesão progressiva das plaquetas, que, po r sua vez, co nti-
dem dese ncadea r o aparecimento de cicatri zes anô ma- nuam liberando produtos na circulação, induzindo, lo-
las, co m ênfase nas cicatrizes hipertró fi cas e queló ides. co rreg ionalmente, ao afastamento das células endoteliais

Lesão do endotélio vascular

Fatores da coagulação

(+ ) Coágulo J
Plaquetas

Fa tores de crescimento

Produtos de 1 TGF13 PDGF PDAF J

degradação da fibrina J

Fatores de crescimento Fatores de crescimento

+
Fator Fator de crescimento
de transformação beta derivado de plaquetas angiogênico epitelial

Fibroplasia Fibroplasia Proliferação de

queratinócitos

Atração de macrófagos
Remoção de necrose

Controle de inf~ 1 Fonnação de novo tecido

• Algoritmo 1. Fa se inicial da ci ca trização - formaçã o do coágulo e liberação de fatores quimioatraentes.


entre si e a abertura de po ros na membran a intercelular.
Esses poros permitem a passagem de fluidos e a migração
de células do compa rtimento intravascular para os teci-
dos vi zinhos, estabelecend o-se o edema inflamatório. 1
As pl aquetas libera m ta mbém , a partir de grâ nul os
alfa em seu interior, fato res de crescimento polipeptídi -
cos que estimulam a proliferação celular e a produção de
pro teín as específicas.2 Entre outros, são liberados o fa to r
de crescim ento derivado de plaquetas (platelet derived
growth factor - PDGF) , qu e é quimiotático para fibro -
blas tos,3 o fa tor de crescime nto epidé rmico (epiderrnal
growth facto r - EGF ), qu e pro m ove a mitose dos qu era-
tinóc itos e o fator de tra nsform ação do tipo beta (trans-
fo rrning growth factor beta - TGF(3 ), que estimula a mi -
tose de fibrobl astos e a p rodução de colágeno.
Urn a vez na circul ação, esses fa tores, além de esti -
mula rern a agregação de mais plaquetas, a traem fi -
bro bl astos e neutró fil os pa ra o loca l da ferida. Os neu-
tró fil os, co m importa nte papel na remoção de detritos
cel ul a res e bacteri anos, são atraíd os também po r produ -
tos da deg radação de bactéri as, pelo fa to r de coagulação
CSa e po r pros taglandin as. Transco rridas de 24 a 36 ho-
ras, tem luga r um a o nd a de mi gração de m o nóc itos,
atraídos ta rnbém po r produtos bacteri a nos, pelo fa to r
lin foc itá ri o quimi otá ti co, po r fragmentos de colágeno,
pe los fato res C3 b e CSa, pel a ca li creína, pelo a tivado r de
plas rnin ogêni o, pela fibrin a, pelo TGF (3 e pela lin foc in a.
Mo nócitos ativam -se em m ac ró fa gos e são res po n-
sá ve is pela p rodu ção de interl eucina l que, po r sua vez,
aurne nta a produ ção de pros tagla ndin as; ag indo sobre o
h ipo tála rn o, é respo nsá vel pela ma nifestação sistêmi ca
do quad ro febril.
Os macrófagos perrn anecem no leito d a fe rid a de
dias a se rn a nas pa rticipando at iva rn ente do p rocesso de
Tabela 1. Fatores de crescimento que estimulam a proliferação e migração de células para reconstrução do tecido lesado
Citocina/fator
de crescimento Célula produtiva
TG FJ3 Plaquetas, macrófagos, fibroblastos
e queratinócitos
TGFo. Plaquetas, macrófagos e
queratinócitos
PD GF Plaquetas, macrófagos, fibroblastos,
células endoteliais e células
epidérmicas
FGF M acrófagos, fibroblastos e células
endoteliais
IL- 1 Neutrófil os e macrófagos
TNF Neutrófil os e macrófagos
EGF: [ator de crescimento epidérmi co. FGF: fator ele crescimento de íibroblastos. IL- t : interl eucina 1. PDGF: [ator de crescimento clerivaclo de plaqueta s. TGFa e
TGF13: fatores ele crescimento transrormador alra e beta. TNF: rator de necrose tumoral (modificado de Tompkins").
9 CICATR IZ AÇÃO D E FER IDAS 123
debridarn ento tissula r e fagocitose bacteri an a. Durante
esse período, sinteti zam uma série de produtos que
contribuem para a migração celular, pa ra a neovascul a-
ri zaçã o, pa ra a reepitelização e fibroplasia, corno o fato r
de a ngiogê nese TGFa ( transforming growth factor alpha
ou fato r de tran sform ação do tipo alfa), EGF, TNF (fa -
tor de necrose tumoral) e colagenase.4
Lin fóc itos migra m ao local da ferid a a traídos por
CSa, interleucina 2 e imunoglobulinas lgG . Essas células
também sinteti za m fa tores de crescimento importantes
pa ra a síntese e reabsorção de colágeno a través da mo-
dulação da produ ção de colagenase pelos macró fagos.
A pa rtir desse momento, es tão presentes produtos
celula res (fa tores de crescim ento ) que estimula rão a
proliferação e mi gra ção de células co m o obje tivo de re-
con struir o tecido lesado (Tabela 1) .
Epitelização
A reso lução de lesões cutân eas que interessam so-
mente à epiderme (denominada prirneiro gra u) e aque-
las deco rrentes de uma queimadura po r ex:pos ição ao sol
imitam a renovação fi sio lógica da epiderme. O processo
de regeneração é desencadeado pela perda de co ntato en -
tre os quera tinócitos mais superficiais co m os queratinó-
citos vizinhos destruídos pela agressão. Essa situação é
comuni cada às célul as das camadas basa is da epiderme
através de sin ais quírnicos. Detentoras da ca pacidade de
proliferação celula r, essas células entra m em mitose.
O es tímulo prin cipal para a rnitose dos que ra tinó-
citos da epide rme é a supressão da " inibi ção por conta-
to". No rm alrn ente, o co ntato fí sico entre urn qu eratinó -
cito e o utro inibe sua p ro li fe ração; na falta do conta to
intercelul a r, renova-se o rneca nisrno qu e desen ca deia os
Célula- alvo Efeito biológico principal
Células inflamatóri as. queratinócitos Fibrose, aum ento da força tênsil da cicatriz,
e fibroblastos motilid ade de queratinócitos, quimiotaxia
de fibroblastos e macrófagos, síntese e
remodelação de matriz extracelular
Queratinócitos, fibrobla stos e células Proliferação e motilidade de queratinócitos
endoteliais e células mese nquimatosas
Neutrófilos, macrófagos, fibrobl astos Proliferação e quimiotaxia de fibrobl astos,
e células endoteliais quimiotaxia e ativação de macrófagos, e
síntese de matriz extracelular
Queratinócitos, fibrobl astos e células Quimiotaxia, proli feraçã o e movim entação de
endoteliais queratinócitos e células mesenquimatosas
M acrófag os, fibrobl astos e Síntese de colagenase, quimiotaxia de
queratinócitos queratinócitos; quimiotaxia, proliferação e
expressão de fatores de cresci mento de
células mesenquimatosas
M acrófagos, queratinócitos e Ativação da expressão de fatores de
fi broblastos crescimento
124 CLÍN ICA CIRÚRGICA • SEÇÃO 1 BASES E PRINCIP IOS DA CIRURG IA
processos de proliferação cel ular. 5 Fatores de cresci-
mento sintet izados pelos próprios queratinócitos e por
fibrob lastos dérmi cos, co mo o EGF e FGF (fibroblast
growth factor ou fa tor de crescimento de fibrob lastos),
modulam a intensidade dessa resposta. 6
O processo de mitose celular o rigina duas células-fi-
lhas: uma retentora da capacidade pro lifera tiva permane-
ce aderida à junção dermoepidérmica; a outra, destin ada
à di ferenciação celular, progride em direção à superfície
ep idérmica em substituição às células perdidas.
Po r diferenciação de um a célula ep idérmica, enten-
de-se a o rga nização gradual intracel ul ar dos precurso-
res de queratina, culmin and o com a perda nuclear e a
con stituição do envoltório có rn eo. O co mprom et im en-
to defi ni tivo co m a diferenciação não ocorre im ediata-
mente após o abando no da ca mada basa l; dependendo
do nível do estímulo à proli feração celul ar, célul as su-
prabasais podem se r mo bili zadas novam ente em dire-
ção à proliferação, in crementando o potencial de reepi -
telização das feridas. 7
Em fer im entos de espessura parcial qu e inclu am
toda a ep iderme e parte da espessura da derme, como
oco rre em um peeling profundo o u uma queimadura de
segund o grau, as reservas de queratinócitos que podem
ser mobilizadas para a reepitelização estão loca li zad as
ao longo da bo rda da ferida e nos epitéli os que reveste m
os anexos cutâneos poupados no leito da fe rid a, co mo
folíc ulos pilosos e glân dul as sudo rí paras (Figura 2).
Queratinação
~r/
Folículo piloso
Figura 2. As reseivas de queratinócitos que podem ser mobi liza-
das para a reepite lização estão localizadas ao longo da
borda da ferida e nos epitélios que reveste m os anexos
cutâneos poupados no leito da ferida, como fo lícu los pi -
losos e glându las sudorfpara s.
O tempo de cicatrização dependerá, entre o utros, do
grau de comprometimento dos anexos cutâneos no lei-
to da ferida. O u seja, quanto maio r for o número desses
anexos poupados durante a lesão inicial, m ais eficiente e
breve será o processo de reep iteli zação. Normalmente,
feridas com lesão apenas parcia l da espessura dér mica
resolvem-se entre duas a três semanas.
Após as mitoses celulares no nível de camada basal e
espessa mento epidérm ico nas bordas da ferida, há a per-
da da aderência de queratinócitos co m a junção dermoe-
pidérmica, o que permite a migração das células- filh as
em d ireção à área do defeito. Proteases sintetizadas pelas
células dissolvem o coágulo plasmá tico à sua frente.8
Cada qu era tin ócito migra cerca de dois a três espa -
ços cel ul ares, adere-se ao leito e converte-se em uma
nova célula basal que, dividindo-se novam ente, assegu-
ra a produção de novas célul as- filha s. A junção dermoe-
pid érmi ca restaura-se pau latinamente.9•1º
A mi gra ção dos queratinócitos seguintes ocorre so-
bre os antecessores direc io nad os pela auto-secreção de
tr ilh as de fibronectina, co lágenos tipos JV e V, em fenô-
meno co nhecido como ep ibo li a. 11 • 13 Os queratin ócitos
migram a partir dos diversos focos mencionados, for-
mando "ilhas de célul as ep idérmi cas" que confl uem em
novo ep itélio de revestim ento bastante similar à ep id er-
me no rmal, exce to pela ausência das ond ulações der-
moep id ér micas.
O co ntato co m o utros queratin óc itos inibe o estí-
mul o à proli feração e os meca nismos celula res se des-
viam na direção da d iferenc iação cel ul ar. Mitoses celu -
lares na ca mada basa l promovem espessa mento da
neoep iderme, acúm ulo ele célul as que, em posições su-
prabasi lares, restauraram as diversas camadas da ep i-
derm e, identificadas por suas ca rac teríst icas próprias:
granul osa, esp inhosa e có rnea .
Em feridas ele espessura tota l, o u seja, lesão comp le-
ta de toda a ep iderm e e derme, inclusive dos a nexos
(de no minadas de terceiro grau), a reep itelização depen-
derá úni ca e exclu sivamente da mi gração ele queratinó-
citos da bo rda da fer ida. De aco rdo co m a extensão ela
lesão, o processo de reepiteli zação será d em o rado e,
nesse cenário, terão papel ma is exp ressivo a fo rmação
de tecido de gra nul ação e a co ntração do leito da ferida,
te ntativas do orga nismo de ocluir primariamente a feri-
da (Figura 2) .
Os melanócitos pro li fe ram e migram, juntamente
com os queratinócitos, mantendo distribu ição num ér i-
ca no rm al entre eles. Freqüe nteme nte, a produção do
pigmento melânico é alterada pelos agentes inflamató-
ri os, e tanto hipocro mi a co mo hi percromia podem se r
observadas nas áreas cicatr iciais. Em áreas hipoc rô mi-
cas resultantes da cicat ri zação de queimaduras de se-
gundo grau profundo, observo u-se a ind a a ausência ele
rne lanócitos no leito cicatri cial
Proliferação vascular - tecido de granulação
A partir do estímul o gerado por fa to res de cresc i-
mento (por exempl o, TGFa, prostaglanclin as etc.), pela
hipóxia relativa e pela acidose, células endo teli ais vizi-
nh as à lesão iniciam a p ro li feração, organizando -se em
brotos vasculares. Uti li za ndo, co mo arcabo uço, a rede
de fibr ina depositada ini cialmente no coágulo, essas cé-
lulas proliferam gera ndo cordões que evolu em para
co nduítes ocos, o u seja, novos ca pil ares.
ap itares neofo rmados surgem no leito ela ferida,
assegurando a presença de uma microvasculatura que
permite a migração de célul as inflamató rias e de defesa,
aporte de mais fato res de crescim ento circulantes e de
nutri entes aos tecidos neoformaclos (F igura 3).

__.Contração +-
1
Deposição de matriz
Figura 3. De acordo co m a extensão da lesão. o processo de ree-
pitelização será demorado e. nesse cenári o. terão papel
mais expressivo a formação de tecido de granul ação e a
co ntração do leito da ferida. tentativas do organismo de
ocluir prim ariamente a feri da.
A co mbin ação de célul as infl amató rias e novos ca-
pil ares atu a co rn o barreira efic iente ao meio extern o.
Co nfere ao leito cru ento o aspec to mac roscóp ico carac-
terístico granul oso e ve rmelh o ru til an te, descr ito com o
tecido de gra nul ação (Figura 4).
Figura 4. Tecido de granulação em tórax ele cri ança vítim a de
queimadura.
À med id a qu e tem luga r a ree pi teli zação e a reorga-
nização do leito da ferida, o tec id o de granulação invo-
lui , co m a d iminui ção do núm ero de célul as inflamató-
rias e a obliteração gradativa da ma io ri a dos ca pilares
exub erantes.
Proliferação de componentes dérmicos
O epitéli o neoform ado necess ita de urna estrutu ra
de su por te qu e simule a d erme or igin al destruída. Os
principais co mpo nen tes do processo de orga nização
dessa neode rrne são a m igração de fibrobl as tos, a sínte-
se de co láge no e de o utros co mpo nentes da matriz ex-
tracelul ar e, fin alm ente, a remodelação desses elem en-
tos amo rfos em um a rede d e sustentação (Figura 5).
9 CICATR IZAÇAo DE FER IDAS 125
• Figura 5. Fibrob lastos humanos em cultura.
Fib ro blastos são direc io nados ao leito da ferida pela
p resença elevada de prod utos quimioatraentes, com o
resídu os de co lágeno e fatores secretados pelas plaqu e-
tas (c itocin as e linfocinas). 1'1 Estimulados po r fa to res de
crescim ento, como o PDGF e TGFf3 , os fibro blastos
p ro li fe ram e, em to rn o do quinto dia, este in cremen to
cel ul ar refl ete-se no aum ento da produção d e co lágeno
no loca l. 15•16
Fibro bl astos sintetiza m a tiva rn en te em seu retícul o
endop las mático os precurso res de colágeno - pep tíd eos
de pró -coláge no - a pa rtir de resídu os de pro lina, glici-
na e, em m enor quantid ade, d e lisina. 17 •18 Um a vez sin -
teti za do, o pró-coláge no é excre tado para o co mparti-
mento extracelular.
Os fibro bl astos atu am na polimerização extracel ular
desse pró-colágeno am o rfo q ue, ao perder termin ações
amino e carboxi e fo rmar ligações covalentes in tramo le-
culares, assume um a co nfor mação espacia l em hélice tri -
pla, característica das molécul as de colágeno. 19 •2º Nova-
mente, sob a atuação dos fib ro blastos, a co m bin ação de
moléculas de co láge no entre si resulta na fo rm ação de fi-
bril as e de fib ras, confor mando uma rede de co lágeno
em m eio aos dem ais constituintes de matri z dérmica.
Ta nto a excreção do pró-colágeno pa ra o comparti -
m ento extracelular co mo a fo rmação de fi brilas e fibras
de coláge no são m oduladas porco-fatores, co rn o oxigê-
nio, ferro, alfa-ce toglu ta rato e ácido ascó rbi co. Defi -
ciências em qualquer um d esses elementos, co mo no
caso de hipoperfusão loca l o u esco rbuto, impli ca rão al-
terações na síntese de coláge no e conseqüente comp ro-
metim ento na qualid ade da resolu ção de feridas.
Os fi broblastos também são responsáveis pela sín te-
se de o utros componentes amo rfos da matriz extracelu-
lar, glicosa minoglicanas e p roteoglicanas, normalmente
dispersos em m eio ao colágeno fi brilar. O glicosamino-
glicano mais abundante é o ácido hialurônico; presentes
em concentrações m eno res, o sulfa to de condro itina, o
sul fato de heparato e a heparin a.21-23
Em uma cicatriz cutâ nea com características nor-
m ais, os co mponentes da m atriz extracelula r amo rfos
126 CLIN ICA CIRÚRGICA • SEÇÃO 1 BASES E PR INCÍPIOS OA CIRURG IA
estão presentes em concent rações bas tante simila res à
p ele norm al, exceto pela diminuição d a qu antidad e d e
ácid o hialurô nico. A d epleção d e ácido hi alurônico na
d erm e cica tricial tem sid o relacionada a p rocessos d e ci-
ca trização pato lógica e a alteração em sua fração inso-
lúvel ao envelhecimento cutân eo. 24•25
Fase de remodelação do leito cicatricial
Contração
A cont ração espo ntânea d o leito d a ferid a é um es-
fo rço adicio n al d o organism o na tentativa d a resolução
d as fer idas, concomita ntem ente à p roliferação cel ul a r e
secreção d e m a tri zes extracelulares. Tem in ício num pe-
río d o d e qua tro a c inco di as, ap roximad a m e nte, após a
lesão inicial e atinge se u m áxim o d e intensid ad e em tor -
no d e doze a quin ze d ias, embora possa se r o bservad a
p o r p erío d os m a is lo ngos e seja m a is in te nsa em ferid as
extensas o u de di fícil reso lu ção.
Ap esa r d e não to ta lm ente expli ca d o, o fe nô m eno
d e co nt ração pa rece se r d e pe nd ente m a is d a prese nça
e d a fun ção co ntrá til exe rcid a po r fib ro blastos d o qu e
d a rem o d elação d o co lágeno, uma vez qu e oco rre m es-
m o qu ando a sec reção d e coláge no está co mp ro m etida ,
co m o no esco rbuto. 26
D uas hipó teses tentam atualmente explica r essa par-
ticipação celula r na cont ração do leito das fe ridas. Ga-
bi anni et al. 27 d escrevera m a tra nsformação d e alguns fi -
b ro blas tos em célul as especializad as qu e pod em se r
o bservad as alinhad as ao longo das linhas de co ntração,
desd e o terceiro di a após a lesão ini cial. Essas células, de-
no min ad as mio fib rob las tos, poss uem ca rac te rísticas
m o rfo lógicas in ter mediá rias entre um fi brobl as to típico e
uma célul a d e musculatura lisa e podem ser identificadas
bioquímica mente pela expressão de a-actina de músculo
liso em seu citoplasm a. 28 •29 A concent ração m áxi m a de a -
actina no leito da ferida ocorre em to rno do 15º dia e di -
minui p rog ressiva m en te até o 30º dia, si nal iza ndo o d esa-
parec imen to dos mi o fi broblas tos no leito cicatricial. 28
Q uando p rese n tes no tecido de gra nulação, conver-
tem -n o em verdad eira unid ade contrátil e gera m , no lei-
to d a ferida, uma força centrípeta q ue tend e a aproxi mar
suas bo rdas. Corrobo rando essa teoria, n o ta-se que mio -
fi b roblastos con stituem a m aio r população d e células en-
co nt rad a no tecido de granulação m adu ro; en tretanto, o
seu apa recimento relati va m ente ta rdio (5º dia) e fu gaz
não explica totalmen te o p rocesso de co ntração que se
insta la quase d e imediato após a lesão e se prolonga ao
lo ngo de m eses, o u seja, m esm o após o desapa recimen to
dessas células n o leito. 30 Estudos com biópsias seriad as de
feridas que cica trizaram p or segunda in te nção m ostra m
q ue a contração do leito da fer ida tem in ício m esmo an -
tes d o surgimento d e mio fib ro blas tos no seu leito.30
O utra teo ria afirm a que a contração se faz pela atua-
ção d e fi broblastos sensu lato direta m ente sob re o tecido
de granulação. A o rga nização d o p ró-coláge no am o r fo
em m oléculas de colágeno em tripl a hélice, d as m o lécu-
las em fi brilas e, fina lm en te, a estrutu ração d e cad a fi -
br ila em fi bras resul ta em redução d a área ini cial ocu-
pada p elo coláge no am o rfo. O som ató ri o d esse efeito
microscópico so bre ca d a molécula res ulta em um qu a-
dro d e co nt ração do le ito d a fe rid a m acroscopica m ente
m ensurável.
Clini ca m ente, é interessa nte distinguir en t re co n-
tração e co nt ra tura. Contração d eno mina o p rocesso
bio lógico ativo qu e diminui as dimensões d o tecido co-
nec tivo envo lvid o e, como con seqüência, os diâm etros
d a fe rida ini cial. Co ntratu ra é o resultad o final e co nso-
lidado d o processo d e cont ração. Enqu anto o p rocesso
d e co ntração d e um a fe rid a pod e se r útil , com o no fe-
cham ento espo ntâneo d e um a esca ra de d ecúbito, a
co n t ra tura que ocorre a pa rtir d a o rganização d o tec ido
co njuntivo n a fossa cubital, a pós a resolução espontâ-
nea d e uma q ueim adura profund a nessa região, po d e
te r um efeito d esastroso n o qu e con cerne à limitação d a
exten são d o braço (Figura 6).
• Figura 6. A contratu ra que oco rre a partir da orga nização ci o teci-
do co njun tivo na fossa cubita l, após a resolução espon-
tânea ele um a queim adura profunda nessa reg ião, pode
ter um efeito desastroso no que conce rn e à limitação da
extensão do braço.
Maturação e reabsorção do colágeno
Após o perío do d a co ntração d a fe rida, d a inten sa
p rodu ção de m atri z extracelul a r a m o r fa e co nstituída e
d a ree piteli zação d a superfície, segue-se o perío d o d e
"am adurecim en to" da cica tri z. Essa fase caracteriza-se
prin cipalm en te pela reo rganização espacial d o colágen o
co m espessa m ento ad icion al d as fib ras, sua o rientação
em feixes e ga nh o d e força tênsil.
Persiste a secreção d os co nstituintes da m atriz extra-
celul ar, embo ra tenda a oco rre r a reabso rção de excessos
de colágeno pela ação de colagenases. A rea bso rção do
colágeno p rodu zido em excesso é gerenciada p o r m eta-
lop ro teín as, sin te tizad as po r m ac rófagos e fib roblas tos,
en tre elas a colagenase. O utras proteases, com o hidrola-
ses e ca tepsin a B e o utros fato res generica m ente deno-
m inad os fato res de crescimento ( po r exemplo, TGF f3 ,
PDGF, EGF etc.) ta mbém participa m desse p rocesso.3 1•32
Em d erme no rmal, os tipos d e co lágen o presen tes
em m a io r p ropo rção são os d e tipo 1 (80%) e d o tipo III
 9 CICATR IZAÇÃO DE FER IDAS 127

(20%) . As fibra s de colágeno sinteti zadas durante o pro -
cesso cicatri cial poss uem ini cialmente as característi cas
do tipo m, o u seja, são m ais delgadas qu e as de tipo I.
Po r exemplo, no tecido de granulação ex iste um au-
me nto em qu ase 50% d esse tipo de coláge no em relação
à derm e normal. 33
Esse co lágeno tipo lll, considerado imatu ro, é pro-
gressivamente substituído po r fibra s colágenas com ca-
racterísti cas de co lágeno tipo I, mais espessas. H á conse-
q üentemente um ga nho na res istência tênsil durante esse
processo de remodelação; o ga nho de força é diretamente
propo rcional ao aumento no diâmetro das fib ras tipo 1. 26
Cica trizes "m aduras" e co m ca racterísticas hi stológicas e
clínicas co nsideradas normais apresentam um teor final
de apenas 10 a 20% de colágeno tipo III, compo ndo fibras
co mpactadas em feixes birrefringentes e bem alinhados.3'1
Apesa r da síntese intensa de co lágeno e remodelação
em feixes, a res istência m ecâ nica de urn a cica triz nun ca
atinge os patamares do tecido no rmal; existe apenas um
ganh o progress ivo, dos 3% em l semana, até atingir os
80% transcorrido 1 ano pós-lesão. Essa in ca pacidade de
a cicatri z recuperar completamente a res istência mecâ-
nica da pele no rm al parece es tar relacionada a fa lhas no
restabel ecim ento de en trelaça mento eficiente entre os
feixes de colágeno existentes n a periferi a da cica tri z co m
os feixes de colágeno do leito cica tricial. 15
cu tem na fragilidade do revestimento cutâneo (co rticote-
ra pias prolongadas ou radiotera pia) .35
Cicatrizes hipertróficas e quelóides
Fa lhas na remodelação das cica trizes causa das por
desequilíbrio entre a síntese e a degrad ação do coláge-
no, bem co mo alteração em sua o rganização espacial,
têm como res ultado cicatrizes exuberantes, deno mina -
das hipertró ficas o u quel óides. Esse fe nôm eno é exclu-
sivo da espécie humana.
A distinção entre cicatriz hipertró fi ca e quelo idiana é
muitas vezes difícil , tanto do po nto de vista clínico como
histológico. Alguns auto res as consideram aspectos com -
plementares o u fa ses diferentes de um mesmo quadro
pato lógico. Mais recentemente, a tendência prepo nde-
rante é a de considerá- las co mo biologicam ente distintas.
Mais freqüentes, as cicatri zes hipertró fi cas tendem
a regredir espo ntanea mente e se limitam aos conto rn os
ori ginais da fe rid a (F igura 7) . Já os quelóides se esten -
dem além dos limites o ri gin ais da lesão, na fo rm a de
verdadeiras massas exubera ntes de tec ido fibroso e cé-
lul as (F igura 8) . Raramente oco rre sua regressão espo n-
tânea, e tend em a reco rrer após sua ablação.

Cicatrizes anômalas
Resulta m de imperfeições na rem odelação das cica-
tr izes, em úl tim a in stância, desequilíbrio entre a síntese
e degrad ação d o coláge no, bem corn o de sua o rga ni za-
ção espacial. São ta mbém cha mad as cica tri zes pato lógi-
cas hipotró fi cas o u hipertró ficas. As co nseqüências po -
derão limitar-se a uma cica tri z in estéti ca o u mesmo a
u ma úlcera crô nica.
Fa to res loco rreg io nais, qu e inclu em desde a loca li -
zação fa vo rável da ferid a in cisa em relação a linh as de
força, meno r tensão na linha de sutu ra, o uso parcimo-
nioso de fios abso rvíve is, cu rativos adequados pré e pós-
opera tór ios, baixa taxa de infecção loca l e p rin cipalmen-
te técni ca cirúrgica cuid adosa, influenciam o aspecto
Figura 7. Cicatriz hipertrófica de orelh a após colocação de brin co.
fi nal de urna cica tri z, to rn ando-a menos exuberante.
Fa to res extrín secos à pró pri a fe rid a, o u seja, sistêmi-
cos, participa m para que os fenô menos da cica tri zação
anterio rmente desc ritos tra nscorram de maneira sa tisfa-
tó ria, gerando cica triz está vel e de qu alid ade esteti ca-
mente adequ ada. Principais fato res extrín secos: a idade
(indivídu os jovens ap resentam maio r tend ência à hiper-
trofia) , a pigmentação da pele (individuos da raça negra
ou amarela apresentam incidência maio r de q ueló ides),
deficiências nutricionais podem retardar os fenô menos
da cica trização (por exemplo, esco rbuto, deficiências pro-
téicas o u de zinco), doenças congênitas o u auto-imunes
podem comp ro meter a qualidade do revestim en to cutâ-
neo (por exemplo, síndrome de Ehler- Da nlos) , doenças
sistêmicas adquiridas implica m microvasculopatias lo-
corregio nais (por exemplo, diabetes) o u compro metem
o utras etapas da cica tri zação, e terapias sistêmicas reper- • Figura 8. Cicatriz quelóide em orelh a após colocação de brinco.
128 1 CLIN ICA CIRÚRGICA • SEÇÃO 1 BASES E PRINC i PIOS DA CIRURG IA
A resposta tissular excessiva que resulta em cicatri-
zes hipertróficas ocorre em todas as raças, mas negros e
or ientais têm maior tendência a desenvolvê- la. A inci-
dência é maior nos extremos pigmentares cutâneos, se-
jam negros ou brancos. Os quelóides também incidem
mais em pacientes com pigmentação cutânea acentuada
(negros e orientais), de 2 a 20 vezes, do que em indiví-
duos caucasianos. As regiões mais propensas ao seu de-
senvolvimento são justamente aquelas ricas em melanó-
citos funcion antes (face, deltóide, pescoço, pré-esternal).
Cicatrizes hipertróficas raramente são observadas nas
pálpebras, palmas das mãos ou sola dos pés, enquanto os
quelóides foram descritos nessas regiões e em lóbulos de
orelhas, mais raramente em mucosas e córnea. 32 •33
Indivíduos jovens têm maior predisposição à for-
mação de cicatrizes hipertróficas e quelóides do que
idosos. Alguns fatores podem contribuir para tal inci-
dência, como maior índice de traumas nessa faixa etá-
ria, maior turgor cutâneo no jovem e maior síntese de
colágeno. Pacientes que apresentam grave tendência à
formação de cicatrizes hipertróficas na infância e ado-
lescência podem deixar de ter essas manifestações na
idade adu lta. Apesar de ter sido descrita a formação "es-
pontânea" de quelóide, com freqüência seu apareci-
mento estaria assoc iado a trauma ocorrido muito tem -
po antes ou despercebido, por ser tão mínimo como
uma picada de inseto ou uma foliculite isolada.34
Fator importante que predispõe aos quelóides é ge-
nético. Outros fatores são a tensão excessiva na oclusão
de feridas cirúrgicas, orientação das incisões cirúrgicas
contrárias às linhas de força da pele, fatores auto-imu-
nes justificados pela detecção aumentada de imun oglo-
bulinas e complexos inflamatórios, anorma li dades no
metabolismo do hormônio estimulador de melanóci -
tos, infecção da fer ida com resultante reação inflamató-
ria prolongada e retardo na resolução da ferida com re-
sultante reação infl amatória prolongada e depósitos
exagerados de fibras colágenas.
Alguns fatores de crescimento e outros produtos ce-
lulares têm sido implicados no estabelecimento de cica-
trizes hipertróficas e quelóides, como TGF[3, EGF, FGF,
PDGF, uma vez que esses produtos estimulam a prolife-
ração celu lar e a fibroplasia, com conseqüente alteração
na deposição e na reabsorção do colágeno. Níveis eleva-
dos de fibronect ina, detectados em cicatrizes hipertrófi-
cas e quelóides, podem justificar o aumento da migra-
ção celular, uma vez que esta funciona como um
locorreceptor celular.32•33•36- 38
Apesar de semelhanças no aspecto clínico, há dife-
renças histológicas e bioquímicas entre os dois tipos de
cicatrizes. 37 Contrariamente à presença ordenada das fi-
bras de colágeno na derme normal ou das fibras finas e
organizadas ao acaso nas cicatrizes hipertróficas, nos
quelóides as fibras de colágeno apresentam-se organiza-
das como cordões dispersos em meio à matriz rica em
ácido hialurônico e glicosaminoglicanos sulfatados . Es-
ses feixes estão alinhados paralelamente à epiderme, en-
quanto na porção centra l do quelóide se apresentam
compactados, com poucas células entremeadas. Em
contraste, nas cicatrizes hipertróficas, o material colage-
noso é mais fibri lar, sem uma orientação específica, e
pode ser encontrado conformando nódulos que envol-
vem miofibroblastos. Os miofibroblastos não são detec-
tados em quelóides. 39- 42
Ainda é controverso se os depósitos excessivos de co-
lágeno nos quelóides são decorrentes do aumento de sua
produção, da menor degradação, ou de ambos. A princi-
pal causa parece ser o aumento da síntese do colágeno,
corroborado pelo elevado número de fibroblastos na pe-
riferia das cicatrizes e por níveis elevados de prolil -hidro-
xilase e RNAm intracelular, denotando elevado metabo-
lismo celu lar. Mas há também diminuição da reabsorção
da matriz justificada por níveis mais baixos de colagena-
se produzida pelos fibroblastos nos quelóides.
Além da distribuição espacial anômala, as propor-
ções dos principais componentes da matriz extracelular,
como colágenos do tipo I, III, IV e V, além de proteogli-
canos (em especial sulfato de dermatano), também estão
alteradas em comparação com a derme normal. Os que-
lóides possuem concentrações mai s elevadas de água,
sódio, potássio, magnésio, cobre, fósforo, cálcio e ferro
quando comparados com a pele normal e com cicatrizes
hipertróficas. 42
O contro le do depósito excessivo de matriz extrace-
lular parece ser a chave do sucesso na prevenção da for-
mação de cicatrizes hipertróficas ou quelóides. No en-
tanto, apesar desses achados e de inúmeras tentativas
terapêu ticas que utilizaram esses conceitos, nenhum
tratamento específico para a prevenção do aparecimen-
to dessas cicatrizes pato lógicas foi instaurado com su-
cesso até o momento.
A compreensão dos fenômenos envolvidos na cica-
trização de fer idas, em especia l, nas cutâneas, e a poss i-
bilidade de sua administração podem ser uma arma po-
tente nas mãos de um terapeuta. Métodos mecânicos e
químicos, tópicos ou sistêm icos estariam disponíveis no
arsenal terapêutico, com curativos tópicos o u agentes
sistêm icos que podem ser utilizados para acelerar oure-
tardar alguns desses processos em benefício da qua li da-
de fina l da cicatriz.
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