Prazo de Validade

PROFª DRª DÊNIA MENDES

Prazo de validade
oEstabilidade
oEstudos de cinética de degradação
oCinética química
oEstimar prazo validade

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Prazo de validade
O prazo de validade de um produto indica o período para o
qual um mínimo de 90% do valor de teor da substância ativa
permanece intacto e disponível para cumprir sua ação
terapêutica.

F. 06/2020
V. 06/2022
L. LX236

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Prazo de validade: etapas
I) Determinação da ordem da reação de degradação

II) Determinação das constantes de velocidade (k), em várias temperaturas (decomposição

acelerada
Determ. da OR de degradação
III)Determinação da energia de ativação; Determ. K em várias T
Determ. EA
IV) Determinação de k na temperatura de armazenagem (25oC). Determ. de K á 25ºC
Cálculo PRAZO DE VALIDADE
V) Cálculo do prazo de validade.

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Prazo de validade: ordem da reação
I. Determinação da ordem da reação de degradação
oReações de ordem ZERO

Escolha da ordem de reação

oReações de PRIMEIRA ordem Dada pelo coeficiente de regressão linear (r) e a
redução de sua concentração ao longo do
tempo

oReações de SEGUNDA ordem

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Ordem ZERO
A velocidade da reação independe da concentração dos reagentes

[A] =-kt+ [A]0

Inclinação= -k (coef. Angular)

Intercepto = [A]0 (coef. Linear)

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PRIMEIRA ordem
A velocidade depende da concentração de um dos reagentes

ln[A]t =-kt+ ln[A]0

Inclinação= -k
Intercepto = ln [A]0

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SEGUNDA ordem
A velocidade depende da concentração de dois dos reagentes

Inclinação= k
Intercepto = 1/[A]0

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 Prazo de validade: etapas
I) Determinação da ordem da reação de degradação

II) Determinação das constantes de velocidade (k), em várias temperaturas (decomposição acelerada

III)Determinação da energia de ativação;

IV) Determinação de k na temperatura de armazenagem (25oC).

V) Cálculo do prazo de validade.

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Prazo de validade: constante de
velocidade (k)
Dada pela equação das retas

Equação da reta Valor de k

y = -0,0028x + 4,6067 k=0,0028 dias-1

y = -0,0083x + 4,6301 k=0,0083 dias-1

y = -0,0356x + 4,6021 k=0,0356 dias-1

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Prazo de Validade : Arrhenius
Relação entre a velocidade de reação e a temperatura
− Ea
k = Ae RT
k- constante de velocidade
A – fator de freqüência ou fator pré exponencial (medida da
probabilidade de uma colisão eficaz)
Ea – energia de ativação (kJmol-1 ou Kcalmol-1)
R – constante dos gases ideais ( em unidades S.I. 8,314 Jmol-1K-1
ou 1,987 cal mol-1K-1)
T – temperatura em Kelvin (ºC + 273)
O termo exponencial e-Ea/RT é simplesmente a fração de colisões que tem energia
suficiente para reagir.

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Forma linear da equação de Arrhenius

Ea
lnk = ln A −
RT

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Arrhenius
Métodos para determinar a velocidade de decomposição
em outra temperatura

MÉTODO ALGÉBRICO
Determina-se K1 e K2 a T1 e T2 (em Kelvin)

k 2  E  1 1 
ln =− a  − 
k 1 T 2 T 1 
 R  

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ARRHENIUS
MÉTODO GRÁFICO

Um gráfico linear de ln k versus 1/T resulta em coeficiente angular= –Ea/R

e intercepto = ln A

Difícil a extrapolação gráfica do

intercepto. Obter A pela
substituição de valores na
equação, usando Ea obtido
ln k pelo gráfico
y

x

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 GRÁFICO DE ARRHENIUS

Inclinação= -Ea/R ln K

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Métodos de Quantificação
Deve ser sensível para detectar pequenas alterações na concentração
do fármaco e específico para distinguir o produto inalterado do produto
de degradação

Usados:
◦ Métodos volumétricos
◦ Métodos Espectrofotométricos
◦ Métodos Cromatográficos

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 Prazo de validade: etapas
I) Determinação da ordem da reação de degradação

II) Determinação das constantes de velocidade (k), em várias temperaturas (decomposição acelerada

III)Determinação da energia de ativação;

IV) Determinação de k na temperatura de armazenagem (25oC).

V) Cálculo do prazo de validade.

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Prazo de Validade
TEMPO DE VIDA MÉDIO - T50% PRAZO DE VALIDADE - T90%

Tempo em que a concentração do fármaco Tempo em que a concentração do fármaco

reduz a metade reduz no máximo 10%.

O prazo de validade é o período máximo durante o qual o

medicamento, após a sua preparação, não apresentar uma
decomposição das substâncias ativas maior de 10%-15%,
quando mantido em determinada condição de
armazenagem.

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 Prazo de validade
ORDEM ZERO
t1/2= 1[A]0 /2k t90% = 0,1[A]0 / k

PRIMEIRA ZERO
t1/2= = 0,693/k t90% = 0,105 / k

SEGUNDA ORDEM
t1/2= 1/k [A]0 t90% = 1 / 9k [A]0

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Exemplo
T= 400C T= 600C T= 800C
Tempo (dias) Concentração Tempo (dias) Concentração Tempo (dias) Concentração
(%) (%) (%)

0 100 0 100 0 100

14 96,8 14 91,2 1 96,5
28 93 28 85,4 2 92,4
42 88,1 42 72,6 4 86,7
56 86 56 63,2 6 80,2
70 82,7 70 55,2 8 75,1
84 78,7 84 - 10 69,4
98 76,9 98 46,3 - -

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 DIAS [A]-40 Ordem Zero T= 400C
X Y 150
y = -0,2425x + 99,658
0 100 100
R² = 0,9925
14 96,8

[A]
50
28 93
0
42 88,1 0 50 100 150
56 86 TEMPO (DIAS)
DIAS ln[A]-40
70 82,7 X Y
84 78,7 0 4,61 PRIMEIRA ORDEM
98 76,9 14 4,57 4,7
y = -0,0028x + 4,6067
28 4,53 4,6
R² = 0,9966

ln[A]
42 4,48 4,5
4,4
56 4,45
4,3
DIAS 1/[A] -40 70 4,42 0 50 100 150

X Y 84 4,37 TEMPO (DIAS)

0 0,01 SEGUNDA ORDEM 98 4,34

14 0,0103 0,015
28 0,0107
0,01
42 0,0114
1/[A]

y = 3E-05x + 0,0099
56 0,0116 0,005
R² = 0,9918
70 0,0121 0
84 0,0127 0 50 100 150
TEMPO(DIAS)
98 0,013

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 DIAS ln[A] -60 [A]-60 1/[A] -60 T= 600C
X Y
0 4,61 100 0,01
14 4,51 91,2 0,011
28 4,45 85,4 0,0117
42 4,28 72,6 0,137
56 4,15 63,2 0,0158
70 4,01 55,2 0,0181
98 3,83 46,3 0,0216

0,16
120 ORDEM ZERO 5 PRIMEIRA ORDEM 0,14
SEGUNDA ORDEM
100 4 0,12
y = -0,5787x + 98,878
80 R² = 0,9784 0,1 y = 9E-05x + 0,0283

1/[A] - 60
ln[A] - 60
3
[A] - 60

y = -0,0083x + 4,6301 0,08 R² = 0,004

60
2 R² = 0,9895
0,06
40
0,04
1
20 0,02
0 0
0
0 50 100 150 0 50 100 150
0 50 100 150
TEMPO (DIAS) TEMPO (DIAS)
tempo (dias)

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 dias [A]-80 ln[A]-80 1/[A] -80 T= 800C
x y y
0 100
4,6 0,01
1 96,5
4,57 0,0104
2 92,4
4,53 0,0108
4 86,7
4,46 0,0115
6 80,2
4,38 0,0125
8 75,1
4,33 0,0133
10 69,4
4,24 0,0144

120 4,65 0,016

ORDEM ZERO 4,6
PRIMEIRA ORDEM 0,014
SEGUNDA ORDEM
100
4,55 0,012
80 4,5
0,01
4,45 y = -0,0356x + 4,6021

1/[A]
ln[A]
R² = 0,9973
[A]

60 0,008
4,4 y = 0,0004x + 0,0099
0,006 R² = 0,9961
40 y = -3,0386x + 99,214 4,35
R² = 0,9969 4,3 0,004
20
4,25 0,002
0 4,2 0
0 5 10 15 0 5 10 15 0 5 10 15
tempo (dias) TEMPO (DIAS) TEMPO (DIAS)

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 REAÇÃO : PRIMEIRA ORDEM

Determinação de k

Equação da reta Valor de k

Equações das retas
1) y = -0,0028x + 4,6067 (T=400C)
y = -0,0028x + 4,6067 k=0,0028 dias-1
2) y = -0,0083x + 4,6301 (T=600C)
y = -0,0083x + 4,6301 k=0,0083 dias-1
3) y = -0,0356x + 4,6021 (T=800C)
y = -0,0356x + 4,6021 k=0,0356 dias-1

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Energia de Ativação (Ea)
Método Gráfico y = -7057x + 16,552
R² = 0,9867
y
0
Plotar gráfico ln K versus 1/T (kelvin) 0,0028 0,0029 0,003 0,0031 0,0032 0,0033
-2

-4
k ln K T 1/T
-6

0,0028 -5,88 313 0,00319 -8

0,0083 -4,79 333 0,003

-3,33 353 0,00283 Inclinação= -Ea/R

0,0356
y = -7057x + 16,552
-Ea/R = -7057
Sendo R= 1,987 cal mol-1K-1
Ea=14022 cal mol-1

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Energia de Ativação (Ea)
 k  Ea  1 
Método Algébrico
1
ln 2
= −  − 
 k 
1
R 
T
 2

1 T
ln 0,0083 /0,0028 = -Ea/1,987 (1/333 – 1/313)
Ea= 11546,23 cal mol-1

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 Valor de k à 0
25 C


ln k 2

 = −E a
 1
 −
1 

 k 
1
R T

 2 T 
1

ln 0,0083 - ln k25C = -11546,23/1,987 (1/333 – 1/298)

-4,79 - ln k25C = - 5810,888 (-3,557 x 10 -4 )
-4,79 - ln k25C = 2,0669
- ln k25C = 6,85
k=1,0594x10-3

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 Primeira ordem: t1/2 e t90%
t90%= 0,105/k t1/2 = 0,693/k

t90%= 0,105/1,0594x10-3 t1/2 = 0,693/1,0594x10-3

t90%=99,112 dias t1/2 = 654,14 dias

t90%= 99 dias t1/2 = 654 dias

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Referência
FACCIA, J.; DINIZ, L. F.; REIS, N. F. A.; FERNANDES, C. Evolução da legislação e das técnicas
analíticas aplicadas a estudos de estabilidade de insumos e produtos farmacêuticos. Química
Nova, v.43, n. 7, p. 959-973, 2020.

GIL, E. S. Controle físico-químico de qualidade de medicamentos. 3. ed. São Paulo:

Pharmabooks, 2010.

NETZ, P. A.; ORTEGA, G. G. Fundamentos de físico-química: uma abordagem conceitual para

as ciências farmacêuticas. Porto Alegre: Artmed, 2005.

OLIVEIRA, A. R. M.; GAITANI, C. M. Controle de qualidade [recurso eletrônico]. V.11. Rio de

Janeiro: Atheneu, 2019

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