Noções do Sistema Imune

Características gerais e distúrbios do sistema imune

Prof. Dr. Ricardo Gadelha

 Introdução

• Imunidade: proteção contra infecções.

• Sistema imunológico: coleção de células e moléculas responsáveis

pela defesa do organismo contra os microrganismos patogênicos.

• Deficiências nas defesas imunológicas resultam em aumento da

suscetibilidade a infecções – fatal se não são corrigidas.

• Sistema imunológico em si também é capaz de provocar grandes

danos – causa principal de algumas das doenças mais intratáveis.

• Doenças imunológicas variam entre aquelas causadas por “muito

pouco” e aquelas causadas por “demasiada ou inadequada”
atividade imunológica.
 Imunidade Inata e Adaptativa

• Imunidade inata (imunidade natural ou nativa): mediada por células

e proteínas que estão sempre presentes e prontas para lutar contra
os microrganismos, sendo chamada em ação imediatamente em
resposta à infecção.

• Principais componentes: barreiras epiteliais da pele, trato

gastrointestinal e trato respiratório, leucócitos fagócitos (neutrófilos
e macrófagos), célula natural killer (NK) e várias proteínas
plasmáticas circulantes.
 Imunidade Inata e Adaptativa

• Imunidade adaptativa (imunidade adquirida ou específica): proteção

que requer mecanismos mais especializados e poderosos, devido à
evolução de muitos microrganismos patogênicos para superar as
defesas iniciais.

• Normalmente silenciosa e responde (ou “se adapta”) à presença de

microrganismos infecciosos, tornando-se ativa, expandindo e
gerando mecanismos potentes para neutralizar e eliminar MOs.

• Componentes: linfócitos e seus produtos.

• Por convenção, os nomes “sistema imunológico” e “resposta

imunológica” referem-se à imunidade adaptativa.
 Imunidade Inata e Adaptativa

Resposta imune adaptativa – tipos:

• Imunidade humoral: mediada por proteínas solúveis (anticorpos)

produzidas por linfócitos B (células B).

• Imunidade mediada por células (celular): mediada por linfócitos T

(células T).

• Anticorpos – proteção contra microrganismos extracelulares no

sangue, secreções mucosas e tecidos.

• Linfócitos T – importantes na defesa contra microrganismos

intracelulares.
 Reações de Hipersensibilidade

• Respostas imunológicas normalmente protetoras são também

capazes de causar lesões teciduais.

• Reações imunológicas prejudiciais estão agrupadas como

hipersensibilidade, e as doenças resultantes são chamadas de
doenças de hipersensibilidade.

• “Sensibilizados”: indivíduos que desenvolvem respostas

imunológicas contra um antígeno.

• Reações patológicas ou excessivas são manifestações de

“hipersensibilidade”.
 Reações de Hipersensibilidade

• Normalmente, um sistema apurado de verificações e equilíbrios

otimiza a eliminação de organismos infecciosos sem causar lesão
grave aos tecidos do hospedeiro.

• Respostas imunológicas podem ter um controle inadequado ou ser

mal direcionadas contra tecidos do hospedeiro e, nessas situações, a
resposta normalmente benéfica é a causa da doença.

• Causas:

• Autoimunidade

• Reações contra os microrganismos

• Reações contra antígenos ambientais

 Reações de Hipersensibilidade – Causas

• Autoimunidade: reações contra antígenos próprios.

• Normalmente, o sistema imunológico não reage contra os

antígenos do próprio indivíduo – autotolerância.

• Algumas vezes, a autotolerância falha, resultando em reações contra

células e tecidos do próprio indivíduo, reações que coletivamente
constituem uma autoimunidade.

• Doenças autoimunes: causadas pela autoimunidade.

 Reações de Hipersensibilidade – Causas

• Reações contra os microrganismos: diversos tipos de reação contra

os antígenos microbianos podem causar doença.

• Em alguns casos, a reação parece ser excessiva ou o antígeno

microbiano é atipicamente persistente.

• Se forem produzidos anticorpos contra tais antígenos, eles podem

se ligar aos antígenos microbianos, produzindo complexos imunes
que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação. (Ex.:
formação de granulomas na lesão tecidual na tuberculose; nas hepatites virais, as
células T citotóxicas tentam eliminar as células infectadas, e essa resposta
imunológica normal danifica as células hepáticas).
 Reações de Hipersensibilidade – Causas

• Reações contra antígenos ambientais: maioria dos indivíduos

saudáveis não apresenta reação forte contra substâncias normais
existentes no meio ambiente (Ex., pólen, pelo de animais ou ácaros
de poeira), mas quase 20% da população é “alérgica” a essas
substâncias.

• Esses indivíduos são geneticamente predispostos a realizar uma

resposta imunológica não usual a vários antígenos não infecciosos,
por outro lado inofensivos, aos quais todas as pessoas são expostas
mas apenas algumas reagem contra.
 Reações de Hipersensibilidade – Tipos

• Hipersensibilidade imediata (tipo I): reação alérgica ou alergia.

• Reação tecidual ocorre rapidamente (minutos) após a interação do

antígeno ambiental (alérgeno) com o anticorpo IgE ligado à
superfície dos mastócitos em um hospedeiro sensibilizado.

• IgE ativa os mastócitos – liberação de mediadores

(histamina, proteases e outros componentes dos
grânulos, prostaglandinas e leucotrienos, e citocinas)
responsáveis pelas manifestações clínicas e
patológicas da reação – vasodilatação, aumento da
permeabilidade vascular e espasmo da musculatura lisa.
 Reações de Hipersensibilidade – Tipos

• Hipersensibilidade imediata – reação local, simplesmente incômoda

(rinite sazonal), gravemente debilitante (asma) ou culminar em uma
desordem sistêmica fatal (anafilaxia).
• Exposição sistêmica a antígenos proteicos (veneno de abelha) ou medicamentos
(penicilina) pode resultar em anafilaxia sistêmica – prurido, urticária e eritema
cutâneo, seguidos de dificuldade respiratória causada por broncoconstrição
pulmonar e acentuada pela secreção de muco; edema de laringe pode exacerbar o
quadro, causando obstrução das vias aéreas superiores; musculatura de todo o
trato gastrointestinal pode ser afetada, causando vômito, dor abdominal e
diarreia. Sem intervenção imediata, pode haver vasodilatação sistêmica com
queda da pressão arterial (choque anafilático), evoluindo para colapso respiratório
e morte em questão de minutos.
 Reações de Hipersensibilidade – Tipos

• Doença Mediada por Anticorpos (Hipersensibilidade do Tipo II):

anticorpos causam doença por marcarem as células para que sejam
fagocitadas, pela ativação do sistema do complemento e por
interferirem nas funções celulares normais.
 Reações de Hipersensibilidade – Tipos
Doença Mediada por Anticorpos (Hipersensibilidade do Tipo II)
 Reações de Hipersensibilidade – Tipos
Doenças Causadas por Complexos Imunes (Hipersensibilidade do Tipo III):

• Complexos antígenos-anticorpos (imunes)

formados na circulação podem se depositar em
grande quantidade nos vasos levando à
ativação do complemento e inflamação aguda.

• Patogenia da doença sistêmica causada por

complexos imunes – fases: (1) formação dos
complexos antígeno-anticorpo na circulação e
(2) depósito dos complexos imunes em vários
tecidos, iniciando (3) uma reação inflamatória.
 Reações de Hipersensibilidade – Tipos
Doenças Causadas por Complexos Imunes (Hipersensibilidade do Tipo III)
 Reações de Hipersensibilidade – Tipos

• Hipersensibilidade Mediada pelas Células T (Tipo IV): doenças

inflamatórias mediadas pelo sistema imunológico, cujo alvo são as
reações anormais das células T.

• Tipos de reações das células T que causam lesão tecidual e doença:

1. inflamação mediada por citocinas, na qual as citocinas são

produzidas principalmente por células T CD4+; e

2. citotoxicidade celular direta mediada pelas células T CD8+.

 Reações de Hipersensibilidade – Tipos

Hipersensibilidade Mediada pelas Células T (Tipo IV)

 Doenças Autoimunes

• Reação imunológica aos antígenos próprios (autoimunidade):

causa subjacente de muitas doenças humanas.

• Presume-se que as doenças autoimunes variam desde aquelas em

que as respostas imunológicas são direcionadas contra
determinado órgão ou tipo celular, resultando em dano tecidual
localizado, a doenças que envolvem diversos sistemas,
caracterizadas por lesões em diversos órgãos e associadas a
múltiplos autoanticorpos ou reações mediadas por células T contra
diversos antígenos do hospedeiro.
 Doenças Autoimunes

• Em muitas doenças sistêmicas que são causadas por complexos

imunes e autoanticorpos, as lesões afetam principalmente o tecido
conjuntivo e os vasos sanguíneos dos diversos órgãos envolvidos.

• Tolerância imunológica: ausência de resposta a um antígeno

induzida pela exposição de linfócitos específicos àquele antígeno.

• Autotolerância se refere a uma ausência de resposta aos antígenos

próprios.

• Pessoas “normais” não são responsivas (tolerantes) aos seus

antígenos próprios e a autoimunidade resulta de uma falha na
tolerância própria.
 Doenças Autoimunes

• Ruptura da tolerância imunológica é a base das doenças

autoimunes.
• Tolerância central: linfócitos imaturos que reconhecem autoantígenos nos
órgãos linfoides centrais (geradores) sofrem apoptose; na linhagem de células
B, alguns dos linfócitos autorreativos trocam seus receptores por outros que
não são autorreativos.

• Tolerância periférica: linfócitos maduros que reconhecem autoantígenos nos

tecidos periféricos são desativados funcionalmente (anergia), suprimidos
pelos linfócitos T reguladores ou morrem por apoptose.
 Doenças Autoimunes

• Fatores que levam à falha da autotolerância e ao desenvolvimento

de doenças autoimunes:

1. herdar genes de suscetibilidade que podem interferir em

diferentes vias de tolerância, e

2. infecções e alterações teciduais que podem expor autoantígenos

ou ativar Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) e linfócitos
nos tecidos.
Doenças Autoimunes
 Doenças Autoimunes

Lúpus eritematoso sistêmico (LES)

• Doença sistêmica causada pela presença de anticorpos produzidos

contra numerosos autoantígenos e a formação de complexos
imunológicos; afeta diversos órgãos.

• Clinicamente, doença imprevisível, remitente e recorrente, de início

súbito ou insidioso, que pode envolver virtualmente qualquer órgão;
entretanto, afeta sobretudo pele, rins, serosas, articulações e
coração.
 Doenças Autoimunes

Lúpus eritematoso sistêmico (LES)

• Diagnóstico estabelecido se o paciente apresentar quatro ou mais

critérios durante o período de observação.

• Início, geralmente, na segunda ou terceira década de vida, mas pode

se manifestar em qualquer idade, inclusive na primeira infância.

• Defeito fundamental é a incapacidade de manter a autotolerância,

levando à produção de grande número de autoanticorpos que
podem danificar os tecidos, diretamente ou na forma de depósitos
de complexos imunes.
 Doenças Autoimunes

Lúpus eritematoso sistêmico (LES)

• Como em outras doenças autoimunes, a patogenia envolve uma

combinação de fatores genéticos e ambientais.

• Fatores genéticos – muitas linhas de evidência apoiam uma

predisposição genética ao LES.
• Associação familiar – membros da família têm risco aumentado, e mais de
20% dos parentes de primeiro grau clinicamente não afetados podem ter
autoanticorpos.

• Há uma alta taxa de concordância em gêmeos monozigóticos (25%) e

gêmeos dizigóticos (1-3%).
 Doenças Autoimunes

Lúpus eritematoso sistêmico (LES)

• Fatores ambientais: indicações de que fatores ambientais estão

envolvidos na patogênese do LES.

• Radiação ultravioleta (UV) (exposição ao sol) agrava as lesões.

• Cigarro: mecanismo desconhecido.

• Hormônios sexuais: doença é 10 vezes mais comum em mulheres

em idade fértil do que nos homens de idades semelhantes.

• Drogas como procainamida e hidralazina podem induzir uma

doença semelhante ao LES, embora tipicamente a
glomerulonefrite não se desenvolva.
Doenças Autoimunes – LES
Doenças Autoimunes – LES
 Doenças Autoimunes

Artrite Reumatoide (AR)

• Doença inflamatória crônica sistêmica, afeta muitos tecidos,

atacando principalmente as articulações para produzir sinovite não
supurativa proliferativa que frequentemente progride para destruir a
cartilagem articular e o osso, resultando em artrite incapacitante.

• Doença relativamente comum, com prevalência de

aproximadamente 1%; 3-5 vezes mais comum em mulheres do que
em homens.

• Pico de incidência na segunda a quarta década de vida, mas

nenhuma idade está imune.
 Doenças Autoimunes

Artrite Reumatoide (AR)

 Doenças Autoimunes

Síndrome de Sjögren

• Caracterizada por olhos (ceratoconjuntivite seca) e boca

(xerostomia) secos – destruição das glândulas lacrimais e salivares
mediada pelo sistema imunológico.

• Causada por reação autoimune das células T contra um ou mais

autoantígenos desconhecidos nessas glândulas, ou reações
imunológicas contra antígenos de um vírus que infecta os tecidos.

• Ocorre como desordem isolada (forma primária) - síndrome sicca,

ou, mais frequente associada a outras desordens autoimunes (forma
secundária).
 Doenças Autoimunes

Síndrome de Sjögren

A, Aumento das glândulas salivares. B, Corte histológico - infiltração intensa de linfócitos e

plasmócitos, e hiperplasia do epitélio do ducto.
 Doenças Autoimunes

Esclerose Sistêmica (Esclerodermia)

• Caracterizada por fibrose excessiva em múltiplos tecidos, doença

vascular obliterante e evidência de autoimunidade, principalmente a
produção de múltiplos autoanticorpos.

• Pele é alvo importante, mas o distúrbio é mais bem definido como

“sistêmico” – lesões presentes por todo o corpo.

• Envolvimento cutâneo costuma ser o sintoma inicial e acaba se

desenvolvendo em cerca de 95% dos casos, mas é o envolvimento
visceral – trato gastrointestinal, pulmões, rins, coração e músculos
esqueléticos – responsável pela maior morbidade e mortalidade.
 Doenças Autoimunes
Esclerose Sistêmica (Esclerodermia)

A, Pele normal.
B, Depósito extenso de colágeno denso na
derme.
C, A fibrose subcutânea acentuada
imobilizou virtualmente os dedos,
resultando em deformidade em flexão
semelhante a uma garra de animal. A perda
do suprimento sanguíneo levou ao
desenvolvimento de ulcerações cutâneas.
 Rejeição dos transplantes

• Rejeição: fenômeno complexo envolvendo reações de

hipersensibilidade celular e mediada por anticorpos que destroem o
enxerto.

• Rejeição imunológica do tecido transplantado: principal barreira

para o transplante de órgãos de um indivíduo para outro da mesma
espécie (aloenxerto).

• Chave para o sucesso dos transplantes tem sido o desenvolvimento

de tratamentos que previnem ou minimizam a rejeição.
 Rejeição dos Transplantes – Classificação

Tempo e morfologia das reações de rejeição:

• Rejeição hiperaguda: minutos a algumas horas após o transplante

em hospedeiro previamente sensibilizado, sendo tipicamente
reconhecida pelo cirurgião.
• Reação de anticorpos pré-formados. Anticorpos antidoador pré-formados
se ligam ao endotélio do enxerto logo após o transplante, causando

trombose, dano isquêmico e insuficiência imediata do enxerto.

• Sedimentação de eritrócitos/microtrombos nos glomérulos.

• Transplantes renais são mais susceptíveis.

 Rejeição dos Transplantes – Classificação

• Rejeição aguda: ocorre em hospedeiro não sensibilizado, alguns dias

a semanas após o transplante, ou pode se desenvolver meses ou
anos mais tarde, mesmo na presença de imunossopressão adequada
– mais comum.
• Rejeição celular aguda: células T destroem o parênquima do órgão
transplantado pela citotoxicidade e reações inflamatórias.

• Rejeição vascular aguda: células T e anticorpos danificam os vasos do

enxerto.

• Drogas imunossupressoras: eficazes em conter essa rejeição - inibição da

proliferação celular.
 Rejeição dos Transplantes – Classificação

• Rejeição crônica: provável que seja causada pela reação das células T
e secreção de citocinas, que induzem proliferação das células do
músculo liso vascular, associada à fibrose do parênquima.
• Meses a anos após o transplante, com aumento progressivo dos níveis séricos
de creatinina em um período de 4-6 meses.

• Dominada por alterações vasculares, fibrose intersticial e perda do

parênquima renal – função lentamente perdida.

• Predominância da ocorrência de alterações vasculares nas artérias e arteríolas

que exibem proliferação das células musculares lisas da íntima e síntese da
matriz extracelular.
 Imunodeficiências

• Podem ser causadas por defeitos hereditários que afetam o

desenvolvimento do sistema imunológico ou podem resultar de
efeitos secundários de outras doenças (infecção, desnutrição,
envelhecimento, imunossupressão, doenças autoimunes ou
quimioterapia).

• Tipo de infecção em um paciente depende, sobretudo, do

componente do sistema imunológico afetado.

• Imunodeficiências primárias (congênitas) e imunodeficiências

secundárias (adquiridas).
 Imunodeficiências

Imunodeficiências Primárias (Congênitas)

• Causadas por mutações nos genes envolvidos no amadurecimento ou

na função dos linfócitos ou na imunidade natural.

• Apresentação clínica: aumento da suscetibilidade precoce a infecções.

 Imunodeficiências

Imunodeficiências Secundárias (Adquirida)

• Muito mais comuns do que as desordens primárias.

• Encontradas em pacientes com desnutrição, infecção, câncer, doença

renal ou sarcoidose.

• Causas mais comuns: supressão da medula óssea ou da função

linfocitária induzida por algum tratamento.

• Aids: doença da imunodeficiência secundária talvez mais importante.

 Imunodeficiências

Imunodeficiências Secundárias (Adquirida) – Aids

• Causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

• Caracterizada por infecção e perda dos linfócitos T CD4+ e

imunossupressão acentuada, causando infecções oportunistas,
neoplasias secundárias e manifestações neurológicas.

• Transmissão sexual: principal via de infecção – 75%.

• Transmissão parenteral: usuários de drogas endovenosas,

hemofílicos tratados com concentrados de fator VIII ou IX e
pessoas que receberam transfusão de sangue.

• Transmissão vertical (mãe para recém-nascido).

 Imunodeficiências

Aids – Progressão da infecção pelo HIV

• Doença causada pelo HIV: início com a infecção aguda, que só é

controlada parcialmente pelo sistema imunológico do hospedeiro, e
avança para a infecção crônica progressiva dos tecidos linfoides
periféricos.

• Primeiros tipos celulares a serem infectados: células T CD4+ de

memória nos tecidos linfoides das mucosas.

• Como os tecidos das mucosas representam o maior reservatório de

células T de memória, a destruição dessas células resulta em uma
depleção considerável dos linfócitos.
 Imunodeficiências

Aids – Progressão da Infecção pelo HIV

• Transição da fase aguda da infecção para a crônica é caracterizada

pela disseminação do vírus, viremia, e pelo desenvolvimento da
resposta imunológica do hospedeiro.

• Replicação viral: genoma proviral se integra ao DNA da célula

hospedeira; a expressão dos genes virais é desencadeada por
estímulos que ativam as células infectadas (p. ex., microrganismos
infecciosos, citocinas produzidas durante a resposta imunológica
normal).
 Imunodeficiências

Aids – Progressão da Infecção pelo HIV

• Progressão da infecção: infecção aguda de células T e CDs da

mucosa; viremia com disseminação do vírus; infecção latente das
células nos tecidos linfoides; replicação viraI continuada e perda
progressiva de células T CD4+ .

• Mecanismos da deficiência imunológica:

• Perda das células T CD4+: morte das células T durante a replicação e
brotamento virais; apoptose resultante da estimulação crônica; redução da
produção tímica; defeitos funcionais.

• Função defeituosa de macrófagos e CDs.

• Destruição da arquitetura do tecido linfoide (tardio).

 Imunodeficiências

História Natural da Infecção pelo HIV – Fase aguda:

• Representa a resposta inicial de um adulto imunocompetente à

infecção pelo HIV.

• Clinicamente, manifesta-se como doença autolimitante – 50-70% dos

adultos, 3-6 semanas após a infecção.

• Caracterizada por sintomas não específicos, incluindo dor de

garganta, mialgia, febre, erupção cutânea e, algumas vezes, meningite
asséptica.
 Imunodeficiências

História Natural da Infecção pelo HIV – Fase aguda:

• Resposta imunológica específica para o vírus logo se desenvolve,

evidenciada pela conversão sorológica (em geral, 3-17 semanas após
a exposição) e pelo desenvolvimento de CTLs CD8+ específicas para o
vírus.

• À medida que a viremia se reduz, o número de células T CD4+ retoma

ao normal.

• Redução dos vírus no plasma não sinaliza o término da replicação

viral, que continua dentro das células T CD4+ e macrófagos.
 Imunodeficiências

História Natural da Infecção pelo HIV – Fase crônica:

• Intermediária, representa o estágio de contenção relativa do vírus.

• Sistema imunológico ainda está intacto, mas há replicação

continuada do HIV, que pode durar por muitos anos.

• Pacientes estão assintomáticos ou desenvolvem linfadenopatia

persistente, e muitos pacientes desenvolvem infecções oportunistas
“menores”, como candida ou herpes-zóster.
 Imunodeficiências

História Natural da Infecção pelo HIV – Fase crônica:

• Renovação viral extensa associada à perda contínua das células T

CD4+, mas grande proporção das células CD4+ é substituída e seu
declínio no sangue periférico é modesto.

• Após um tempo prolongado e variável, o número de células CD4+

começa a declinar, a proporção de células CD4+ sobreviventes
infectadas com o HIV aumenta e as defesas do hospedeiro caem.

• Linfadenopatia persistente com sintomas (febre, erupção cutânea,

fadiga) reflete o início da descompensação do sistema imunológico,
escalada da replicação viraI e início da fase de “crise”.
 Imunodeficiências

História Natural da Infecção pelo HIV – Fase de crise:

• Caracterizada pela ruptura catastrófica das defesas do hospedeiro,

aumento acentuado da viremia e doença clínica.

• Pacientes se apresentam com febre por mais de um mês, fadiga,

perda de peso e diarreia; contagem de células CD4+ cai abaixo de
500 células/mL.

• Após um intervalo variável, os pacientes desenvolvem infecções

oportunistas graves, neoplasias secundárias e/ou manifestações
neurológicas emergem, indicando que o paciente desenvolveu aids.
 Imunodeficiências

História Natural da Infecção pelo HIV – Fase de crise:

• Mesmo que as condições que normalmente definem a aids não se

manifestem, as diretrizes do Centers for Disease Control (CDC)
definem que tem aids todo indivíduo infectado pelo HIV com
contagem de células CD4+ igual ou menor que 200 por microlitro.

• Na ausência de tratamento, a maioria dos infectados pelo HIV

desenvolve aids após uma fase crônica que dura 7-10 anos.
 Imunodeficiências – HIV/Aids
Resposta clínica e imunológica para a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana

A, Evolução clínica. O período inicial após a infecção primária é caracterizado por difusão do
vírus, desenvolvimento de uma resposta imune ao HIV e, muitas vezes, uma síndrome viral
aguda. Durante o período de latência clínica, a replicação viral continua e a contagem de
células T CD4+ diminui gradualmente até atingir um nível crítico abaixo do qual existe risco
substancial de doenças associadas à aids.
 Imunodeficiências – HIV/Aids
Infecções Oportunistas e Neoplasias que Definem a aids nos Pacientes com Infecção pelo
Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
 Imunodeficiências – HIV/Aids

*Carga viral indetectável a quantidade de vírus

inferior a 40 cópias por ml de sangue.
Fontes:
Palestra Dra Ceuci no evento Infecto Bahia 2019
http://www.aids.gov.br/pt-br/noticias/diahv-atualiza-informacoes-sobre-o-conceito-indetectavel-intransmissivel
https://unaids.org.br/2019/12/estudo-revela-como-o-estigma-e-a-discriminacao-impactam-pessoas-vivendo-com-hiv-e-aids-no-brasil/
https://hilab.com.br/blog/o-que-e-carga-viral-indetectavel/
https://saude.abril.com.br/medicina/vacina-contra-o-hiv-chega-ao-teste-final/
https://noticias.r7.com/saude/vacina-para-prevenir-hiv-pode-estar-disponivel-em-4-anos-mostra-estudo-23072019
Até a próxima!
professor_dr_ricardogadelha