Mecanismos de Lesão e Morte

Celulares
MSc Fábio Cáuper
Mecanismo de Lesão Celular
Essencialmente todos os agentes prejudiciais atuam interrompendo
uma das quatro vias celulares:

Obviamente, as quatro vias estão inter-

relacionadas; a falha em qualquer uma
4. Manutenção da
1. Respiração delas ira levar, em ultima analise, a
aeróbia, falha das outras
integridade do
fosforilação
genoma (incluindo
oxidativa
a replicação e o
mitocondrial e
reparo do DNA).
produção de ATP,

3. Manutenção da Dessas, as primeiras duas

integridade da 2. Síntese proteica, vias estão associadas a lesão
membrana celular,
potencialmente reversível.
 Mecanismo de Lesão Celular

Por exemplo, a insuficiência temporária de fluxo sanguíneo para os rins (como decorrente
de queda súbita da pressão arterial devido a traumatismo e hemorragia) ira reduzir a
perfusão dos túbulos renais e levara a isquemia local.

1. Respiração
aeróbia,
fosforilação
ndo Edema hidrópico – sinal
oxidativa
mitocondrial e visível de lesão
produção de ATP, reversível

o da
2. Síntese proteica,
ular,
se o estímulo for
removido
Mecanismo de Lesão Celular
Lesão: Reversível & Irreversível
Lesão Reversível
• Aumento do edema intracelular
associado a falha da bomba de íons de
Na/K dependente de ATP;
• Formação de bolhas na membrana
plasmática;
• Degradação de ribossomos e a
dilatação do reticulo endoplasmático;
• Agregação dos elementos do
citoesqueleto e as alterações variáveis
nas mitocôndrias.

Lesão Irreversível
• É definida histologicamente pela perda ou pela
ruptura do núcleo. Portanto, a perda nuclear ou
rompimento de células observadas ao
microscópio é uma característica útil que indica
necrose
 Lesão: Reversível & Irreversível

Características ultraestruturais de lesão celular reversível e irreversível (necrose) em um rim de coelho. A, Micrografia eletrônica de uma
célula epitelial do túbulo proximal do rim. Observe abundantes microvilosidades (mv) que revestem a superfície luminal (L). B, Células
epiteliais do túbulo proximal, mostrando lesão celular inicial resultante de reperfusão após isquemia. As microvilosidades foram perdidas e
incorporadas no citoplasma apical; formaram-se bolhas que são extrudidas na luz. As mitocôndrias ficaram tumefeitas durante a isquemia;
com a reperfusão, elas sofrem rápida condensação e tornam-se densas. C, Célula tubular proximal mostrando lesão tardia, que se
acredita ser irreversível. Observe as mitocôndrias acentuadamente tumefeitas contendo depósitos densos, que devem conter cálcio e
proteínas precipitadas. Micrografias com maior aumento da célula mostrariam ruptura da membrana plasmática, tumefação e
fragmentação das organelas
Mecanismo de Lesão Celular: Necrose e Apoptose

Morte celular. Com a persistência do dano, a lesão torna-se

irreversível e, com o tempo, a célula não pode se recuperar e
morre. Historicamente, dois tipos principais de morte celular,
necrose e apoptose, que diferem em morfologia, mecanismos e
papéis na fisiologia e na doença, foram reconhecidos.

Necrose. Pé diabético com

necrose nos dedos

é definida como a morte celular e tecidual em um organismo viável, em

NECROSE
consequência a uma lesão “acidental” à célula.

(exemplos são isquemia, agressões ambientais [tais como calor, frio ou forças físicas] e
destruição da membrana celular por agentes químicos ou biológicos).
 Etiologia da Necrose
A etiologia da necrose envolve todos os fatores relacionados às agressões, podendo ser
agrupadas em:

1) Agentes físicos: Ex.: ação mecânica, temperatura, radiação, efeitos

magnéticos;

2) Agentes químicos: compreendem substâncias tóxicas e não-tóxicas. Ex.:

tetracloreto de carbono, álcool, medicamentos, detergentes, fenóis etc.

3) Agentes biológicos: Ex.: infecções viróticas, bacterianas ou micóticas,

parasitas etc.
 Necrose e Apoptose
Mecanismo de Lesão Celular:

Processo O extravasamento de conteúdos celulares para

Inflamatório o ambiente tecidual dispara múltiplos sistemas
de detecção de padrão molecular associado
ao perigo.

a liberação de
enzimas
lisossômicas
autolíticas
Acarretando
perda precoce da
integridade das
membranas internas e
externa
(DAMP, de danger-associated molecular
pattern), principalmente os receptores de A morte celular por necrose
reconhecimento de patógeno) (PRRs, de esta associada a
pathogen recognition receptors)
Mecanismos Moleculares de Necrose
A desorganização da fosforilação oxidativa leva a uma cascata de alterações metabólicas interativas,
que, em ultima analise, resultam em morte celular. Essas alterações incluem as seguintes:

Dano a
Aumento do
cadeia de lesão aos componentes Ca2+
transporte de mitocondriais induzida intracelular: em condições
elétrons: por isquemia leva a
fisiológicas, há um
hidrólise do ATP e ao
excesso de 10.000
aumento do fosfato livre.
vezes na concentração
Isso leva a uma redução
externa de cálcio para
adicional de energia
as células.
para a atividade da
bomba de íons.
Mecanismos Moleculares de Necrose

Ativação da fosfolipase: Ativação da calpaína:

• As fosfolipases hidrolisam fosfolipídeos • As calpaínas são proteases de cisteína

afetando, desse modo, a estabilidade das neutras que necessitam de Ca2+ (alvos
membranas das células e das organelas. intracelulares).
• A clivagem de proteínas associadas à
actina pode levar à lesão da membrana,
associada ao edema celular e à formação
de vesículas citoplasmáticas, ambos
característicos de necrose.
• As calpaínas são um fator importante na
destruição das membranas lisossomais,
levando à liberação de catepsinas → LISE
CELULAR
Mecanismos Moleculares de Necrose
Dano mitocondrial:

Despolarizaçã
o mitocondrial

↑ Ca2+ Formação
mitocondrial Desacoplamento
de poros na do transporte de
MPT membrana elétrons
interna

Falha na produção de ATP,

↑ Ca2+ Celular Lesão mitocondrial
edema mitocondrial
Mecanismos Moleculares de Necrose

Lesão de ao contrario do que poderia ser esperado, células que são relativamente resistentes a lesão
Reperfusão isquêmica (tais como os miócitos cardíacos) sofrem lesão adicional e necrose.

Estabilização temporária das Retarda a MPT (transição de Liberação de ROS (reactive

Mitocôndrias
• ATP residual (produzido por glicólise)
• ATP- sintase atua no sentido inverso
para manter a polarização da
membrana
permeabilidade mitocondrial)
• Baixo pH estabiliza
momentaneamente as mitocôndrias.
oxygen species)
• Durante a reperfusão, tais
mitocôndrias continuam a acumular
Ca2+ e liberam quantidades
significativamente elevadas de
espécies reativas de oxigênio
Mecanismos Moleculares de Necrose

• pequenas
quantidades de
oxigênio molecular
na forma de radicais
livres superóxidos
são liberadas.
Mitocôndrias

• uma ausência de
equilíbrio entre os
mecanismos protetores
Estresse
e a produção de ROS oxidativo
leva ao
Mecanismos Moleculares de Necrose
 • Cerca de 25% do ATP produzido nas células
Celular
Mecanismo de Lesão

tubulares renais e utilizado pela bomba de íons

Glicose e O2 de Na+/K+-ATPase.

• A isquemia renal completa reduz os niveis de

ATP em 70 a 90% em 10 minutos, principalmente
no córtex.

• O cérebro consome cerca de 20% do oxigênio

inspirado. Cerca de 70% da energia produzida no
cérebro são consumidos pela bomba de íons de
Na+/K+.
Mecanismo de Lesão
Celular
Mecanismo de Lesão
Celular

Lesão Celular
 Tipos de Necrose

ocorre quando a digestão/liquefação

NECROSE DE enzimática do tecido por autólise e
COAGULAÇÃO retardada e a coagulação (desnaturação
proteica) predomina.

• Os vestígios celulares permanecem nos tecidos por algum

tempo como uma área necrótica contendo “fantasmas
celulares”.
• A ausência de núcleos e a ruptura nuclear são evidentes.
• As áreas podem apresentar intensidade de coloração geral
reduzida.
• Esse padrão de necrose esta comumente associado a lesões
vasculares que produzem isquemia tecidual e não resultam Infarto renal. A imagem representa necrose de
em infartos apenas no coração (infarto do miocárdio; “ataque coagulação no córtex renal. Os detalhes estruturais
cardíaco”), mas também em outros órgãos (sendo locais de glomérulos e túbulos são mantidos, mas as
comuns o baço e os rins). células são necróticas e não apresentam núcleo
Tipos de Necrose - NECROSE DE COAGULAÇÃO

Necrose Coagulativa. A, Infarto renal em forma de cunha (em amarelo). B, Vista microscópica da
borda do inverto, com células renais normais (N) e células necróticas no infarto (I), mostrado
contornos celulares preservados mas com perda dos núcleo e um infiltrado inflamatório (visto como
núcleos das células inflamatórias entre os túbulos necróticos.
 Tipos de Necrose
NECROSE DE é caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na
LIQUEFAÇÃO transformação do tecido em uma massa viscosa líquida.

É observada em infecções bacterianas focais ou,

ocasionalmente, nas infecções fúngicas, porque
os micróbios estimulam o acúmulo de leucócitos e
a liberação de suas enzimas. O material necrótico
é frequentemente amarelo-cremoso devido à
presença de leucócitos mortos e é chamado de
pus. Por razões desconhecidas, a morte por
hipóxia de células dentro do sistema nervoso
central com frequência se manifesta como
necrose liquefativa.

Um infarto no cérebro, mostrando a dissolução no tecido.

 Tipos de Necrose

NECROSE é encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa. O termo “caseoso”

CASEOSA (semelhante a queijo) é derivado da aparência friável esbranquiçada da área de necrose.

Tuberculose do pulmão, com uma grande O centro dessa imagem de um granuloma tuberculoso (tubérculo)
área de necrose caseosa, contendo detritos apresenta necrose caseosa típica (estrela). Uma célula gigante (seta) e
amarelo-esbranquiçados caseosos. uma orla de células epitelioides (seta pequena) também estão presentes.
 Tipos de Necrose
NECROSE ADIPOSA esse processo ocorre em tecidos com muitos adipócitos.
(ENZIMÁTICA) A destruição dessas células provoca a liberação de triglicerídeos.

As lipases (também liberadas das células

danificadas, em particular das células
acinares pancreáticas) convertem os
triglicerídeos em ácidos graxos livres, que se
combinam ao cálcio do tecido para formar
sabões. Os sabões são básicos, altamente
destrutivos e irritantes.

As áreas de depósitos calcários brancos

representam focos de necrose gordurosa com a
formação de sabão de cálcio (saponificação) em
locais de degradação de lipídios no mesentério.
Mecanismo de Lesão Celular: Apoptose
morte celular programada. O desencadeamento da apoptose resulta em um
APOPTOSE modo distinto de morte celular que é, em parte, concebido para minimizar a
resposta do hospedeiro.

depende de um programa de processos moleculares complexos no interior da célula,

iniciado por gatilhos moleculares específicos.

Durante o desenvolvimento embrionário

Mecanismo de Lesão Celular: Apoptose
Mecanismos Moleculares de Apoptose

CASPASES

• proteases especificas que contem um sitio ativo de cisteina.

• que cliva proteínas-alvo apos resíduos de ácido aspártico.
• normalmente existem em uma forma inativa e devem ser
clivadas proteoliticamente para se tornarem ativas.
• Isso com frequência é realizado por outra caspase ativa.
 Via Extrínseca

1. O acoplamento do ligante ao receptor de morte

resulta na trimerização e no recrutamento do DD que
contem proteínas adaptadoras (FADD, dominio de
morte associado a Fas, de Fas-associated death
domain) para formar um complexo de sinalização
induzido por morte.
2. O DISC promove a oligomerização e a auto-ativação
da caspase iniciadora 8.
3. A caspase 8 ativada pode ativar diretamente as
caspases executoras como a caspase 3 ou
contribuir para a via intrínseca dependente de
mitocôndria (e ser amplificada por essa via), por
meio da clivagem de um membro de um grupo de
proteínas homologas a Bcl-2, Bid.
4. A Bid clivada realoca-se para a mitocôndria, onde
dispara a via apoteótica intrínseca pela clivagem de
proteínas Bcl-2, Bak e Bax.
Apoptose
FIM