08/10/2010

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ

COORDENAÇÃO DO CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA
DISCIPLINA DE PATOLOGIA VETERINÁRIA
Inflamação
Inflamação
ç ROTEIRO DA AULA
• Definição de inflamação
• Princípios gerais da ação dos mediadores solúveis
eventos essenciais • Estímulo para inflamação e imunidade inata
• Papel dos vasos sangüíneos
• Leucócitos: extravasamento e ações
• Inflamação crônica e imunidade adaptativa
Prof. Raimundo Tostes • Respostas Inflamatórias Sistêmicas

É uma resposta complexa a Ocorre em

um estímulo nocivo tecidos
É uma resposta protetora…
(micróbios, toxinas, céls. vascularizados.
necróticas). Causa lesão tecidual…

Inflamação: Definição Inflamação: Definição

Está associada a
Envolve o recrutamento e Depende doenças infecciosas… …imunológicas…
ativação de várias de
proteínas plasmáticas e mediadores
células. …vasculares… …e trauma.
químicos.

Barreiras Naturais do Organismo Sistema Monocítico Fagocitário

Olhos: S.N.C.:
S.N.C.: Tecido Conjuntivo:
Lágrimas Pele: Micróglia Histiócitos
Descamação Intestino:
Ácidos Graxos Muco Rim:
Sangue:
Flora Normal Diarréia Células Mesangiais
monócitos
Enzimas proteolíticas
Microbiota normal Linfonodos:
Linfonodos:
Células Dendríticas

Trato GI:
Saliva Pulmão: Osso:
Vômito Macrófagos Alveolares Oesteoclastos

Estômago: Fígado:
Trato Respiratório: pH gástrico Medula Óssea: Células de Küpffer
Muco Macrófagos
Cílios
Tosse

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Sinais Cardeais da Inflamação

CALOR RUBOR TUMOR DOR

Vasodilatação Vasodilatação Liberação de

Aumento do Vasodilatação Extravasamento
mediadores
metabolismo Hiperemia de fluido
celular (permeabilidade) afetam
Influxo celular terminações
(quimiotaxia) nervosas

Perda de Função

Resposta de Fase Aguda

Outras Alterações da Inflamação
• Proteínas de Fase Aguda: grupo de proteínas
Exs.: Proteína C-reativa e Proteína Ligada à Manose.
• Produzidas no fígado.
Produção de muco • Promovem inflamação.
• Ativam o complemento.
(mastócitos-histamina- glands mucosas) • Estimulam a quimiotaxia.
Contração da musculatura lisa • Citocinas inflamatórias (TNF, IL-1, IL-6) estimulam hepatócitos a
sintetizar e secretar proteínas de fase aguda.
Reações Sistêmicas de Fase Aguda
• Esta resposta garante uma resposta precoce.
• O corpo reconhece susbstâncias estranhas mais cedo.
• Antes da total ativação das defesas orgânicas.

Visão Geral do Inflamação Células envolvidas na

Mastócito
Macrófago

Eliminação de inflamação
A
Micróbios, tecido morto,
Fonte de Mediadores fonte de mediadores,
(Histamina, Outros) Resposta papel na resposta imune

G
Imune

VASO
SANGUÍNEO
Plaquetas
Fonte mediadores Neutrófilo Basófilo
U
Polimorfonuclear Proteínas Monócito (Óxido Nítrico,
Endotélio Linfócito
Plasmáticas Outros)

Membrana
Basal
D
Reparação

Fibroblastos

A
Fatores de coagulação e
Eliminação de
Mediadores Solúveis da Eosinófilo Mastócito
Micróbios,
tecido morto Inflamação
Proteínas da MEC

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Células envolvidas na C M
inflamação A
R
C
Ô R
Pl
Plasmócito
ó it Li fó it
Linfócito N Ó
F
I
A
C LESÃO TECIDUAL: FIBROSE:
G
Monócito Metabólitos oxigenados reativos Fatores de crescimento
Fatores quimiotáticos para neutrófilos (FCDP, FCF, TGF )
Proteases Citocinas fibrogênicas O
Macrófago
A Fatores de coagulação
Metabólitos AA
Fatores de angiogênese
Colagenases de remodelação

Abertura de novas
Alterações no fluxo e calibre vascular
Vasodilatação de Matriz Linfócitos ou
arteríolas redes capilares Extracelular macrófagos fixos

Normal

Arteríola Vênula
Alterações Vasculares
O edema expande a
na Inflamação Matriz Extracelular
Migração de Deposição de fibrina e
3 neutrófilos 2 proteínas plasmáticas

Estase
Fluxo sanguíneo (adesão leucócitária
leucócitária))
Inflamado

Circulação em pequenos vasos

permeabilidade vascular Arteríola dilatada Vênula dilatada
Expansão da rede capilar
viscosidade
FLUXO SANGUÍNEO AUMENTADO
1

Permeabilidade-exsudação aumentada de Alterações no fluxo e calibre vascular

fluídos ricos em proteína para o tecido Pressão
Pressão Osmótica
Coloidal
Hidrostática

Sem fluxo ativo Normal proteínas

plsamáticas

Fluxo de Saída Fluxo de Retorno

Extravasamento de líquido
Pressão Osmótica
Aumento da Coloidal diminuída
Pressão
Hidrostática

Transudato
Fluxo de Saída

Fluxo de Saída Fluxo de Retorno

Extravasamento de líquido e proteína

vasodilatação
Exsudato
INFLAMAÇÃO

e estase

Pressão hidrostática
espaço
Pressão colóido-osmótica interendotelial aumentado

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Diferenças entre
Exsudato e Transudato
Constituição do plasma, Transudatos e Exsudatos
Plasma Transudato Exsudato
Proteínas 6-7 g/dl 0-1,5
0-1 5 g/dl 1,5-6
1 5-6 g/dl
Tipos de proteínas Todas Todas Todas
Fibrina Não Não Sim
Células Sangue Não Inflamatórias
Densidade 1006-1012 >1012
Reação Alcalina Ácida

Características de Diferentes Tipos de Efusões

TRANSUDATOS EXSUDATOS
Extravasamento de Leucócitos
Transudato Transudato Efusão Exsudato Exsudato
Puro Modificado Hemorrágica Não-Séptico Séptico
Cor Clara Seroso Hemorrágico Serosanguin Purulento

Turbidez Límpido Límpido a Opaco Turvo Turvo/floculento

turvo
Sólidos Totais <2,5 2,5 – 5,0 >3,0 >30 >2,5 1) Alterações no fluxo sangüíneo, marginação
(g/dl)
2)) Indução
ç de moléculas de adesão na superfície
p
Densidade <1.017 1.107 – 1.025 >1.025 >1.025 >1.025
(céls/µl) endotelial
Células nucleadas <1000 500 – 10000 >1000 >5000 >5000 3) Rolamento, aderência e emigração de
Diferencial Mono (céls Macrof Similar ao sangue Neutrófilos ND Neutrófilos D leucócitos
mesoteliais Mesoteliais Neutrófilos ND Macrófagos Macrófagos
Linfócitos
Macrófagos
Neutrófilos ND
Hemáceas
Linfócitos
Macróf agos
(fagocitando
bactérias)
(fagocitando
bactérias)
4) Migração no tecido em direção ao estímulo
(poucas)
Linfócitos
(eritrofagocitose) Céls Mesoteliais
Hemáceas
Céls Mesoteliais
Hemáceas
quimiotático
Bactérias Não Não Não Não Sim

Fonte: Willard, M.D. et al., 1999.

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Ativação de Leucócitos Ativação e Migração de Leucócitos

Ativação e Migração de Leucócitos macrófago fagocitando

…e se houver um defeito?

Quimiotaxia

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Inflamação Aguda e Crônica Classificação da Inflamação

• Inflamação Aguda :
 Curta duração (horas a dias) • Inflamação Catarral
 Principais características:
 Exsudação de fluidos e proteínas plasmáticas (edema) • Inflamação Serosa
 Migração de leucócitos,
leucócitos predominantemente neutrófilos
 Resposta principal por parte da imunidade inata.
• Inflamação
I fl ã Fibrinosa
Fib i
• Inflamação Hemorrágica
• Inflamação Crônica :
 Longa duração (semanas a anos)
• Inflamação Purulenta ou Supurativa
 Principais características:
 Presença de linfócitos e macrófagos
 Reparação tecidual em curso: angiogênese, fibrose
Inflamação Granulomatosa

Inflamação Catarral Inflamação Serosa

Inflamação Fibrinosa Inflamação Hemorrágica

pulmão

linha diafragmática coração

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Inflamação Hemorrágica
(broncopneumonia com infiltrado alveolar neutrofílico)

Normal Pneumonia

Inflamação
Purulenta

Pneumonia

Inflamação Purulenta

Abscesso:
coleção focal ou multifocal de pús, encapsulada por
tecido epitelial.

Flegmão:
coleção de pús, não encapsulada e sem limites precisos.

Empiema:
acúmulo de pús em uma cavidade natural do organismo.
Exs: piotórax, pioperitônio.

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Inflamação Granulomatosa Granuloma

Acúmulo de macrófagos modificados, chamados de células
epitelióides, linfócitos, células gigantes tipo corpo-estranho ou
de Langhans e fibroblastos organizados em torno de um agente
agressor.

Presença de um organismo de difícil destruição

A
Agentes
t IInfecciosos
f i
Mycobacterium spp, Fungos
Partículas exógenas
óleo mineral, polímeros,
Partículas endógenas
Polissacarídeos, complexos, etc.

Presença de imunidade celular (LT) contra o agente

agressor.

Tuberculose
Formação do Granuloma

Duração da Inflamação
(Curso Clínico)

Superaguda
Aguda
Subaguda

Necrose Caseosa Crônica

Linfonodo afetado na
Tuberculose Crônica-Ativa

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Duração da Inflamação Classificação das Lesões Inflamatórias

(Curso Clínico)
Quanto à gravidade Leve
Minutos Horas

Superaguda
Horas Dias

Aguda

Semanas

Subaguda

Meses Anos

Crônica

Meses Anos
Agressão
Inicial Crônica-Ativa
Tempo

Classificação das Lesões Inflamatórias Classificação das Lesões Inflamatórias

Quanto à gravidade Moderada Quanto à gravidade Grave

Distribuição das Lesões Inflamatórias Nomenclatura das Inflamações

Radical + Sufixo “ite”

Arter (Artéria) = Arterite Hepato (Fígado) = Hepatite

Flebo (Veia) = Flebite
Tiflo (Ceco) = Tiflite
Focal Multifocal
Cerato (Córnea) = Ceratite
Artro (Articulação) = Artrite
Blefaro (Pálpebra) = Pálpebra
Espleno (Baço) = Esplenite
Dermato (Pele) = Dermatite
Gastro (Estômago) = Gastrite
Nefro (Rim) = Nefrite
Rino (Nariz) = Rinite
Osteo (Osso) = Osteíte
Onfalo (Umbigo) = Onfalite

Localmente Extensiva Difusa

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Mediadores Químicos Solúveis da Mediadores Químicos da Inflamação

Inflamação: Princípios Gerais CELULAR MEDIADORES FONTES
Mediadores pré-formados Histamina Mastócitos, Basófilos, Plaquetas
em grânulos secretórios Serotonina Plaquetas
Enzimas Lisossomais Neutrófilos, Macrófagos

• Originam-se do plasma ou de células.

Prostaglandinas Leucócitos, Plaquetas, Céls End

• Ligam-se a receptores celulares específicos. Sintetizados originalmente

Leucotrienos
FAP
Leucócitos
Leucócitos, Céls Endo
Óxido Nítrico Macrófagos
Citocinas Linfócitos, Macrófagos, Céls Endo
• Al
Alguns t
tem atividade
ti id d enzimática
i áti direta.
di t
• Um mediador pode estimular a liberação de
mediadores (amplificação ou regulação). Ativação do Fator XII
(Fator Hageman)
Sistema de cininas (bradicinina)
Coagulação/Sistema de fibrinólise

• Efeitos sobre múltiplos tipos de células. PLASMA

Ativação do
C3a
C5a
anafilatoxinas

Complemento C3b
• Vida curta. FÍGADO C5b-9 (complexo de ataque à membrana)

(fonte principal)

Principais Mediadores da Inflamação Derivados Desgranulação de Mastócitos:

de Células Efeitos Vasculares
Injeção intradermal de antígeno Margem
• Aminas Vasoativas
• Histamina, Serotonina
• Metabólitos do Ácido Aracdônico Mastócito

• Prostaglandinas e Leucotrienos
Centro

Vênula
• Citocinas e Quimiocinas
Margem Centro Margem
• IL-1, TNF, IL-8
• Óxido Nítrico
Vasodilatação e
Mastócitos
• Radicais Livre Derivados do Oxigênio Edema congestão
ativados

• Enzimas Lisossômicas
Vasodilatação Vasodilatação
marginal marginal

Metabólitos do Ácido Aracdônico Metabólitos do Ácido Aracdônico

• Ciclooxigenases sintetizam prostaglandinas e

• O Ácido Aracdônico (AA) é um ácido graxo poli- tromboxanos.
insaturado 20-C liberado pelos fosfolipídeos de
membrana pela fosfolipaseA2.
p g
• Lipooxigenases sintetizam leucotrienos e
lipoxinas.
• Estímulos mecânicos, químicos e físicos podem
ativar a fosfolipaseA2.
• Receptores para eicosanóides são acoplados
a proteínas-G transmembrana.
• Metabólitos do AA são chamados eicosanóides e
são gerados pela ciclooxigenase e lipoxigenase. • Eicosanóides medeiam todos os aspectos da
inflamação.

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Metabólitos do Ácido Aracdônico Fator Ativador de Plaquetas

Fosfolipídeos da membrana celular (acetil-gliceril-eter-fosforilcolina)
Fosfolipases Inibidas por esteróides
PRINCIPAIS AÇÕES INFLAMATÓRIAS: FONTES:
outras
HETE HPETEs ÁCIDO ARACDÔNICO Aumento da permeabilidade vascular Mastócitos/Basófilos
lipoxigenases
Agregação leucocitária Neutrófilos
Inibidores de
Cicloxigenase
Aderência leucocitária Monócitos/Macrófagos
5-Lipoxigenase COX-1 e COX-2,
aspirina, indometacina Quimiotaxi para leucócitos Endotélio
Ativação de plaquetas Plaquetas
5-HETE 5-HPETE Prostaglandina G2 (PGG2) Ativação de outros mediadores Outros
Quimiotaxia
Q 12-Lipoxigenase

Leucotrieno B4 Leucotrieno A4 (LTA4) Prostaglandina H2 (PGH2)

Leucotrieno C4 (LTC4)
Vasoconstrição Prostaciclina Tromboxano A2
Broncoespasmo (PGI2) (TXA2)
Leucotrieno D4 (LTD4)
Aumento de
Causa Causa
permeabilidade
vasodilatação, vasoconstrição,
Leucotrieno E4 (LTE4) inibe agregação induz agregação
plaquetária plaquetária

Lipoxina A4 Lipoxina B4
(LXA4) (LXB4)
PGD2 PGE2 PGF2
Vasodilatação, FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS
inibe quimiotaxia neutrofílica Vasodilatação,
induz aderência de monócitos Potencializa o edema

Fator de Necrose Tumoral

Resposta do (TNF)
Corpo a Estímulos
Inflamatórios
• Principal fonte celular:
Macrófago
• Principal
p estímulo para
p produção:
p ç
Efeitos sistêmicos Lipopolissacarídeo bacteriano (LPS, endotoxin)
múltiplos • Principais funções protetoras:
causados por adesividade vascular endotelial para leucócitos
citocinas permeabilidade vascular para proteínas
secretadas por plasmáticas
macrófagos – inflamação aguda

Efeitos principais da IL-1 e TNF na Inflamação

Atividades Biológicas do Fator de Necrose Tumoral
REAÇÕES DE FASE AGUDA
Produtos bacterianos,
Complexos Imunes, Toxinas, Febre
Lesão física, outras citocinas Apatia
Apetite Baixas quantidades Quantidades Altas quantidades
Proteínas Fase Aguda (conc. Plasmática <10-9M) Moderadas (conc. Plasmática >10-7M)
Efeitos Hemodinâmicos (Choque)
ATIVAÇÃO DE Neutrofilia
MACRÓFAGOS
(e outras células) Inflamação Local Efeitos Sistêmicos Choque Séptico
EFEITOS NO ENDOTÉLIO
Coração
Aderência leucocitária Leucócito
IL-1/TNF Síntese de PGI Cérebro rendimento
Atividade pró-coagulante
pró coagulante
Atividade anti-coagulante diminuído
febre
IL-1, IL-6, IL-8, PDGF
ativação
Fígado
EFEITOS NOS FIBROBLASTOS Vaso
Proliferação Célula proteínas de
Síntese de colágeno
Colagensase
Endotelial fase aguda
IL-1 resistência
Protease Medula
Síntese de PGE
quimiocinas trombo diminuída
molécula de Óssea
aderência
EFEITOS NOS LEUCÓCITOS Fígado
Secreção de citocinas
(IL-1, IL-6) leucócitos hipoglicemia

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Interleucina 1 (IL-1) Quimiocinas

• Principal fonte celular: • Ampla família (>50) de polipeptídeos estruturalmente
Macrófagos homológos que estimulam o movimento de leucócitps
Também produzida por ceratinócitos, e regulam a migração leucocitária do sangue aos
céls endoteliais, outras céls. tecidos.
• Principal
P i i l estímulo
tí l para produção:
d ã
Produtos bacterianos (LPS, endotoxinas) • Principal origem celular: leucócitos, céls endoteliais,
TNF (cascata de citocina) céls epiteliais, fibroblastos.
• Principal função protetora:
 aderência leucocitária ao endotélio
 permeabilidade vascular • Principal estímulo para produção:
induz resposta de fase aguda • Produtos microbianos, TNF e IL-1 IL-8
– inflamação aguda • Estimulação antigênica de células T

Óxido Nítrico Citocinas Importantes na Inflamação

Relaxamento da musculatura vascular lisa e vasodilatação Citocinas
Fatores de Pró--
Pró
Interleucinas Quimiocinas Interferons
Crescimento Inflamatórias

ON ON IL-1
IL- GM-CSF
GM- CC IFNα
IFNα TNFα
TNF α
Aderência
Influxo de leucocitária
IL--6
IL M-CSF CXC β
IFNβ
IFN
Ca++ e diminuída IL--8
IL XC IFNγ
IFN γ
ativação de
eNOS IL--13
IL CX3C
Estimulação
Plaquetas IL--10
IL
endotelial
Aderência
reduzida
Endotélio
•Ativação de •Macrófago •Quimiotaxinas •Antiviral •Febre
ON
células •Atividade leucocitárias •Ativação de •Anorexia
inflamatórias bactericida leucócitos •Choque
•Ativação de •Citoxicidade
•Células NK e leucócitos •Indução de
função de citocinas
MACRÓFAGO •Ativação de
célula
céls
dendrítica
Estímulo de ativação Micróbio endoteliais e
céls tissulares
CITOTOXICIDADE

Principais Mediadores da Inflamação Derivados

de Proteínas Plasmáticas Funções do Sistema Complemento

• Proteínas do Sistema Complemento

• Proteínas da Coagulação

• Cininas

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Via Via Via

Sistema Complemento: Vias para C3 convertase
Alternativa Clássica Lectina
Anticorpo
Lectina ligada à Via Alternativa Via Clássica Via Lectina
Micróbio
Ativação do manose
Micróbio Micróbio
Complemento Ligação das prots do
Funções complemento
Efetoras à superfície da cél.
Anticopro IgG
microbiana ou anticorpo
C1
Lectina ligada
a manose

C3a:
Inflamação
Funções do Fase Inicial
Formação da
C3 convertase
C3
Convertase C3
Convertase

Sistema C3b é depositado C3b:

C3a

sobre o micróbio opsonização Clivagem do C3 C3a

Complemento e fagocitose

Ligação covalente do
C5a: C3b à superfície
microbiana
Inflamação
Fase Tardia C5
Convertase
C5
Convertase
Complexo de
Ataque à Membrana

Lise do Finalização da
Micróbio ativação do
complemento

Relação entre os Sistemas de Proteases Plasmáticas

Cofator=
Fator XII (Fator Hageman)
Colágeno, Membrana Basal,
Plaquetas Ativadas
Sistema de Proteases Plasmáticas
Cininogênio de
Alto Peso Molecular
(CAPM)

Fator XIIa
• Complemento, Coagulação, Fibrinólise,
Cininas;
Cascata Cinina Coagulação
XIIa XIIa

Calicreína Pré-Calicreína
• Todas as cascatas são baseadas em
XI XIa
zimógeno com grande potencial de
CAPM Bradicinina Sistema
Fibrinolítico
amplificação;
Protrombina Trombina
Calicreína
(II) (IIa)

Plasminogênio Plasmina • Geram produtos pró-inflamatórios

Fibrina Fibrinogênio

Complemento
Fibrinopeptídeos • Interações mútuas entre os sistemas
Derivados
Plasmina
da Fibrina

C3 C3a

Mais Importantes Mediadores Inflamatórios

AÇÃO DE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
Vasodilatação Quimiotaxia,
•Prostaglandinas Ativação de leucócitos
•ON •C5a
•LTB4
•Quimiocinas
Febre •LPS
•IL-1, IL-6, TNF
•Prostaglandinas
g

Dor Permeabilidade Vascular

•Prostaglandinas •Histamina, Serotonina
•Bradicinina •C3a, C5a
•Bradicinina
•Leucotrienos C4,D4,E4
Lesão Tecidual •FAP
•Conteúdos lisossomais •Substância P
de neutrófilos e macrófagos Estes sistemas interagem
•Metabólitos O2
•ON potencialiizando a resposta inflamatória

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Efeitos Sistêmicos da Inflamação

Fatores que Influenciam na
• Efeitos sistêmicos podem ser vistos na Resposta Inflamatória
instalação da:
 Inflamação aguda severa
 Inflamação crônica
a natureza e a intensidade da lesão
local e tecido afetado
• Amplamente mediados por citocinas 
resposta d hospedeiro
do h d i
nutrição
• Incluem: adequação do sistema cardiovascular
 Febre existência de distúrbios predisponentes
 Resposta de fase aguda
 Alterações Metabólicas
diabetes mellitus e câncer
 Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica presença de imunidade adquirida

Angiogênese por mobilização de EPCs a

Inflamação Crônica partir da Medula Óssea

• Duração prolongada Plexos

Capilares
• Infecção persistente
• Exposição prolongada a um agente tóxico
• Autoimunidade Homing
• Inflamação ativa, destruição tecidual e
reparação ocorrendo simultaneamente
• Macrófagos, linfócitos, plasmócitos EPCs

• Fibrose Rede
Madura
• Angiogênese Medula Óssea

Inflamação Crônica (Angiogênese

Angiogênese))
Angiogênese a partir de vasos pré-
pré-existentes

Brotamento
Vascular

Rede Madura

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Conseqüências da Inflamação
Conseqüências da Inflamação
INFLAMAÇÃO AGUDA: RESOLUÇÃO:
Alterações vasculares Remoção do estímulo agressor
recrutamento neutrofílico Remoção de mediadores e céls inflamatórias CICATRIZ:
mediadores Substituição de células lesadas Fibrose densa
Função normal Perda de função

Injúria Injúria

Infecções bacterianas ABSCESSO

Toxinas Cura
Trauma
j
Injúria

Cura Infecções virais

Cura Infecções crônicas Cura
Progressão
Injúria persistente
Doenças Auto-Imunes
INFLAMAÇÃO CRÔNICA:
Angiogênese
Infiltrado inflamatório mononuclear
Fibrose
REGENERAÇÃO:
Remoção do estímulo agressor
Remoção de mediadores e céls inflamatórias
Regeneração/remodelação do tecido lesado
Função normal
CICATRIZ:
Fibrose densa
Perda de função

INFLAMAÇÃO CRÔNICA

Inflamação Crônica: Cirrose Hepática Morfologia da inflamação eosinofílica Th2-mediada

Normal

Cirrose

Conseqüências da Inflamação
1. Retorno da permeabilidade
vascular normal

2. Drenagem do edema e
proteínas pelos linfáticos ou...

3. ...por pinocitose pelos

macrófagos

4. Fagocitose de neutrófilos
apoptóticos

5. Fagocitose de debris
necróticos

6. Dispensa dos macrófagos

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