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(Kirkwood, Blocklehurts)
Níveis Organizacionais Componentes
Molecular Manutenção e reparo do genoma (DNA)
Fidelidade na Transferência da informação genética
Turnover de macromoléculas
Síntese de proteínas de estresse
Controle de radicais livres
Celular(morfo-bioquímico) Manutenção da diferenciação celular
Controle e regulação da manutenção celular
Estabilidade das condições homeostáticas da célula incluindo: manutenção do pH,
viscosidade, balanço iônico, controle hídrico
Estabilidade das membranas celulares
Manutenção das funções celulares
Histológico e de Órgãos Neutralização e remoção de substâncias químicas tóxicas\
Regeneração tecidual
Morte Celular
Físiológico Resposta neuronal
Resposta hormonal
Resposta imune
Resposta ao Estresse
Termoregulação
Rattan SI. The nature of gerontogenes and vitagenes: antiaging effects of repeated heat shock on human fibroblasts.
Ann. N.Y. Acad. Sci 1998; 854(1):54-60.
Gottlieba MGV, Carvalhob D, Schneiderc RH, Cruzd IBMd. Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas:
uma complexa rede de interações entre genes e ambiente. Rev Bras Geriatr Gerontol. 2007;10(9).
Teorias 1. Teorias de Uso e
intracelulares e Desgaste
intercelulares: 2. Proteínas Alteradas
efeitos ocorrem 3. Mutações
acidentalmente, de Somáticas
forma aleatória 4. Erro Catastrófico
5. Desdiferenciação
danos moleculares 6. Dano Oxidativo e
que ocorrem ao Radicais Livres
acaso provocam a 7. Lipofuccina e o
deterioração Acúmulo de
encontrada no Detritos
envelhecimento
TEORIAS DO ENVELHECIMENTO, Silvana de Araújo
8. Mudanças Pós-
tradução em
Fatores Intrínsecos - determinam
longevidade máxima
Fatores Extrínsecos - determinam a
sobrevivência no meio ambiente
Dieta - tanto o excesso de alimentação como a falta
reduzem o tempo de vida de muitas espécies
animais e tem sido estudado a possibilidade da
influência na expressão gênica.
A privação alimentar aguda acelera a deterioração
da capacidade de sobrevivência
A privação alimentar crônica leva a adaptação
biológica para diminuir a demanda de oxigênio
(menor taxa metabólica) e retarda a deterioração
Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5a ed. Lippincot
em&animais
Williams Wilkins de laboratório.
Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and
Fatores Intrínsecos Papel Biológico
Genética retarda a injúria do metabolismo endógeno das toxinas,
regula a taxa de maturação celular e metabolismo,
suprime a tendência à proliferação ilimitada
Metabolismo Basal mantém a capacidade de gerar energia pewlo DNA
mitocondrial e declina pela injúria pelos radicais livres
Sistema Endócrino declínio progressivo das funções reprodutivas e
homeostáticas após 30 anos, menopausa
Sistema Imune perda gradual da reposta imune
MITOCÔNDRIA E O mtDNA:
O processo patológico básico do envelhecimento e as doenças
neuromusculares envolve mutações no genoma mitocondrial
que codifica partes importantes do sistema de geração de
energia;
A molécula de ATP é gerada exclusivamente pela mitocôndria
RESPIRAÇÃO AERÓBICA depende do transporte de elétrons
derivados de matabólitos degradados (ciclo de Krebs e ß-
oxidação) que serão transferidos ao oxigênio, e através da
injeção de prótons para o espaço intermembranas ocorre um
gradiente eletroquímico que leva a conversão final de ADP em
ATP e O2 em H2O
Rowereconhecer antígenos
JW et al, Geriatric estranhos.
Medicine, 1988,
a
2 ed. Little, Isto
Browneleva os níveis dos
and Company
autoanticorpos.
1. Flutuação genética (Medawar, 1952)
Acúmulo de mutações tardia das mutações
▪ Indivíduos já procriaram e muitos falecem antes por questões
ambientais (fome, predadores, infecções)
▪ Não existe pressão seletiva e as mutações acumulam-se
2. Pleiotropia antagônica (Williams,1957)
Genes favoráveis no início da vida podem ser deletérios nas
fases mais tardias
gene que promove a divisão celular durante a embriogênese e
mais tarde torna o indivíduo susceptível a neoplasia
3. Disposable soma (Kirkwood, 1977) – corpo descartável
O organismo economiza energia para a reprodução e a
manutenção essencial do corpo
os danos vão se acumulando e o reparo é realizado somente na
medida para manutenção
Na idade avançada, quando não há motivo para a sobrevivência,
declina a taxa de manutenção e o erros passam a ser aparentes
Ou seja, investimento na germinação em detrimento do soma
Thiago Monaco
1. Restrição calórica
2. Moscas e vermes mutantes
3. Camundongos mutantes com padrões
hormonais e de crescimento alterados
4. Hormônios Insulina-like, abundância de
combustível e envelhecimento
(Kirkwood, Blocklehurts)
Restrição em 60% da ingestão calórica
habitual de um rato ou camundongo
aumenta em 40% a média de vida e
longevidade máxima
McCay CM, Crowell MF, Maynard LA. The effect of retarded
growth upon the length of life and upon the ultimate body
size. J Nutr. 1935;10:63-79.)
Os mecanismos são polêmicos
Masoro EJ. Caloric restriction and aging: controversial
issues. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006 Jan;61(1):14-9.
(Kirkwood, Blocklehurts)
Drosophila melanogaster e
Caenorhabditis elegans
Importantes para testar hipóteses gerais
Expectativa de homologia com
mamíferos nos genes que regulam a
longevidade
Mutações pontuais podem afetar a
longevidade
C. elegans: C. elegans
todos os genes que aumentam o tempo de
vida produzem resistência à luz UV, ROS e
aquecimento – “heat shock genes”
Possuem pelo menos um gene que prolonga a
vida: daf16
▪ Os genes mutantes que prologam a vida, o
(Kirkwood, Blocklehurts)
fazem por não reprimir o daf16
▪ O daf16 regula uma espécie de hibernação em
períodos de escassez
Longevidade controlada por uma série de genes
que regulam a maturação e
desenvolvimento (clock genes) ou por uma
séria de genes que suprimem o dano dos
cromossomos por toxinas metabólicas por meio
de enzimas protetoras como a superóxido
dismutase?
Estudos em verme (Caenrhabditis), mosca (Drosofila) e fungo
(Saccaharomices) tem mostrado o papel dos genes: age-1, clk-
1 e daf. Esses “gerontogernes” agem por atuar no Sistema de
Reparo do Cromossomo. Espera-se genes semelhantes nos
humanos.
Síndrome de Werner - acelera o envelhecimento humano - é
atribuída a uma mutação em gene de enzima da replicação
Gallo JJ etnormal
al, Reichel’sdo
Carecromossomo.
of the Elderly, 1999, 5 ed. Lippincot Williams & Wilkins
a
Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2 ed. Little, Brown and Company
a
Camundongos com a mutação Ames
dwarf vivem aproximadamente 50% a
mais – primeira evidência de aumento da
longevidade em mamíferos por gene
único.
Esquifino AI, Szary A, Brown-Borg HM, Bartke A. Age-
related effects of ectopic pituitary transplants on the
activation of Ames dwarf mouse lymphocytes in vitro. Proc
Soc Exp Biol Med. 1996 Jan;211(1):87-93.
(Kirkwood, Blocklehurts)
(Kirkwood, Blocklehurts)
ligante ligante ligante ligante
DAF-2
Murakami et al 1996; Kimura
INRet al 1997 INR IGF-1
células jovens
células senescentes
Potencial replicativo:
50 divisões celulares –
senescência – morte
A existência de um número máximo de mitoses, é devido ao
mecanismo molecular que impede o fim do cromossomo
(telômero) ser replicado totalmente em cada ciclo mitótico.
Cada divisão sucessiva da célula causa uma diminuição
progressiva da sequência dos nucleotídeos repetidos
(TTAGGG) no telômero até ser impossível a replicação –
Encurtamento dos Telômeros.
Células malignas, esperma e óvulos são ditas imortais devido
a presença de uma enzima (telomerase) que corrige o
encurtamento do telômero a cada divisão.
As células da linhagem HeLa são também imortais por
expressar esse gene.
Outros mecanismos podem imortalizar células, como genes
que controlam a proliferação celular, levando a
transformação
Gallo JJ et al, Reichel’s Caremaligna.
of the Elderly, As
a células
1999, temWilliams
5 ed. Lippincot mecanismos
& Wilkins
protetores contra injúrias que levam a essa malignização.
Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2 ed. Little, Brown and Company
a
TELÔMERO, ENVELHECIMENTO E DOENÇAS:
TELÔMEROS:
Extremidade final dos cromossomos
possuem nucleoproteínas estabilizam,
conferem integridade genômica, impedem a
degradação e fusão com outros;
A cada divisão celular a região telomérica
encurta incapacidade da DNA polimerase
completar a replicação na extremidade final
do cromossomo;
O tamanho é um bom marcador biológico do
envelhecimento;
Encurtamento telomérico sinal de dano
no DNA induz a parada na divisão celular.
A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger
Moura de Souza
TELOMERASE:
Função de adicionar nucleotídeos na
porção final dos cromossomos;
Ativada durante o desenvolvimento
embrionário;
Em adultos está inibida nas células
somáticas e ativa nas germinativas;
Em células tumorais- encontra-se ativa
“escape” do estágio celular de
senescência replicativa tornando-se
imortal.
Pode ser ativada por vários compostos
químicos, carcinógenos, radiação, vírus
desencadeiam o escape da
senescência celular.
A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger
Moura de Souza
Síndrome de Werner e progérias
REPARO DO DNA, ENVELHECIMENTO E
DOENÇAS: A falha no mecanismo de reparo do DNA é
uma das principais hipóteses para explicar
a senescência e o dano cumulativo
Modelos: doenças associadas falha no
reparo e envelhecimento precoce. Ex:
síndrome de Werner mutações no WRN
(enzima helicase) leva a uma
instabilidade do DNA durante a replicação,
recombinação e reparo no DNA acúmulo
de várias mutações somáticas e rápida
diminuição do tamanho das telomerases
AR, início na vida adulta, perda de cabelo,
cardiopatia, elevado risco de neoplasias.
A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger
Moura de Souza
Mutações acumulam nas células somáticas
(notadamente epiteliais)
Poucos mecanismos de defesa no DNA
mitocondrial
Deficiências na fosforilação oxidativa?
Alterações:
Na dosagem genética: aneuploidias, duplicações ou
deleções, amplificações.
no arranjo dos genes: inversões e translocações.
na estrutura primária dos genes: que alterem
seqüência dos pares ou sua leitura.
Desdiferenciação ou epimutação:
Mudanças inapropriadas na expressão genética
▪ Mudanças casuais no estado de metilação das citosinas
do DNA Thiago Monaco
▪ Por espécies reativas do oxigênio?
GENE HELICASE DE WERNER
(WR)
Autossômica recessiva: 8p
Mutação no gene WRN
Helicase na família RecQ (reparo
do DNA)
Homólogo na levedura: Sgs1
Homólogo em E. coli: RecQ
NOR: AgNOR
Trissomia 21 e DA
Síndrome Herança Defeito genético Expectati Patologias Associadas Alterações Celulares Alterações
Progeróide va de ao Envelhecimento Moleculares
Vida
Máxima
(anos)
Síndrome de Autossômi Mutação no Gene 60 Atrofia da pele, perda de Rearranjo Aumento da taxa de
Werner ca WRN (família das cabelo, atrofia muscular, cromossômico, mutação,rápido
Recessiva helicases) osteoporose, capacidade reduzida de encurtamento dos
aterosclerose, catarata, replicação celular, telômeros,
diabetes, hiperlipidemia, desenvolvimento lento, replicação e reparo
hipogonadismo e câncer. do DNA defeituosos.
Hutchinson- Autossômi - 25 Atrofia da pele, perda da Reparo do DNA
Gilford- ca gordura subcutânea, defeituoso
Progeria Dominante perda da massa óssea,
aterosclerose, -
hipogonadismo
Síndrome de Esporádica Trissomia do 21 70 Amiloidose, Alzheimer, Elevada síntese do
Down doença vascular, precursor da
leucemia, diabetes, proteína amilóide
catarata, hipogonadismo (APP), reparo do
DNA defeituoso.
Síndrome de Autossômi Mutação no gene 40(?) Perda da gordura Sensível aos raios UV. Falha na transcrição
Cockayne ca Cs-B uma ATPase subcutânea, e no reparo de
Recessiva da famíla Swi2. fotosensibilidade na pele, nucleotídeos
Mutações em neurodegeneração, excisados.
genes da famíla hipogonadismo.
das helicases.
Ataxia Autossômi Perda da ATM, 40-50 Neurodegeneração, Interrupções no reparo Encurtamento
Telangietacs ca uma proteína imudeficiência, câncer, ciclo celular, rearranjo telomérico, defeitos
ia Recessiva kinase do PI-3 alterações oculocutâneas, cromossômico, no reparo do DNA.
telangiectasias, sensibilidade a radiação
hipogonadismo. ionizante, reduzida
capacidade replicativa.
Gottlieba MGV, Carvalhob D, Schneiderc RH, Cruzd IBMd. Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma
complexa rede de interações entre genes e ambiente. Rev Bras Geriatr Gerontol. 2007;10(9).
Produção de modelos animais com
modificações no genoma
Expressão em alto níveis séricos de enzimas
Expressão de receptores
Expressão de taxas alteradas de metilação
Envelhecimento acelerado
1. Controle da taxa de síntese protéica
Em roedores a síntese e degradação protéicas
são mais lentas. As proteínas ficam mais
tempo disponíveis para rearranjos e
modificações.
2. Biomarcadores de envelhecimento
preditores de tempo de vida e declínio
funcional
3. Biologia comparativa
4. “Patologia gerontológica”
1. Sincronismo entre diferentes doenças (adiada
por décadas em humanos e poucos anos em
outras espécies)
2. Mecanismo que leva a doença a se manifestar
1. Controle da taxa de síntese protéica
Muitos estudos ligaram envelhecimento a declínio na
síntese protéica
Alguns associaram o fenômeno ao declínio na taxa de
transcrição genética
Alguns estudos sugeriram ligação entre envelhecimento
e queda no turnover protéico.
Diversas proteínas permaneceriam em uso por mais
tempo, podendo
acumular danos casuais a sua estrutura e degenerar em
produtos patológicos acumulados nas células
Muitos estudos mostraram proteínas alteradas (pós-
tradução) em tecidos de animais idosos
Ainda não se demonstrou se o acúmulo de tais
proteínas é funcionalmente prejudicial ! Thiago Monaco
Idosos Sadios
Síndromes Progeróides:
Werner, Cockayne,Progéria, Rothmund-Thomson,,Displasia
Ectodérmica CST)
Doença de Alzheimer, Síndrome Cromossômica: Trissomia 21
pinealectomizados
Doenças Multifatoriais associadas à
Maríla AC Smith
• Longevidade – gêmeos e famílias
(h=25%)
• Fibroblastos em cultura (Hayflick 1961)
• Síndromes progeróides genéticas
(Martin 1978)
• Telômeros
• Genes supressores de tumor: TP53
RB
• Genes de desenvolvimento e
longevidade:
age-1,daf-2,Sir-2, IGF1
Maríla AC Smith
Humanos Idosos - Síndromes Progeróides – Células
in vitro - células tronco