Farmacologia - 5º Período, 1º Ciclo | Saúde do Adulto I
AULA 1 (28/02)
Fases da Pesquisa Clínica
É triste fazer isso com o animal, mas pensa
em sair da placa de petri e colocar em um
corpo de alguém? Então, entre uma pessoa
e um animal, infelizmente, quem vai pagar o
pato, vai ser o animal, não tem outro jeito.
Ah mas tem outra forma de fazer, sem ser
no animal? Qual? Porque você precisa ter
um sistema vivo, funcionante de células, de
tecido, como você cria isso? Com o avanço
da inteligência artificial, pode ser que um dia
a gente chegue nesse patamar, mas neste
momento é isso, usar o animal como teste.
Ah mas criaram uma pele artificial, e o
resto? Cadê o resto que vai interferir ali, as
células, os tecidos?
Então, o estudo em animais é um mal
necessário. Praticamente todos os
medicamentos de prateleira de farmácia
passaram pela fase animal.
FASE 2
Testes em pessoas doentes (portadores da
doença estudada). Assim, há maior
facilidade de encontrar voluntários: a
amostra é maior.
O principal objetivo é avaliar a efetividade,
se o medicamento vai curar o paciente,
apresentando efeitos colaterais ou não.
Na pesquisa da professora, por exemplo, foi
analisado se as nanocápsulas além de curar
o paciente apresenta menos efeitos
colaterais? Que foi a pergunta que eu fiz lá
no início, que eu queria responder com a
minha pesquisa, porque até então já existia
tratamento, mas eu queria um tratamento
que fosse efetivo e menos agressivo, então
aqui vou buscar informações sobre
efeitos colaterais, se o paciente tolerou
melhor aquele tratamento, se foi mais
tranquilo de finalizar o tratamento. Então,
aqui continuo ainda coletando informações
sobre efeitos colaterais, sobre toxicidade,
confirmo o que já foi observado na fase
anterior, “ na fase anterior da galera
saudável falou que sentiu dor de cabeça,
grande parte das pessoas relataram dor de
cabeça, e agora também “ e então dor de
cabeça seria um efeito colateral do uso do
medicamento, o objetivo aqui é saber a
efetividade.
Além da efetividade, é agora que vamos
começar a falar dos parâmetros
posológicos. Qual é a dose efetiva? De
quanto em quanto tempo temos que
administrar esse fármaco para manter ele ali
efetivo? Qual é o tempo de tratamento?
Então, é tratando e observando a melhora
do paciente que vou descobrir os melhores
parâmetros posológicos. E agora para
finalizar esse pensamento eu descubro o
que a dose ideal é de 500mg, e 1g que tem
que ser administrado de 8 em 8 horas, 6 em
6, 12 em 12, uma vez por semana, 1 vez por
mês, enfim agora que entramos na parte
posológica.
Pergunta: Esse parâmetro de posologia é
encontrado por teste de cada dose em cada
voluntário?
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Resposta: Sim! Então a gente busca
informações de dose/concentração por kg.
Essa dose por kg, por exemplo, a gente
consegue transpor depois para uma criança,
que tem peso inferior. E às vezes teremos
que testar. Podem começar a testar por vias,
logo, o pesquisador testa por via
endovenosa, mas endovenosa pode ser
limitada, sendo mais para pacientes que
estão internados. Com isso, tenta-se criar
uma formulação oral. No momento que
começam a formulação oral, eles retornam
para um patamar anterior, mas avançam
mais rapidamente em relação às próximas
fases. Mas aí a via oral tem uma efetividade
muito boa e é mais bem aceita pelo
paciente, aí lança a via oral. Quando você
quer mudar qualquer coisa da formulação,
você tem que voltar um pouquinho,
padronizar.
Pergunta: Mas aí tem que voltar para o teste
“in vivo”?
Resposta: Não necessariamente. Depende
do que está sendo mudado na formulação.
Ou seja, quero mudar só o revestimento, vou
usar uma substância para revestir que eu já
sei que não é tóxica. Então, nesse sentido,
volta na fase 1, avalia e vai pra fase 2.
FASE 3
Portanto, recapitulando, na fase 2 são
aprovadas a segurança e a efetividade.
Prossegue-se, então, para a fase 3, na qual
nós realizamos o estudo comparativo ou
chamado de randomizado/duplo cego.
Nesse sentido, na fase 2, todo mundo era
doente e todas as pessoas receberam
fármaco teste e ao final avaliados com
relação aos parâmetros buscados, ou seja,
se houve cura ou melhora da doença.
Na fase 3 a gente quer confirmar essa
efetividade, pq vamos supor que de 100
pessoas avaliadas 95 se curaram, mas não
posso afirmar que elas se curaram com o
uso da substância pois pode acontecer que
alguém melhorou sem o fármaco. Então, é
preciso ter certeza o quanto realmente o
fármaco desencadeia a cura porque pode
ser que uma galera tenha melhorado mas
por outros motivos e não necessariamente
pelo uso do fármaco e não outras coisas.
Para isso, realiza-se a fase 3, é uma
confirmação de efetividade.
Aqui, todo mundo é doente, então, no caso
da pesquisa da professora Juliana, ela
continuou trabalhando com pessoas que são
doentes com leishmaniose visceral. A
amostra será muito maior, é a fase que
possui mais voluntários, com aproximação
de milhares de pessoas, pois já confirmou
que é efetivo e que tem poucos colaterais na
fase 2. Logo, todos são doentes, a diferença
em relação à fase 2 é que terá dois
grandes grupos: o grupo A vai receber o
placebo/medicamento fake e o grupo B
vai receber o fármaco teste.
O resultado esperado é que quem recebeu o
placebo permaneça doente e quem recebeu
o fármaco tenha cura.
Nesse ínterim, na fase 3 pode-se afirmar
que uma cura foi decorrente do uso do
fármaco. Quando, por exemplo, um grupo
de pessoas recebe o placebo e ninguém
melhora e quem recebeu o medicamento
95% destes pacientes melhoraram, com isso
podemos dar certeza que a cura foi
decorrente do uso do fármaco, pois eliminou
os outros possíveis fatores. Caso
apresentem uma melhora igual, pode-se ter
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certeza que não é pelo fármaco e sim por
outro motivo.
Esse estudo é muito importante pois
confirma a efetividade do fármaco, tirando
todas as variáveis e deixando apenas o
fármaco agindo e realizando o resultado.
Além disso, vale destacar, pois é de extrema
importância que a pessoa que recebe não
sabe o que está recebendo e a escolha para
quem recebe o fármaco e quem recebe
placebo não é feita por pessoas e sim por
computadores, para que não haja
interferência possíveis no resultado.
Obs.: As pessoas não sabem o que elas irão
receber. Então quem vai receber placebo
não tem nem noção de que tá recebendo
placebo, quem tá recebendo o teste também
não sabe o que está recebendo. Descobrir
isso invalida tudo e tem que começar tudo
de novo, não pode saber jamais.
Outra coisa que pode ser feita nessa fase,
supondo que quando a professora Juliana
estava desenvolvendo as nanocápsulas e
não existia nada para tratar leishmaniose,
nenhum medicamento existisse, sendo
então, será o primeiro remédio que sairá no
mercado para poder tratar essa doença.
Nesse contexto, eu vou comparar o que é o
primeiro que em teoria quer chegar no
recado com o placebo. Entretanto, se
quando ela começou a pesquisa já existisse
tratamento para leishmaniose?
Nesse caso, o que iria, provavelmente, ser
pedido seria um comparativo das
nanocápsulas em desenvolvimento com um
fármaco que já existia, até para provar que a
da professora Juliana seria mais efetiva e
menos tóxica. Então muitas vezes isso é
feito, quando já existe algum fármaco para
tratar aquela doença que já é aprovado e já
é utilizado, o novo e diferente tem que ser
comparado com aquele que já existe para
comprovar que é melhor. Isso se dá devido
a Anvisa não permitir serem inseridos no
mercado um medicamento inferior àquilo
que já existe. Então, essa questão da
porcentagem é importante. Por exemplo:
deu 70% só de cura, mas quando se
compara com um medicamento que já existe
e gera 90% de cura não justifica um novo
ser aprovado. Mesmo sendo mostrado tudo,
ele é inferior àquilo que já existe, não
precisa colocar no mercado algo que é pior.
Assim, provavelmente, o novo medicamento
não vai conseguir autorização para
comercialização, e o desenvolvimento dele
para na fase 3.
Fase I - 3 anos, Fase II - 3 anos , Fase III - 3
até 4 anos , então está se falando de 10
anos de pesquisa só da fase clínica, fora o
tempo de pesquisa pré-clínica. É mais de 15
a 20 anos para aquela substância
efetivamente chegar ao mercado, fora os
gastos com animais, equipamentos, etc.
Todo e qualquer medicamento são,
basicamente, os mesmos passos. Por
exemplo, testagem de antipsicótico e
ansiolítico são feitas por meio de indução de
psicose e estresse no animal para,
posteriormente, tratá-lo. (indução da doença
e depois vem tratando para ver o efeito do
medicamento).
TRANSCRIÇÕES MED XVII · 3
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Todas essas etapas deverão ser seguidas
no desenvolvimento de um fármaco,
contudo, dependendo do tipo de pesquisa,
não necessariamente será realizado tudo da
maneira que foi comentado em aula.
Entretanto, todas as etapas, por regra,
deverão ocorrer: caracterização como ponto
inicial, depois “ in vitro”, "in vivo”, fase I, II,
III.
Há a possibilidade de dar uma agilizada no
processo, como a fase 1 ser mais curtinha e
já passar para a fase 2. Mas, basicamente, o
percurso é esse.
Um recorte disso que ocorreu na história é a
vacina do COVID que começou nos doentes
e foi uma modificação de uma vacina que já
existia, sendo aprovada para outros tipos de
coronavírus. O coronavírus é um vírus
conhecido, deparou-se então com uma
variante um pouco diferente, assim,
pegou-se a vacina do coronavírus antigo
modificou a vacina estruturalmente e não
dava tempo de passar por todas as etapas
no tempo usual que ocorrem as fases, desse
modo, iniciou-se já na fase dos doentes.
Logo, o tempo das etapas foi reduzido para
a liberação em pouco tempo. E como vamos
descobrir os efeitos da vacina? Vamos
descobrir daqui alguns anos em quem tomou
a vacina, nós somos os cobaias mas o foco
principal sabemos que a vacina reduz a
complicação da doença.
Sobre a vacina é diferente porque vai
imunizar uma pessoa saudável e verificar se
ela é imune à doença, seguindo a mesma
linha, mas vendo se tem imunização e não o
tratamento. É diferente o tratamento de
prevenção. Depois é monitorizado com o
tempo e os dados vão sendo liberados.
Retornando, ao final da fase 3, os
resultados e toda a documentação são
apresentados para a ANVISA.
Inclusive, nesse momento, o pesquisador já
tem que ter até uma parceria com alguma
indústria e ter mais ou menos uma noção de
como isso vai ser produzido. Nesse ponto, é
muito comum que o pesquisador venda para
a indústria toda a pesquisa e a indústria
passa ser a dona do negócio e aí ela
apresenta para a Anvisa os documentos dos
experimentos, dos resultados, como que vai
ser fabricado, tudo. E a Anvisa vai analisar
tudo, então por isso que tem que guardar
os documentos desde o início porque ela
vai avaliar se não burlou o resultado,
então análise estatística é feita lá por
expert na área, em uma análise minuciosa
para dar o aval se a comercialização será
permitida ou não. Posteriormente, caso
seja aprovado, será autorizado comercializar
o produto, o qual recebe um registro .
O registro acontece ao final da fase 3. Ao
final do registro, assim esse produto passa a
ser comercializado, chegando nas
prateleiras das farmácias e utilizado.
Médicos agora podem prescrever,
tornando-se um medicamento autorizado.
Então, a comercialização vem após a fase
3.
FASE 4
A fase 4 é chamada de pós -
comercialização, é depois que esse
medicamento chega nas prateleiras das
farmácias, que todos, na teoria, vão poder
utilizar. É quando inicia a fiscalização
desse medicamento, sendo chamada
também de fase pós-comercialização ou
fase farmacovigilância.
TRANSCRIÇÕES MED XVII · 4
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Nessa senda, continua-se a vigiar esse
fármaco para que se descubra mais coisas
sobre ele. Novos efeitos colaterais e novas
aplicabilidades, a exemplo da nova
descoberta para o uso estético de Bepantol,
que a princípio era apenas destinado à
prevenção de assaduras em crianças. As
mulheres começaram a usar o produto como
creme para acne, óleo para o cabelo e para
unhas. A farmacovigilância percebe isso, vê
o uso do produto para estética. Então,
cria-se novas apresentações para se atingir
públicos diferentes. Lançam o Bepantol
labial, bepantol capilar e bepantol oil free. A
empresa lucra com todos. A indústria com a
farmacovigilância descobriu um novo
mercado, novo público, nova forma de
comercialização. Lança o produto para uma
determinada função e de repente
descobre-se que ele serve para outras. Isso
é ótimo para empresa.
E se for descoberto um efeito colateral pior
depois de estar sendo comercializado, a tem
de investigar e, se for comprovado, reavaliar
ou introduzir na bula. Então, aconteceu algo
que não era conhecido, mas muitas pessoas
estão relatando esse novo evento adverso,
um exeplo, uma pessoa relatou: "começou
usar as nanocápsulas da Juliana e começou
a cair cabelo". Entra nesse processo.
Como se relata? Tem um SAC na caixinha.
Se é percebido algum efeito adverso com
uso do medicamento é necessário relatar
,quanto mais gente relata é possível
observar que talvez seja algo recorrente ao
uso e é necessário reavaliar. Se não estiver
na bula que, por exemplo, causa queda de
cabelo e você comprovar que uso da
substância promove isso, você entra com
um processo contra a empresa e ganha
dinheiro. Só que você tem que comprovar
que aquele efeito colateral é decorrente
daquele produto e que não estava
especificado na bula. Nesse sentido, a
empresa sempre coloca todos os efeitos
colaterais na bula para se isentar daquilo.
Então, todo efeito diferente do que está
escrito na bula há a possibilidade de
localizar a empresa fabricante e entrar em
contato, inclusive pode denunciar para
Anvisa. Se isso ocorre, eles vão em cima da
empresa fiscalizar.
Então a fase 4 é a fase que a gente continua
vigiando esse medicamento até quanto
tempo? Enquanto ele estiver sendo
comercializado. A fase 4 tem fim? Só se o
medicamento for retirado do mercado. Logo,
enquanto ele estiver sendo distribuído e
comercializado há a vigilância, dentro da
indústria farmacêutica. Isso ocorre a partir
de um setor responsável chamado de setor
fármaco vigilância. Esse setor fica
investigando, buscando informações e
descobrindo novos mercados.
Objetivo da fase 4:
- Estabelecer um valor terapêutico, ou
seja, ter certeza que aquilo realmente
funciona. Exemplo: depois que começou a
ser usado pela população, ele realmente
está sendo efetivo.
- Avaliar o surgimento de novas reações
adversas que não foram observadas.
- Confirmar a frequência das reações
adversas que foram observadas nas
fases anteriores e talvez criar novas
estratégias com o uso daquele fármaco
(novos mercados).
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História da Talidomida:
A talidomida, desenvolvida pela Chemie
Grunenthal, tornou-se popular na Alemanha
como sonífero e antiemético em 1957. No
entanto, causou danos graves, como a
focomelia, em milhares de crianças cujas
mães a tomaram durante a gravidez para
aliviar os enjoos. A empresa negligenciou
testes adequados, não monitorou os efeitos
em mulheres grávidas e mentiu sobre a
segurança do medicamento. Após seu
banimento, em 1968, os diretores
enfrentaram acusações, mas não foram
individualmente punidos. O governo alemão
estabeleceu uma fundação para fornecer
pensões vitalícias às vítimas.
início ao julgamento da Chemie Grünenthal
na Alemanha.
Os diretores da empresa foram acusados de
violação da lei nacional de drogas, causando
danos físicos (primeiro por imprudência e
depois deliberadamente), mas não foram
punidos individual­mente. A Justiça alemã
aceitou a proposição de acordo para que os
pacientes afetados pudessem requerer
indenizações, determinando que o governo
do país mediasse os pagamentos.

Hoje, sabe-se que a Chemie Grunenthal foi

relapsa na condução de testes com
animais e simplesmente não monitorou
testes em humanos. O medicamento era
feito na forma de sua mistura racêmica, com
tempo, descobriu-se que somente uma
forma da molécula era responsável pelas
propriedades analgésicas, sedativas e
antieméticas, enquanto ao rotacionar a
molécula, torna-se teratogênica, isto é,
provoca mutações no feto.

Por conseguinte, a equipe da Grunenthal

não conduziu estudos sobre o impacto da
droga em mulheres grávidas. Quando
questionada por médicos que observaram
efeitos nocivos (tontura, perda de memória,
neurite periférica/polineurite) em pacientes
que utilizaram Contergan, a partir do final de
1958, a empresa passou a mentir
continuamente sobre a existência de uma
relação entre o medicamento e as reações .

Após o período em que o medicamento foi

banido em muitas nações, em 1968 deu-se

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