Revista Ciencia & Inovação - FAM - V.5, N.
1 - JUN - 2020
A DOENÇA CELÍACA: BASES IMUNOLÓGICAS
E GENÉTICAS DA INTOLERÂNCIA AO GLÚTEN
Murieli Ribeiro Queiroz
Biomédica,
Faculdade de Americana,
murieliqueiroz@hotmail.com
Patricia Ucelli Simioni
Bióloga, Mestre e doutra em Imunologia,
Faculdade de Americana,
patriciasimioni@fam.br
Resumo
A intolerância alimentar consiste em reações
desencadeadas por alimentos com composição
proteica, que são reconhecidos como estranhos pelo
organismo, levando à resposta imunológica mediada
principalmente por Imunoglobulinas (Ig). A intolerância
ao glúten, conhecida como Doença Celíaca (DC) é
muito estudada, sendo caracterizada pela incapacidade
ou dificuldade de metabolizar essa proteína. A resposta
imunológica nessa doença pode ser confundida com
outras alergias ou alterações alimentares, o que
pode tardar e ou dificultar o diagnóstico do paciente.
Este trabalho teve como objetivo descrever as bases
genéticas e imunológicas do processo de intolerância
alimentar ao glúten. O conhecimento aprofundado
das bases moleculares e imunológicas desse tipo
de resposta pode ser de grande aplicação para os
portadores da doença para um diagnóstico precoce e
melhor escolha do tratamento.
Palavras-chave: Intolerância; glúten; doença celíaca,
resposta imune.
INTRODUÇÃO
O intestino, órgão que garante a barreira
eficiente contra vírus, bactérias e outros agentes
patogênicos, é o local onde se desencadeia a resposta
imunológica (BIOSYS, 2010). Conhecida como alergia
tardia, hipersensibilidade alimentar ou alergia do
tipo III, a intolerância alimentar consiste em reações
não tóxicas desencadeadas por alimentos – com
composição proteica – reconhecidos como estranhos
pelo organismo, levando a resposta imune mediada
principalmente por Imunoglobulina (Ig) G.
4
Leila Aidar Ugrinovich
Bióloga, Mestre e doutra em Microbiologia,
Faculdade de Americana,
leila_ugrinovich@yahoo.com
ABSTRACT
Food intolerance consists of reactions triggered by
foods with a protein composition that are recognized as
foreign by the body, leading to the immune response
mediated mainly by immunoglobulins (Ig). Gluten
intolerance, known as Celiac Disease (CD) is much
studied, being characterized by the inability or difficulty
to metabolize this protein. The immune response in this
disease can be confused with other allergies or food
changes, which can delay and / or make difficult the
diagnosis of the patient. This work aimed to describe
the genetic and immunological basis of the gluten
intolerance process. The in-depth knowledge of the
molecular and immunological bases of this type of
response can be of great application to the patients of
the disease for an early diagnosis and better choice of
the treatment.
Keywords: Intolerance; gluten; celiac disease, immune
response.
Dentre as intolerâncias alimentares, a
intolerância ao glúten é uma das mais estudadas.
Conhecida como doença celíaca, é caracterizada pela
incapacidade ou dificuldade do organismo metabolizar
essa proteína. O glúten é formado pela combinação de
duas proteínas, a gliadina e a glutenina, encontradas
em grão de trigo, centeio e cevada (MONTE, 2015).
Com forte associação com os antígenos leucocitários
humanos (HLAs) de classe II, a resposta imunológica
na intolerância ao glúten está intimamente relacionada
a indivíduos portadores dos receptores de HLA-
DQ 2.5 ou HLA DQ8 (KONING et al, 2015) que se
ligam a epítopos do glúten denominados DQ2.5-glia-
α1a e DQ2.5-glia-α2a e apresentam esse antígeno

para as células TCD4+ (GUNNARSEN et al, 2017).
Prevalência de anticorpos IgA anti-gliadina (KOLCHAK
et al, 2017), altos níveis de fator de necrose tumoral
(TNF) -α, interleucina (IL) -15 e IL-17 (KAMAL et al,
2018) e reações mediadas por Ig E ligantes a proteínas
do glúten (SKOCZWSKI et al, 2017) são comumente
vistos na intolerância ao glúten.
A intolerância alimentar é um problema muito
frequente na atualidade, e dentre os diferentes tipos de
intolerância, a intolerância ao glúten, conhecida como
doença celíaca, tem sido muito diagnosticada. Essa
forma de resposta pode ser confundida com outras
alergias ou alterações alimentares, fato que pode
retardar o diagnóstico correto e dificultar o tratamento
adequado do paciente. Dessa forma, o conhecimento
aprofundado das bases moleculares e imunes desse
tipo de resposta ao glúten pode ser de grande
aplicação para os portadores dessa alteração. O
presente trabalho teve por objetivo descrever as bases
genéticas e imunológicas do processo de intolerância
alimentar ao glúten, conhecida como doença celíaca.
A metodologia utilizada para o desenvolvimento
deste trabalho consistiu na realização de uma revisão
bibliográfica de artigos científicos eletrônicos, tanto nacionais
como internacionais. Os meios de pesquisa utilizados foram
os sites PubMed, Scielo e Google Acadêmico.
DESENVOLVIMENTO
Intolerância alimentar
A intolerância alimentar, conhecida como alergia
tardia, hipersensibilidade alimentar ou alergia do tipo III,
consiste em reações não tóxicas desencadeadas por
alimentos – proteínas – reconhecidos como estranhos
pelo organismo, levando a resposta imune mediada
principalmente por IgG. Mais de 80% da resposta
imunológica do organismo ocorre no intestino, o qual
garante uma barreira eficiente contra vírus, bactérias e
outros agentes patogênicos. Nesse processo, alimentos,
substâncias ou fragmentos de proteínas inflamam a
mucosa intestinal, o que aumenta a permeabilidade
tecidual, permitindo a migração de proteínas para a
circulação, onde estas são reconhecidas pelo sistema
imune como material estranho ou agressor. A resposta
imunológica é então ativada e forma anticorpos que irão
reagir com os antígenos formando imunocomplexos de
antígenos e anticorpos que, quando não neutralizados
ou fagocitados, são depositados em órgãos ou tecidos,
levando a processos inflamatórios com a presença de
sinais e sintomas (BIOSYS, 2010).
Diferença entre intolerância e alergia alimentar
A alergia alimentar é caracterizada pela
resposta imunológica mediada por IgE, desencadeada
pela ingestão de um antígeno de origem proteica
alimentar (FREELAND et al., 2016). Nesses casos, a
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primeira exposição a determinado alimento acarreta na
sensibilização, com produção em grandes quantidades
de IgE pelo sistema imune. No segundo contato, ocorre
a reação alérgica propriamente dita (PADUA, MOREIRA
et al., 2016). Quando componentes alimentares geram
uma reação imunológica, sem indução voluntária
de sensibilização e com a produção de IgE, tem-
se intolerância (BOYCE, ASSA’AD et al., 2010). As
principais causas de reações da intolerância alimentar
estão relacionadas com deficiência enzimática,
sensibilidade a aditivos de alimentos ou reações a
substâncias químicas próprias dos alimentos. Se uma
pequena quantidade do alimento for consumida por um
indivíduo intolerante, na maioria das vezes não haverá
reação. Já a menor fração consumida por um indivíduo
alérgico pode desencadear uma forte reação, podendo
levá-lo a óbito (LEONARDI, PECORARO et al., 2014).
Doença Celíaca (intolerância ao glúten)
A Doença Celíaca (DC) é uma patologia complexa,
influenciada por fatores ambientais como a exposição
ao glúten, bem como fatores genéticos e imunológicos.
Sua manifestação é dada pela intolerância ao glúten,
uma proteína encontrada no trigo, centeio, cevada e
aveia e aos seus fragmentos, as prolaminas, que diferem
respectivamente em cada tipo de cereal, sendo seus
fragmentos, gliadina vindo do trigo, secalina do centeio,
hordeina da cevada e avenina da aveia (RITO NOBREET
et al, 2007). Atualmente, é sabido que a DC é uma
enteropatia imunomediada, desencadeada pela exposição
prévia ao glúten e que acomete o intestino delgado
proximal de indivíduos geneticamente predispostos.
Tem como característica a atrofia total ou subtotal da
mucosa do intestino (SDEPANIAN, 1999), o que resulta
em deficiência na absorção de ferro, ácido fólico, cálcio e
vitaminas lipossolúveis (RITO NOBREET et al, 2007). Seu
controle clínico se dá pela exclusão permanente do glúten
da alimentação destes pacientes (SHAMIR, 2003).
Cerca de dois milhões de brasileiros têm a
doença celíaca, mas muitos ainda se encontram sem
diagnóstico adequado. Geralmente, a doença se
manifesta na infância, em crianças com idade entre 1 e
3 anos, mas pode surgir em qualquer idade, inclusive
em adultos. A DC acomete indivíduos de ambos os
sexos, porém com predomínio em mulheres (3:1). A
prevalência na população geral é em torno de 1/200
pessoas (PEDRO et al, 2016).
Os primeiros sinais de intolerância ao glúten
surgem quando da introdução dos cereais na dieta,
sendo observados sintomas como diarreia, distensão
abdominal, anorexia, atraso no crescimento, atrofia
muscular e irritabilidade. Vômitos são mais frequentes
antes dos 9 meses de idade. Em crianças mais velhas
e adolescentes, a doença pode levar ao atraso no
desenvolvimento e da puberdade, raquitismo, diarreia,
anemia recorrente ou baixo desempenho escolar
(FARREL et al, 2001). Ao longo dos anos, a percepção
e apresentação de casos clínicos em adultos alterou-
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se drasticamente, passando-se a reconhecer uma humano (HLA) e análise histológica do tecido da

maior gama de manifestações clínicas, muitas vezes biópsia para a doença celíaca se tornou rotina. Algumas
com poucos sintomas. Isso eleva o índice de casos diretrizes descrevem que a positividade dos anticorpos
suspeitos, com objetivo de evitar atraso no diagnóstico IgA anti-transglutaminase 2 teciduais é suficiente para
ou complicações (LEPERS. et al, 2004). omitir biópsias duodenais em crianças selecionadas
com níveis muito altos de anticorpos, na presença
A tríade clássica de apresentação dos
de resposta clara aos sintomas, bem como um teste
sintomas na forma típica de intolerância já não mais
de anticorpos endomísio positivo e confirmação de
se constitui em esteatorreia, distensão abdominal e
suscetibilidade genética (HUSBY et al, 2014).
emagrecimento, uma vez que 30% dos indivíduos
celíacos apresentaram aumento no índice de massa
corpórea quando diagnosticados (RODRIGO, Genes associados com intolerância ao glúten
2001). Os sintomas gastrointestinais geralmente
Por volta de 90 a 95% dos pacientes
são inespecíficos, podendo ocorrer dor abdominal
portadores de DC expressam moléculas do MHC
prolongada ou não, distensão abdominal, alteração
de classe II DQ2. Outros pacientes, na maior parte,
no trânsito intestinal de constipação e diarreia. Perda
apresentam o haplótipo DQ8-DR4 (LEONARD et al,
de força muscular, mal-estar, vômitos e náuseas são
2017; RUBICZ et al, 2014). Porém, a molécula DQ2
frequentemente relatados. Estima-se que 4,6% dos
está presente na população em geral e apenas uma
indivíduos com síndrome do intestino irritável são
pequena parte desenvolve a DC. É estudado que
celíacos (FARREL et al, 2001; LEPERS. et al, 2004).
talvez este fenômeno ocorra por desregulação da
resposta imune, eventualmente relacionada com
Diagnóstico outros mecanismos genéticos subjacentes, citocinas
ou agentes infecciosos, ainda não conhecidos (CERF-
Há diversas variáveis para a classificação
BENSUSSAN et al, 2003). Além disso, estima-se
fenotípica da DC. A forma de classificação considerando
que os genes HLA contribuem somente para 40% do
idade ao diagnóstico, apresentação e complicações
componente hereditário da doença (DEWAR, 2004).
(APC) é considerada uma das mais explicativas e simples
Espera-se resultados de estudos com outros genes
para pacientes com doença celíaca. Essa classificação
potencialmente candidatos, designadamente genes
baseada em três fatores visa fornecer um diagnóstico
reguladores dos linfócitos T como as moléculas do
composto, onde inclui idade do diagnóstico, idade do
grupo de diferenciação (CD28), proteínas 4 associada
início dos sintomas, apresentação clínica, histórico familiar
ao linfócito T citotóxico (CTLA4) e coestimulador
a complicações (SOOD et al, 2018). Testes sorológicos
induzível de células T (ICOS).
são realizados para diagnóstico da DC, baseando-se na
detecção de anticorpos da classe Ig A, tais como anticorpos
anti-gliadina, anti-endomísio e anti-transglutaminase. O Mecanismos imunológicos da resposta ao glúten
resultado positivo confirma o diagnóstico de DC (RUBIO-
A fisiopatologia da doença celíaca envolve a
TAPIA et al, 2009; AKMAN et al, 2018).
resposta imune inata e adaptativa ao glúten da dieta
A endoscopia gastrointestinal superior e (LEBWOHL et al, 2016). O mecanismo de resposta
a biópsia duodenal são realizadas em pacientes imunológica associado com a intolerância ao glúten
sorologicamente positivos, como ensaio confirmatório. envolve a ação de linfócitos T CD4, bem como as
É necessária atenção para o reconhecimento de células T CD8 (MCALLISTER; KAGNOFF, 2012) contra
características duodeno-endoscópicas de grande os peptídeos derivados da gliadina e glutenina.
importância prática para o diagnóstico da doença
Em indivíduos celíacos a resposta imune é
celíaca. Recorte, padrão em mosaico, altura reduzida
direcionada contra frações de gliadina, promovendo
e nodularidade são os principais marcadores
uma reação inflamatória no intestino proximal, sendo
endoscópicos da doença celíaca. Marcadores
caracterizada por infiltração do epitélio e da lâmina
endoscópicos da mucosa duodenal podem ser
própria por células inflamatórias crônicas e atrofia das
importantes no diagnóstico precoce da doença celíaca
vilosidades. Esta resposta é mediada por células do
em pacientes submetidos à endoscopia em casos de
sistema imune inato e adquirido (SOLLID, 2002).
indicação de que não seja suspeito de doença celíaca
(SEMWAL et al, 2018). A resposta adquirida é encontrada na lâmina
própria devido à entrada dos peptídeos de gliadina neste
O diagnóstico da doença celíaca avançou
espaço, por aumento da permeabilidade da mucosa.
na última década devido ao aumento da consciência
A resposta inata ocorre predominantemente no epitélio
clínica e melhora dos testes de diagnóstico. A análise de
intestinal. A resposta do sistema imune adquirido é
anticorpos celíacos, como anti-transglutaminase 2, IgA
mediada pelas células T CD4+ reativas à gliadina
anti-tecidual e IgA anti-endomisiais, é uma ferramenta de
presentes na lâmina própria, que reconhecem os seus
diagnóstico de alta precisão o que reduz a dependência
peptídeos. Os linfócitos T CD4+ são sensibilizados pelas
de biópsias. Além disso, a determinação genética
proteínas ligadas ao HLA-DQ2 e HLA-DQ8. As moléculas
baseada no complexo major de histocompatibilidade
do MHC de classe II apresentam a gliadina aos receptores
(MHC), também conhecido como antígeno leucocitário
6

das células T, as quais reconhecem múltiplos epítopos
do glúten. Os clones linfocitários ativados proliferam e
estimulam a produção de citocinas pró-inflamatórias,
responsáveis pela estimulação de células T citotóxicas. A
transglutaminase tecidual é uma enzima que desamina os
peptídeos de gliadina, o que consequentemente aumenta
sua imunogenicidade (SOLLID, 2002).
Essa cascata de reações inflamatórias propicia
a liberação de metaloproteinases (MMP-1, MMP-3,
MMP-9), inibidor tecidual das metapoproteinases 1
(TIMP-1) e outros mediadores, que lesam a mucosa
intestinal, o que induz a hiperplasia das criptas, atrofia
das vilosidades e ativação das células B que produzem
anticorpos. As metaloproteinases estão aumentadas
em biopsias com lesões mais graves, sugerindo um
importante papel destas enzimas na constituição das
lesões (MOHAMED et al, 2006).
O aumento da interleucina (IL) -15 produzida
in situ é parte da resposta imune inata, sendo crucial
para o desenvolvimento de linfócitos intra-epiteliais que
expressam o receptor transmembrana que pertence à
família CD94/NK-G2 NK-G2D (membro da família de
receptor lectina tipo C e um marcador de células Natural
Killer) (MENTION et al, 2003). Algumas citocinas estão
envolvidas no processo de ativação e diferenciação dos
linfócitos B em plasmócitos produtores de anticorpos
dos isótipos IgA e IgG (DEMIN, 2013; CECILIO, 2015).
Os linfócitos intra-epiteliais, produzidos em condições
normais na mucosa do intestino delgado fazem parte
da defesa imunitária, sendo em sua maioria células
T CD8+ e composto por moléculas α/β. Geralmente,
uma pequena fração de linfócitos apresenta o receptor
tipo γ/δ, porém esta população se expande quando há
hipersensibilidade ao glúten (BROWN, 2006).
Estas células ativadas tornam-se citotóxicas
e destroem os enterócitos que expressam a cadeia A
ligada ao complexo major de histocompatibilidade da
classe I (MIC-I), um antígeno da superfície das células
epiteliais que é induzido pela interleucina (IL) -15 em
situações de stress como nas infecções (MERESSE
et al, 2004; HUE et al, 2004). Este processo conduz a
uma atrofia das vilosidades e hiperproliferação celular
com as criptas hiperplásicas e hipertróficas. O papel da
IL-15 na patogênese da DC ainda é desconhecido. No
entanto, os mecanismos fisiopatológicos desvendados
não explicam a heterogeneidade clínica da doença,
mas é sabido que o modo de atuação das células
apresentadoras de antígenos, o nível de acidez
gástrica, que facilita a desamidação da glutamina, a
função pancreática e a qualidade da flora intestinal
influenciam a apresentação antigênica ao sistema
imune (CECILIO et al, 2015).
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CONSIDERAÇÕES FINAIS
A intolerância ao glúten pode ter seu
diagnóstico tardio, pois devido sua sintomatologia,
pode ser confundida com outros tipos de intolerância e/
ou problemas gastrointestinais.
Com o avanço e melhora dos testes para a
pesquisa de anticorpos presentes na Doença Celíaca
(DC), há uma alta precisão no diagnóstico.
A determinação genética e imunológica
das moléculas baseadas no complexo major de
histocompatibilidade (MHC), expressadas na DC,
indicam desregulação da resposta imune por meio
de mecanismos genéticos com grande participação
de genes dos linfócitos T e coestimuladores, o
conhecimento aprofundado no modo de atuação
desses mecanismos torna o diagnóstico mais rápido
para o início do tratamento.
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