Memrias

Ivan Izquierdo
O tempo flui, como um rio, aquele ao qual Herclito disse que no podemos descer duas vezes. H, basicamente, duas maneiras de conceber o fluxo do tempo: desde o passado em direo ao futuro, ou desde o futuro em direo ao passado (BORGES, 1960). Em qualquer um dos casos, o fluxo nos atravessa num ponto, que denominamos presente. Um ponto no tem superfcie nem volume; intangvel e fugaz. curioso que, em ambas concepes do tempo, o futuro (ou o passado) sejam conseqncias de algo quase imaterial como o presente; de um simples ponto. Esse ponto evanescente, porm, nossa nica posse real: o futuro no existe ainda (e a palavra ainda uma petio de princpio) e o passado no mais existe, salvo sob a forma de memrias. No h tempo sem um conceito de memria; no h presente sem um conceito do tempo; no h realidade sem memria e sem uma noo de presente, passado e futuro. Memria so as runas de Roma e as runas de nosso passado; memria tem o sistema imunolgico, uma mola e um computador. Memria nosso senso histrico e nosso senso de identidade pessoal (sou quem sou porque me lembro quem sou). H algo em comum entre todas essas memrias: a conservao do passado atravs de imagens ou representaes que podem ser evocadas. Representaes, mas no realidades: as runas de Roma no so a Roma imperial; um disco da Nona Sinfonia gravado por Toscanini, Karayan ou Kleiber no eqivale sua execuo, nem Nona Sinfonia que Beethoven concebeu. Certamente no que Beethoven tinha em mente quando, j totalmente surdo, a regeu pela primeira vez em Viena, em maro de 1824: a orquestra j tinha concludo, h vrios compassos, e o compositor, de olhos fechados, continuava regendo. Quando se diz a palavra memria, a primeira que salta evocao no a memria das molas, dos discos ou dos computadores; a memria das experincias individuais dos homens e dos animais, aquela que de alguma maneira se armazena no crebro. Desde um ponto de vista prtico, a memria dos homens e dos animais o armazenamento e evocao de informao adquirida atravs de experincias; a aquisio de memrias denomina-se aprendizado. As experincias so aqueles pontos intangveis que chamamos presente. No h memria sem aprendizado, nem h aprendizado sem experincias. Aristteles j disse, 2.000 anos atrs: "Nada h no intelecto que no tenha estado antes nos sentidos" (MARSHALL, 1988, p. 378). No inventamos memrias. As memrias so fruto do que alguma vez percebemos ou sentimos. Os sonhos, que so em boa parte recombinaes estranhas de memrias, provm do

que alguma vez sentimos ou percebemos (SELIGMAN, 1987, p. 46-53). Nossos planos e projetos (no fundo, uma variedade de sonhos), tambm. A palavra projeto vem de projetar; projetamos o passado, atravs do presente, em direo a um incerto futuro. Como a variedade e quantidade de experincias possveis enorme, a variedade de memrias possveis tambm enorme. Assim, talvez, no tenha muito sentido falar em "memria", seno em "memrias" (McGAUGH, 1988, p. 33-64). Cada uma pode ser diferente; e, em certo sentido, cada uma diferente. No possvel medir memrias em forma direta (GREEN, 1964, p. 561-608). S possvel avali-las medindo o desempenho em testes de evocao. Nos animais, a evocao se expressa atravs de mudanas comportamentais; no homem, a evocao pode tambm ser medida atravs do reconhecimento de pessoas, palavras, lugares ou fatos. evidente que a evocao de uma alterao comportamental implica num prvio reconhecimento, e que todo reconhecimento implica numa alterao comportamental real ou potencial. O aprendizado e a memria so propriedades bsicas do sistema nervoso; no existe atividade nervosa que no inclua ou no seja afetada de alguma forma pelo aprendizado e pela memria. Aprendemos a caminhar, pensar, amar, imaginar, criar, fazer atos-motores ou ideativos simples e complexos, etc.; e nossa vida depende de que nos lembremos de tudo isso. PAVLOV (1960) e seus seguidores denominaram ao aprendizado e memria "atividade nervosa superior".

A reduo da memria a modelos, sem referencia a processos nervosos (HILGARD e BOWER, 1975; RESCORLA, 1985, p. 211-30), assim como sua reduo a fenmenos puramente celulares, sem referncia a processos cognitivos ou comportamentais, populares h alguns anos, tem hoje s interesse histrico (ROSE, 1988, p. 168-79; McGAUGH, 1988, p. 33-64; IZQUIERDO, 1989). Isto se deve a vrios fatores. Um o refinamento crescente das tcnicas e dos conceitos neuropsicolgicos que demonstraram que no possvel encaixar a enorme variedade de memrias possveis dentro de um nmero limitado de esquemas ou modelos, nem reduzir seu alto grau de complexidade a mecanismos bioqumicos ou processos psicolgicos nicos ou simples (MARKOWITSCH e PRITZEL, 1985, p. 189-287; IZQUIERDO, 1989). Foi-se a poca em que se julgava possvel explicar todos os aprendizados ou memrias por meio de reflexos condicionados, ou por meio de uma certa e determinada alterao molecular ou estrutural. Um fator importante, na queda dos modelos que pretendiam analisar a memria ignorando o sistema nervoso, a reiterada demonstrao de que possvel afet-la profundamente, em forma s vezes muito especfica, tanto por leses nervosas precisas e localizadas (SCHTZ e IZQUIERDO, 1979, p. 97-105; MISHKIN et al., 1984, p. 65-77; THOMPSON, 1986, p. 941-47; SQUIRE, 1987), como por drogas ou substncias endgenas cujo stio e mecanismo de ao so conhecidos (IZQUIERDO, 1984 e 1989; McGAUGH, 1988, p. 33-64). Porm, os mecanismos do armazenamento das memrias so hoje to misteriosos como quando Ebbinghaus publicou a primeira anlise experimental da memria, em 1885; ou como quando Mller e Pilzecker descreveram a consolidao da memria, em 1900. CASTELLANO (1987), numa metfora muito vivida, comparou a memria com a luz das estrelas, "che pu brillare ancora nella notte quando esse non esistono pi". GREEN (1964, p. 561-608) definiu a memria como um "estado" do crebro que persiste alm da estimulao sensorial e capaz de influenciar sua atividade subseqente. Disse que "o estado de memria no acessvel investigao direta no presente momento"; porm muitas de suas conseqncias, sim; incluindo os fenmenos "transacionais" pelos quais esse "estado" pode ser adquirido ou evocado. Green sugeriu que o hipocampo pudesse estar envolvido nesses mecanismos transacionais, j que no diretamente no armazenamento. Como veremos, a evidncia colhida nos 25 anos seguintes deram a razo a Green em mais de um aspecto. A variedade de memrias possveis to grande, que evidente que a capacidade de adquirir, armazenar e evocar informaes inerente a muitas reas ou subsistemas cerebrais, e no funo exclusiva de nenhuma delas. Aprendemos a no colocar os dedos na tomada, a reconhecer rostos ou lugares, a jogar futebol ou xadrez, a dirigir, a nos comportar nas circunstncias mais diversas, aprendemos lnguas, filosofias, medicina, msica. bvio que diferentes ... os mecanismos do sistemas sensoriais, associativos e motores participam em cada um destes armazenamento das memrias so hoje to aprendizados e nas correspondentes memrias. Usamos a via auditiva para misteriosos como aprender msica, mas no para reconhecer um rosto; usamos o sistema-motor quando Ebbinghaus para aprender e evocar movimentos, mas no odores. Conseguimos evocar em publicou a primeira anlise experimental contextos muito diferentes daqueles em que adquirimos cada informao. da memria, em 1885. Aprendemos medicina nas aulas, rios livros, vendo preparados histolgicos, ou

estudando anlises de sangue; evocamos essa informao junto a um paciente desconhecido, numa cama de hospital, ou ouvindo uma palestra em ingls, num pas estrangeiro. Aprendemos tonotopias (por ex., a seqncia d-mi-f, numa escala muito grave, que percebida s por certos neurnios) e podemos transp-las, na evocao, a outros lugares da escala tonal (por ex., sol-si-d, quatro oitavas acima, que registrada por outros neurnios completamente diferentes ao longo da via auditiva). Podemos evocar essa tonotopia na imaginao, com a voz, ou com um violino; ou seja, utilizando neurnios totalmente distintos em cada caso. Aprendemos uma cano de Cole Porter ouvindo sua gravao pela orquestra de Nelson Riddle, na clave de sol, e podemos evoc-la no violo, com ritmo de samba, na clave de f. No parece digna de crdito a noo de que todas as memrias sejam explicveis por um nico e determinado processo molecular ou biofsico, nem pela constituio de novas vias nervosas ou novas sinapses ou alteraes permanentes da condutncia inica em tal ou qual dendrito. Cada via nervosa diferente, do ponto de vista dos neurotransmissores envolvidos, de suas conseqncias biofsicas, etc.; e bvio que algo aprendido usando determinada(s) via(s) pode ser evocado utilizando outras. Algumas memrias consistem na inibio de respostas naturais ou inatas; outras, num aumento dessas respostas ou na gerao de respostas novas; outras que no envolvem nenhuma resposta direta ou aparente. H pacientes com falhas globais de memria, e outros com distrbios limitados a uma nica modalidade sensorial, ou ao reconhecimento de animais, por ex., mas no de objetos (MARSHALL, 1988, p. 378). Determinadas pessoas possuem uma excelente memria para nmeros e no para faces; ou vice-versa. Tudo isto indica que diferentes memrias utilizam diferentes vias e processos tanto para sua aquisio como para sua evocao. H, no obstante, certas estruturas e vias (o hipocampo, a amgdala, e suas conexes com o hipotlamo e o tlamo) que regulam a gravao e evocao de todas, de muitas, ou pelo menos da maioria das memrias. Este conjunto de estruturas constitui um sistema modulador que influi na deciso, pelo sistema nervoso, ante cada experincia, de que deve ser gravado e de que deve ou pode ser evocado. O hipocampo e a amgdala esto interligados entre si e recebem informao de todos os sistemas sensoriais: em parte provenientes do crtex, e, em parte, de forma inespecfica quanto modalidade sensorial, desde a formao reticular mesenceflica. O hipocampo e a amgdala projetam ao hipotlamo, e, atravs deste, ao tlamo e, finalmente, ao cortex (GREEN, 1964, p. 561-608; GRAY, 1982). Estas estruturas e suas conexes esto, portanto, estrategicamente localizadas para modular o processamento de informaes baseadas na experincia. Tipos de Memria

Algumas memrias consistem na inibio de respostas naturais H, talvez, tantos tipos de memria como tipos de experincia; no obs- ou inatas; outras, num tante, muitos as classificam de diversas formas. Existe um certo af do homemaumentodessasrespostasouna em classificar, uma tendncia enorme em faz-lo constantemente, talvez como gerao de respostas mtodo bsico para no se sentir to profundamente ignorante. Ao classificar, novas; outras, que no reduzimos as coisas a nossa prpria dimenso, no dimenso que as coisasenvolvemnenhumarespostadi tm. aparente.

Classificar , de fato, uma operao que implica em esquecer: esquecer diferenas para sustentar semelhanas (BORGES, 1960). Os orientais acham graa da tendncia dos ocidentais em classificar coisas, e pr um nome em tudo; ser por isso, talvez, que em muitos lugares do Oriente no pem nome nem nas ruas (MIKES, 1970). Porm, a classificao mais ridcula que conheo , precisamente, chinesa: a estranha classificao dos animais, constante do "Emprio celestial de conhecimentos benvolos", citada por BORGES (1960): a) pertencentes ao Imperador; b) embalsamados; c) amestrados; d) leites; e) sereias; f) fabulosos; g) cachorros soltos; h) includos nesta classificao; i) que se agitam como se fossem malucos; j) inumerveis; k) desenhados com um fino pincel de plo de camelo; 1) etctera; m) que vm de quebrar um vaso; n) que de longe parecem moscas. As classificaes da(s) memria(s) no so muito melhores. Uma classificao habitual de acordo com o tempo transcorrido entre sua aquisio e o momento em que so evocadas: memria imediata (segundos, minutos), recente (horas ou poucos dias), remota (semanas, meses, anos). A

distino til desde um ponto de vista descritivo e se usa em clnica; mas no h nenhuma evidncia real de que esses tipos de memria representem processos diferentes. provvel que a distino se deva a influncias sobre a evocao de substncias liberadas durante a aquisio b-endorfina, adrenalina, etc. (IZQUIERDO e NETTO, 1985b). evidente que a memria imediata ocorre sob influncia direta dessas substncias; e que essa influncia ser menor quando medimos memria recente, minutos depois, e nula quando medimos memria remota, um ms/depois. Outros autores preferem classificar as memrias de acordo com o tipo de informao: declarativa ("saber que") e de procedimentos ("saber como"); ou semntica (vgr., a linguagem, ou outros cdigos) e episdica (memria de eventos ou episdios) (SQUIRE, 1987); ou em "hbitos" e "memrias" (MISHKBM et al., 1984, p. 65-77), como se um hbito no fosse, por definio, uma memria. Apesar de algumas tentativas iniciais (MISHKIN et al., 1984; SQUIRE, 1987), nunca foi realmente possvel distinguir claramente entre estes tipos de memria. Uma memria declarativa (sabemos que pr os dedos na tomada perigoso) se converte, pela repetio, numa memria de procedimentos (automaticamente, sabemos como no colocar os dedos nas tomadas), ou num hbito. Um conhecimento semnticoo ingls adquirido em forma episdica (atravs de aulas) e pode ser evocado em forma episdica ou no. Por outro lado, no h evidncia consistente de que os diversos tipos de memria correspondam a representaes neuronais diferentes (ver o capitulo sobre amnsias). Formao de Memrias Para entender a formao de memrias a partir de experincias, preciso considerar quatro aspectos fundamentais: 1) Recebemos informaes constantemente, atravs de nossos sentidos; mas no memorizamos todas. Por ex., depois de ver um filme, lembramos algumas cenas; pode ser, at, muitas; mas no todas. Depois de ouvir uma aula, lembramos alguns conceitos; frases inteiras, talvez; mas no todos os conceitos nem todas as frases. H, portanto, um processo de seleo prvio formao de memrias, que determina quais informaes sero armazenadas e quais no. 2) As memrias no so gravadas na sua forma definitiva, e so muito mais sensveis facilitao ou inibio logo aps sua aquisio que em qualquer outro perodo posterior. Uma memria recente muito mais suscetvel ao efeito facilitador de certas drogas ou ao efeito amnsico de um traumatismo craniano que uma memria antiga (McGAUGH, 1988, p. 33-64). Isto indica que existe um processo de consolidao depois da aquisio (MLLER e PILZECKER, 1900, p. 1-288), pelo qual as memrias passam de um estado lbil a um estado estvel. 3) As memrias so tambm muito mais sensveis incorporao de informao adicional nos primeiros minutos ou horas aps a aquisio. Essa informao pode ser acrescentada, tanto por substncias endgenas liberadas pela prpria experincia bendorfina, adrenalina, etc. (IZQUIERDO, 1984, p. 65-77; IZQUIERDO, 1989), como por outras experincias que deixam memrias (LOFTUS e YUILLE, 1984; CAHILL et al., 1986; IZQUIERDO et al., 1988a,b; IZQUIERDO, 1989).

4) As memrias no consistem em itens isolados, seno em registros ("files") mais ou menos complexos. No lembramos cada letra de cada palavra isoladamente; seno frases inteiras. No lembramos cada cor ou cada odor percebido ontem como tais, seno como detalhes de "files" ou registros mais ou menos longos (o conjunto de eventos da hora do almoo; ou da tarde; ou do incio da noite). A formao ou no de uma memria depois de um determinado evento ou experincia, sua resistncia extino, interferncia e ao esquecimento, dependem destes quatro fatores: seleo, consolidao, incorporao de mais informao, formao de registros ou "files".

Seleo Os mecanismos que selecionam as informaes que sero eventualmente armazenadas incluem o hipocampo e a amgdala. A leso bilateral destas duas estruturas do lbulo temporal no causa a perda de memrias preexistentes (o qual, obviamente, indica que as memrias no se armazenam nelas); mas impede a aquisio de novas memrias (SCHTZ e IZQUIERDO, 1979, p. 97-105; MISHKIN et al., 1984, p. 65-77; MARKOWITSCH e PRITZEL, 1985, p. 189-287). O hipocampo intervm no reconhecimento de determinado estmulo, configurao de estmulos, ambiente ou situao, se so novos ou no, e, portanto, se merecem ou no ser memorizados (GRAY, 1982). evidente que, para isto, o hipocampo deve ser capaz de: a) distinguir estmulos, combinaes de estmulos e ambientes; b) compar-los com memrias preexistentes, armazenadas no crebro (no, como vimos, no prprio hipocampo); c) emitir informao referente novidade ou no da situao ou do ambiente a outras estruturas (seus stios de projeo). De fato, s reconhecemos que "aprendemos algo" quando se trata de algo novo; no de algo que j sabamos. A amgdala participa dos processos de seleo como conseqncia de sua funo moduladora da consolidao (McGAUGH, 1988, p. 33-64). O hipocampo recebe projees das diversas vias sensoriais atravs de vias secundrias originadas na formao reticular mesenceflica, septum, amgdala, e cortex. As vias provenientes da reticular, septum e amgdala contm informao inespecfica, no identificada ainda pelo animal como pertencentes a tal ou qual modalidade sensorial (GREEN, 1964, p. 561-608; GRAY, 1982); as fibras provenientes do cortex, por outro lado, podem informar ao hipocampo se a ativao pertence a uma determinada modalidade sensorial, ou a vrias. O hipocampo responde a ambientes, eventos ou estmulos novos com uma dessincronizao de sua atividade electroencefalogrfca, e a ambientes, eventos ou estmulos j conhecidos com um ritmo lento chamado theta: de 4 a 7 Hz no homem, e de 4 a 10 Hz no rato (GRAY, 1982). Ambos os tipos de atividade electroencefalogrfica dependem de marcapassos colinrgicos localizados no ncleo medial do septum (GREEN, 1964; GRAY, 1982). Muita evidncia recente sugere que o hipocampo especializado, de fato, no reconhecimento de am-

De fato, s reconhecemos que "aprendemos algo" quando se trata de algo novo; no de algo que j sabamos. A amgdala participa dos processos de seleo como conseqncia de sua funo moduladora da consolidao.

bientes, mais do que no reconhecimento de qualquer estmulo (O'KEEFE e NADEL, 1978; MORRIS et al., 1982, p. 681-83). A leso do hipocampo afeta profundamente, e talvez especificamente, a capacidade de localizao espacial (MORRIS et al., 1982). provvel que o reconhecimento da novidade ou no de determinadas ou de todas as situaes em geral, por parte do hipocampo (GRAY, 1982), envolva, primariamente, o reconhecimento do contexto espacial de cada estmulo ou configurao de estmulos em particular (O'KEEFE e NADEL, 1978). A ativao do hipocampo por experincias novas e/ou por ambientes novos e/ou por experincias dentro de ambientes novos tem duas conseqncias. Por um lado, o hipocampo informa a seus stios de projeo: amgdala, hipotlamo, secundariamente atravs do hipotlamo a diversos ncleos talmicos associativos (GRAY, 1982; WEISKRANTZ, 1985) que se trata realmente de uma experincia ou ambiente novo. Por outro lado, atravs do frnix, o hipocampo ativa neurnios b-endorfinrgicos localizados no hipotlamo medial basal (IZQUIERDO e NETTO, 1985a). Estes neurnios, por sua vez, projetam ao septum medial (podendo, assim, fechar um crculo), amgdala e a outros ncleos vinculados com a modulao dos processos de memria. A exposio a estmulos ou ambientes no-novidosos no seguida de ativao do sistema b-endorfinrgico (IZQUIERDO e NETTO, 1985a; IZQUIERDO et al., 1988a; IZQUIERDO, 1989). A b-endorfina liberada pelas experincias novas incorpora informao s mesmas; pode-se, portanto, afirmar que os registros dessas experincias incluem o aprendizado respectivo somado ao da b-endorfina (IZQUIERDO, 1984, 1989).

As memrias em que conhecimentos antigos so associados de maneira diferente se formam sem interveno do hipocampo nem do sistema b-endorfnico. Por ex., todo animal sabe que ao sofrer um estimulo doloroso deve fugir ou reagir; aprende isso na sua infncia, se j no nasce sabendo-o. Mas pode aprender a fugir melhor, ou a reagir mais conveniente ou rapidamente, perante a repetio do estmulo doloroso. Este tipo de aprendizado, que consiste no aperfeioamento ou no melhor uso de conhecimentos prvios, pode ser denominado "aprendizado de hbitos" (IZQUIERDO e NETTO, 1985b, p. 249-65) e insensvel a leses hipocmpicas e ao da b-endorfina ou de antagonistas da b-endorfina. Consolidao Podemos perceber muitos estmulos ao mesmo tempo, em diversas combinaes; e podemos at formar vrias memrias novas simultaneamente (Id. ibid.); algumas, porm, sero melhor consolidadas que outras. Por ex., vemos vrias pessoas que avanam em nossa direo; distinguimos seus rostos, expresses, roupas, gestos. Uma delas carrega uma arma. Gravaremos sua imagem vividamente; as das outras, no. A maior ou menor consolidao de determinadas experincias ou fragmentos de experincias, simultneas ou consecutivas, influi grandemente no processo seletivo (McGAUGH, 1988). Uma memria bem-consolidada difcil de extinguir (IZQUIERDO e PEREIRA, 1989); uma memria malconsolidada se extingue ou se esquece facilmente. A consolidao modulvel. Os processos de modulao so importantes porque so muito melhor conhecidos que os sistemas de armazenamento ou evocao; e porque, de fato, a nica forma disponvel de afetar a memria quantitativamente, ou at qualitativamente, atravs de variveis que agem sobre os sistemas moduladores. As nicas bases biolgicas da memria que conhecemos so, na verdade, as bases biolgicas da modulao; e, embora no nos sirvam para entender como as memrias se armazenam, servem-nos para trat-las quando se encontram diminudas, como por ex., nos diversos tipos de amnsia. As memrias adquiridas em estado de alerta e com certa carga emocional ou afetiva so melhor lembradas que as memrias de fatos inexpressivos ou adquiridas em estado de sonolncia. Os estados de alerta, afetivos e emocionais se acompanham da liberao de hormnios perifricos e neurotransmissores centrais. Vrias dessas substncias afetam a memria. Numerosos experimentos com drogas que liberam, mimetizam ou bloqueiam sua ao demonstraram que as mesmas no atuam durante a aquisio, seno no perodo imediatamente posterior, afetando a consolidao (McGAUGH, 1988; IZQUIERDO et al., 1988a; IZQUIERDO e PEREIRA, 1989; IZQUIERDO, 1989). Os tratamentos so efetivos quando aplicados aps a aquisio (no perodo denominado pstreinamento). Em nvel central, os principais sistemas moduladores so o sistema colinrgico septo-hipocampal, o sistema colinrgico nucleus basalis-amgdala, e o sistema noradrenrgico locus ceruleus-amgdala. Existem projees do sistema b-endorfnico ao septum, locus ceruleus e amgdala, assim como sinapses GABArgicas na amgdala e no hipocampo. H, portanto, possibilidade de interao de todos estes sistemas neuromoduladores em diversos nveis. Evidncia

As memrias adquiridas em estado de alerta e com certa carga emocional ou afetiva so melhor lembradas que as memrias de fatos inexpressivos ou adquiridas em estado de sonolncia.

recente indica que o principal stio de interao a amgdala (McGAUGH, 1988; IZQUIERDO, 1989). A leso bilateral da amgdala, a seco bilateral da stria terminalis (principal via aferente e eferente da amgdala), ou a injeo de bloqueadores b-noradrenrgicos na amgdala bloqueiam o efeito facilitador sobre a consolidao da adrenalina, de estimulantes colinrgicos, e de antagonistas da b-endorfina, dados aps o treino. A leso da stria terminalis bloqueia tambm o prprio efeito da b-endorfina. A injeo intra-amigdalina de bicuculina ou picrotoxina (bloqueadores do GABA) facilita a consolidao (McGAUGH, 1988). Sabe-se h anos que o diazepam, uma droga que potencia a transmisso GABArgica, deprime a formao de novas memrias (CAHILL et al., 1986; IZQUIERDO et al., 1988a,b). A injeo de agonistas noradrenrgicos ou colinrgicos na amgdala facilita a consolidao (McGAUGH, 1988). A ativao moderada dos sistemas noradrenrgico, colinrgico e GABArgico no perodo imediatamente posterior aquisio de memrias parece, assim, necessria para que haja consolidao; e a amgdala parece ser o principal stio de ao e interao destes sistemas entre si e com a b-endorfina (McGAUGH, 1988; IZQUIERDO, 1989). Vrios sistemas hormonais tambm modulam a consolidao. Os hormnios mais estudados so a adrenalina, adrenocorticotrofina e vasopressina, trs hormnios liberados em resposta ao alerta e/ou ao estresse. A noradrenalina circulante, produzida pelo sistema simptico, liberada geralmente ao mesmo tempo e/ou em resposta aos mesmos estmulos alertantes ou estressantes que a adrenalina da medula supra-renal e afeta a consolidao de forma similar. Uma hipersecreo moderada destas substncias no perodo imediatamente posterior aquisio, como a provocada por experincias moderadamente alertantes, ou a injeo de uma dose pequena das mesmas, facilita a consolidao. O grau de facilitao depende da concentrao sangnea e/ou da dose de cada um desses hormnios (GOLD e DELANOY, 1981, p. 79-98; McGAUGH, 1988; IZQUIERDO, 1989). Uma hipersecreo exagerada, ou a administrao de uma dose alta, de qualquer uma dessas substncias tem, pelo contrrio, efeitos depressores que podem ser facilmente revertidos por uma nova injeo ou uma nova liberao das mesmas no momento da evocao (IZQUIERDO, 1984, p. 65-77; IZQUIERDO e McGAUGH, 1987, p. 778-81; IZQUIERDO et al., 1988a, p. 9-25). Os efeitos destes hormnios so mediados por neurnios noradrenrgicos na amgdala; a leso deste ncleo, ou a injeo de bloqueadores b-adrenrgicos no mesmo, cancela os efeitos dos hormnios (McGAUGH, 1988). As vias reflexas, atravs das quais aes perifricas da adrenalina, adrenocorticotrofina ou vasopressina eventualmente afetam a atividade do ncleo amigdalino, no so conhecidas; s sabemos que essas vias incluem a formao reticular mesenceflica (GOLD e DELANOY, 1981; IZQUIERDO et al., Vrios sistemas hormonais tambm 1988a; IZQUIERDO, 1989). importante salientar que a consolidao, mediada, como vimos, em boa parte por mecanismos b-noradrenrgicos na amgdala, decisiva para estabelecer se uma determinada memria ser gravada bem ou mal, e, portanto, se ser forte ou fraca, e assim mais ou menos suscetvel perda, deteriorao ou alterao no futuro. Uma consolidao fraca ou ineficiente causa amnsia antergrada, como se observa, de fato, em pacientes ou animais com leso bilateral da amgdala (SQUIRE, 1987). Se, leso da amgdala, acrescenta-se uma leso

modulam a consolidao. Os hormnios mais estudados so a adrenalina, adrenocorticotrofina e vasopressina, trs hormnios liberados em resposta ao alerta e/ou ao stress.

hipocmpica (MISHKIN et al., 1984; WEISKRANTZ, 1985; MARKOWITSCH e PRITZEL, 1985; SQUIRE, 1987), ou das projees de ambas estruturas, o quadro mais grave. O hipocampo, como vimos acima, crucial para estabelecer se uma determinada memria nova e dever ser logo consolidada (gravada) ou no. Incorporao de Informao Adicional: informao farmacolgica Enquanto esto sendo consolidadas, ou ainda depois, as memrias podem incorporar informao adicional. Um tipo de informao adicional provm da ao da b-endorfina liberada por experincias novas (IZQUIERDO, 1984; IZQUIERDO e NETTO, 1985a,b; IZQUIERDO et al., 1988a,b). Esta se incorpora s memrias como mais um estmulo: a injeo intracerebral ou sistmica de b-endorfina, ou uma segunda liberao cerebral da mesma por outra experincia nova, antes da evocao, tem um efeito facilitante similar quele que teria a representao de qualquer estmulo prprio dessa tarefa (reminder effect) (IZQUIERDO e McGAUGH, 1985; IZQUIERDO e NETTO, 1985b). A administrao de um excesso de (bendorfina depois da adquisio requer a nova administrao de uma quantidade maior de b-endorfina antes da evocao para que esta seja possvel (IZQUIERDO e NETTO, 1985a). No caso em que duas memrias so processadas ou adquiridas simultaneamente, uma envolvendo mais novidade do que a outra, a b-endorfina, mimticos da b-endorfina como a Leu-encefalina, liberadores da b-endorfina cerebral como o eletrochoque, e antagonistas da b-endorfina como a naloxona, s afetam a mais nova das duas (NETTO et al., 1986).

Doses ou concentraes sangneas elevadas de adrenalina, adrenocorticotrofina ou vasopressina no perodo posterior adquisio, como vimos, podem tambm inibir a evocao. Seu efeito tambm revertido por uma nova administrao das mesmas substncias antes da evocao (IZQUIERDO, 1984, p. 65-77; IZQUIERDO e McGAUGH, 1987, p. 778-81), o qual indica que, como a b-endorfina, estes hormnios, em doses altas, passam a se incorporar s diversas experincias como informao adicional, cuja reiterao no momento da evocao necessria para que a mesma possa ter lugar (IZQUIERDO et al., 1988a,b; IZQUIERDO, 1989). A incorporao de informao farmacolgica s memrias ocorre s at os primeiros 5 a 10 minutos aps cada experincia; a liberao ou injeo das substncias alm desse perodo no mais efetiva (IZQUIERDO, 1984, 1989). A incorporao de informao farmacolgica s memrias pode tambm ocorrer durante a adquisio (HO et al., 1978; IZQUIERDO, 1984). Diz-se, nesse caso, que a memria correspondente foi adquirida durante um estado induzido pela droga em questo; isto costuma fazer com que o sujeito precise voltar a esse estado, atravs de uma nova ingesto da droga, para poder evocar corretamente. Esta dependncia de estados induzidos por drogas tem sido descrita, para uma grande variedade de frmacos de ao central, fundamentalmente drogas depressoras (HO et al., 1978). Relaes entre Consolidao e Incorporao de Informao Farmacolgica A consolidao e a incorporao de informao farmacolgica s experincias (por ex., do efeito de uma injeo ps-treino de b-endorfina, ou de uma dose alta de adrenalina) coincidem no tempo. Os agentes que alteram a consolidao s so efetivos quando administrados nos primeiros segundos ou minutos, geralmente no mais de 10 minutos, aps o treino, como tambm as substncias que acrescentam informao (McGAUGH, 1988; IZQUIERDO, 1984, 1989). Isto sugere uma relao entre os dois fenmenos. importante salientar que, da conjuno destes dois fenmenos no momento imediatamente posterior aquisio de uma memria, depender, em boa parte, toda a vida futura dessa memria: se ser firme ou fraca, se ser muito ou pouco dependente para sua evocao de fatores neurohumorais, etc. Outro dado que sugere uma inter-relao entre esses dois processos o fato de que o isolamento cirrgico da amgdala, por seco da stria terminalis (McGAUGH et al., 1987, p. 839-44), ou o bloqueio b-noradrengico da amgdala (McGAUGH, 1988, p. 33-64), interferem tanto com o efeito de adrenalina e outros agentes sobre a consolidao, como com o efeito ps-treino da b-endorfina ou de seu antagonista, a naloxona, que age bloqueando os efeitos "informticos" da b-endorfina (IZQUIERDO, 1989). possvel que, alm de acrescer informao, a b-endorfina tambm exera um efeito modulador sobre a memria; e que alm de bloquear o acrscimo de informao produzido pela b-endorfina, a naloxona tambm atue favorecendo a consolidao (McGAUGH, 1988). Dada a variedade de projees do sistema b-endorfinrgico central: ao septum, amgdala, locus ceruleus, regies periventriculares do hipotlamo e substncia cinzenta periaquedutal (IZQUIERDO, 1989), possvel que esse peptdeo exera efeitos diferentes segundo o lugar.
possvel que, alm de acrescer informao, a b-endorfina tambm exera um efeito modulador sobre a memria...

BOSTOCK et al. (1988) observaram efeitos da injeo ps-treino de b-endorfina e naloxona no ncleo medial do septum, comparveis aos obtidos pela injeo sistmica ou intra-amigdalina dessas substncias. provvel que a b-endorfina e a naloxona atuem modulando a consolidao em alguns lugares do crebro, e atuem produzindo ou bloqueando, respectivamente, informao ps-aquisio, agindo sobre outros lugares. De fato, a injeo ps-treino de morfina ou de dinorfina em camundongos atua inibindo a consolidao, no atravs do acrscimo ps-treino de informao: contrariamente b-endorfina, o efeito ps-treino da morfina ou da dinorfina no reversvel por uma nova injeo das mesmas substncias antes do teste (McGAUGH, 1988; CASTELLANO, 1987). Incorporao de Informao Adicional: informao cognitiva Alm da incorporao de informao proveniente da influncia de substncias endgenas liberadas pelas prprias experincias, estas podem incorporar, depois de terem sido adquiridas, informao proveniente de outros aprendizados (IZQUIERDO et al., 1988b, p. 105-206; IZQUIERDO e CHAVES, 1988; IZQUIERDO, 1989). As memrias no se adquirem isoladamente, seno uma aps a outra: a vida diria pode ser descrita como uma continua experincia, ou como uma continuidade de experincias consecutivas. Muitas vezes, memrias adquiridas em forma consecutiva podem se interligar de tal maneira que, depois, o indivduo as recorda como uma experincia nica (LOFTUS e YUILLE, 1984, p. 163-83). A conexo entre memrias consecutivas pode resultar numa alterao qualitativa de ambas, ou numa alterao quantitativa da primeira. Este ltimo caso muito mais freqente, e pode consistir numa facilitao retrgrada, que relativamente rara, ou numa interferncia retrgrada, que muito comum. Um exemplo tpico a apresentao de comentrios derrogatrios referentes a um evento ou um conhecimento adquirido minutos ou poucas horas antes: o comentrio interfere com a memria desse conhecimento ou evento (IZQUIERDO et al., 1988a,b; IZQUIERDO, 1989). Em 1900, Mller e Pilzecker descreveram a interferncia retrgrada, explicando-a, erroneamente, por uma interferncia com a consolidao. Recentemente, foi determinado fora de qualquer questo que a consolidao de cada item de memria independente, e que a consolidao, como um todo, independente da interferncia retrgrada (IZQUIERDO e PEREIRA, 1989; IZQUIERDO, 1989) ou de qualquer tipo de acrscimo post hoc de informao s experincias (IZQUIERDO, 1989). A interferncia retrgrada se observa em animais e humanos (CAHILL et al., 1986, p. 454-56; IZQUIERDO et al., 1988a,b; PEREIRA et al., 1988, p. 402-404). No causada por qualquer associao entre dois aprendizados consecutivos; algumas associaes podem caus-la, outras no. Em animais, a segunda experincia deve reunir certas caractersticas: ser alertante, mas menos alertante que a experincia precedente a ser interferida (IZQUIERDO et al., 1989). Por ex., uma habituao a um tom depois de um aprendizado aversivo o interfere, mas o inverso no ocorre (NETTO et al., 1985, p. 515-20). A tarefa ou experincia interferente no tem por que ter relao cognitiva com a tarefa interferida (Idem; CAHILL et al., 1986, p. 454-56; PEREIRA et al., 1988, p.

402-404; IZQUIERDO, 1989), mas uma relao cognitiva inversa pode contribuir sua ao interferente: por ex., urna experincia num ambiente muito amplo e iluminado pode interferir com um aprendizado prvio num ambiente muito restrito e escuro (IZQUIERDO et al., 1989). No homem, um comentrio pejorativo, no-factual, pode interferir sensivelmente com a memria de fatos concretos aprendidos poucos minutos ou horas antes (IZQUIERDO e CHAVES, 1988). Tanto em animais como em humanos, a interferncia retrgrada inibida pelo diazepam (CAHILL et al., 1986; PEREIRA et al., 1988; IZQUIERDO et al., 1988a,b; IZQUIERDO, 1989), que age favorecendo a neurotransmisso GABArgica. provvel que sinapses GABArgicas sejam responsveis pelo fechamento do registro de memria correspondente a cada experincia, fazendo com que no se possa incorporar mais informao post hoc s mesmas. A interferncia retrgrada tem relao com os problemas de memria que se observam em sujeitos ansiosos e em pacientes dementes com agitao. A amnsia retrgrada imediata (para fatos recm-aprendidos) que se observa nesses pacientes empricamente combatida com o diazepam e/ou com outras benzodiazepinas. (GREEN (1964, p. 561-608) foi o primeiro em levantar a possibilidade de que a amnsia retrograda imediata, causada pela interferncia retrgrada, fosse uma sndrome "postdistracional". Considerou bvio que a expresso "perda da memria recente" "inapropriada"; disse que "parece simplesmente bobo e confuso cham-la perda de memria intermediria": sugeriu, por isso, o termo "amnsia postdistracional". Com isto, Green estabeleceu as bases do conceito moderno de interferncia retrgrada desenvolvido em nosso laboratrio (IZQUIERDO et al., 1988a,b; IZQUIERDO, 1989). A incorporao de informao cognitiva s experincias ocorre fundamentalmente nas primeiras 3 horas aps cada experincia, tanto no homem como em animais (IZQUIERDO et al., 1988a; IZQUIERDO, 1989). Este fenmeno, portanto, segue um curso de tempo diferente do tempo da consolidao ou do tempo da incorporao de informao farmacolgica, que se estende, no mximo, por 10 minutos depois de cada experincia. Formao de "Registros" As seqncias de memrias que armazenamos como registros ou captulos (e.g., a memria de um filme, a memria da manh de ontem, a memria do jornal de hoje, etc.) se originam justamente pela peculiaridade que tem cada memria isolada de incorporar informao adicional. Vimos acima como esta incorporao ocorre predominantemente no periodo das poucas horas seguintes a cada evento ou experincia (IZQUIERDO, 1989). Porm, as memrias podem ser tambm modificadas (os registros podem ser ampliados) posteriormente, s vezes anos depois (IZQUIERDO et al., 1988b). Uma nova experincia, ou evento, ou detalhe, acrescenta ou tira informao de uma memria velha (NEISSER, 1982). Assim, a imagem de nosso companheiro de aula, "X", a quem no vamos h 30 anos, pode ser inteiramente mudada pelo encontro desse mesmo "X" anteontem; a imagem do novo "X", cinqento, careca, se junta com, e modifica a imagem do "X" de antigamente.

 possvel que a evocao tambm altere as memrias (IZQUIERDO et al., 1988b). H muita evidncia disso (NEISSER, 1982). A memria (o registro) que guardamos de determinado fato pode no ser a do fato em si, seno da terceira ou da vigsima vez que o evocamos. Quem , para ns, George Washington? O Libertador dos Estados Unidos, como nos ensinaram no colgio, ou a evanescente figura que ilustra essas cobiadas notas de um dlar que vimos meia hora atrs? Em suma: os registros se formam basicamente durante e depois de cada experincia ou evento memorizado, amalgamando vrias memrias consecutivas (LOFTUS e YUILLE, 1984, p. 163-83; IZQUIERDO et al., 1988b; IZQUIERDO, 1989). Porm, podem ser reacondicionados, alterados ou ampliados tempos depois, pela evocao ou por novas memrias interpoladas (IZQUIERDO et al., 1988). No guardamos itens isolados como memrias, sensaes ou percepes avulsas: guardamos e evocamos registros, memrias complexas. Esquecimento O esquecimento "a outra cara" da memria (CASTELLANO, 1987), ou o aspecto mais saliente da memria: muito mais o que esquecemos que o que recordamos. Vrios fatores causam esquecimento. Um, clssico, a extino, ou perda geralmente gradativa de uma memria por sua evocao reiterada sem reforo; ou seja, sem aquele(s) componente(s) que a fizeram marcante quando adquirida: um choque eltrico no caso de um aprendizado aversivo, comida no caso de um aprendizado alimentcio, a resposta no caso de um nmero telefnico, o pagamento no caso de um servio prestado. A simples passagem do tempo outro fator no esquecimento. Influi mais, claramente, quanto pior tenha sido a gravao original: mais fcil esquecer um nmero telefnico de um cinema, aprendido ontem, que um fato marcante da infncia. A interferncia retrgrada outro fator. No h dvida que algum grau de esquecimento necessrio para poder ter uma vida til. preciso esquecer para poder pensar; para poder fazer generalizaes, sem as quais impossvel desenvolver qualquer atividade cognitiva (BORGES, 1960). difcil conceber a criao sem esquecimento; o esquecimento diferencia a criao da clonagem. O esquecimento normal. O excesso de esquecimento, a perda real de memrias que no queremos perder, patolgico, denomina-se amnsia, e ser analisada mais adiante. Regulao da Evocao
O esquecimento "a outra cara" da memria, ou o aspecto mais saliente da memria: muito mais o que esquecemos que o que recordamos.

Vimos acima que as memrias se evocam, via de regra, em blocos, como partes de registros ("files"). A primeira palavra de uma cano nos faz lembrar do resto da letra; as primeiras quatro notas da Terceira Sinfonia nos fazem lembrar de toda a Sinfonia e de seu autor. H uma exceo regra anterior. Os sonhos consistem na evocao desorganizada de memrias em combinaes muito variadas e de diferente grau de

complexidade, geralmente incluindo interaes entre memrias muito antigas e muito recentes, e entre ambas e o estado anmico e o emocional (e, portanto, neurohumoral e hormonal) do sujeito, antes ou durante o sono (SELIGMAN, 1987, p. 46-53). No se conhecem os mecanismos da evocao utilizados nos sonhos; provvel que incluam fatores neurohumorais e hormonais e, ao mesmo tempo, estmulos externos eventualmente percebidos durante o sono (IZQUIERDO et al., 1964, p. 277-96; SELIGMAN, 1987). Na viglia, a evocao no ocorre espontaneamente; sempre desencadeada por algum estmulo ou estmulos iguais ou semelhantes queles inerentes a cada experincia (WEISKRANTZ, 1985, p. 380-415). Ningum evoca corretamente movimentos natatrios sem cair na gua. O exemplo tpico so as dicas ("cues") utilizadas pelos atores ou professores para lembrar longas tiradas. Uma palavra evoca uma cena completa, no caso do ator, ou boa parte de uma aula, no caso do professor. Algumas memrias requerem muitos estmulos para serem lembradas: o caso das memrias de atos-motores elaborados ou complexos, ou de procedimentos com muitas regras (IZQUIERDO, 1989). Os estmulos capazes de promover ou induzir evocao incluem substncias endgenas, como a b-endorfina e os hormnios do stress (IZQUIERDO e McGAUGH, 1985, 1987; IZQUIERDO et al., 1988a,b). Dados recentes (BRIONI e IZQUIERDO, 1988, p. 151-53; BRIONI et al., 1989) sugerem a participao de um mecanismo colinrgico muscarnico na regulao da evocao. Memrias enfraquecidas por um tratamento subagudo com etanol podem ser reativadas pelo agonista muscarnico, oxotremorina (BRIONI et al., 1989). O efeito no se deve reiterao de atributos neurohumorais da experincia presentes durante sua aquisio (IZQUIERDO et al., 1989), nem por uma influncia sobre processos de consolidao (BRIONI et al., 1989). O efeito da oxotremorina antagonizado pela escopolamina (BRIONI e IZQUIERDO, 1988). provvel que o efeito benfico dos agonistas colinrgicos s vezes observado no tratamento emprico das demncias possa ser explicado em boa parte por uma influncia preponderante sobre a evocao (Idem IZQUIERDO, 1989). H dados que sugerem uma conexo, na regulao da evocao, entre o sistema b-endorfnico e o mecanismo colinrgico sensvel oxotremorina e escopolamina (BRIONI e IZQUIERDO, 1988). Um vnculo possvel entre ambos os sistemas o ncleo septal mediai, que colinrgico, sensvel b-endorfina, e recebe projees b-endorfnicas (IZQUIERDO et al., 1988a; IZQUIERDO, 1989). evidente que os sistemas moduladores, por sua ao, tanto na hora da gravao como da evocao das memrias, exercem poderosa influncia para decidir sobre a intensidade que tero ambos os processos. Uma memria cuja consolidao ocorre sob a influncia de um nvel moderadamente elevado de adrenalina, por ex., ser gravada com mais intensidade que outra adquirida sem essa influncia (McGAUGH, 1988, p. 33-64). Uma memria gravada sob a influncia de um nvel exagerado de adrenalina ser mais fraca: s poder ser evocada se o animal libera essa substncia ou recebe uma injeo da mesma na hora da evocao (IZQUIERDO, 1984, p. 65-77). Pode-se afirmar que as memrias dependem, para sua correta evocao, do estado hormonal e neurohumoral presente depois da aquisio (que faz com que se gravem melhor ou pior), e do estado hormonal e neurohumoral presente

evidente que os sistemas moduladores, por sua ao, tanto na hora de gravao como da evocao das memrias, exercem poderosa influncia para decidir sobre a intensidade que tero ambos os processos.

no momento da evocao (IZQUIERDO, 1984, 1989). evidente que uma disfuno generalizada dos sistemas moduladores neurohumorais e hormonais pode provocar um dficit da capacidade de evocao e uma conseqente perda ou falha da memria. Amnsias Denomina-se amnsia a perda de memrias preexistentes (amnsia retrgrada), ou a incapacidade de formar memrias novas (amnsia antergrada). A perda total de memrias, antergrada e retrgrada, se denomina amnsia global, esta , geralmente, transitria e reversvel, e se observa aps grandes traumatismos cranianos ou acidentes vasculares cerebrais com edema cerebral (SQUIRE, 1987). A leso bilateral da amgdala e do hipocampo provoca amnsia antergrada pura, explicvel pela supresso do principal ncleo modulador e do principal mecanismo seletor, respectivamente. Esta amnsia foi descrita pela primeira vez, e posteriormente estudada em detalhe, no paciente H. M., a quem foram extirpados, em 1953, bilateralmente, a amgdala, o hipocampo e o crtex temporal adjacente, para o tratamento de epilepsia temporal. H. M. lembra bem fatos e experincias anteriores operao; mas no conseguiu, desde ento, adquirir praticamente nenhuma memria nova, com exceo de algumas muito simples (MARKOWITSCH e PRITZEL, 1985, p. 189-287). (Esse tipo de cirurgia radical no se usa mais no tratamento da epilepsia temporal desde o lamentvel incidente com H. M. e suas seqelas.) Pacientes com leses bilaterais da amgdala e do hipocampo, ou de seus stios de projeo dienceflicos, apresentam graus variveis de amnsia antergrada (WEISKRANTZ, 1985, p. 380415; SQUIRE, 1987). A amnsia retrgrada ocorre quase que invariavelmente associada com outros mltiplos dficits cognitivos (desorientao, alteraes da percepo e da inteligncia, diversos graus de amnsia antergrada, etc.) em quadros com leses cerebrais mltiplas e difusas: as demncias. Denomina-se demncia justamente a perda global, geralmente irreversvel, das faculdades cognitivas em humanos. Dos casos de demncia, 50% so devidos Doena de Alzheimer, antigamente chamada demncia senil ou arterosclertica (MOOS et al., 1988, p. 353-91). Sua causa desconhecida e se acompanha de leses muito disseminadas, tanto em reas corticais como em ncleos e projees colinrgicas, noradrenrgicas, dopaminrgicas serotoninrgicas e b-endorfnicas (IZQUIERDO, 1987, 1989). A Doena de Alzheimer inicia de forma insidiosa depois dos 50 anos, mais comumente depois dos 70; em pacientes portadores da Sndrome de Down, sua incidncia muito alta e seu comeo pode ser numa idade muito menor (40 anos). Demncias com leses tambm difusas podem se observar em pacientes com infartos cerebrais mltiplos por embolia ou hemorragia (10 a 30% das demncias). As leses vasculares podem ser secundrias arterosclerose (metade ou mais dos casos), ou a traumatismos cranianos reiterados (por ex., nos boxeadores), ao alcoolismo crnico (10% das demencias) ou outras intoxicaes (solventes orgnicos, alumnio, monxido de carbono, etc.). Um tipo particular de demncia ps-alcolica a Sndrome de Korsakoff, em que as

leses se circunscrevem em grande parte aos stios de projeo hipotalmicos da amgdala e do hipocampo, e a regies talmicas associativas; o quadro s vezes se acompanha tambm de leses em regies motoras cerebelares e mesenceflicas, em cujo caso denomina-se Sndrome de Wernicke-Korsakoff (WEISKRANTZ, 1985, p. 380-415; MARKOWHSCH e PRITZEL, 1985, p. 189-287). Em muitos casos (10 a 20% das demncias), coexistem leses vasculares e/ou quadros ps-alcolicos, ou outras alteraes neurolgicas, como a Doena de Alzheimer. Em vrias sndromes neurolgicas (Parkinson, Creutzfeld-Jakob, Coria de Huntington, hidroencefalia com presso ventricular normal, etc.), uma sndrome demencial pode aparecer como complicao, muitas vezes terminal, da doena. As leses, nesses casos, so tambm disseminadas e mltiplas. A Sndrome da Imunodeficincia Adquirida inclui, muitas vezes, um quadro demencial, que s vezes manifestao precoce da doena, e cuja patologia no ainda bem conhecida. Pode-se observar amnsia retrgrada ou global leve, sem outros transtornos cognitivos, em humanos ou animais com idade muito avanada (amnsia senil benigna). A explicao habitual a perda neuronal progressiva que se inicia, no homem, no primeiro ano de vida, mas pode atingir propores importantes depois dos 70 ou 80 anos. Na amnsia retrgrada humana, inclusive nas demncias, o dficit se deve em boa parte a um dficit de evocao, e no de armazenamento. O dficit de evocao corrigvel em parte, nas fases iniciais: a apresentao de estmulos apropriados, cognitivamente relacionados com as memrias a serem evocadas (WEISKRANTZ, 1985), ou a simples exposio a situaes ou ambientes novos, que libera a b-endorfina (IZQUIERDO et al., 1988a,b), pode melhorar a memria em pacientes com profunda amnsia retrgrada. Com o avano da doena, isto, como bvio, acaba sendo impossvel. provvel que as leses cerebrais mltiplas das demncias causem uma disfuno dos sistemas neurohumorais envolvidos na evocao, e que seja esta a principal causa do dficit observado (IZQUIERDO, 1987, p. 325-27). Na depresso grave, pode ocorrer um quadro que costuma ser denominado pseudodemncia, com profunda amnsia retrgrada e antergrada e outros transtornos cognitivos. Um tratamento medicamentoso adequado (geralmente com drogas que estimulam sistemas noradrenrgicos centrais, como o Ltio e os antidepressivos tricclicos) reverte o quadro, recuperando a memria em nveis normais. Obviamente, no houve perda de material gravado, seno um problema de evocao: recuperado o estado neurohumoral do indivduo, desaparece o quadro depressivo, e recuperam-se memrias que julgava ter perdido. importante salientar que a depresso acompanha, e complica, muitas doenas crnicas, incluindo as demncias, e que bastante comum na idade senil. O diagnstico diferencial entre depresso e demncia fundamental, pois a depresso tem tratamento definido e, se tratada, bom prognstico; e a demncia, no. Nas fases avanadas e terminais das demncias, que so invariavelmente progressivas e se agravam com a idade, principalmente a Doena de Alzheimer, a amnsia retrgrada no responde mais a estmulos facilitadores da evocao (SQUIRE, 1987). Nestes casos, no h dvida de que o dficit consiste numa perda real de memrias, por leso generalizada de stios de armazenagem; e no h mais como corrigi-lo (IZQUIERDO, 1987).

importante salientar que a depresso acompanha, e complica, muitas doenas crnicas, incluindo as demencias, e que bastante comum na idade senil.

No h, no momento, um tratamento apropriado para a amnsia das sndromes demenciais. A exposio dos pacientes a estmulos novos (CHAVES e IZQUIERDO, 1986, p. 211-19; IZQUIERDO, 1989), ou a fragmentos das memrias a serem evocadas (WEISKRANTZ, 1985) um paliativo para o componente retrgrado. Se houver agitao ou ansiedade, com a resultante presena de interferncia retrgrada, o diazepam ou outras benzodiazepinas podem ser outro paliativo (CAHILL et al., 1986; IZQUIERDO, 1989). A amnsia antergrada, devida leso dos aparelhos seletores e consolidadores, no pode ser corrigida. Pode ser minorada, em parte, e, dependendo da gravidade do caso (da leso), por drogas como estimulantes colinrgicos, derivados do ACTH ou da vasopressina, etc. Vrias destas drogas atuam tambm, como vimos, favorecendo a evocao, e seu efeito moderadamente benfico, nas sndromes demenciais, pode ser em boa parte devido a este ltimo efeito (IZQUIERDO, 1989). Nos ltimos anos, tem se usado, com sucesso exguo e muito varivel, uma famlia de drogas muito atxicas chamadas nootrpicos (piracetam, vincamina e derivados). Em geral, seu efeito no melhor que o de um placebo; mas as empresas que as produzem advogam entusisticamente por seu emprego (MOOS et al., 1988). O futuro da farmacologia da memria, porm, no parece passar por essa famlia heterognea de drogas (IZQUIERDO, 1989). Armazenagem das Memrias A necessidade de que existam leses cerebrais difusas, principalmente corticais, para que se observe amnsia retrgrada (LASHLEY, 1930, p. 1-24), como nas demncias (MARKOWITSCH e PRITZEL, 1985; SQUIRE, 1987) sugere que a armazenagem das diversas memrias tambm sumamente disseminada, preponderantemente cortical e provavelmente muito redundante. Admite-se, de fato, que as memrias se armazenam no crtex e dependem para sua integrao, no momento da evocao, de numerosas conexes aferentes e efe-

rentes dessas regies. Claramente, o hipocampo e a amgdala no so stios de armazenamento; nem o paciente H. M., nem outros similares (MARKOWITSCH e PRITZEL, 1985), nem animais de experimentao com leso de ambas as estruturas (SQUIRE, 1987; IZQUIERDO, 1989), apresentam amnsia retrograda.

Claramente, tambm, no h um nico stio de armazenagem para todas as memrias nem para cada tipo possvel de memria; seno, cada leso vascular ou cada morte de um grupo neuronal causaria a perda isolada de um fragmento determinado de uma memria; o que no acontece nunca. Ningum lembra sua primeira namorada, com exceo do olho direito, por exemplo. , porm, possvel que certas variedades ou categorias de registros se conservem em regies separadas: h casos de amnsia para objetos e no para animais, ou vice-versa , ou de perda seletiva de alguma lngua, mas no de outras, por ex. (MARSHALL, 1988, p. 378). Evidncia em animais sugere que certas memrias-motoras muito simples se armazenam num circuito que inclui o cerebelo (THOMPSON, 1986, p. 941-47), que as memrias visuais se guardam no crtex visual (MISHKIN et al., 1984, p. 65-77), e que algumas discriminaes complexas se armazenam no crtex pr-frontal (SQUIRE, 1987). possvel que muitas memrias se armazenem atravs de vrias representaes, em diversos lugares, e que algumas representaes simples, incompletas, secundrias ou elementares se conservem em estruturas subcorticais, dienceflicas, mesenceflicas ou cerebelares. A grande maioria das memrias, sem dvida, se armazena em circuitos mltiplos e redundantes, j que sobrevive a leses muito amplas e difusas (LASHLEY, 1929; MARKOWITSCH e PRITZEL, 1985), e possvel registrar alteraes difusas da atividade neuronal unitria relacionadas com sua aquisio ou evocao em diversas reas cerebrais (JOHN, 1967). No se conhecem os mecanismos pelos quais as memrias se mantm armazenadas durante tanto tempo, s vezes dcadas. O nico fenmeno eletrofisiolgico conhecido que pode durar meses a potenciao de longa durao. Consiste no aumento possivelmente permanente da eficincia de um determina-

do grupo de sinapses depois de sua estimulao repetida. Foi descrita originalmente no hipocampo que, como vimos, no pode ser um stio de armazenamento de memrias , mas foi observada mais recentemente no cortex (IZQUIERDO, 1989). Pode ser considerada um modelo, ou urna forma eletrofisiolgica de memria; mas no h evidncia de que seja um mecanismo da memria. Outra possibilidade para explicar a persistncia das memrias a eliminao progressiva de sinapses ou neurnios desnecessrios e potencialmente interferentes. De fato, ocorre uma marcada diminuio do nmero de neurnios em muitas regies cerebrais no primeiro ano de vida (um perodo certamente de muito aprendizado), que continua em menor grau ao longo dos anos ( medida que vamos aprendendo mas tambm envelhecendo). Uma possibilidade sugerida no incio do sculo por Cajal para explicar a memria a formao de novas sinapses; a formao de novas sinapses depois de experincias complexas tem sido descrita em animais por GREENOUGH (1985, p. 77-103). No impossvel que algumas memrias obedeam a um desses mecanismos, outras a outro, e muitas, ou todas, a nenhum dos trs. O certo que, at agora, das dezenas de hipteses bioqumicas e eletrofisiolgicas da memria que foram propostas ao longo dos anos, em espcies que variam desde moluscos at o homem, nenhuma sobreviveu (alteraes do RNA, da sntese proteica, do cdigo gentico, da permeabilidade inica das membranas, etc.). Nenhuma dessas hipteses conseguiu, de fato, o que realmente essencial: a postulao de um esquema realista de traduo em nvel celular de alteraes cognitivas e/ou de comportamento (McGAUGH, 1988; ROSE, 1988; IZQUIERDO, 1989). Conhecemos, pois, bastante sobre a modulao das memrias durante e depois de sua aquisio e na hora da evocao; mas no sabemos de que esto feitas as memrias, se que esto feitas de alguma coisa. CASTELLANO (1987) comparou as memrias com a luz das estrelas, que ainda brilham na noite quando j no existem mais. possvel que o complicado e ainda muito desconhecido hardware cerebral possa fazer, alterar e desfazer memrias sem alterar o funcionamento de nenhuma sinapse ou processo bioqumico em forma estrutural ou permanente. J em 1964, Green afirmou que a "memria pode ser considerada em termos de modelos ou abstraes matemticas, e at concebvel que o estado de memria em si seja algum tipo de abstrao sem realidade tangvel". A hiptese, impensvel at poucos anos atrs, sustenta atualmente dezenas de centros de pesquisa no mundo todo: aqueles que analisam o funcionamento cerebral desde o ponto de vista de redes neurais. Nesses centros, fsicos, engenheiros, matemticos e at alguns bilogos procuram uma lgica ou uma logstica que, at agora, os bilogos sozinhos no acharam (ver, por ex., DELACOUR e LEVY, 1988). s vezes o espectador de um jogo de xadrez v o xeque-mate que os prprios jogadores no enxergam. Se conhece bem as regras, claro. Agradecimentos Trabalho desenvolvido com apoio da Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP). O autor agradece a John Davis Green (1917-1964) e Jorge Luis Borges (1899-1986), os espectadores do jogo da memria que melhor entenderam suas regras, entre os muitos que conheceu.

Conhecemos, pois, bastante sobre a modulao das memrias durante e depois de sua aquisio e na hora da evocao; mas no sabemos de que esto feitas as memrias, se que esto feitas de alguma coisa.

Referncias Bibliogrficas BORGES, J. L. 1960. Otras inquisiciones. Buenos Aires, Emece. BOSTOCK, E., GALLAGHER, M. & KING, R. A. 1988. Effects of opioid microinjections into the medial septal area on spatial memory in rats. Behav. Neurosci., 102: 643-652. BRIONI, J. D. & IZQUIERDO, I. 1988. Retention enhancement by pre-test b-endorphin and oxotremorine and its reversal by scopolamine. Behav. Neural Biol., 50: 151153. BRIONI, J. D., McGAUGH, J. L. & IZQUIERDO, L 1989. Amnesia induced by short-term treatment with ethanol: attenuation by pre-test oxotre-morine. Pharmacology, Biochemistry & Behavior, no prelo. CAHILL, L., BRIONI, J. D. & IZQUIERDO, I. 1986. Retrograde memory enhancement by diazepam: its relation to anterograde amnesia and some clinical implications. Psychopharmacology, 90: 454-456. CASTELLANO, C. 1987. La memoria. Roma, Editori Reuniti. CHAVES, M. L. F. & IZQUIERDO, I. 1986. Previous exposure to a novel experience enhaces performance in two simple memory tests in humans. Braz. J. Med. Biol. Res., 19: 211-219. EBBINGHAUS, H. 1885. ber das Gedchtniss. Leipzig, Drucker & Humblatt. GOLD, P. E. & DELANOY, R. 1981. ACTH modulation of memory storage processing. In: MARTINEZ, J. L., JENSEN, R. B., MESSING, R. B., RIGTER, H. & McGAUGH, J. L., eds. Endogenous peptides and learning and memory processes. New York, Academic Press, p. 79-98. GRAY, J. A. 1982. The neuropsychology of anxiety: an enquiry into the function of the septo-hippocampal system. Oxford, Clarendon. GREEN, J. D. 1964. The hippocampus. Physiol. Rev., 44: 561-608. GREENOUGH, W. T. 1985. The possible role of experience-dependent synaptogenesis, or synapses on demand, in the memory process. In: WEINBERGER, N. M., McGAUGH, J. L. & LYNCH, G. eds. Memory systems of the brain. New York, Guilford Press, p. 77-103. HILGARD, E. R. e BOWER, G. H. 1975. Teorias del aprendizaje. Mxico, Trillas. HO, B., CHUTE, D. & RICHARDS, D. eds. 1978. Drug discrimination and state-dependent learning. New York, Academic Press. IZQUIERDO, I. 1984. Endogenous state dependency: memory depends on the neurohumoral and hormonal states present after training and at the time of testing. In: LYNCH, G., McGAUGH, J. L. e WEINBERGER, N. M., eds. Neurobiology of learning and memory. New York, Guilford Press, p. 65-77. . 1987. The pathogenesis of the amnesia of Alzheimer's disease. Trends Pharmacol.Sci., 8: 325-327. . 1989. Different forms of posttraining memory processing. Behav. Neural Biol., no prelo. IZQUIERDO, L, BARCIK, N. R. & BRIONI, J. D. 1989. Pre-test b-endorphin and epinephrine, but not oxotremorine, reverse retrograde interference of a conditioned emotional response in mice. Pharmacol. Biochem. Behav., no prelo. IZQUIERDO I. & CHAVES, M. L. F. 1988. The effect of a non-factual posttraining negative comment on the recall of verbal information. Journal of Psychiatric Research, no prelo. IZQUIERDO, I. & McGAUGH, J. L. 1985. Effect of a novel experience prior to training or testing on retention of an inhibitory avoidance task in mice: involvement of an opioid systrem. Behav. Neural Biol., 44: 228-238. . 1987. Retention impairment by posttraining epinephrine: role of endogenous state dependency and of endogenous opioid mechanisms. Behav. Neurosci., 101: 778781. IZQUIERDO, I. & NETTO, C. A. 1985a. The role of b-endorphin in memory regulation. Ann. N. Y. Acad. Sci., 444: 162-177.

. 1985b. The brain b-endorphin system and behavior: the modulation of consecutively and simultaneously processed memories. Behav. Neural Biol., 44: 249-265. IZQUIERDO, I et al. 1964. tablissement de reflexes de trace pendant le sommeil naturel chez le chat. Actual. NeurophysioL, 6:277-96. IZQUIERDO, L, et al. 1988a. Construction and reconstruction of memories. Braz. J. Med. Biol. Res., 21: 9-25. . 1988b. The organization of memories into "files". In: DELACOUR, J. & LEVY, J. C. C. eds. Systems with learning and memory abilities. Amsterdam, North Holland, p. 105-126. IZQUIERDO, I. & PEREIRA, M.E. 1989. Posttraining memory facilitation prevents extinction but not retroactive interference. Behav. Neural Biol., no prelo. JOHN, E. R. 1967. Mechanisms of memory. New York, Academic Press. LASHLEY, K. C. 1930. Basic neural mechanisms in behavior. Psychol. Rev., 37: 1-24. LOFTUS, E. F. & YUILLE, J. C. 1984. Departures from reality in human perception and memory. In: WEINGARTNER, H. & PARKER, E. S., eds. Memory consolidanonPsychobiology of cognition. Hillsdale, Lawrence Erlbaum. p. 163-183. MARKOWITSCH, H. J. & PRITZEL, M. 1985. The neuropathology of amnesia. Progr. Neurobiol., 25: 189-287. MARSHALL, J. C. 1988. Sensation and semantics. Nature, 334: 378. McGAUGH, J. L. 1988. Modulation of memory storage processes. In: SOLOMON, P. R. et al. Perspectives of memory research. New York, Springer Verlag. p. 33-64. McGAUGH, J. L. et al. 1987. Stria terminalis lesions attenuate the effects of posttraining naloxone and b-endorphin on retention. Behavioral Neuroscience, 100: 839-844. MIKES, G. 1970. The land of the Rising Yen. London, Penguin. MISHKIN, M. et al. 1984. Memories & habits: two neural systems. In: LYNCH, G. et al. Neurobiology of learning & memory. New York, Guilford Press, p. 65-77. MOOS, W. H. et al. 1988. Cognition activators. Med. Res. Reviews, 8: 353-391. MORRIS, R. G. M. et al. 1982. Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions. Nature, 297: 681-683. MLLER, G. E. & PILZECKER, A. 1900. Experimented Beitrage zur Lehre vom Gedchtniss. Zeitschr. Psychol., 1: 1-288. NEISSER, U. 1982. Memory observed. San Francisco, Freeman. NETTO, C. A., DIAS, R. D. & IZQUIERDO, I. 1985. Interaction between consecutive learnings: Inhibitory avoidance and habituation. Behavioral & Neural Biology, 44: 515-520. . 1986. Training in an open field: Simultaneous learning of habituation and of a water finding task, and differential effect of posttraining naloxone, p-endorphin, lenenkephalin, and electroconvulsive shock. Psycho-neuroendocrinology, 11: 437-446. O'KEEFE, J. & NADEL, L. 1978. The hippocampus as a cognitive map. Oxford, Oxford University Press. PAVLOV, I. P. 1960. Conditioned reflexes. New York, Dover. PEREIRA, M. L. et al. 1988. Diazepam blocks the interfering effect of posttraining behavioral manipulations on retention of a shuttle avoidance task. Psychopharmacology, 94: 402-404. RESCORLA, R. 1985. Associative learning: some consequences of contiguity. In: WEINBERGER, N. M. et al. Memory systems of the brain. New York, Guilford. p. 211-230. ROSE, S. P. R. 1988. Mind and memory between metaphor and molecule. In: DELACOUR, J. & LEVY, J. C. C., eds. Systems with learning & memory abilities. Amsterdam, Elsevier. p. 168-179. SCHTZ, R. A. & IZQUIERDO, I. 1979. Effect of brain lesions on rat shuttle behavior in four different tests. Physiol. Behav., 23: 97-105. SELIGM AN, M. E. P. 1987. A reinterpretation of dreams. The Sciences, 27 (5): 46-53.

SQUIRE, L.R. 1987. Memory and brain. Oxford, Oxford University Press. THOMPSON, R. F. 1986. The neurobiology of learning and memory. Science, 233: 941947. WEISKRANTZ, L. 1985. On issues and theories of the human amnesic syndrome. In: WEINBERGER, N. M. et al. Memory systems of the brain. New York, Guilford. p. 380-415. Bibliografia AJMONE-MARSAN, C. & MATTHIES, H., eds. Neuronal plasticity and memory formation. IBRO Monograph Series, n 9. Raven, New York, 1982. DELACOUR, J. & LEVY, J. C. C., eds. Systems with learning & memory abilities. Amsterdam, Elsevier, 1988. LYNCH, G. et al. Neurobiology of learning & memory. New York, Guilford Press, 1984. McGAUGH, J. L. & HERZ, A. Memory consolidation. San Francisco, Albion, 1972. OLTON, D. S. et al. Memory dysfunctions: an integration of animal and human research from preclinical and clinical perspectives. Annals of the New York Academy of Sciences,vol.444, 1985. SOLOMON, P. R. et al. Perspectives of memory research. New York, Springer Verlag, 1988. WEINBERGER, N. M. et al. Memory systems of the brain. New York, Guilford, 1985. WEINGARTNER, H. & PARKER, E. S., eds. Memory consolidationPsychobiology of cognition. Hillsdale, Lawrence Erlbaum, 1984.

Ivan Izquierdo professor titular do Depto. de Bioqumica do Instituto de Biocincias da UFRS e conferencista do ms de outubro, 1988, do IEA.