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Sociedade Brasileira de Anestesiologia Curso de Ensino Distncia 2003 1

INFUSO ALVO-CONTROLADA DE
DROGAS VENOSAS

INTRODUO

A infuso segura e eficaz de drogas anestsicas requer o conhecimento das caractersticas farmacocinticas e farmacodinmicas.
A compreenso mais detalhada sobre farmacocintica e a crescente disponibilidade de microcomputadores permitiram o
surgimento, na dcada de 80, do primeiro sistema de infuso alvo-controlada (IAC), equipado com bombas de infuso que aceitam
programao farmacocintica.
1
Essa nova forma de infuso automatiza e facilita a aplicao clnica dos complexos conhecimentos
farmacocinticos.
2
Em procedimentos com estmulos dolorosos, a associao com opiides proporciona analgesia intensa, reduz
o consumo de propofol e acelera a recuperao de forma significativa, quando usada nas doses adequadas.
3

Atualmente, a realizao de anestesia venosa com auxlio de bombas de infuso alvo-controladas tem-se tornado cada vez mais
comum.
Para a infuso convencional (manual), calcula-se a dose, em mg/kg/h ou em mcg/kg/min, e administram-se drogas desconhecendo
qual a concentrao plasmtica gerada a partir da dose utilizada.
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Diferente da infuso convencional, na infuso alvo-controlada o controle da quantidade de droga administrada realizado atravs
da concentrao plasmtica gerada e mantida atravs do dispositivo de infuso. Sendo assim, com estes sistemas no possvel
determinar de forma direta (mas possvel observar qual o fluxo gerado a partir do alvo plasmtico escolhido) qual a dose em
mg/kg a ser administrada, da mesma forma que a infuso convencional. Este sistema de infuso tem despertado interesse entre
os anestesiologistas e em breve dever ser incorporado em seu arsenal teraputico. No pas, o nico sistema disponvel
comercialmente de anestesia alvo-controlada o do propofol.
Estas bombas de infuso, alm de administrarem a droga ao paciente, servem como forma de monitorizar a concentrao mantida
a cada momento. Elas utilizam modelos farmacocinticos de distribuio e eliminao da droga e atravs de clculos matemticos
disponibilizam informaes sobre a concentrao no local efetor, tempo de despertar e concentrao plasmtica a partir de uma
concentrao previamente regulada (concentrao-alvo).
4,5,6
Nesta reviso iremos focar a anestesia alvo-controlada com os
seguintes tpicos:
1. Embasamento terico para o tema proposto
- Dose
- Concentrao
- Modelo farmacocintico
2. Anestesia alvo-controlada
- Comparando aos conceitos da anestesia inalatria
3. Correlao entre a concentrao plasmtica e efeitos da infuso alvo-controlada de propofol associada aos opiides

EMBASAMENTO TERICO PARA O TEMA PROPOSTO
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Dose: a massa de droga administrada em determinado momento. Por exemplo: calcula-se que a quantidade necessria de
propofol para garantir a induo de anestesia geral em um paciente de 2 mg/kg. Se este paciente pesar 70 kg, a quantidade ou a
massa de propofol a ser administrada ser de 140 mg. A massa total administrada ser diluda em todos os locais onde ela for
distribuda. Portanto, o efeito ocorre na razo direta do nmero de partculas geradas a partir da sua diluio. Para facilitar a
compreenso, pode-se fazer a seguinte analogia: um sonrisal em um copo de gua.
Quando o sonrisal diludo dentro de meio copo de gua, o nmero de partculas de sonrisal para cada mililitro de gua ser
maior que a mesma quantidade ou dose de sonrisal em um copo de gua cheio. A quantidade de sonrisal o que denominamos
dose.
O nmero de partculas resultante por mililitro de gua diludo no copo chamado de concentrao.
Concentrao: o resultado da dose dividida pelo volume do compartimento onde esta dose de medicamento foi administrada.
Assim, doses iguais administradas em pacientes diferentes podem gerar concentraes e efeitos diferentes.
O copo de gua o anlogo do volume do compartimento, ou seja, o volume que dilui a droga que foi administrada. De acordo
com estes fundamentos bsicos, vrios sistemas computadorizados de administrao de drogas venosas tm sido descritos.
Quando uma droga administrada atravs de uma veia perifrica em uma determinada dose em mg/kg ou em mcg/kg, obtm-se
um efeito que ser varivel de acordo com o volume que vai diluir esta droga, pois este determinar a concentrao final. Assim,
um determinado efeito desejado depende muito mais da concentrao final que foi gerada do que da dose inicial administrada.




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A figura 1 ilustra um modelo de trs compartimentos onde o compartimento 1 C1 o local onde as drogas so depositadas
atravs de uma veia perifrica. Para que a ao da droga se inicie preciso que saia deste compartimento para o local de ao.
Se analisarmos um hipntico, o seu local de ao ser o receptor GABA, no crebro. Da mesma forma ela se distribui para os
compartimentos C2 e C3. Nesse momento ela alcana os rgos responsveis pela sua metabolizao e excreo, comeando a
ser depurada. Se doses adicionais no forem administradas, a concentrao cerebral cai rapidamente e o paciente desperta,
fenmeno denominado de redistribuio.
Pode-se observar que existe trnsito contnuo do medicamento entre os compartimentos dentro do organismo. A transferncia de
medicamentos entre os compartimentos ocorre por diferena de concentrao, ocorrendo a passagem da droga do compartimento
central (> concentrao) para o compartimento dos msculos (C2). Ocorrer o mesmo mecanismo se a concentrao nos
msculos ficar maior que a do compartimento central.
A passagem de droga entre os compartimentos tem sido descrita por modelos farmacocinticos que estudam este trnsito. Estes
modelos descrevem a velocidade e o tempo de troca entre os compartimentos. Descrevem tambm o tempo de metabolismo e
excreo, bem como a meia-vida contexto-sensitiva das drogas.
Meia-vida contexto-sensitiva o anlogo de meia-vida para drogas administradas em infuso contnua. Determina, em ltima
anlise, o tempo no qual a concentrao plasmtica reduz-se metade que ela vinha sendo mantida durante uma infuso,
imediatamente aps a parada desta infuso. Existem diversas descries destas variveis, uma vez que vrios autores estudam
este assunto de formas diferentes. A descrio de como uma droga transita pelos diversos compartimentos do nosso corpo
chama-se modelo farmacocintico
Modelo farmacocintico: a descrio dos atributos farmacocinticos de uma determinada droga. Descreve, via de regra,
variveis de distribuio de um compartimento para o outro, taxas de metabolismo, taxas de excreo, etc.
Existem vrias descries da forma como o propofol se comporta no corpo humano
8
. O modelo mais comum o utilizado na
bomba de infuso de propofol, descrito por Marsh. Outros modelos foram descritos para o remifentanil,
9
o sufentanil,
10
o
alfentanil, o fentanil
11
e tantos outros.

ANESTESIA ALVO-CONTROLADA
(Comparando aos conceitos da anestesia inalatria)

A anestesia inalatria a base de nosso aprendizado durante os primeiros anos de especializao em anestesiologia. Obtm-se
anestesia quando se administra halotano ou isoflurano atravs de um sistema ventilatrio, permitindo que este agente seja
transportado do alvolo para o crebro, medida que se estabelece um gradiente de concentrao entre estas duas estruturas.
Quanto maior a oferta inicial, maior a presso parcial alveolar gerada e mais rapidamente ser o aumento da concentrao
cerebral do agente administrado. Quanto maior a presso parcial do gs, mais rapidamente ocorrer a induo da anestesia. Por
outro lado, quanto menor a oferta inicial, menor a transferncia de droga ao crebro. Alternativamente, se a concentrao
oferecida de halotano for aumentando gradativamente, a quantidade de gs dentro dos alvolos ser gradativamente maior ao
longo do tempo. Conseqentemente, a concentrao no crebro tambm aumentar lentamente. Como a concentrao alveolar
reflete a concentrao cerebral do agente que est sendo administrado, pode-se facilmente titular a necessidade de halotano a ser
administrada atravs da medida da concentrao expirada do agente. Deste modo, a concentrao inspirada dever ser alterada a
fim de manter o equilbrio entre a presso parcial do gs e a concentrao no stio de efeito. Quando reduzimos a concentrao do
gs que est sendo administrado, o processo se inverte e o agente inalatrio comea a ser expirado atravs dos alvolos pelo
mesmo mecanismo de gradiente de presso do gs que diferente entre os diversos compartimentos.
O conceito de CAM provm desta teoria e descreve a concentrao alveolar, na qual 50% dos pacientes no se movimentam aps
um estmulo nociceptivo. A concentrao do agente no pode ser medida diretamente no seu stio efetor, tanto na anestesia



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inalatria como na anestesia venosa.
A induo com o propofol em bolus semelhante ao que ocorre com a anestesia inalatria. Quando o propofol administrado
atravs de uma veia perifrica, ele distribudo para os locais que recebem maior frao de dbito cardaco (crebro, corao,
fgado, etc.). Quando o agente alcana uma determinada concentrao no seu stio de ao (crebro), ocorre o efeito clnico
(induo da anestesia). Da mesma forma que com a anestesia inalatria, cria-se um gradiente de concentrao entre o crebro e o
sangue, deslocando a droga do local mais concentrado para o menos concentrado. A anestesia venosa com auxlio de bomba de
infuso alvo-controlada est pautada sobre a mesma teoria de administrao da droga no plasma e transferncia ao local de
efeito. Ao administrar-se 2,5 mg/kg de propofol em bolus EV, obtm-se a concentrao plasmtica entre 10 a 12 mcg/ml de
sangue, gerando um grande gradiente de concentrao. Este gradiente permite rpida induo da anestesia.
12

Quando se deseja alcanar a concentrao plasmtica de 4 mcg/ml, com o sistema alvo-controlado, a dose inicial de propofol
gerada pela bomba fica em torno de 1,9 mg/kg, determinando tempo de induo mais prolongado. Se o alvo for em torno de 10
mcg/ml, a dose inicial em bolus gerada pela bomba fica em torno de 2,5 mg/kg, proporcionando induo mais rpida. Assim como
na anestesia inalatria, preciso esperar que a droga seja transportada do compartimento central ou plasma para o local de ao
ou crebro.

CORRELAO ENTRE A CONCENTRAO PLASMTICA E EFEITOS DA INFUSO ALVO-CONTROLADA DE PROPOFOL
ASSOCIADO AOS OPIIDES

As concentraes plasmticas nas quais os opiides produzem efeito foram amplamente descritas na literatura. Atualmente pode-
se monitorizar a concentrao dentro do local efetor, no qual o paciente perde a conscincia durante a induo alvo-controlada de
propofol. Com base nestes dados monitoriza-se a recuperao que, via de regra, ocorre em concentraes no local efetor muito
prximas da induo, dependendo das drogas adjuvantes utilizadas (analgsicos).
Vuyk e col.,
13
em 1997, descreveram o sinergismo entre os opiides e o propofol, mostrando como obter a melhor resposta entre
estas associaes, com o menor tempo de recuperao (figura 2).



A concentrao no local efetor de fentanil descrita na figura 2 pode ser obtida em infuso manual da seguinte forma: 3 mcg/kg em
bolus, seguida de uma infuso contnua de 1,5 mcg/kg/h durante 30 minutos e, finalmente, de 1,3 mcg/kg/h por 120 minutos. Aps



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este perodo recomenda-se diminuir a dose de infuso para 0,7 mcg/kg/h.
Com o alfentanil, a concentrao no local efetor descrita na figura 2 pode ser obtida da seguinte forma: 25 mcg/kg em bolus,
seguida por uma infuso de 50 mcg/kg/h durante 30 minutos e, finalmente, de 30 mcg/kg/h.
Com o sufentanil, a concentrao no local efetor descrita na figura 2 pode ser obtida com
0,15 mcg/kg em bolus, seguida por uma infuso de 0,15 mcg/kg/h at o final.
Com o remifentanil, a concentrao no local efetor descrita na figura 2 pode ser obtida com a dose de 0,2 mcg/kg/min. No h
recomendao para o uso de remifentanil em bolus.



A figura 3 mostra a magnitude de concentraes plasmticas das drogas onde determinadas aes so obtidas. O fentanil tem
uma faixa de trabalho que varia entre 4 e 8 ng/ml de concentrao plasmtica. Quando a concentrao diminui para menos de 2
ng/ml, a maioria dos pacientes est apta a ventilar espontaneamente e, abaixo de 1,5 ng/ml, a analgesia conferida pequena.
Nesta tcnica, deve-se raciocinar em concentrao plasmtica necessria para obter o efeito desejado. semelhana da
anestesia inalatria, o plano da anestesia determinado por mltiplos da concentrao anestsica mnima e no por mililitro de
anestsico administrado.
A seguir sero apresentados exemplos de infuso de cada um dos opiides associados ao propofol.

INFUSO ALVO-CONTROLADA DE PROPOFOL ASSOCIADA AO FENTANIL

A meta inicial manter a concentrao plasmtica de fentanil entre 4 e 6 ng/ml. Utilizando-se o modelo descrito por Shafer
2
,
obtm-se esta concentrao infundindo fentanil em bolus de 3 mcg/kg, seguida de infuso contnua de 2,5 mcg/kg/h. A infuso
deve ser interrompida 45 minutos antes do trmino do procedimento, uma vez que o fentanil no apresenta perfil ideal para infuso
contnua. A concentrao de propofol deve ficar entre 3,4 e 3,6 mcg/ml (concentrao-alvo que dever ser mantida).
14,15,16

Quando a concentrao plasmtica de fentanil alcanar valor inferior a 2 ng/ml, o paciente estar apto a ventilar espontaneamente.

INFUSO ALVO-CONTROLADA DE PROPOFOL ASSOCIADA AO ALFENTANIL

Antes da introduo do remifentanil, o alfentanil foi o opiide mais freqentemente associado ao propofol por IAC.
17
Comparado
ao fentanil e sufentanil, o alfentanil apresenta incio de ao mais rpido (menor T
1/2
Ke0), melhor correlao entre efeito e
concentrao plasmtica e recuperao mais rpida
18
. Comparativamente ao remifentanil, apresenta menor custo e pode ser
adicionado, na mesma seringa do propofol, pois no h comprometimento da estabilidade desta mistura por at seis horas.
Por outro lado, o alfentanil apresenta a desvantagem de apresentar aumento acentuado na meia-vida contexto-dependente, aps
uma hora de infuso, estando associado a depresso respiratria tardia no ps-operatrio.
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A interao entre o propofol e o alfentanil no linear, ocorrendo de forma sinrgica para a supresso da resposta
hemodinmica/autonmica ao estmulo cirrgico, mas praticamente aditiva quanto sedao ou hipnose.
3,19

Quando infuses independentes so utilizadas, o alfentanil deve ser interrompido antes do final da infuso do propofol, para que o
paciente desperte mais rapidamente e com menos depresso respiratria.
17
Esta recomendao clnica pode ser justificada pela
diferena farmacocintica entre essas duas medicaes, pois aps trs horas de infuso a meia-vida sensvel ao contexto do
alfentanil chega a ser trs vezes mais longa do que a do propofol.
20

O fato de no estar comercialmente disponvel limita a aplicao da IAC de alfentanil; entretanto, os microcomputadores acoplados
s bombas de infuso ou os modelos mais recentes de bomba de infuso permitem programao farmacocintica para qualquer
medicamento.
Quanto perda da conscincia, a Cp50 e a Cp90 do propofol em IAC de 3,4 e 4,3 mcg/ml, respectivamente. A Cp50 a
concentrao em que 50% dos pacientes no se movem aps um estmulo nociceptivo. Utilizando-se IAC de propofol acima de 4,3
mcg/ml, a associao de alfentanil teria ao quase exclusivamente analgsica e quase nenhuma ao sedativa ou hipntica.
13

Para suplementar IAC de propofol de 4 mcg/ml para cirurgia de abdome inferior a Cp50 do alfentanil foi de 68 37 ng.ml.
21

Para cirurgias abdominais de grande porte, IAC de propofol/alfentanil permitiu alta mais rpida da recuperao do que IAC de
propofol/sufentanil, mas esse efeito no se deve apenas diferena na caracterstica farmacocintica desses opiides.
22

Em resumo, o uso de alfentanil para suplementar IAC de propofol apresenta a vantagem de ter menor custo quando comparadas
exclusivamente estas duas drogas. Por outro lado, o maior sinergismo ocorrido entre a associao de remifentanil e propofol pode
diminuir as necessidades de propofol mais acentuadamente do que com o alfentanil. O resultado final poder levar a um menor
custo total atravs da diminuio das doses de infuso de propofol. Entretanto, mais estudos sobre farmacoeconomia devem ser
realizados a fim de levantar o custo real do uso de cada droga com a tcnica proposta.

INFUSO ALVO-CONTROLADA DE PROPOFOL ASSOCIADA
AO SUFENTANIL

Embora a infuso alvo-controlada de sufentanil tambm no seja realidade em nosso meio, ela pode ser realizada atravs do uso
de modelos farmacocinticos que simulam a sua concentrao da mesma forma que foi descrito para o fentanil. A meta manter
uma concentrao plasmtica de sufentanil entre 0,1 e 0,2 ng/ml. Utilizando-se o modelo descrito por Bovill,
23
obtm-se estas
concentraes infundindo o sufentanil em bolus de 0,2 mcg/kg, seguido de infuso contnua de 0,2 mcg/kg/h. semelhana do
fentanil, a infuso deve ser interrompida 45 minutos antes do trmino do procedimento, uma vez que o volume de distribuio do
sufentanil elevado, podendo acumular em infuses mais prolongadas. O seu perfil de recuperao para cirurgias de at seis
horas melhor, quando comparado ao fentanil e alfentanil. Por outro lado, inferior ao do remifentanil. As concentraes de
propofol para se trabalhar dentro da janela teraputica devem ficar em torno de 3,3 mcg/ml, quando utilizado o propofol em IAC em
associao com o sufentanil. Quando as concentraes plasmticas de sufentanil forem inferiores a 0,1 ng/ml, o paciente estar
apto a ventilar espontaneamente.

INFUSO ALVO-CONTROLADA DE PROPOFOL ASSOCIADA
AO REMIFENTANIL

Quando planejamos infundir determinadas drogas devemos observar o sinergismo entre elas, as caractersticas individuais de
cada uma delas e como elas se comportam no organismo de acordo com duas premissas:
1. necessidades de nveis de bloqueio adequados intensidade do estmulo nociceptivo e
2. doenas concomitantes.
O sinergismo resultante da associao do remifentanil com o propofol superior aos demais opiides e hipnticos. Assim,
possvel uma diminuio acentuada na dose de ambos para a obteno de anestesia adequada.
A concentrao plasmtica onde ocorre o maior sinergismo de 2,8 mcg/ml para o propofol e de 6 ng/ml para o remifentanil
24
.
Estas concentraes so atingidas com infuso manual de 0,3 mcg/kg/min de remifentanil, diminuindo-se aps a induo para 0,2
mcg/kg/min. O tempo de despertar para esta associao varia em torno de dez minutos.
24
Se estas doses forem gradativamente
diminudas medida que chegamos perto do final do procedimento, possvel diminuir este tempo para menos de cinco minutos.
Na figura 4 est representada uma simulao da janela teraputica da associao de propofol e remifentanil (linha sombreada). A
linha vermelha a concentrao plasmtica de remifentanil e a linha verde a concentrao de remifentanil no local efetor.
Como o remifentanil tem curta durao de ao, a analgesia complementar deve ser antecipada com bloqueios anestsicos, bem
como infiltrao da ferida operatria associada a analgsicos e aos antiinflamatrios. Aproximadamente aps 10 a 20 minutos da
utilizao do remifentanil, a analgesia torna-se insuficiente, mesmo para procedimentos menores.




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A administrao rpida de propofol e remifentanil, na induo, pode causar alteraes hemodinmicas importantes, devendo,
portanto, proceder aumento gradual das concentraes, principalmente em pacientes com baixa reserva cardiovascular. Os efeitos
adversos mais comuns so a bradicardia e a hipotenso, que podero ser profundas em induo rpida ou uso de doses em bolus
de remifentanil.
25
H descrio na literatura de bradicardias e hipotenses intensas com a administrao de remifentanil em
bolus.
9


REFERNCIAS

1. Hemelrijak JV, Kissin I. Histria da anestesia venosa. White PF ed. Tratado de Anestesia Venosa. Porto Alegre, Artmed
editora; 2001.p.19-26.
2. Shafer SL, Siegel LC, Cooke JE, Scott JC. Testing computer-controlled infusion pumps by simulation. Anesthesiology,
1988;68:261-6.
3. Vinik HR, Bradley EL Jr, Kissin I. Triple anaesthetic combination: propofol-midazolam-alfentanil. Anaesth Analg, 1994; 78; 354-
358.
4. Servin FS. TCI compared with manually controlled infusion of propofol: a multicentre study. Anaesthesia, 1998;53:82-86.
5. Shafer SL. Target controlled infusions: advance or gimmick? Mori K, Ohmura A, Toyooka H et al. New Balanced Anesthesia.
Amsterdam, Elsevier Science; BV 1998.p.29-33.
6. Struys M, De Smet T, Depoorter B et al. Comparison of plasma compartment versus two methods for effect compartment -
controlled target-controlled infusion for propofol. Anesthesiology, 2000;92:399-406.
7. Neto GD. Anestsicos venosos em Anestesiologia Princpios e Tcnica. 2 ed. Artmed Manica J; 1997.p.271-293.
8. Glen JB. The development of Diprifusor: a TCI system for propofol. Anaesthesia, 1998;53(Suppl 1):13-21.
9. Minto CF, Schnider TW, Egan TD et al. Influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of
remifentanil. I. Model development. Anesthesiology, 1997;86:24-33.
10. Gepts E, Shafer SL, Camu F et al. Linearity of pharmacokinetics and model estimation of sufentanil. Anesthesiology,
1995;83(6):1194-1204.
11. Shafer SL, Varvel JR, Aziz N, Scott JC, Pharmacokinetics of fentanyl administered by computer-controlled infusion pump.
Anesthesiology, 1991;73:1091-102.
12. Wakeling HG, Zimmerman JB, Howell S et al. Targeting effect compartment or central compartment concentration of propofol.
Anesthesiology, 1999;90:92-97.
13. Vuyk J, Mertens MJ, Olofsen E et al. Propofol anesthesia and rational opioid selection. Anesthesiolgy, 1997;87:1549-1562.
14. Smith C, McEwan A, Jhaverhi R et al. The interaction of fentanil on the Cp50 of propofol for loss of consciousness and skin



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incision. Anesthesiology, 1994;81:820-828.
15. Vuyk J, Engbers FH, Burm AGL et al. Pharmacodynamic interaction between propofol and alfentanil when given for induction of
anesthesia. Anesthesiology, 1996;84;288-299.
16. Billard V, Moulla F, Bourgain JL et al. Hemodynamic response to induction and intubation. propofol/fentanyl interaction.
Anesthesiology,1994;81:
17. Padfield NL. Administration of intravenous anaesthesia/total intravenous anaesthesia. Padfield NL ed. Total Intravenous
Anaesthesia. Oxford, Butterworth-Heinemann; 2000.p.66-83.
18. Coda BA. Opioids. Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK ed. Clinical Anesthesia. Lippincott Williams & Wilkins 2001.
19. Pavlin DJ, Coda B, Shen DD et al. Effects of combining propofol and alfentanil on ventilation, analgesia, sedation, and emesis
in human volunteers. Anesthesthesiology, 1996;84:23-37.
20. Keifer J, Gass P. Context-sensitive half-time and anesthesia: how does theory match reality? Curr Opin Anaesthesiol,
1999;12:443-448.
21. Vuyk J, Toine L, Engbers FHM et al. The pharmacodynamic interaction of propofol and alfentanil during lower abdominal
surgery in women. Anesthesiology, 1995;83:8-22.
22. Sear JW. Recent advances and developments in the clinical use of iv opioids during the perioperative period. Br J Anaesth,
1998;81:38-50.
23. Bovill J. Targetting the effect site, on the study and practice of intravenous anaesthesia. Edited by Vuyk J, Engbers F, Groen-
Mulder S. Dordrecht, Kluwer Academic Publishers, 2000;17-26.
24. Vuyk J, Mertens MJ, Olofsen E et al. Propofol anesthesia and rational opioid selection. Anesthesiology, 1997;87:1549-1562.
25. Olivier P, Sirieix D, Dassier P, et al. Continuous infusion of remifentanil and target controlled infusion of propofol for patients
undergoing cardiac surgery: a new approach for scheduled early extubation. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2000;14:29-35.