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Febre de origem desconhecida em adultos: avaliação

e manejo
autor: Denis Spelman, MBBS, FRACP, FRCPA, MPH
editor de seção: Daniel J Sexton, MD
editor adjunto: Keri K Hall, MD, MS

Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências são disponibilizadas e nosso processo de revisão
por pares é concluído.

Revisão da literatura atualizada até: dezembro de 2023.

Este tópico foi atualizado pela última vez: 28 de novembro de 2023.

INTRODUÇÃO

Os médicos comumente referem-se a uma doença febril sem etiologia inicialmente óbvia
como febre de origem desconhecida (FOI). No entanto, a maioria das doenças febris se
resolve antes que o diagnóstico possa ser feito ou desenvolve características distintivas
que levam ao diagnóstico. FUO refere-se a uma doença febril prolongada sem etiologia
estabelecida, apesar da avaliação intensiva e dos testes diagnósticos.

Grandes séries de casos de FOI foram coletadas ao longo de várias décadas; estes
facilitam uma abordagem aos pacientes com FOI e fornecem uma compreensão das
mudanças nos padrões da FOI com o tempo e as técnicas de diagnóstico mais recentes.

As definições e populações especiais com FOI, bem como a abordagem diagnóstica do

adulto com FOI, são revisadas aqui. Discussões específicas sobre as entidades comuns e
incomuns que causam FOI e a abordagem às crianças com FOI são apresentadas
separadamente. (Ver “Febre de origem desconhecida em adultos: Etiologias” e “Febre de
origem desconhecida em crianças: Avaliação” .)

DEFINIÇÕES E CATEGORIAS DE FUO

Do ponto de vista de um médico praticante, uma definição abrangente de FOI é a febre
que persiste por mais tempo do que as condições autolimitadas típicas (por exemplo,
doenças virais comuns) na ausência de uma causa identificável, apesar de uma avaliação
razoável por um médico experiente.

Muitos pesquisadores clínicos tentaram definir o FUO com mais precisão, mas o
desenvolvimento de uma definição clara tem sido difícil. As definições propostas para FUO
normalmente têm três componentes:

● Definição de febre – Para definir febre, é preciso primeiro entender a variação

normal da temperatura. Em adultos, a temperatura corporal média normal é de
36,7˚C (97,9˚F), e a temperatura varia de acordo com a hora do dia. As temperaturas
mais altas (até 38˚C [100,4˚F]) ocorrem no final da tarde/início da noite.
Temperaturas basais mais baixas (até 35,3˚C [95,5˚F]) estão associadas à idade
avançada e ao menor índice de massa corporal. (Consulte "Fisiopatologia e
tratamento da febre em adultos", seção 'Temperatura corporal normal' .)

A maioria dos estudos FUO definiu febre como uma temperatura> 38,3˚C (100,9˚F),
embora as definições variem de 38,0˚C (100,4˚F) a 38,5˚C (101,3˚F) [ 1-11 ]. Como o
pico de temperatura normal em indivíduos saudáveis é de 38,0˚C, os especialistas
propuseram mais recentemente uma temperatura de corte para FUO de> 38,0˚C
(100,4˚F) em vez de> 38,3˚C (100,9˚F) [ 11 ].

● Duração mínima da febre – Normalmente é necessário um mínimo de três

semanas de episódios febris inexplicáveis para atender à maioria das definições
propostas de FOI.

● Testes diagnósticos mínimos – A maioria das definições exige que certos testes
diagnósticos sejam realizados antes que uma febre possa ser rotulada como de
“origem desconhecida”. Os exames necessários variam, mas normalmente incluem
exames laboratoriais básicos (por exemplo, hemograma completo, exame de urina),
bem como determinadas imagens radiográficas.

Os FUOs são divididos em quatro categorias [ 12-18 ]:

FUO clássica - Na maioria dos estudos, FUO clássica é definida como uma temperatura>
38,3˚C (100,9˚F) registrada em várias ocasiões por> 3 semanas, apesar de uma avaliação
inicial apropriada de paciente internado ou ambulatorial [ 11 ].
Do ponto de vista clínico, muitas vezes tratamos os nossos pacientes como se tivessem
FOI, mesmo que não cumpram os parâmetros acima. Por exemplo, podemos considerar
febre como qualquer temperatura >38,0˚C (100,4˚F) ou exigir uma duração de duas
semanas em vez de três. Além disso, alguns pacientes podem atender à definição de FOI,
exceto que podem não ter feito uma avaliação básica; nesses casos, frequentemente
combinamos a investigação básica necessária para confirmar o diagnóstico de FOI com
componentes da investigação inicial realizada em pacientes com FOI confirmada. Em
última análise, o julgamento clínico é necessário para decidir se deve-se diagnosticar e
realizar uma investigação para FOI clássica.

FUO associada aos cuidados de saúde — Pacientes submetidos ou recentemente

expostos a cuidados de saúde correm o risco de ter causas infecciosas e não infecciosas
específicas de febre. Nesses pacientes, a FOI é frequentemente dividida com base no fato
de o paciente estar internado na UTI, internado fora da UTI ou ter sido submetido
recentemente a uma cirurgia. (Ver “Febre na unidade de terapia intensiva” e “Febre no
paciente cirúrgico” .)

FOI em pacientes imunocomprometidos — Pacientes imunocomprometidos correm

risco de contrair uma ampla gama de infecções oportunistas, além de condições mais
comuns.

Definir imunocomprometimento em pacientes com FOI é um desafio. Alguns especialistas

propuseram a seguinte definição:

● Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos <500 células/microL durante pelo

menos uma semana nos três meses anteriores ao início da febre) (ver "Visão geral
das síndromes febris neutropênicas" )
● Uso de medicamentos imunossupressores para transplante de órgãos sólidos ou
células-tronco hematológicas (ver “Infecção no receptor de transplante de órgãos
sólidos” e “Visão geral de infecções após transplante de células hematopoiéticas” )
● Hipogamaglobulinemia conhecida (ver "Manifestações clínicas, epidemiologia e
diagnóstico de imunodeficiência comum variável em adultos" e "Imunodeficiência
secundária induzida por terapias biológicas" )
● Uso de 10 mg de prednisona ou equivalente por ≥2 semanas nos três meses
anteriores à febre (ver “Principais efeitos adversos dos glicocorticóides sistêmicos” )
● Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou CD4 <200
células/mL (ver “Visão geral da prevenção de infecções oportunistas em pacientes
com HIV” )
 ● Uso de terapias biológicas (por exemplo, fator de necrose tumoral ou anticorpo
monoclonal)

FUO associada a viagens — Pacientes que viajaram recentemente para países

estrangeiros podem retornar ao seu país de origem com doenças febris inexplicáveis que
podem ser desconhecidas dos médicos do país de origem do paciente. (Ver “Avaliação da
febre no viajante que retorna” .)

AVALIAÇÃO E GESTÃO INICIAL

Independentemente de como o médico define a FOI, recomenda-se uma abordagem

metódica.

● Ritmo de avaliação – Como os pacientes com diagnóstico de FOI clássica

apresentam febre prolongada, muitos podem ser submetidos a avaliações
ambulatoriais iniciais ou sequenciais em vez de serem hospitalizados.

No entanto, para pacientes gravemente doentes ou considerados em risco de uma

condição potencialmente fatal, a hospitalização é apropriada para acelerar os testes
de diagnóstico ou fornecer um tratamento empírico rápido.

● Avaliação orientada por protocolo – Alguns especialistas defendem o uso de uma

abordagem estruturada baseada em protocolo para testes (por exemplo, ter um
conjunto mínimo de estudos realizados para todos os pacientes com FOI), enquanto
outros sugerem evitar uma bateria rotineira de testes. Uma revisão sistemática e
meta-análise encontraram evidências insuficientes para apoiar uma abordagem em
detrimento da outra [ 19 ].

Normalmente usamos uma abordagem baseada em protocolo e complementamos

os testes do protocolo com testes adicionais se o histórico e o exame do paciente
sugerirem um diagnóstico específico.

Obtenção de uma história — A importância de obter uma história detalhada não pode
ser exagerada na avaliação da FUO. Pela nossa experiência, os atrasos na determinação
da causa da FOI podem muitas vezes ser atribuídos a lacunas iniciais na história do
paciente.

Se possível, também obtemos uma história colateral do parceiro ou familiar do paciente.

Eles podem recordar informações que o paciente omitiu ou esqueceu. Além disso, a
história do parceiro pode ser relevante (por exemplo, se o parceiro trabalha num
matadouro com animais infectados com febre Q e traz roupas de trabalho para casa).

História da doença atual – A história da doença atual deve concentrar-se na febre em

si, bem como em quaisquer sintomas associados. Muitas vezes é útil focar na relação
temporal desses sintomas associados. Por exemplo, um paciente que desenvolve icterícia
ou inchaço nas articulações e depois febre provavelmente terá um diagnóstico final
diferente de um paciente que desenvolve febre e depois icterícia ou sintomas nas
articulações.

Histórico de febre — As informações a serem adquiridas sobre a febre incluem a

data do primeiro episódio de febre, as temperaturas máximas diárias registradas pelo
paciente e a duração e frequência dos episódios febris. (Veja 'FUO clássico' acima.)

● Definição de febre – É importante reconhecer que a variação de temperatura é

normal e que os especialistas divergem quanto ao limiar de temperatura para febre
(a definição tradicional é >38,3˚C [100,9˚F] em comparação com a definição proposta
mais recente de >38,0˚C [ 100,4˚]F). (Veja 'Definições e categorias de fuo' acima e
"Fisiopatologia e tratamento da febre em adultos", seção sobre 'Variação diária
individual' .)

● Padrões de febre – Historicamente, os padrões de febre têm sido usados para

tentar estreitar o diagnóstico diferencial de FOI. No entanto, não foi comprovado
que padrões específicos de febre são sensíveis ou específicos o suficiente para
estreitar o diferencial, conforme discutido separadamente [ 18 ]. (Consulte
"Fisiopatologia e tratamento da febre em adultos", seção 'Decidir se deve tratar' .)

Os padrões de febre mencionados na literatura incluem padrões de febre terçã e

quartã (isto é, febres a cada 48 horas ou 72 horas, respectivamente) associados à
malária e padrões de Pel-Ebstein (febres que aumentam ciclicamente e depois
diminuem durante um período de uma a duas semanas) associados com linfoma de
Hodgkin.

● Método de medição da temperatura – Também é importante determinar como o

paciente obtém a temperatura e se há testemunhas em casa que possam corroborar
os resultados. Alguns pacientes presumem que estão com febre devido a sintomas
subjetivos (p. ex., calafrios, suores); esses pacientes devem ser aconselhados a
 realizar medições reais de temperatura com um termômetro antes de realizar
exames complementares.

Embora a temperatura retal seja a mais precisa, os termômetros orais ou de

membrana timpânica são geralmente adequados. No entanto, a qualidade dos
termômetros de membrana timpânica (TM) disponíveis comercialmente varia
substancialmente. Termômetros axilares e infravermelhos de contato e de testa sem
contato não são recomendados devido a variações significativas nos resultados. Mais
detalhes sobre medição de temperatura estão disponíveis separadamente. (Consulte
"Febre em bebês e crianças: Fisiopatologia e manejo", seção 'Local e método de
medição' e "Fisiopatologia e tratamento da febre em adultos", seção 'Métodos de
medição' .)

Sintomas associados – Manifestações adicionais da doença podem ocorrer

durante episódios febris ou podem não ter relação clara com as febres.

● Os sintomas associados a episódios febris incluem:

• Rigores – Calafrios (ou seja, calafrios) são frequentemente associados a etiologias

infecciosas, especialmente bacteremia, mas também podem estar associados a
reações a medicamentos, incluindo agentes biológicos e terapia com células T do
receptor de antígeno quimérico (CAR) e outras causas. (Consulte "Síndrome de
liberação de citocinas (SRC)", seção 'Manifestações clínicas' e "Reações
relacionadas à infusão a anticorpos monoclonais terapêuticos usados para
terapia do câncer", seção 'Sinais e sintomas' .)

• Sudorese, fadiga e mal-estar – Esses sintomas inespecíficos são comumente

associados a febres de qualquer etiologia e também podem estar presentes em
alguns pacientes que não apresentam febre verdadeira.

• Erupção cutânea evanescente durante a febre – Uma erupção cutânea que

aparece no tronco e/ou extremidades durante a febre e desaparece à medida que
a febre desaparece pode ser indicativa de doença de Still na idade adulta.
(Consulte "Manifestações clínicas e diagnóstico da doença de Still na idade
adulta", seção 'Erupção cutânea' .)

● Sintomas adicionais – Uma revisão completa dos sistemas deve ser obtida na
apresentação inicial. Sintomas específicos podem ajudar a focar a investigação da
FOI, especialmente quando agrupados. Por exemplo, a combinação de febre, úlceras
 orais e erupção cutânea deve levar à consideração da síndrome aguda do VIH (ver
“Infecção aguda e precoce pelo VIH: Manifestações clínicas e diagnóstico”, secção
“Características clínicas” ). Conforme explicado acima, a sequência de início dos
sintomas adicionais pode ser útil no diagnóstico.

História médica pregressa — Uma história médica completa deve ser obtida porque
muitas doenças médicas são fatores de risco para condições que são conhecidas por
causar FOI. Os exemplos incluem o seguinte:

● Doença cardíaca valvular ou congênita, ou válvula cardíaca protética – Essas

condições são fatores de risco para endocardite infecciosa. (Consulte "Endocardite
da válvula nativa: epidemiologia, fatores de risco e microbiologia", seção 'Fatores de
risco' .)

● Exposição passada ou história de tuberculose, vacinação BCG ou teste cutâneo

tuberculínico (TT) positivo ou teste de liberação de interferon gama (IGRA) – altera o
risco basal de tuberculose.

● História de implantes ortopédicos ou outros implantes metálicos – Estes podem ser

locais de infecção insidiosa.

● Condição imunocomprometida – Pacientes com uma condição imunocomprometida

significativa são categorizados e tratados de forma diferente dos pacientes com FOI
clássica. (Veja 'FUO em pacientes imunocomprometidos' acima e "Visão geral das
síndromes de febre neutropênica" e "Infecção no receptor de transplante de órgão
sólido" e "Visão geral da prevenção de infecções oportunistas em pacientes com
HIV" .)

● Silicose dos pulmões – predispõe à tuberculose. (Veja "Epidemiologia da

tuberculose", seção sobre 'Fatores de risco' .)

● História de malignidade – levanta preocupação com malignidade recorrente ou

metastática.

● Infecções sexualmente transmissíveis (ISTs) anteriores – Aumenta o risco de ISTs

recorrentes ou novas.

● Uso de drogas injetáveis – aumenta o risco de inúmeras infecções, incluindo

endocardite, tuberculose, hepatite viral e HIV.
 ● Doença de Von Hippel-Lindau- predispõe ao carcinoma de células renais.

Medicamentos – Muitos medicamentos podem causar febre. Um histórico de

medicação deve incluir medicamentos prescritos e de venda livre, cannabis, suplementos
de ervas, remédios caseiros e qualquer outra coisa que o paciente esteja tomando para
fins médicos.

Muitas vezes pedimos ao paciente que traga seus medicamentos à clínica para que
possamos garantir informações precisas e completas.

Uma discussão detalhada sobre a febre medicamentosa é encontrada separadamente.

(Veja "Febre das drogas" .)

História familiar — As doenças que causam febre podem ser herdadas geneticamente
ou ter predileções familiares sem linhagem genética clara.

Por exemplo, vários genes foram identificados para a febre familiar do Mediterrâneo,
conforme discutido separadamente. (Veja "Febre Familiar do Mediterrâneo:
Epidemiologia, genética e patogênese", seção sobre 'Genética' .)

Condições como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e doença inflamatória

intestinal têm maior probabilidade de ocorrer em indivíduos cujos familiares tiveram o
mesmo diagnóstico.

História social, incluindo exposições — A história social é de suma importância na

avaliação de pacientes com FOI clássica. Existem numerosos componentes de uma
história social completa, e os detalhes transmitidos na história social muitas vezes alteram
a avaliação clínica.

● Contatos próximos e suas doenças – Determinar com quem um paciente mora

fornece informações sobre seu nível de apoio em casa. Se algum contato próximo
tiver tido doenças febris, elucidar a causa da doença pode ser útil. Freqüentemente,
as infecções virais (por exemplo, vírus Epstein-Barr) se espalham entre contatos
próximos.

● Histórico residencial e de viagens – Os pacientes devem ser questionados sobre

onde nasceram, países onde viveram ou passaram períodos prolongados de tempo
e quaisquer viagens ao exterior. Além disso, deve-se perguntar aos pacientes se eles
já passaram algum tempo significativo em prisões, cadeias ou instalações de
convivência.
 Uma série de diferentes infecções tropicais e não tropicais são mais comuns em
regiões específicas do mundo. É necessária uma compreensão das condições
endêmicas nas áreas onde o paciente reside ou visitou para realizar uma
investigação adequada. (Ver "Avaliação da febre no viajante que regressa" e
"Abordagem à doença associada à viagem ao Sul da Ásia" e "Abordagem à doença
associada à viagem ao Sudeste Asiático" e "Abordagem à doença associada à viagem
ao Leste Asiático" e "Abordagem às doenças associadas às viagens à África
Ocidental" e "Abordagem às doenças associadas às viagens à América Latina e ao
Caribe" .)

As infecções contraídas no estrangeiro podem ter períodos de incubação que se

estendem por meses; algumas infecções permanecem latentes durante anos (por
exemplo, tuberculose, meliodose, doenças micóticas endémicas) e podem, portanto,
apresentar-se como febres distantes do momento da viagem. Por esta razão,
compreender onde os pacientes viveram no passado é valioso. (Ver "Tuberculose
pulmonar: manifestações clínicas e complicações", seção sobre 'Tuberculose de
reativação (pós-primária)' .)

● História ocupacional, hobbies e esportes – A história profissional de um paciente

pode revelar exposições que predispõem a certas condições. Por exemplo, os
dentistas e outros profissionais de saúde podem correr um risco aumentado de
contrair o VIH e outros agentes patogénicos transmitidos pelo sangue; indivíduos
que trabalham com determinados produtos químicos apresentam risco aumentado
de carcinoma de células renais; e os trabalhadores de laboratórios de microbiologia
correm risco de contrair numerosos patógenos. (Consulte "Epidemiologia, patologia
e patogênese do carcinoma de células renais", seção sobre 'Exposição ocupacional' .)

Os pacientes devem ser questionados sobre seus hobbies e como passam seu
tempo livre. Alguns casos de FUO podem ser atribuídos a hobbies que de outra
forma não seriam identificados sem questionamentos específicos.

● Exposições ao ar livre – O ambiente ao ar livre pode predispor a certas infecções.

Os exemplos incluem solo (histoplasmose, blastomicose, coccidioidomicose,
leptospirose), cavernas (histoplasmose) e águas naturais ou de inundação (febre
tifóide/entérica, leptospirose, esquistossomose, melioidose). Consulte os tópicos
separados específicos para doenças do UpToDate para obter detalhes.

● Exposições de animais – Os animais estão associados a inúmeras infecções. As

 exposições de animais incluem animais de estimação (doença da arranhadura do
gato), gado (brucelose, febre Q) e animais selvagens (tularemia de coelhos),
conforme discutido separadamente. (Veja "Zoonoses: Animais que não sejam cães e
gatos" e "Zoonoses: Cães" e "Zoonoses: Gatos" .)

● Exposição a insectos – Os insectos actuam como vectores para transmitir certas

infecções que podem causar febre crónica, incluindo mosquitos (por exemplo,
malária), piolhos, pulgas, ácaros e carraças. (Ver "Malária: Epidemiologia, prevenção
e controle", seção sobre 'Transmissão' e "Avaliação da febre no viajante que retorna",
seção sobre 'Picadas de artrópodes' .)

● Hábitos alimentares e de bebidas – As infecções transmitidas por alimentos e água

contaminados (por exemplo, febre tifóide/entérica) têm maior probabilidade de
ocorrer em países com recursos limitados. Produtos lácteos não pasteurizados (por
exemplo, leite e queijo) podem causar brucelose e outras infecções. (Ver "Febre
entérica (tifóide e paratifóide): epidemiologia, manifestações clínicas e diagnóstico",
seção sobre 'Fatores de risco' e "Brucelose: epidemiologia, microbiologia,
manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre 'Transmissão' .)

● História de tabagismo e uso de drogas – Fumar cigarros é um fator de risco para

inúmeras doenças malignas. O uso de drogas por qualquer via (injetar, fumar, inalar,
cheirar, estalar a pele) pode levar a inúmeras doenças febris infecciosas e não
infecciosas, incluindo endocardite, HIV agudo, hepatite B e C, doença pulmonar
intersticial, sinusite, vasculite induzida por drogas e outros.

● História sexual – A história sexual deve incluir actividade sexual recente e remota,
número de contactos sexuais, género e tipos de actividade sexual. As síndromes
sexualmente transmissíveis que podem se manifestar como FOI incluem HIV agudo,
gonococo disseminado e doença inflamatória pélvica. (Veja "Infecção aguda e
precoce pelo HIV: Patogênese e epidemiologia", seção sobre 'Epidemiologia' e
"Doença inflamatória pélvica: Patogênese, microbiologia e fatores de risco", seção
sobre 'Fatores de risco' .)

● Exposição recente aos cuidados de saúde – A exposição aos cuidados de saúde,

incluindo cuidados dentários e ambulatórios, e cuidados médicos noutros países
está associada a uma série de causas de FOI, conforme discutido separadamente.
(Consulte 'FUO associada a cuidados de saúde' acima e "Febre na unidade de terapia
intensiva" e "Febre no paciente cirúrgico" e " E. coli resistente a carbapenem , K.
 pneumoniae e outras Enterobacterales (CRE)", seção sobre 'Classificações e
distribuição geográfica' e "Meningite asséptica em adultos", seção sobre 'Surtos de
Fusarium' .)

Exame físico — Um exame físico completo é de suma importância em pacientes com FOI
clássica.

Cada sistema orgânico deve ser avaliado e os resultados do exame físico devem ser
usados para ajudar a orientar a investigação futura. Pode haver aspectos do exame
necessários em pacientes com FOI que podem não fazer parte da prática habitual do
médico.

O exame físico completo deve incluir o seguinte:

● Artérias temporais
● Exame oftalmológico (incluindo conjuntivas, fundoscopia)
● Cavidade oral (palato, dentes, gengivas)
● Tireoide
● Gânglios linfáticos (pescoço, supraclavicular, axilas, virilha)
● Pulmões
● Coração
● Abdômen (incluindo tamanho do fígado e baço, exame retal e de próstata)
● Genitália (incluindo testículos/epidídimo e exame pélvico ginecológico em mulheres
com sintomas pélvicos)
● Exame neurológico (incluindo nervos cranianos e cognição)
● Articulações e coluna
● Pele e unhas (incluindo feridas sob curativos e gessos)

Teste de diagnóstico inicial

Testes básicos para todos os pacientes — Obtemos os testes listados abaixo em todos
os adultos com FOI clássica. Testes adicionais são indicados se a história ou exame sugerir
um diagnóstico ou diagnósticos específicos. (Consulte 'Testes direcionados' abaixo.)

Baseamos nosso protocolo de teste inicial nas causas mais comuns de FOI clássica em
nossa área de atuação (ou seja, Austrália e sudeste dos Estados Unidos); médicos em
outros locais podem alterar seus testes iniciais com base na epidemiologia local.

● Hemograma completo com esfregaço diferencial e periférico.

 ● Painel metabólico completo, incluindo cálcio.
● Testes bioquímicos hepáticos (por exemplo, aminotransferases, fosfatase alcalina,
bilirrubina).
● Hemoculturas (dois conjuntos) obtidas de dois locais venosos separados antes da
administração de qualquer antibiótico; solicitamos ao laboratório de microbiologia
que incube as culturas por pelo menos cinco dias.
● Urinálise com reflexo à urocultura.
● Teste de antígeno/anticorpo do HIV com teste de confirmação reflexa. Se
considerarmos que o risco de contrair VIH é excepcionalmente baixo, podemos
considerar não fazer um teste de VIH como parte da investigação inicial. Se houver
suspeita de síndrome aguda do HIV, também obtemos a carga viral do HIV. Detalhes
sobre o teste de HIV podem ser encontrados separadamente. (Consulte “Rastreio e
testes de diagnóstico para infecção pelo VIH” .)
● Anticorpos antinucleares.
● Fator reumatóide.
● Teste de anticorpos heterófilos (por exemplo, teste Monospot) ou testes de
anticorpos contra o vírus Epstein-Barr em adultos jovens. Se houver forte suspeita
de mononucleose associada em um paciente com teste de anticorpos heterófilos
negativo, testes de anticorpos contra o vírus Epstein-Barr devem ser realizados; para
esses pacientes, também incluiríamos testes para outras causas da síndrome de
mononucleose (teste de HIV, imunoglobulina (Ig) G e IgM para citomegalovírus ou
carga viral e IgM e IgG para toxoplasma).
● Taxa de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR). Não obtemos
rotineiramente níveis de procalcitonina; a utilidade deste teste em adultos com FOI
não é clara.
● Ferritina.
● Esfregaços de sangue grossos e finos para malária. Nas zonas onde a malária é
endémica, este teste deve ser realizado como parte dos testes iniciais. Mesmo em
áreas onde a malária não é endémica, devem ser considerados testes se as
características clínicas ou laboratoriais forem consistentes com a doença (por
exemplo, nova anemia ou trombocitopenia). Em 2023, nos Estados Unidos, foram
identificados os primeiros casos de malária adquirida localmente desde 2003,
especificamente nos estados da Flórida, Texas, Arkansas e Maryland [ 20-23 ].

● TC de tórax, abdômen e pelve com contraste.

Esses testes fornecem pistas sobre algumas das causas mais comuns da FOI clássica, bem
como sobre doenças graves para as quais o diagnóstico imediato melhora o resultado.

Testes adicionais — Obtemos testes adicionais direcionados se a história e o exame

físico sugerirem uma etiologia ou etiologias específicas.

Uma discussão mais detalhada sobre testes direcionados é encontrada abaixo. (Consulte
'Testes direcionados' abaixo.)

Tratamento inicial — Conforme descrito acima, o quadro clínico do paciente determina

o local e o ritmo do tratamento e avaliação iniciais. (Veja 'Avaliação e gestão inicial' acima.)

A maioria dos pacientes com FOI clássica é tratada ambulatorialmente. No ambiente

ambulatorial, nossa abordagem inicial é a seguinte:

Diário de febre — Aconselhamos todos os pacientes com febres prolongadas e

inexplicáveis a manter um diário de febre. As informações registradas no diário incluem
data, hora, altura e duração das febres, bem como a frequência cardíaca durante as
febres. O método de avaliação (por exemplo, boca versus outros locais de medição),
sintomas associados e horário e dosagem de quaisquer medicamentos antipiréticos
também devem ser registrados. Em pacientes com febre assintomática, aconselhamos
registrar a temperatura três a quatro vezes ao dia (manhã, meio-dia, final da tarde/início
da noite e hora de dormir).

A temperatura deve ser medida por via oral ou por MT com o mesmo dispositivo (ver
'Histórico de febre' acima). Em alguns casos, pode ser útil confirmar a precisão do
dispositivo do paciente comparando-o com o termômetro clínico.

Embora inespecíficas, as curvas febris podem ser sugestivas de certas doenças, conforme
descrito acima (ver “Histórico de febre” acima). Além disso, a dissociação temperatura-
pulso (ou seja, bradicardia relativa; quando a frequência cardíaca não aumenta na
frequência esperada com febre) pode ser uma pista para condições como febre entérica
(por exemplo, febre tifóide), brucelose, febre medicamentosa e febre factícia. (Consulte
"Fisiopatologia e tratamento da febre em adultos", seção 'Decidir se deve tratar' .)

Interrompa os medicamentos não essenciais – Os medicamentos não essenciais

devem ser descontinuados, especialmente os novos medicamentos ou aqueles que
causam febre. Para pacientes que tomam vários medicamentos causadores de febre, a
descontinuação em série pode ajudar a identificar o medicamento agressor. A resolução
da febre dentro de duas meias-vidas do medicamento (geralmente dentro de três a
quatro dias) apoia o diagnóstico de febre medicamentosa. (Veja "Febre das drogas" .)

Decidir se deve usar antipiréticos — Durante os períodos em que o paciente está

afebril, aconselhamos não tomar antipiréticos (por exemplo, paracetamol ,
antiinflamatórios não esteróides [AINEs]) porque eles podem mascarar importantes
características diferenciadoras da doença, bem como eliminar a capacidade de monitorar
padrões de febre. Quando a febre ocorre, aconselhamos os pacientes a continuarem a
evitar antipiréticos, a menos que se sintam desconfortáveis ou tenham fatores de risco
para complicações decorrentes da febre (por exemplo, convulsão, doença cardíaca).
(Consulte "Fisiopatologia e tratamento da febre em adultos", seção 'Decidir se tratar' e
"Fisiopatologia e tratamento da febre em adultos", seção 'Seleção de antipiréticos' .)

Papel limitado dos antibióticos e glicocorticóides empíricos — Geralmente

evitamos antibióticos empíricos e não administramos glicocorticóides empíricos aos
pacientes durante a avaliação inicial.

● Antibióticos empíricos – Para pacientes suspeitos de terem uma infecção

potencialmente fatal, devem ser administrados antibióticos empíricos direcionados
ao patógeno suspeito enquanto os resultados dos testes estiverem pendentes. Caso
contrário, evitamos os antibióticos porque podem mascarar ou atrasar o diagnóstico
de infecções graves (por exemplo, endocardite, meningite) e interferir no isolamento
de um organismo a partir de culturas. Para otimizar os resultados da cultura,
hemoculturas e uroculturas, se indicadas, devem ser obtidas antes de iniciar os
antibióticos.

● Glicocorticóides empíricos – Para pacientes com forte suspeita de ter arterite de

células gigantes, iniciamos imediatamente os corticosteróides para prevenir
complicações, como perda visual permanente ou acidente vascular cerebral. A
biópsia planejada não deve atrasar o início dos corticosteroides; os resultados da
biópsia não são alterados pelos corticosteróides, pelo menos durante o primeiro
mês de terapia. (Consulte "Diagnóstico de arterite de células gigantes", seção
'Biópsia da artéria temporal' .)

Para outros pacientes, não administramos glicocorticóides, a menos que o paciente

esteja gravemente doente e se espera que os glicocorticóides melhorem a condição
do paciente. Os glicocorticoides podem piorar infecções e mascarar malignidades,
inclusive alterando os resultados da biópsia para malignidades.
AVALIAÇÃO E GESTÃO SUBSEQUENTES

Se a febre resolver espontaneamente — Muitas vezes, a febre dos pacientes

desaparece sem etiologia identificada. Nesses pacientes, especialmente quando outros
sintomas associados também desaparecem, não realizamos mais exames e aconselhamos
os pacientes a retornarem para atendimento médico se a febre ou outros sintomas
retornarem. Para pacientes em uso de antipiréticos, os antipiréticos devem ser
descontinuados para confirmar a resolução da febre.

Febres persistentes — Pacientes com FOI persistente devem ser submetidos a

avaliações seriadas e, às vezes, testes sequenciais. No ambiente ambulatorial,
normalmente examinamos nossos pacientes uma vez por semana durante as primeiras
semanas. Nas visitas de acompanhamento, são realizados exames e anamnese repetidos;
o diário de febre do paciente é revisado; e resultados laboratoriais e de imagem
anteriores são discutidos. Durante a história, os pacientes às vezes recordam informações
adicionais que não foram obtidas durante a história inicial. (Consulte 'Obtenção de uma
história' acima e 'Exame físico' acima.)

Testes direcionados — Os resultados da história, do exame e dos resultados

laboratoriais e de imagem fornecem pistas diagnósticas que devem ser analisadas
holisticamente para encontrar possíveis diagnósticos unificadores.

Exemplos de testes que podem ser realizados se houver suspeita de uma doença
específica incluem o seguinte:

● Mononucleose – Em pacientes com sintomas compatíveis e contatos doentes, a

mononucleose continua a ser considerada, mesmo que o teste heterófilo seja
negativo. Testes adicionais para esses pacientes incluem sorologia para Epstein-Barr,
carga viral do HIV, sorologia para citomegalovírus ou reação em cadeia da
polimerase (PCR) e sorologia para toxoplasma. (Veja "Mononucleose infecciosa",
seção 'Diagnóstico' .)

● Endocardite infecciosa – Em pacientes com sopro cardíaco novo ou alterado ou

bacteremia inexplicável, a endocardite é uma consideração. O ecocardiograma e as
hemoculturas são a base do diagnóstico.

● Tuberculose – Os testes em pacientes com uma síndrome compatível ou fatores de

risco para tuberculose devem incluir colorações ácido-resistentes de escarro e
culturas (mais PCR, se disponível) para doença pulmonar ou amostras de tecido para
 locais extrapulmonares. Também enviamos testes cutâneos de tuberculina (TT) e
ensaio de liberação de interferon gama (IGRA) se suspeitarmos de tuberculose, mas
estudos sugerem que a maioria dos pacientes com tuberculose ativa apresenta
resultados negativos.

● Infecção fúngica endêmica disseminada – A exposição ao ar livre em certos locais

(por exemplo, no meio-oeste dos Estados Unidos, desertos do oeste dos Estados
Unidos) é um fator de risco para micoses endêmicas. Os testes de diagnóstico são
discutidos em outro lugar. (Ver "Diagnóstico e tratamento da histoplasmose
disseminada em pacientes não infectados pelo HIV", seção 'Métodos de diagnóstico'
e "Manifestações clínicas e diagnóstico de blastomicose" e "Coccidioidomicose:
diagnóstico laboratorial e triagem" e "Micologia e epidemiologia da
paracoccidioidomicose" .)

● Vasculite – Muitos estudos laboratoriais podem confirmar a vasculite, assim como a

biópsia dos tecidos afetados. (Consulte "Visão geral e abordagem das vasculites em
adultos" .)

O escopo das possíveis etiologias da FOI é amplo demais para ser abordado neste tópico.
Os médicos devem consultar tópicos específicos do UpToDate para determinar os
melhores testes para diagnósticos suspeitos.

Avaliar cada resultado de teste individualmente pode levar a diagnósticos perdidos e

testes excessivos. Em um estudo prospectivo, pistas diagnósticas derivadas de avaliações
de pacientes levaram ao diagnóstico em 101 de 167 pacientes (62 por cento) [ 4 ]. No
entanto, estudos sugerem que uma média de 15 pistas diagnósticas são identificadas por
paciente, e 48 a 81 por cento dessas pistas são enganosas [ 4,9,11 ].

Papel da biópsia — Em pacientes com FOI clássica, a biópsia tecidual é frequentemente

necessária para diagnosticar definitivamente a etiologia subjacente.

Sugerimos a realização de uma biópsia quando os dados clínicos apoiam um diagnóstico

que pode ser confirmado a partir de uma amostra de tecido, especialmente quando os
riscos da biópsia são baixos (por exemplo, biópsia de pele).

Os locais comumente biopsiados em pacientes com FOI incluem o seguinte:

● Artéria temporal – A arterite de células gigantes é confirmada por biópsia da artéria

temporal. O procedimento de biópsia não deve atrasar o início da corticoterapia,
 conforme discutido acima. (Veja 'Papel limitado dos antibióticos e glicocorticóides
empíricos' acima.)

● Linfonodos ou outras massas inexplicáveis – Biópsias de linfonodos e outras

massas são frequentemente realizadas para suspeita de malignidade (por exemplo,
linfoma, câncer metastático, tumor de órgão sólido), mas também podem
diagnosticar condições não malignas (por exemplo, tuberculose, doença da
arranhadura do gato). (Consulte "Apresentação clínica e diagnóstico do linfoma de
Hodgkin clássico em adultos", seção 'Biópsia de tecido' e "Linfadenite tuberculosa",
seção 'Histopatologia' .)

● Pele – As biópsias de pele são menos invasivas do que as biópsias em outros locais
anatômicos e podem ter alto rendimento diagnóstico, principalmente se houver
suspeita de vasculite. (Ver “Avaliação de adultos com lesões cutâneas de vasculite”,
seção “Biópsia de pele para confirmar vasculite” .)

Relatos de casos descrevem o uso de biópsias de pele "às cegas" em pacientes com
FOI prolongada para diagnosticar linfoma intravascular, uma forma rara de linfoma [
24–26 ]. Esses pacientes geralmente são submetidos a exames laboratoriais
prolongados, até que biópsias de pele de aparência normal das coxas, braços ou
abdômen confirmem o diagnóstico. Dada a raridade desta condição, as biópsias às
cegas não são úteis na grande maioria dos pacientes. (Consulte "Linfoma
intravascular de grandes células B", seção 'Diagnóstico' .)

● Fígado – A biópsia hepática é útil em pacientes cujos exames de imagem sugerem

lesões malignas ou granulomatosas no fígado. Lesões granulomatosas podem ser
decorrentes de tuberculose miliar, sarcoidose, infecção fúngica disseminada (p. ex.,
histoplasmose, coccidioidomicose), febre Q, brucelose e outras causas. (Ver
“Avaliação do paciente adulto com granuloma hepático”, seção ‘Papel da biópsia
hepática’ .)

● Medula óssea – A biópsia da medula óssea pode ser um diagnóstico

particularmente útil de malignidades hematológicas e doenças difíceis de
diagnosticar, como infecções invasivas por fungos ou micobactérias e brucelose. A
biópsia da medula óssea tem o maior rendimento em pacientes que apresentam
anemia, trombocitopenia e/ou outras anormalidades hematológicas significativas
em exames de sangue [ 27,28 ].
 ● Intestino – Em pacientes com suspeita de doença inflamatória intestinal, a biópsia
do intestino grosso pode confirmar o diagnóstico. A biópsia do intestino delgado
pode diagnosticar a doença de Whipple.

Como todos os testes de diagnóstico, as biópsias podem apresentar resultados falso-

negativos ou falso-positivos. Por exemplo, falsos negativos podem ocorrer devido à
amostragem inadvertida de um local não afetado, e falsos positivos podem ocorrer
quando é detectada uma condição simultânea que não está causando a FUO.

Nenhuma etiologia identificada — Para pacientes que continuam a ter febre apesar de
uma avaliação completa, várias abordagens podem ser consideradas.

Observação contínua — Para pacientes que parecem bem, muitas vezes continuamos
as observações em série sem qualquer intervenção adicional. A febre desaparece
espontaneamente na maioria dos pacientes com boa aparência (ver 'Resultados' abaixo).
A continuação dos testes nesses pacientes pode causar ansiedade injustificada e custos
financeiros para o paciente, sem aumentar a probabilidade de um diagnóstico definitivo.

Pacientes que continuam relatando febre, mas que por outro lado parecem bem, foram
submetidos a exames complementares e nunca tiveram febre documentada na clínica
podem ter febre factícia. A febre factícia é uma manifestação de uma condição
psiquiátrica subjacente que faz com que os pacientes finjam febre para ganho secundário.
O diagnóstico e o manejo desta condição são desafiadores. Mais informações sobre esta
condição são encontradas separadamente. (Ver "Febre de origem desconhecida em
adultos: Etiologias", seção sobre 'Febre factícia' .)

Imagens de corpo inteiro — Imagens de todo o corpo têm sido uma característica das
avaliações FUO. Historicamente, exames de gálio e leucócitos marcados eram comumente
usados. No ambiente moderno de cuidados de saúde, os exames PET/CT são cada vez
mais utilizados.

● Exames FDG PET/CT – Em centros onde uma tomografia por emissão de pósitrons
(PET)/tomografia computadorizada (TC) está disponível, obtemos exames PET/CT em
pacientes com FOI inexplicável que parecem doentes ou que têm preocupação
contínua com diagnósticos graves perdidos, como como malignidade.

Exames PET/TC positivos podem identificar possíveis causas de febre, localizar locais
para avaliação adicional (incluindo biópsia) e orientar o manejo adicional. Resultados
negativos podem ajudar a excluir doença focal como causa da febre e
 demonstraram ser um bom preditor de resolução espontânea da febre [ 29,30 ].

No geral, os dados de meta-análise de pacientes com FOI clássica relatam uma

sensibilidade de 84 a 86 por cento, especificidade de 52 a 63 por cento e rendimento
diagnóstico de pelo menos 50 por cento [ 29,31,32 ]. Os dados sugerem que o
diagnóstico precoce pode ser alcançado se uma PET / CT for realizada nas primeiras
uma a duas semanas após a investigação da FUO e pode reduzir custos ao diminuir
o número de testes caros e invasivos [ 29 ].

PET/CT com fluorodesoxiglicose (FDG) tem melhor desempenho em pacientes cujas

febres são causadas por neoplasia ou infecção. Os diagnósticos mais comuns em
pacientes com resultados falso-negativos foram doença de Still na idade adulta,
tuberculose e polimialgia reumática.

● Varreduras marcadas de leucócitos e gálio – Raramente utilizamos esses testes

em pacientes com FOI porque PET/CT têm melhor utilidade diagnóstica.

Os testes de gálio e leucócitos marcados reuniram sensibilidade de 60 e 33 por

cento, especificidade de 63 e 83 por cento e utilidade diagnóstica de 35 e 20 por
cento, respectivamente [ 29,31 ]. É digno de nota que a disponibilidade de testes de
gálio diminuiu globalmente devido à diminuição da produção de gálio.

Outros estudos de imagem de corpo inteiro, como ressonância magnética (RM) de corpo
inteiro e cintilografia óssea, não são utilizados rotineiramente em pacientes com FOI.

Testes moleculares de amplo alcance — Novas técnicas para detecção de

microrganismos estão surgindo rapidamente e têm o potencial de aumentar ou suplantar
a cultura tradicional e os testes sorológicos. Esses testes modernos podem detectar
simultaneamente componentes genéticos e moleculares de centenas de microrganismos
diferentes. Tipos específicos de testes incluem testes multiplex de amplificação nucleica,
sequenciamento de 16S rRNA, sequenciamento de genoma completo, sequenciamento
metagenômico de próxima geração e outros [ 33 ].

Para avaliar pacientes com FOI, esses testes estão na infância. Uma revisão sistemática
desses testes em pacientes com FOI identificou um total de oito relatos/séries de casos de
2000 a 2020 [ 33 ]. Os diagnósticos foram feitos em sete dos oito estudos; exemplos de
diagnósticos incluíram endocardite por Abiotrophia , tuberculose com cultura negativa,
abscesso esplênico devido ao complexo Mycobacterium avium e Mycoplasma spp
disseminado.
 Papel do tratamento empírico — Em pacientes cujas febres continuam após semanas
de avaliação, a probabilidade de identificação de uma etiologia diminui, particularmente
para doenças subjacentes graves.

Alguns médicos tratam esses pacientes com glicocorticóides empíricos. Um ensaio

terapêutico com glicocorticóides para um processo inflamatório não deve substituir
biópsias relevantes para doenças responsivas a esteróides, como sarcoidose, outras
doenças granulomatosas ou vasculite. Além disso, os corticosteróides não devem ser
iniciados até que etiologias infecciosas e malignidades tenham sido excluídas de forma
convincente; os glicocorticóides podem piorar infecções e mascarar malignidades.

Para estes pacientes, aconselhamos antipiréticos se proporcionarem alívio sintomático.

Não fornecemos antibióticos empíricos porque a probabilidade de infecção é baixa nesses
pacientes e todos os antibióticos têm algum nível de risco associado.

Indicações para consulta — Os médicos podem optar por consultar especialistas,

especialmente para pacientes com aparência doente cuja avaliação inicial não seja
reveladora. Esses especialistas podem incluir especialistas em doenças infecciosas,
reumatologistas e/ou hematologistas/oncologistas.

RESULTADOS

Estudos estimam que até metade dos pacientes com FOI clássica permanecem sem
diagnóstico etiológico [ 4-9,34,35 ]. Em uma meta-análise de 19 estudos observacionais
prospectivos publicados em todo o mundo (Europa e Ásia) de 1997 a 2021, incluindo
quase 2.700 pacientes com FOI, 22% não foram diagnosticados [ 34 ].

A maioria dos adultos que permanecem sem diagnóstico após uma avaliação extensa tem
um bom prognóstico [ 7,8,34,36 ]. Na meta-análise mencionada acima, a febre resolveu
espontaneamente em 59 por cento dos pacientes não diagnosticados [ 34 ]. O
prognóstico favorável também foi ilustrado num estudo com quase 200 pacientes na
Bélgica com FOI, 61 dos quais (30 por cento) tiveram alta hospitalar sem diagnóstico.
Daqueles sem diagnóstico [ 36 ]:

● Trinta e um (51 por cento) ficaram assintomáticos durante a hospitalização ou logo

após a alta.

● Dezoito (30 por cento) tiveram febre persistente ou recorrente durante vários meses
 ou mesmo anos após a alta, sem quaisquer outras sequelas.

● Quatro foram tratados com glicocorticóides e seis necessitaram de terapia

intermitente com antiinflamatórios não esteróides.

● Seis morreram, mas a causa da morte foi considerada relacionada à doença que
causou FOI em apenas dois casos.

A taxa de mortalidade geral na meta-análise acima foi de 11 por cento e depende da

etiologia subjacente da FUO [ 34 ]. Para doenças malignas, a mortalidade foi de 48 por
cento em comparação com 27 por cento para infecções, 7 por cento para condições
inflamatórias não infecciosas e 5 por cento para condições diversas, como embolia
pulmonar.

RESUMO E RECOMENDAÇÕES

● Definição de febre clássica de origem desconhecida (FOI) – A definição tradicional

para FOI clássica é uma temperatura >38,3˚C (100,9˚F) registrada em diversas
ocasiões durante >3 semanas sem uma etiologia estabelecida, apesar da avaliação
intensiva. Alguns especialistas propuseram que o limite de temperatura fosse
reduzido para >38,0˚C (100,4˚F). (Veja 'Definições e categorias de fuo' acima.)

Pacientes com exposição recente a cuidados de saúde, imunocomprometimento

subjacente ou viagens recentes são excluídos da definição de FOI clássica.

● Ritmo de avaliação – Como os pacientes com diagnóstico de FOI clássica

apresentam febre prolongada, muitos podem ser submetidos a avaliações
ambulatoriais iniciais ou sequenciais em vez de serem hospitalizados. (Veja
'Avaliação e gestão inicial' acima.)

● História e exame físico – A importância de obter uma história e um exame

detalhados não pode ser exagerada. As informações coletadas muitas vezes
orientarão a avaliação clínica. (Consulte 'Obtenção de uma história' acima e 'Exame
físico' acima.)

● Avaliação diagnóstica inicial – Enviamos um painel de exames iniciais em todos os

pacientes com FOI clássica, e acrescentamos exames adicionais durante a avaliação
inicial caso a história ou exame físico sejam sugestivos de diagnósticos específicos.
 Nosso painel mínimo de testes iniciais inclui (veja 'Testes básicos para todos os
pacientes' acima):

• Hemograma completo com esfregaço diferencial e periférico

• Painel metabólico completo incluindo cálcio
• Testes bioquímicos hepáticos
• Dois conjuntos de hemoculturas obtidas de dois locais separados (obter antes de
qualquer antibiótico e incubar as culturas por no mínimo cinco dias)
• Urinálise com urocultura reflexa
• Teste de antígeno/anticorpo do HIV com reflexo ao teste de confirmação
• Anticorpos antinucleares
• Fator reumatóide
• Testes de anticorpos heterófilos ou anticorpos de Epstein-Barr em adultos jovens
• Taxa de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR)
• Ferritina
• Esfregaços de sangue espessos e finos para malária em áreas endêmicas
• Tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pelve (consulte 'Testes
diagnósticos iniciais' acima)

● Testes adicionais, incluindo biópsia – Durante a visita inicial e nas visitas

subsequentes, devem ser obtidos testes adicionais para identificar quaisquer
etiologias suspeitas. Uma biópsia é apropriada se os dados clínicos apoiarem um
diagnóstico que possa ser confirmado a partir de uma amostra de tecido. (Consulte
'Avaliação e gestão subsequentes' acima.)

● Papel limitado dos antibióticos e glicocorticóides empíricos – Não administramos

terapia antibiótica empírica a pacientes com FOI, a menos que haja suspeita de
terem uma infecção potencialmente fatal.

Para pacientes com forte suspeita de arterite de células gigantes, é indicado

corticosteróide empírico imediato para prevenir complicações. Para outros pacientes
com FOI, não administramos glicocorticoides empíricos, a menos que o paciente
esteja gravemente doente e seja suspeito de ter uma doença responsiva a
esteróides.

● Resultado – Até metade dos pacientes com FOI clássica permanecem sem
diagnóstico etiológico após avaliação extensa. A maioria dos adultos que
permanecem sem diagnóstico após uma avaliação extensa tem um bom
 prognóstico.

O uso do UpToDate está sujeito aos Termos de Uso .

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