REA Antimcrobianos

QUMICA FARMACUTICA II
Frmacos Antibiticos
Ano lectivo 2011/2012 Francisca Lopes
Sumrio
Qumica Farmacutica II 2011/2012 Francisca Lopes
- Introduo
- Frmacos antibacterianos
Agentes que inibem a sntese da parede bacteriana
(penicilinas e cefalosporinas)
Agentes que actuam na sntese proteica
Agentes que actuam na transcrio e replicao de cidos nucleicos
- Resistncia aos antibiticos e abordagens de Qumica Medicinal
Francisca Lopes
INTRODUO
Qumica Farmacutica II 2011/2012
Francisca Lopes
Introduo
Bactrias identificadas 1670s (microscpio)
ligao doena s no sec. XIX
Paul Erlich pai da quimioterapia (uso de qumicos para tratar a infeco)
Magic bullet (princpio da quimioterapia de Erlich) um composto que
poderia interferir com a proliferao dos microorganismos em concentraes
toleradas pelo hospedeiro (selectividade de aco)
1910 Erlich desenvolveu o primeiro frmaco antimicrobiano, completamente
sinttico o Salvarsan usado no tratamento da sifilis.
Introduo
Francisca Lopes Qumica Farmacutica II 2011/2012
Salvarsan usado at 1945 quando
foi substituido pela penicilina
Proflavina introduzido em 1934, usado
durante a 2 Guerra Mundial para
tratamento de feridas. Demasiado txico
para ser usado em infeces sistmicas.
Introduo
Protonsil, corante
Em 1935 descobriu-se que era
efectivo contra infeces, in vivo,
a estreptococos
Introduo
A penicilina foi descoberta em 1928 mas s comeou a ser utilizada nos
anos 1940s. Descoberta muito importante mas no era activa contra
todas as bactrias.
A estreptomicina foi descoberta em 1944. Alargou a gama de bactrias
que era possvel combater.
Actualmente existem muitos agentes antibacterianos disponveis e a maior
parte das doenas bacterianas esto controladas.
Aparecimento de bactrias resistentes aos antibiticos
Introduo
Mecanismos de aco antibacteriana
O grande sucesso dos agentes antibacterianos deve-se ao facto de eles
agirem selectivamente contra as clulas bacterianas.
Introduo
Mecanismos de aco antibacteriana
- Inibio do metabolismo celular
- Inibio da sntese da parede bacteriana
- Interaco com a membrana plasmtica
- Inibio da sntese proteica
- Inibio da transcrio e replicao de cidos nucleicos
Frmacos antibacterianos
Agentes que inibem a sntese da parede bacteriana
1928 Fleming descobriu actividade antibacteriana em fungos Penicillium
1938 Isolada utilizando mtodos suaves (liofilizao e cromatografia)
1941 1 ensaio clnico com extractos brutos (sucesso espectacular)
1944 Foi possvel tratar doentes (desembarque do dia D)
1945 Identificada a estrutura cristalogrfica
Penicilinas
Tm sido usados em clnica h mais de 50 anos e continuam a ser dos
antibiticos mais utilizados.
Produzidas com diferentes
meios de fermentao.
Mecanismo de aco
A parede celular das bactrias protege-as contra as condies ambientais
como variaes de pH, temperatura e presso osmtica.
A parede porosa, permite a entrada de gua mas evita que a clula possa
sofrer lise, e constituda por uma estrutura peptidoglicano.
O peptidoglicano consiste num esqueleto de sries paralelas de 2
tipos de acares (cido N-acetilmurmico e N-acetilglucosamina).
As cadeias peptdicas esto ligadas ao cido N-acetilmurmico e
ligam-se umas s outras originando uma estrutura em rede.
Mecanismo de aco
Estrutura do peptidoglicano
Esto envolvidas cerca de 30 enzimas na biossntese da parede celular.
A penicilina inibe o passo final que consiste na ligao cruzada entre as
cadeias peptdicas (transpeptidase).
Isto origina uma parede frgil que j no protege a bactria da lise celular.
Mecanismo de aco
A enzima est ligada superfcie externa da membrana celular
Inibio da transpeptidase
Inibio da transpeptidase
Tem sido proposto que a penicilina tem uma conformao semelhante
conformao adquirida pelo resduo D-Ala-D-Ala, e por isso se liga
enzima.
Esta seria tambm a explicao para a selectividade da penicilina.
semelhante s proteases de serina (quebra ligaes peptdicas
e no stio activo tem, um resduo de serina)
Resistncia penicilina
Sucesptibilidade varivel entre diferentes estirpes de bactrias.
1 - Barreiras fsicas
- Parede bacteriana mais espessa em Gram-positivas
- A transpeptidase localiza-se na superfcie externa da membrana bacteriana
- A parede bacteriana uma estrutura muito porosa
- A penicilina G tem boa actividade contra as bactrias Gram-positivas
- A membrana exterior possui porinas (funcionam como poros) que
permitem a passagem de H
2
O e molculas pequenas como a penicilina.
- As bactrias Gram-negativas tm uma membrana externa parede,
impermevel gua e a molculas polares
- Bactrias Gram-negativas geralmente so resistentes penicilina, mas
algumas so sucesptveis
2 - Presena de -lactamases
Mecanismo mais importante pelo qual as bactrias desenvolvem
resistncia penicilina
Enzima de serina (1000 molculas de penicilina / segundo)
3 - Concentraes altas de transpeptidase
A penicilina incapaz de inactivar todas as molculas de enzima presentes
4 - Diferentes afinidades da transpeptidase para a penicilina
5 - Efluxo da penicilina atravs da membrana exterior das
bactrias Gram-negativas
Relaes estrutura-actividade
Caracteristicas essenciais para actividade das penicilinas
Carboxilato livre
Lactama
Sistema biciclico
Amida
Estereoqumica cis
- O anel -lactama essencial.
- O cido carboxlico livre essencial. Normalmente as penicilinas so
administradas na forma de sais de sdio ou de potssio. Normalmente
o io carboxilato liga-se a um azoto ionizado da lisina no stio activo da
enzima
- O sistema biciclico importante. Confere uma maior tenso ao anel
da -lactama tornando a molcula mais activa (e mais instvel a
outros factores).
No essencial so toleradas poucas alteraes no ncleo da penicilina.
As variaes esto restringidas cadeia lateral amino-acilo.
- A estereoqumica do anel biciclico relativamente ao grupo amino-acilo
importante.
- O enxofre habitual mas no essencial.
- A cadeia amino-acilo essencial.
Sntese de derivados
Objectivo: melhorar estabilidade e actividade
A sntese da penicilina complexa e tem rendimentos baixos.
Recorre-se hemi-sntese usando o cido 6-aminopenicilnico
como intermdio.
Sntese de derivados
A sntese de anlogos pretende resolver problemas de :
- Sensibilidade a cidos
- Sensibilidade a -lactamases
- Espectro de aco estreito
Sensibilidade da penicilina a cidos
1 Tenso do sistema biciclico. Um anel de 4 membros fundido com um
anel de 5 membros (tenso torcional e angular).
A abertura do anel catalizada por cido alivia a tenso.
2 Um grupo carbonilo -lactama extremamente reactivo.
3 Influncia da cadeia lateral amino-acilo (participao do grupo vizinho).
Derivados resistentes a cido
S se pode alterar a cadeia lateral amino-acilo.
Diminuir a reactividade do grupo
N
S
O
Me
Me
CO
2
H
H
N
O
Grupo atractor
de electres
Diminui densidade
electrnica
Penicilina G
Penicilina V
Ampicilina
Resistentes a cido. Podem ser administradas oralmente
Sensibilidade da penicilina a -lactamases
O impedimento estreo bloqueia o acesso ao stio activo das -lactamases.
Uma cadeia lateral volumosa demais pode impedir a aco da transpeptidase.
Grupo
volumoso
Lactamase
N
S
O
Me
Me
CO
2
H
H
N
O
OMe
MeO
Meticilina
Resistente lactamase.
Sensvel a cido. Injectvel.
J no usada em clnica.
N
S
O
Me
Me
CO
2
H
H
N
O
O
N
R
R
Me
R = H Oxacilina
R = Cl Dicloxacilina
Resistentes lactamase
Activas por via oral
Grupo volumoso
electro-atractor
Penicilinas de largo espectro
Alteraes da cadeia lateral que podem aumentar a actividade das penicilinas.
- Grupos hidrofbicos (penicilina G) favorecem a actividade contra bactrias
Gram+, mas originam fraca actividade contra bactrias Gram-.
- Grupos hidroflicos tm pouco efeito ou diminuem a actividade sobre as
Gram+ mas levam a um aumento da actividade contra as Gram-.
Este aumento ser mais pronunciado se o grupo hidroflico estiver ligado
ao carbono da cadeia lateral.
- Resistente a cido devido ao grupo amina (atractor de electres) em .
- Sensvel s lactamases (ausncia de grupo volumoso para impedimento
estreo).
- Pouco absorvida no tracto gastro-intestinal (grupos amina e cido
carboxlico ionizados).
Pr-frmacos de ampicilina
- Pr-frmacos simples (-CH
3
) no so hidrolizados pelas esterases. O
esqueleto volumoso da penicilina impede o acesso da enzima.
- Os steres mascaram o cido carboxlico e melhoram a absoro do frmaco.
Hidrlise dos pr-frmacos
Largo espectro de aco
R =
carfecilina
R =
carbenicilina indanilo
Pr-frmacos
Melhor absoro oral
N
S
O
Me
Me
CO
2
H
H
N
O
NH
O
R
2
N
Ureidopenicilinas
- Nova classe de penicilinas de largo espectro.
- Geralmente tm melhores propriedades do que as carboxipenicilinas.
Cefalosporinas
- Activa contra bactrias Gram-positivas e Gram-negativas
- Mais resistente hidrlise cida e s -lactamases
- Isolada em 1948
- A estrura s foi estabelicida em 1961 (cristalografia de raios X)
- Menos potente que a penicilina
- Molcula com menos tenso. O anel da -lactama est fundido
com um anel de 6 membros.
N
O
H
N
O
S
CO
2
-
O
O
N
O
H
N
O
S
CO
2
-
R
Ser
OH
Enzima
R
Ser
O
Enzima
- Mecanismo de inibio da transpeptidase o mesmo que para
as penicilinas
- A menor tenso do sistema biciclico compensado, em termos de
reactividade, pela presena do grupo acetoxi que funciona como um
bom grupo abandonante no mecanismo de inibio.
Cefalosporina C
- O sistema biciclico importante
- O grupo carboxilato na posio 4 importante
possvel fazer modificaes:
- Na cadeia lateral 7-acilamino
- Na cadeia lateral 3-acetoximetilo
- Substituio extra no carbono 7
Sntese de derivados
Menos activo.
O lcool pior grupo abandonante.
Uma das cefalosporinas de
1 gerao mais utilizada
- O grupo piridinio metabolicamente mais estvel.
- Bom grupo abandonante.
- A cefaloridina solvel em gua, mas pouco absorvida por via oral.
Injectada.
- Isolada de uma cultura de Streptomyces clavuligerus. Cefalosporina de
2 gerao.
- Espectro de aco mais largo que a maioria das cefalosporinas
de 1 gerao, devido maior resistncia s -lactamases.
Possivelmente devido a impedimento estreo (grupo 7-metoxi)
- Metabolicamente estvel s esterases (NH
2
)
- O grupo metoximina na posio da cadeia lateral acilo, aumenta
significativamente a estabilidade contra -lactamases.
Agentes que actuam na sntese proteica
Aminoglicosidos
So constitudos por carbo-hidratos com grupos amina bsicos.
Agentes antibacterianos de origem natural.
Uma ou duas unidades de amino-acares esto ligados a uma
unidade de acar central.
O
HOH
2
C
HO
HO
O
NHMe
O
O
CHO
HO
HO
NH
NH
OH
OH
NH
2
HN
H
2
N
HN
Estreptidina
Estreptose
N-Metilglucosamina
Estreptomicina
Descoberta em 1944 a partir de micro-organismos do solo.
Inicialmente muito usada no tratamento da tuberculose.
Desenvolvimento rpido de resistncia.
Gentamicina
Administrada por via intravenosa para tratar, principalmente, infeces
urinrias e pneumonia.
Descoberta posteriormente
- A pH fisiolgico as aminas bsicas esto protonadas
- Devido polaridade no so absorvidos no tracto gastro-intestinal
Mecanismo de aco
- Inibem a sntese proteica por ligao aos ribossomas
- Selectividade: diferenas estruturais nos ribossomas e diferentes
velocidades de difuso atravs das barreiras celulares
(bactrias vs mamferos)
- Importante para a maneira como so absorvidos atravs da membrana
exterior das bactrias Gram-negativas
- Interagem com vrios grupos negativos da membrana (polissacridos,
fosfolpidos e protenas)
- Originam poros atravs dos quais os frmacos podem passar
Mecanismo de aco
- Algumas bactrias desenvolveram resistncia aos aminoglicosidos,
principalmente devido a enzimas que catalizam O-fosforilaes ou
N-acilaes.
- Alteraes no ribossoma. Ligao menos forte do frmaco
Desenvolvimento de resistncia
- Mecanismos de uptake menos eficientes
Francisca Lopes
Agentes que actuam na transcrio e replicao
de cidos nucleicos
Quinolonas e fluoroquinolonas
- Pouco txicos
- Espectros de aco alargados
- Bem absorvidos por via oral
- Boa distribuio
- Tempos de semi-vida longos
N N
CO
2
H
O
cido nalidixico
Sintetisado em 1962
Activo contra Gram -
Enoxacina
Sintetisada em 1980
Activa contra Gram e Gram +
Fluor em C6 aumenta o uptake
e a actividade
Francisca Lopes
N N
CO
2
H
O
F
HN
Ciprofloxacina
O ciclopropilo em C1 aumenta mais o espectro de aco.
A substituio do azoto na posio 8 por carbono aumenta biodisponibilidade.
Considerado o agente antibacteriano, de largo espectro, mais activo no
mercado.
A resistncia s fluoroquinolonas desenvolve-se lentamente e devida
principalmente a mecanismos de efluxo.
- Inibem a DNA girase (topoisomerase II)
- Inibem a replicao e a transcrio do DNA
- 1000x mais activo em bactrias do que em mamferos
Mecanismo de aco
Farmacforo minimo
(anel 4-piridona com o
grupo c. carboxlico)
Fluor aumenta lipofilia (facilita entrada nas clulas, actividade)
Piperazina alarga espectro de aco
X substituindo N por CH aumenta biodisponibilidade
A introduo do ciclopropilo em N1 alarga mais o espectro de aco
Resistncia das bactrias aos antibiticos
- 60% se S. pneumoniae resistentes s -lactamas
- 60% S. aureus resistentes meticilina (penicilina)
- Algumas estirpes de Enterococcus faecalis (inf. urinrias, feridas)
so resistentes a todos os antibiticos conhecidos e so intratveis.
Se a resistncia aos antibiticos continuar, a Medicina pode voltar
situao dos anos 30 do sculo 20.
Quanto mais til um antibitico for, mais utilizado ser e maior ser a
probabilidade das bactrias desenvolverem resistncia
As penicilinas iniciais foram largamente utilizadas em medicina
humana mas tambm em medicina veterinria (usadas na
alimentao para aumentar o peso dos animais) e isto fez com
que as bactrias desenvolvessem resistncia a estes antibiticos.
Nalguns pases africanos, em que estes antibiticos no foram to
utilizados, as bactrias ainda so sensveis penicilina V e G.
Desafio para o Qumico Medicinal. Importante continuar a desenhar
novos agentes antibacterianos.
Abordagens possveis
- Identificao de potenciais novos alvos. A melhor compreenso, a nvel
molecular, dos processos bioqumicos dos agentes infecciosos pode levar
identificao de novos alvos teraputicos.
- O desenvolvimento de resistncia mais dificil para frmacos
que possam ter mais que um modo de aco. O sucesso mais
provvel desenhando frmacos que actuem simultaneamente em
diferentes alvos
- Modificao estrutural dos antibiticos de maneira a ultrapassar a
resistncia.
O
O
O
HO
NH
2
OH
HO
NH
2
NH
2
O
OH
NH
2
OH
OH
HO
O
O
O
O
NH
2
OH
HO
NH
2
NH
2
O
OH
NH
2
OH
OH
HO
P
HO
HO
O
Fosforilao
Canamicina
Inactivo
Exemplos
Sntese de anlogos activos
Anlogo
activo
Sntese de molculas com mecanismo de auto-destruio
Uma parte dos antibiticos usados em medicina ou veterinria so excretados
intactos, o que faz com que as bactrias do meio ambiente contactem com
concentraes elevadas destes compostos e desenvolvam resistncia.
N
O
H
N
O
NH
S
CO
2
-
O
O
HN
O
O
NO
2
O-Nitrobenzilcarbamato, protector
da hidrazina, sucestivel luz
Quando o antibitico excretado e exposto luz, o grupo protector
eliminado e a hidrazina reage com o anel da -lactama tornando
a molcula inactiva.
N
O
H
N
O
NH
S
CO
2
-
O
O
HN
O
O
NO
2
Luz
N
O
H
N
O
HN
S
CO
2
-
O
O
NH
2
N
S
CO
2
-
NH
HN
HN
O
PhH
2
C
O
Inactivo
Bibliografia
2 - Burgers Medicinal Chemistry and Drug Discovery
6
th
Edition, Volume 5: Therapeutic Agents
New York: John Wiley & Sons, INC., 2003
1 Patrick G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry
4th ed. Oxford
Oxford University Press, 2009

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