UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAZONAS

INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

Síntese e Avaliação da Atividade

Antimicrobiana de Análogos da Primina
5 e 6 Alquil-Substituídos

Discente: Disciplina:
Rebeca dos Santos França Química Orgânica IV
Docente:
Dr. Joel Aparecido Passo
 Sumário
• Introdução
• Materiais e Métodos
o Parte Química – Síntese dos análogos da Primina 6-alquil substituídos

o Parte Química – Síntese dos análogos da Primina 5-alquil substituídos

o Atividade Antimicrobiana

• Resultados e Discussão
o Parte Química
o Atividade Antimicrobiana

• Conclusão
• Referências Bibliográficas
• Agradecimentos

2
3
 Introdução

• Grande quantidade de produtos biologicamente ativos na natureza;1

• Pequeno grupo → Quinonas → Hidrocarbonetos Policíclicos Aromáticos
Oxigenados (HPAO);1,2
• Estrutura Quinonas → 2 grupamentos carbonilas → orto ou para → em
um anel insaturado de 6 átomos de C;2
• Tipo de Sistema Aromático → Benzoquinonas, Naftoquinonas,
Antraquinonas e Fenantraquinonas (Figura 1);2
• Fonte Biogênica: Vegetais → Folhas, Galhos e Raízes;2
• Ação Antimicrobiana, Tripanocida e Antineoplásica;1

1. Brondani et al., 2003; 2. Sousa, Lopes e Andrade, 2016 4

 Introdução

Figura 1. Classificação das Quinonas quanto ao tipo de sistema aromático. 2

2. Sousa, Lopes e Andrade, 2016 5

 Introdução
• Estruturas mais simples das quinonas → 2-metóxi-1,4-benzoquinonas
alquil substituídas → interessantes atividades biológicas;1
• Compostos antibióticos já foram isolados e identificados → 6-alquil-2-
metoxi-1,4-benzoquinonas;1
• Antibiótico 6-metil-2-metóxi-1,4-benzoquinona → isolado de culturas
de Aspergillus sp;1
• Antibiótico 2-metóxi-6-propil-1,4-benzoquinona → isolado de
Camarops microspora;1
• Composto mais importante → 2-metóxi-6-pentil-1,4-benzoquinona →
Primina → isolado por Bloch & Karrer em 1927 → da Primula
obconica → planta ornamental → provoca dermatite;1
1. Brondani et al., 2003 6
 Introdução

Figura 2. Estrutura do antibiótico 6-metil-2- Figura 3. Aspergillus sp. – imagem através de

metóxi-1,4-benzoquinona (1 a).3 microscópio óptico.4

3. Nascimento, 2004; 4. Gomes et al., 2015 7

 Introdução

Figura 4. Estrutura do antibiótico 2-metóxi-6-

propil-1,4-benzoquinona (1 b).3

3. Nascimento, 2004 8
 Introdução

Figura 5. Estrutura do antibiótico 2-metóxi-6- Figura 6. Prímula – Primula obconica.5

pentil-1,4-benzoquinona (1 d), a Primina.3

3. Nascimento, 2004; 5. Prato, 2013 9

 Introdução

• Lima et al. isolaram a Primina → raízes da árvore Miconia eriodonta

(Melastomaceae) → nome vulgar “Pau-Mondé” → primeiros informes
sobre sua atividade antimicrobiana e antineoplásica;1
• Análise farmacológica e testes clínicos → comercialização e
utilização no tratamento de câncer de pele humana → resultados
satisfatórios, porém, alta atividade irritativa;1
• Retirada do mercado → baixa procura e elevado efeito alergênico;1

1. Brondani et al., 2003 10

 Introdução

• 2 regioisômeros da Primina foram isolados;1

• Coprimina → 5-metil-2-metóxi-1,4-benzoquinona → isolada de
culturas de Coprinus radians e Coprinus similis;1
• 3-metil-2-metóxi-1,4-benzoquinona → componente da secreção
defensiva de artrópodes;1

1. Brondani et al., 2003 11

 Introdução

Figura 7. Estrutura do composto 5-metil-2- Figura 8. Coprinus radians.6

metóxi-1,4-benzoquinona (2 a), a
Coprimina.3

3. Nascimento, 2004; 6. Emberger, 2008 12

 Introdução

Figura 9. Estrutura do composto 3-metil- Figura 10. Artrópodes – Escorpião, Lagosta,

2-metóxi-1,4-benzoquinona (3 a).3 Lacraia, Centopéia.7

3. Nascimento, 2004; 7. [s.n], 2019 13

 Introdução

• Primeira síntese da Primina → 1967 por Schildknecht & Schmidt →

confirmação da estrutura proposta;1
• Baixo rendimento;1
• Composto de partida relativamente caro;1

• Outras sínteses → Baixos rendimentos → Número elevado de

etapas;1
• Bieber et al. desenvolveram métodos de obtenção da Primina e
análogos em bons rendimentos;1

1. Brondani et al., 2003 14

 Introdução

• Neste trabalho foram utilizados os métodos de Bieber et al. para

sintetizar:
• Duas séries de compostos análogos da Primina 5 e 6 alquil
substituídas;1
• Testados frente a várias espécies de microrganismos Gram-positivos,
Gram-negativos, ácido-resistentes e fungos leveduriformes.1

1. Brondani et al., 2003 15

 Materiais e Métodos
Parte Química – Síntese dos análogos da Primina 6-
alquil substituídos

Figura 11. Proteção da hidroxila do Guiacol com Diidropirano (DHP) em meio ácido resultando
no Tetraiidropiranil (THP) Éter de Guaiacol. 1

1. Brondani et al., 2003 16

 Materiais e Métodos
Parte Química – Síntese dos análogos da Primina 6-
alquil substituídos

Figura 12. Reação de litiação do Tetraiidropiranil (THP) Éter de Guaiacol. 1

1. Brondani et al., 2003 17

 Materiais e Métodos
Parte Química – Síntese dos análogos da Primina 6-
alquil substituídos

Figura 13. Reação de alquilação com haleto de alquila da espécie ortolítio formada na etapa
anterior.1

1. Brondani et al., 2003 18

 Materiais e Métodos
Parte Química – Síntese dos análogos da Primina 6-
alquil substituídos

Figura 14. Reação de hidrólise ácida resultando nos 6-aquil-2-metoxifenóis.1

1. Brondani et al., 2003 19

 Materiais e Métodos
Parte Química – Síntese dos análogos da Primina 6-
alquil substituídos

Figura 15. Oxidação catalítica dos 6-aquil-2-metoxifenóis resultando na série 1 de análogos da

Primina 6-alquil-2-metóxi-1,4-benzoquinona.1

1. Brondani et al., 2003 20

 Materiais e Métodos
Parte Química – Síntese dos análogos da Primina 5-
alquil substituídos

Figura 16. Reação de alquilação seletiva de 2-metóxi-1,4-benzoquinonas com trialquilboranos

na posição 5 via radicalar.1

1. Brondani et al., 2003 21

 Materiais e Métodos
Parte Química – Síntese dos análogos da Primina 5-
alquil substituídos

Figura 17. Reação de oxidação do produto formado na etapa anterior resultando na série 2 dos
análogos 5-alquil substituídos da Primina.1

1. Brondani et al., 2003 22

 Materiais e Métodos
Atividade Antimicrobiana
• Produtos obtidos das séries de quinonas 2,6 e 2,5-substituídas
testados quanto a sua atividade antimicrobiana frente a 21 espécies
de microrganismos;1
• IA → Coleção de microrganismos do Departamento de Antibióticos da
UFPE;1
• ATCC → American Type Culture Collection;1
• Método de diluição em placas de Petri;1
• Determinação da Concentração Inibitória Mínima (CIM).1

1. Brondani et al., 2003 23

 Resultados e Discussão
Parte Química
• Os produtos obtidos das séries 6-alquil-2-metóxi-1,4-benzoquinonas e
5-alquil-2-metóxi-1,4-benzoquinonas foram obtidos com bons
rendimentos;1
• Exceto os produtos 2 f (10%) e 2 h (36%), obtidos com rendimentos
moderados.1

Figura 18. Séries 1 e 2 dos análogos 6-alquil-2-metóxi-1,4-benzoquinona e 5-alquil-2-metóxi-1,4-

benzoquinona da Primina.1
1. Brondani et al., 2003 24
 Resultados e Discussão
Atividade Antimicrobiana
Atividade de
Inibição:
CIM ≤ 30 μg/mL →
Boa;1
30 μg/mL < CIM <
100 μg/mL →
Média;1
CIM > 100 μg/mL →
Insignificantes.1

1. Brondani et al., 2003

25
 Resultados e Discussão
Atividade Antimicrobiana
Atividade de
Inibição:
CIM ≤ 30 μg/mL →
Boa;1
30 μg/mL < CIM <
100 μg/mL →
Média;1
CIM > 100 μg/mL →
Insignificantes.1

1. Brondani et al., 2003

26
 Resultados e Discussão
Atividade Antimicrobiana
• Compostos 2,6-substituídos → maior atividade de inibição → boa e
média;1
• Exceto para Proteus vulgaris → atividade antimicrobiana insignificante;1
• Compostos 2,5-substituídos → atividade antimicrobiana entre média e
insignificante;1
• Compostos 2,6-substituídos e 2,5-substituídos → boa atividade frente
aos microrganismos gram-positivos → média ou insignificante para os
demais tipos;1
• ↓ grupo alquílico substituinte ↑ atividade frente a germes gram-
positivos;1

1. Brondani et al., 2003 27

 Resultados e Discussão

Atividade Antimicrobiana
• Composto 5-(3-metil-2-butenil)-2-metóxi-1,4-benzoquinona (2 f) →
atividade antimicrobiana insignificante frente a todos os microrganismos
testados;1
• Todos os análogos da série 2,5-substituídos → atividade antimicrobiana
insignificante → Proteus vulgaris, Candida krusei e Aspergillus Niger.1

1. Brondani et al., 2003 28

 Conclusão
• Utilização de métodos simples, econômicos e generalizáveis para obtenção
de quinonas das séries 2-metóxi-1,4-benzoquinonas 5 e 6 alquil
substituídas;1
• Ambas as séries apresentaram bom rendimento (40% – 96%), exceto os
compostos 5-(3-metil-2-butenil)-2-metóxi-1,4-benzoquinona (2 f, 10%) e 5-
(1,1-dimetil-propenil)-2-metóxi-1,4-benzoquinona (2 h, 36%);1
• Quinonas sintetizadas → boa atividade antimicrobiana frente aos
microrganismos gram-positivos → entre média e insignificante para os
demais;1
• Quinonas 6 alquil substituídas → maior atividade antimicrobiana;1
• Microrganismo Proteus vulgaris → resistência frente a todos os compostos
testados.1

1. Brondani et al., 2003 29

 Referências Bibliográficas
1.BRONDANI, D. J. et al. Síntese e Avaliação da Atividade Antimicrobiana de Análogos da
Primina 5 e 6 Alquil-Substituídos. Latin American Journal of Pharmacy, Buenos Aires, v. 22, n. 3,
p.217-221, 19 abr. 2003. Disponível em:
<http://www.latamjpharm.org/resumenes/22/3/LAJOP_22_3_1_4.pdf>. Acesso em: 07 nov. 2019.
2.SOUSA, E. T.; LOPES, W. A.; ANDRADE, J. B. F. Formação, Reatividade e Determinação
de Quinonas na Atmosfera. Química Nova, [S.I.], v. 39, n. 4, p.486-495, 22 fev. 2016. Disponível
em: <http://quimicanova.sbq.org.br/imagebank/pdf/v39n4a12.pdf>. Acesso em: 13 nov. 2019.
3.NASCIMENTO, C. R. M. Obtenção de Derivados da Primina: Avaliação do Perfil de Atividade
Biológica. 2004. 100 f. Dissertação (Mestrado) - Curso de Farmácia, Universidade Federal de Pernambuco,
Recife, 2004. Disponível em: <https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/3433/1/arquivo6042_1.pdf>.
Acesso em: 12 nov. 2019.
4.GOMES, C. C. et al. Aspergillus em infecções endodônticas próximas ao seio maxilar. Brazilian
Journal Of Otorhinolaryngology, [S.I.], v. 81, n. 5, p.527-532, set. 2015. Disponível em:
<http://www.bjorl.org/pt-aspergillus-em-infeccoes-endodonticas-proximas-articulo-X253005391542877X>.
Acesso em: 12 nov. 2019.
5.PRATO, R. Prímula: Primula Obconica. 2013. Disponível em:
<https://www.jardineiro.net/plantas/primula-primula-obconica.html>. Acesso em: 12 nov. 2018.
6.EMBERGER, G. Coprinellus radians. 2008. Disponível em:
<https://www.messiah.edu/Oakes/fungi_on_wood/gilled%20fungi/species%20pages/Coprinellus
%20radians.htm>. Acesso em: 12 nov. 2019.
7.[s.n.]. Artrópodes. 2019. Disponível em: <https://www.todamateria.com.br/artropodes/>. Acesso em:
12 nov. 2019.

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 Agradecimentos

Obrigada pela atenção.

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