1 CLASSIFICAO DAS ANEMIAS Definio fisiolgica Hipxia tecidual decorrente da diminuio da capacidade de transporte do oxignio pelo sangue REDUO NA MASSA DE ERITRCITOS CIRCULANTES Hemoglobina no funcionante.
Critrios para diagnstico laboratorial da Anemia Definio Laboratorial Eritrcitos (milhes/L) Hematcrito (%) Hemoglobina (g/dL) Critrio da OMS (1968): Diminuio da Hemoglobina - HOMENS < 13 g/dL - MULHERES < 12 g/dL - Gestantes e crianas < 11g/dL
Classificao Fisiopatolgica 1) Problemas na produo de eritrcitos Por deficincia de nutrientes essenciais eritropoese Deficincia de ferro Deficincia de vitamina B12 Deficincia de cido flico Por condies que pertubem a eritropoese Infeces Aplasias
2) Aumento da destruio dos eritrcitos Anemias hemolticas por mecanismos intracorpusculares: Hemoglobinopatias Defeitos na membrana do eritrcito Defeitos enzimticos Anemias hemolticas por mecanismos extracorpusculares: Anticorpos na membrana do eritrcito Agentes infecciosos (toxina bacteriana)
3) Perda sangunea: hemorragias
Classificao das Anemias Classificao Morfolgica (VCM e HCM) 1) Anemia Normoctica e Normocrmica Perda sangunea Insuficincia da medula ssea Algumas Anemias Hemolticas 2) Anemia Microctica e Hipocrmica Anemia Ferropriva Sndromes Talassmicas Anemia da Doena Crnica 3) Anemia Macroctica e Normocrmica Anemia Megaloblstica Sndrome Mielodisplsica Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 2
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 3 Classificao CINTICA das Anemias NDICE DE PRODUO DE RETICULCITOS Contagem relativa: 0,5 a 2,0% Contagem absoluta: 25.000-75.000/L
IPR = Reticulcitos (%) x Hematcrito (%) tempo de maturao 45 (%)
Diagnstico de Anemias Histria do paciente (quando a anemia comeou, possibilidade de perda sangunea crnica, sintomas de distrbios cerebrais, circulatrios ou neurolgicos, tratamento prvio para anemia, utilizao de medicamentos, exposio a toxinas, histria diettica, histria familiar, origem racial...) Exame fsico (pele, fundo de olho, boca, abdome, linfonodos...) Avaliao laboratorial inicial: hemograma (eritrograma e esfregao sanguneo) e contagem de reticulcitos.
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 4 METABOLISMO DO FERRO FERRO Elemento essencial de vrios processos fisiolgicos do organismo, sendo um mineral vital para a homeostase celular; Pode ser encontrado na forma Ferrosa (Fe 2+ ) ou Frrica (Fe 3+ ) combinando-se com protenas de transporte ou de armazenamento, ou como componente de compostos heme e de metaloenzimas.
Deficincia: consequncias para todo o organismo, tendo a anemia a manifestao mais relevante. Excesso ou acmulo: nocivo aos tecidos. O Ferro livre promove formao de radicais livres que so txicos e lesam protenas, DNA e lipdeos. Aquisio de Ferro: dieta ou reciclagem de eritrcitos senescentes Absoro: regulada pela necessidade do organismo. Gravidez, puberdade, hemlise = maior absoro de Ferro Reciclagem: 25-30 mg/dia suficiente para manter a eritropoese Macrfagos do bao, MO, Fgado = Reconhecem alteraes bioqumicas nas hemcias senescentes fagocitam catabolismo intracelular (CO, Fe 2+ , bilirrubina). Fe2+ - estocado (Ferritrina) ou oxidado e transportado predominantemente para MO (eritropoese).
Absoro de Ferro Ferro da dieta: Ferro Hemnico e Ferro No Hemnico Ferro Hemnico: fontes animais Ferro No Hemnico: Forma inorgnica (Fe 3+ ) presente em vegetais, frutas, cereais, gema do ovo Absoro: Epitlio duodenal e jejuno proximal (entercito) Forma Ferrosa (Fe2+) Protenas envolvidas na absoro: Dcytb (citocromo b duodenal redutase): Converte Fe3+ em Fe2+ Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 5 DMT-1 ou Nramp2 (protena transportadora de metal divalente 1) Transporta o on Fe 2+ do lmen para o interior do entercito (membrana apical) HCP-1 (Protena transportadora do Heme 1): Internalizao do Heme (redistribuio membrana plasmtica citoplasma) Hemeoxigenase: Libera on Fe2+ da protoporfirina para o citoplasma
Absoro e Reserva de Ferro Reserva de Ferro Ferritina (apoferrina + Ferro): 450 kDa, hidrossolvel, composta por um centro de cristal de xido frrico nonidratado (Fe2O3 x 9 H2O) no interior de uma concha de apoferritina. Apoferritina: 24 subunidades arranjadas em 12 dmeros formando um dodecaedro. Os monmeros podem ser H ou L (forma principal de armazenamento maior avidez)
Ferritina Maior parte no citoplasma, restante em organelas Subunidade H (heavy): corao, eritrcitos, moncitos, linfcitos - atividade ferroxidase : Reao de Fenton Subunidade L (light): fgado, bao, placenta 1mg/L ferritina = 120 mg Fe estoque/kg de peso Mobilizao de Ferro da Ferritina: facilitada por agentes quelantes e redutores: cido ascrbico, glutation, cistena.
Reserva de Ferro O Ferro liberado da Ferritina pode tambm agregar-se em grumos. Esses grumos coalescem em um aglomerado dentro dos lisossomos recebendo a denominao de Hemossiderina. Hemossiderina - Forma degradada da ferritina, onde a concha proteca foi parcialmente desintegrada - Protena de armazenamento de Ferro, encontrada no interior de lisossomos, principalmente dos macrfagos, sobretudo em sobrecarga de ferro. insolvel (maior proporo ferro/protena) e se cora pelo azul da Prssia (Reao de Perls = hemossiderina corada pelo ferrocianeto de potssio). Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 6 Exportao de Ferro Sada de Ferro do entercito para o plasma Protenas envolvidas: FPT (Ferroportina) ou IREG1 (Iron regulated transporter protein 1): transporte do on Fe2+ do citoplasma pala o plasma (membrana basolateral) Hefaestina: oxida on Fe2+ em on Fe3+ Ceruplasmina presente no plasma tem mesma funo que Hefaestina HFE (protena da hemocromatose): interage com TfR e detecta o seu grau de saturao. Desta forma, sinaliza para o entercito se h maior ou menor necessidade de absoro de ferro na luz intestinal (HFE-TfR no citosol reduz o TfR na membrana).
Transporte de Ferro no Plasma Ferro (Fe3+) transportado no plasma pela Transferrina (Tf) Transferrina: glicoprotena 2-globulina, 80 kDa, sintetizada no fgado, com dois domnios homlogos para o on frrico (apotransferrina = Tf desprovida de Ferro). Transferrina: solubiliza o ferro, atenua sua reatividade e facilita sua liberao para as clulas. A Tf plasmtica tem a capacidade de transportar at 12 mg de ferro, contudo, em geral, apenas 30% da Tf est saturada (mono ou difrrica).
Um produto da clivagem do TfR tecidual circula no plasma na forma solvel (sTfR). Esta protelise ainda no foi bem elucidada. Esta forma solvel (sTfR) reflete a massa de TfR celular (80% linhagem eritride da medula): Hipoplasia eritride (aplasia e insuficincia renal) nveis reduzidos de sTfR Hiperplasia eritride (hemlise) nveis elevados de sTfR
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 7 Catabolismo das hemcias e reaproveitamento do ferro (Fonte importante de Ferro para manter a eritropoese)
Transporte de Ferro na Mitocndria O Ferro transportado atravs da membrana mitocondrial por mecanismos ainda no esclarecido. Aps este transporte, a frataxina regula a utilizao do ferro, destinando-o sntese do heme ou gerando cluster Fe-S, prevenindo a formao de radicais livres. A cadeia respiratria converte Fe3+ em Fe2
O on Fe2+, nica forma reconhecida pela ferroquelatase, incorporado ao anel pirrlico para formar o heme.
Homeostase do Ferro REGULAO GNICA Sistema regulador IRE/IRP Clula capaz de regular a utilizao de seu prprio Ferro (regulao intracelular) IRP (iron regulatory protein) age como sensor celular do Fe IRP liga-se a IRE (iron regulatory elements) presentes no RNAm (30 nucleotdeos) Formao de complexos IRE/IRP - Regio 5UTR inibe traduo - Regio 3UTR previne degradao do mRNA Catabolismo intracelular do heme no M (CO, Fe 2+ ,bilirrubina) Fe = armazenado como Ferritina ou exportado para a medula Ceruloplasmina Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 8
Regulao Intracelular
Regulao Sistmica Saturao da Tf : O maior indicador sistmico da homeostase de Ferro Determinada pela quantidade de Ferro: - Absorvida do intestino - Reciclada por macrfagos a partir de hemcias senescentes - Utilizada na eritropoese Tf difrrica afeta expresso de hepcidina
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 9 Regulao Sistmica: Hepcidina Controle do equilbrio do ferro depende da comunicao entre locais de absoro, utilizao e estoque. Esta comunicao feita pela Hepcidina. Hepcidina: sintetizada na forma de propolipetdeo (84aa) produzida pelos hepatcitos, mas sua forma ativa um peptdeo de 25 aa (HAMP peptdeo antimicrobial da hepcidina) que possui atividade antimicrobiana (rompe membrana de microorganismos) e restringe a disponibilidade do ferro (regulador negativo). A concentrao de hepcidina regula negativamente: - A absoro intestinal de Ferro - A liberao de Ferro pelos entercitos e macrfagos
A ferroportina o receptor da Hepcidina. Desta forma, o complexo ferroportina- hepcidina internalizado na membrana basolateral dos macrfagos e entercitos, degradando a ferroportina e bloqueando a liberao de ferro da clula, resultando em menor disponibilidade para os eritroblastos. Alm disso, a hepcidina inibe a transcrio de DMT-1 nos entercitos, inibindo a absoro de ferro. Citocinas pr inflamatrias (sobretudo a IL-6) induzem a transcrio do HAMP (peptdeo antimicrobial da hepcidina). O HAMP tambm ativado pelas BMP (protenas morfogenticas da medula), as quais regulam proliferao, diferenciao, apoptose e migrao tecidual.
Outras protenas como TfR2, HFE e hemojuvelina (HJV) tambm controlam a sntese da hepcidina nos hepatcitos.
Ao da hepcidina no metabolismo do ferro. Ao formar o complexo com a ferroportina leva sua degradao. No entercito, o ferro no transportado para o exterior da clula, e a absoro inibida (figura esquerda). No macrfago, o ferro fica acumulado no seu interior, diminuindo o ferro disponvel para a eritropoiese (figura direita). Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 10
ASPECTOS IMPORTANTES DO METABOLISMO DO FERRO Avaliao Laboratorial Hemograma Ferro srico sTfR Ferritina srica Transferrina srica Capacidade Total de Ligao de Ferro ou capacidade ferropxica total (TIBC): TIBC: mede a quantidade de ferro que a Tf pode carregar quando totalmente saturada (poro total de ferro que pode se ligar a
UIBC: mede a quantidade de ferro que no se ligou Tf quando um excesso de ferro foi adicionado ao soro (capacidade de reserva de Tf em se ligar ao Ferro). TIBC = UIBC + Ferro srico
O TIBC = Ferro srico + Capacidade latente de fixao do ferro. O TIBC traduz qual a capacidade que a massa total de transferrina srica tem de abarcar ferro. O TIBC est elevado em toda situao em que h aumento da transferrina srica Mutaes na Ferroportina e HFE: Hemocromatose (Acmulo de Ferro no organismo e contnua absoro) Mutaes na DMT-1: Anemia hipocrmica e microcticas Carncia de Ferro/hipxia induz: Maior absoro de ferro; HCP-1 redistribuda na membrana plasmtica e no no citoplasma facilitando captao do heme e evitando que este seja eliminado pelo peristaltismo intestinal Maior expresso de ferroportina (FPT) Reduz expresso de hepcidina Alteraes do metabolismo do ferro na ADC. Papel dos mediadores inflamatrios e do sistema imune nos distrbios do ferro levando reteno do ferro dentro dos macrfagos e limitando a sua disponibilidade para as clulas eritrides Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 11 ANEMIA FERROPRIVA
A causa bsica da deficincia de ferro o desequilbrio entre as quantidades ingeridas e o consumo e/ou as perdas, que ocorrem por diversas vias, resultando no esgotamento das reservas de ferro do organismo; O tempo necessrio para que ocorra a carncia e se manifeste na forma de anemia depende de numerosos fatores, os mais importantes so a magnitude dos depsitos e o grau de desequilbrio; A anemia uma manifestao tardia e insidiosa da carncia, que surge quando as reservas orgnicas esgotam-se em virtude do balano negativo.
Causas Anemia Microctica e Hipocrmica Carncia nutricional Menor ingesto de ferro Menor absoro intestinal Acloridria / Cirurgia gstrica / Taninos (banana)/ Fitatos Problemas no transporte de ferro - Ausncia congnita de transferrina.
Aumento da perda de ferro - Sangramento gastrointestinal (parasitoses, hemorridas, gastrite atrfica auto-imune, diverticulose, infeco por Helicobacter pylori) - Perda menstrual: hiperfluxo menstrual (menorragia, metrorragia) - Outras causas (doena celaca, hemlise crnica por vlvula cardaca, doaes de sangue) Aumento das necessidades fisiolgicas - Infncia, gravidez e lactao
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 12 Sinais e Sintomas Clnicos Cansao, sonolncia, baixo desempenho Cefalia, tontura, zumbido no ouvido, alterao da viso Pele e mucosa: palidez Boca: estomatite angular (fissuras ou lceras no cantos da boca) Lngua: glossite atrfica (atrofia do epitlio da lngua), fissuras Unhas: coilonquia (unhas cncavas, sulcadas e quebradias) Formigamento das mos e ps Sintomas gstricos: gastrite crnica, disfagia, geofagia, pica
Estdios da Deficincia de Ferro A deficincia de ferro, geralmente, desenvolve-se de maneira lenta e progressiva e, didaticamente, pode ser dividida em trs estdios de desenvolvimento: Depleo dos estoques de ferro / Deficincia de Ferro Pr-latente Eritropoese deficiente em ferro / Deficincia Latente de Ferro Anemia ferropriva
Sequncia de eventos no desenvolvimento da Anemia Ferropriva 1 Estgio- Depleo de Ferro (Deficincia de Ferro Pr-latente) Reduo da reserva de ferro (fgado, bao e medula ssea) Ferro de transporte normal Sntese de Hemoglobina normal 2 Estgio - Deficincia Latente de Ferro/Eritropoese com def. de Fe Reduo da reserva de ferro no fgado, bao e medula ssea Reduo do ferro de transporte Sntese de Hemoglobina normal 3 Estgio - Anemia Ferropriva Reduo da reserva de ferro do fgado, bao e medula ssea Reduo do ferro de transporte Reduo da sntese de hemoglobina
1 Estgio - Depleo de Ferro Perda de sangue ou necessidade excedente absoro (equilbrio negativo de ferro) Ferro mobilizado dos estoques Estoques de ferro diminuem Ferritina srica diminui Absoro de ferro aumenta, mas TIBC ainda normal (capacidade total de ligao ao ferro srico).
2 Estgio - Deficincia Latente de Ferro/Eritropoese com deficincia de Ferro Estoques de ferro consumidos Concentrao de ferro srico diminui Saturao de transferrina cai abaixo de 15% Falta ferro para sntese do heme: aumenta a protoporfirina das clulas vermelhas.
3 Estgio - Anemia Ferropriva detectada anemia: inicialmente normoctica e normocrmica gradualmente torna-se microctica e hipocrmica
(Carncia de ferro esgotamento dos estoques de ferro oferta insuficiente de ferro para a MO sntese reduzida do heme produo reduzida de hemoglobina anemia microctica e hipocrmica) Anemia por deficincia de ferro. (a) Coilonquia: unhas tpicas em colher. (b) Queilose angular: fissuras e ulcerao no canto da boca. Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 13 Diagnstico Laboratorial Hemograma Fase Inicial Esfregao sanguneo: hemcias normocticas e normocrmicas Eritrograma: normal Fases mais avanadas Esfregao sanguneo: microcitose, hipocromia, poiquilocitose (eliptcitos, dacricitos) Eritrograma: E, Hb (<10g/dl), Ht, VCM, HCM, CHCM diminudos Reticulcitos: diminudo (exceto para terapia com ferro)
Medula Fase Inicial Hiperplasia eritride Fases mais avanadas Eritropoese ineficaz (eritroblastos menores e deficientes de hemoglobina) Colorao para ferro na MO: estoques ausentes.
Ferro srico: diminudo (VN: 49 a 151 g/dl) TIBC: aumentado (VN: 242 a 359 g/dl) Saturao da transferrina: diminudo (VN: 20 a 50%) ST= Fe srico TIBC
ST< 16% eritropoese deficiente de ferro
Ferritina srica: diminuda (VN: 10 a 200 ng/ml) Porfirina eritrocitria
1 Estgio - Depleo de Ferro Reduo da reserva de ferro - Ferritina: diminuda Ferro de transporte normal - Ferro srico: normal - TIBC: normal - Saturao Tf: normal Sntese de Hemoglobina normal - Hb: normal - VCM, HCM, CHCM: normais
2 Estgio - Deficincia Latente de Ferro/Eritropoese com deficincia de Fe Reduo da reserva de ferro - Ferritina: diminuda Reduo do ferro de transporte - Ferro srico: diminudo - TIBC: aumentada - Saturao Tf: diminuda Sntese de Hemoglobina normal - Hb: normal - VCM, HCM, CHCM: normais - RDW
3 Estgio - Anemia Ferropriva Reduo da reserva de ferro - Ferritina: diminuda Reduo do ferro de transporte - Ferro srico: diminudo - TIBC: aumentada - Saturao Tf: diminuda Reduo da sntese de hemoglobina - Hb: diminuda - VCM: diminudo Microcitose - HCM e CHCM: diminudos Hipocromia - RDW CONTAGEM DE RETICULCITOS -Diminuda ou normal
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 14 Desenvolvimento da Anemia Ferropriva
Distenso sangnea de paciente com anemia ferropriva, mostrando anisocitose, pecilocitose (incluindo eliptcitos), hipocromia e microcitose. A contagem sangnea foi CE: 4,22 x M/L, Hb: 7,0g /dL, Hct: 29%.VCM: 67 fL, HCM: 16,6 pg, CHCM: 24,5 g /dL. Anemia microctica e hipocrmica com aumento do RDW. Note pequeno linfcito no campo em comparao com o tamanho das hemcias. Distenso de sangue perifrico em anemia grave por deficincia de ferro. As clulas so microcticas e hipocrmicas. Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 15
Histogramas de anemia ferropnica em tratamento, separadas e superpostas Esfregao de MO na AF. Mostrando eritroblastos com assincronismo na maturao do citoplasma A B Avaliao do ferro na medula ssea: fragmento de medula corado para ferro pela reao de Perls a) Medula Normal b) Anemia Ferropriva Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 16
Tratamento da Anemia Ferropriva Ferroterapia Via oral: Sulfato ferroso Via parenteral: IM ou IV Indicada para pacientes com m absoro ou intolerncia ao tratamento via oral Risco de anafilaxia Acompanhamento Aumento de reticulcitos aps 3-4 dias Pico reticulocitrio aps 7 a 10 dias Aumento da hemoglobina aps 2 a 3 semanas Normalizao da ferritina aps 4 a 6 meses
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 17 Condies Associadas Auto Imune Artrite reumatide Lupus eritematoso sistmico e doenas do tecido conjuntivo Doena de Crohn Infeces (agudas ou crnicas) Virais (inclusive HIV, parvovrus B19) Bacterianas (tuberculose, endocardite bacteriana subaguda) Parasitrias Fngicas Neoplasias Hematolgicas (Linfoma, Mieloma Mltiplo) Tumores slidos
ANEMIA DA DOENA CRNICA Anemia de Doena Crnica uma sndrome clnica que se caracteriza pelo desenvolvimento de anemia em pacientes que apresentam doenas infecciosas crnicas, inflamatrias ou neoplsicas. A ADC a anemia mais comum em pacientes hospitalizados e, em geral, incide em indivduos com patologias inflamatrias crnicas devido aos elevados nveis de citocinas inflamatrias, que interferem na utilizao da eritropoetina e no metabolismo do ferro. Associada a processos infecciosos, inflamatrios e neoplsicos que persistem por tempo superior a 1 ou 2 meses: Anemia da Inflamao.
Essa sndrome tem como aspecto peculiar a presena de anemia associada diminuio da concentrao do ferro srico e da capacidade total de ligao do ferro, embora a quantidade do ferro medular seja normal ou aumentada. Vrios mecanismos envolvidos na etiopatogenia da ADC, os trs principais so: Diminuio da sobrevida das hemcias, Resposta medular inadequada frente anemia e distrbio do metabolismo do ferro. A ADC compreende uma das alteraes de um complexo de respostas metablicas frente estimulao do sistema imunolgico celular. Esta resposta inicia-se com a ativao dos macrfagos e a elaborao e secreo de citocinas. Tem sido cada vez mais evidente a participao central dos moncitos e macrfagos na patognese da ADC.
Alteraes mediadas por citocinas: Reteno de ferro nas clulas do SRE. Inibio da eritropoese Reduo da vida mdia dos eritrcitos
A anemia da inflamao uma anemia imuno mediada. Sabe-se que citocinas e clulas do sistema reticuloendotelial (SRE) induzem alteraes que potencialmente interferem em diferentes vias da eritropoese, levando tais como: Bloqueio na mobilizao do Fe de estoque do SRE: provavelmente o mecanismo etiolgico mais evidente da Anemia da Inflamao (AI). A hipoferremia na presena de estoque de Fe normal ou aumentado a alterao caracterstica da AI e que, frequentemente, utilizada no diagnstico dessa condio. Alterao na diferenciao e proliferao dos precursores eritrides (BFU-E e CFU-E): observa- se um bloqueio devido ao efeito inibitrio de diversas citocinas, em especial: interferon -, - e - , TNF- e interleucina-1 (IL-1). O mecanismo relacionado parece ser a induo de apoptose, entretanto, as citocinas tambm exercem um efeito txico direto nas clulas progenitoras por induzirem a formao de radicais livres. Diminuio da produo e da ao da eritropoetina (Epo): trabalhos in vitro demonstraram que a resposta da MO Epo inadequada para o grau de anemia, provavelmente por ao da IL-1, TNF- , e fator de crescimento tecidual- (TGF-), entre outras citocinas. Alm disso, o aumento da produo de citocinas pr-inflamatrias interfere na regulao da expresso do gene da Epo, resultando em uma resposta diminuda na produo de Epo em relao ao estmulo anmico. Sobrevida eritrocitria diminuda: o aumento da eritrofagocitose que ocorre durante o processo inflamatrio provavelmente fator contribuinte na hemlise. Alm disso, sabe-se que citocinas e radicais livres podem causar dano direto ao eritrcito.
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 18
Diagnstico Laboratorial da Anemia da Doena Crnica Eritrograma Anemia discreta geralmente normoctica-normocrmica pode ser microctica hipocrmica Perfil de Ferro Ferro srico: diminudo TIBC: Diminuda ou normal Saturao da transferrina: Diminuda Ferritina: Normal ou aumentada
Alteraes do metabolismo do ferro na ADC. Papel dos mediadores inflamatrios e do sistema imune nos distrbios do ferro levando reteno do ferro dentro dos macrfagos e limitando a sua disponibilidade para as clulas eritrides. Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 19 ANEMIAS MICROCTICAS DEFICINCIA NA SNTESE DA HEMOGLOBINA: Anemia Sideroblstica
METABOLISMO DO FERRO Balano negativo de ferro: Anemia Ferropriva Utilizao inadequada: Anemia da Doena Crnica SNTESE DE CADEIAS GLOBNICAS Talassemias alfa e beta SNTESE DO GRUPO HEME Anemia Siderobstica
ANEMIAS SIDEROBLSTICAS A anemia sideroblstica um grupo heterogneo de desordens com duas caractersticas em comum: presena de sideroblastos em anel na medula ssea e biossntese do heme prejudicada. Ocorre eritropoese ineficaz com acmulo de ferro medular e anemia hipocrmica concomitante, hiperferremia, saturao quase total da transferrina, sideroblastos em anel devido distribuio das mitocndrias na regio perinuclear das clulas em desenvolvimento.
Acmulo de Ferro na Mitocndria FORMAS HEREDITRIAS: mutaes nas enzimas que participam na sntese da protoporfirina ferro no incorporado protoporfirina formao do sideroblasto em anel. FORMAS ADQUIRIDAS: mutaes em componentes da cadeia respiratria mitocondrial levam a um defeito na reduo do Fe 3+ em Fe 2+ acmulo de Fe 3+ e no incorporao do Fe protoporfirina.
Causas da Anemia Sideroblstica Hereditria (rara) Adquirida Anemia Refratria com sideroblastos Neoplasias e Sndromes mieloproliferativas Adquirida reversvel Alcoolismo Drogas Isoniazida Cloranfenicol
Diagnstico Laboratorial Eritrograma: anemia discreta grave Sidercitos: corpsculo de Pappenheimer Ferro srico: aumentado TIBC: normal ou diminuda Saturao de transferrina: aumentada Ferritina: aumentada Ferro Medular: aumentado com sideroblastos em anel
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 20
Sideroblastos em anel corado com azul da Prssia A B
C D A e B Esfregao sanguneo de pacientes com anemia sideroblstica leve e grave. C - Esfregao de MO (colorao com azul da Prssia) com sideroblastos em anel. D - Sidercitos. Esquema da Classificao Morfolgica das Anemias Microcticas/Hipocrmicas Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 21 ANEMIA MEGALOBLSTICA Classificao morfolgica: Anemia Macroctica e Normocrmica Classificao fisiopatolgica: Anemia Carencial por deficincia de substncias essenciais eritropoese.
Definio: anemia causada pela deficincia de vitamina B12 e/ou cido flico (indispensveis para a sntese da base nitrogenada TIMINA).
Consequncias: distrbios na proliferao e maturao celular. Falha na sntese de DNA: duplicao do DNA bloqueada (retardo na diviso celular e defeitos no reparo de DNA). Sntese de RNA no alterada: produo normal de protenas (timidina no necessrio para sua sntese, no h, portanto, reduo da formao de protenas citoplasmticas e do crescimento celular). Maturao citoplasmtica precede maturao nuclear: clula em estado de crescimento desequilibrado.
Distrbios da Multiplicao Celular - Devido lentido da diviso celular na fase S do ciclo celular, h um aumento no nmero de clulas com quantidades de DNA entre o diplide e o tetraplide. - Morfologicamente estas clulas , em especial os eritroblastos, exibem um ncleo e cromatina imatura finamente pontilhada, enquanto o RNA no alterado continua a produzir citoplasmticas , resultando clulas grandes com citoplasma maduro e de grande volume.
Achados Laboratoriais Medula ssea (MO): megaloblastos Sangue perifrico (SP): hemcias macrocticas Resultados Alteraes morfolgicas levam a duas situaes: Destruio intramedular dos megaloblastos: eritropoese ineficaz. Clulas de tamanho avantajado e com outras anormalidades morfolgicas na MO e no SP. Obs: As alteraes se estendem tambm s outras linhagens hematopoticas (leuccitos e plaquetas)
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 22
Vitamina B12 (Cobalamina) Fonte: protena animal (carnes e laticnios) Necessidade diria: 2 a 3 g Perda diria: 1 a 2 g (urina e fezes) Orgo de armazenamento: fgado (2 a 3 mg) Absoro: leo terminal (pH neutro) Transporte: transcobalamina
* A vitamina B12, ligada ao fator intrnseco (glicoprotena produzida pelas clulas parietais da mucosa gstrica), absorvida pela associao do fator intrnseco a receptores da membrana das clulas da mucosa do leo terminal.
Funo Bioqumica A vitamina B 12 uma coenzima de duas reaes bioqumicas: Na 1, como , cofator da metionina-sintase, a enzima resposnsvel pela METIL-B 12 metilao da homocistena em metionina usando Metiltetraidrofolato (Metil-B 12 ) como doador de metila. Na 2, como , auxilia na converso de DESOXIADENOSIL B12 (Ado-B 12 ) Metilmalonil-Coenzima A (CoA) em Succinil CoA. As dosagens sricas de homocistena e cido metilmalnico so usados como testes para deficiencia de Vitamina B 12 .
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 23 Deficincia de Vitamina B12 Causas Menor ingesto: vegetarianos radicais M absoro: gstrica (problemas estomacais como gastrite atrfica e gastrectomias), intestinal (doenas intestinais como diverticulite e remoo de segmentos do intestino
Anemia Perniciosa uma doena decorrente da carncia da Vit. B 12 , quando deixa de ser absorvida por falta de produo de Fator Intrnseco pela mucosa gstrica, consequentemente m absoro de Vitamina B 12
Doenca de natureza provavelmente imunolgica, em que ocorre atrofia e inflamao crnica da mucosa gstrica (gastrite atrfica), levando ausncia de FI e da secreo do cido clordrico, com consequente m absoro da Vit. B 12
o tipo mais comum da carncia de Vit. B12 Teste de Schilling avalia indiretamente a absoro de B 12 , e consiste na ingesto oral da Vit. B 12 marcada, seguida de uma dose macia de Vit. B 12 injetvel no marcada para saturao do organismo, facilitando que a Vit. B 12 marcada, uma vez absorvida, seja em parte excretada na urina.
Sinais e Sintomas Clnicos da Anemia Megaloblstica Cansao, fraqueza, sonolncia, baixo desempenho Palidez: aspecto amarelo-limo Boca: estomatite angular (fissuras ou lceras nos cantos da boca) Lngua: glossite de Hunter (proliferao de desordenada das clulas epiteliais da lngua ocasionando um aspecto espesso e uma lngua sensvel a alimentos cidos e quentes). Sinais neurolgicos: formigamento dos membros tontura, insegurana da mancha, sensibilidade alterada, fora reduzida (degenerao subaguda associada da medula espinhal) Bao palpvel (alguns casos): pode ocorrer hematopoese extramedular
cido Flico (Folato) Fonte: vegetais verdes, frutas ctricas, feijes, nozes, fgado e rim Necessidade diria: 50 a 80 g rgo de armazenamento: fgado (5 a 10 mg) Absoro: duodeno e jejuno (principalmente) Transporte: liga-se fracamente albumina
Os Folatos so necessrios em vrias reaes bioqumicas envolvendo transferncia de unidades de um carbono em interconverses de aminocidos, como na converso de HOMOCISTENA em METIONINA e na de SERINA em GLICINA, bem como na sntese de precursores purnicos de DNA. Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 24 Deficincia de cido Flico Causas Menor ingesto: desnutrio, dietas, pessoas idosas M absoro: intestinal (doenas intestinais como diverticulite e remoo de segmentos do intestino), medicamentos (anticonvulsivantes e barbitricos) Aumento das necessidades fisiolgicas ou patolgicas: gravidez, anemias hemolticas, neoplasias Perdas excessivas: dilises, lcool e doenas hepticas Sinais e Sintomas Clnicos A sintomatologia da falta de cido flico e de vitaminas B12 igual, com exceo dos sinais neurolgicos (degenerao subaguda associada da medula espinhal) que somente so vistos na deficincia de vitamina B12.
Diagnstico Laboratorial Hemograma VCM aumentado, com casos graves 110-170 fl e casos leves 100-110fl; (macrocitose precede a anemia); RDW ; Hb < 7- 8g/dl e Ht < 25% Nmero de eritrcitos diminudo Leucopenia e plaquetopenia Nmero de reticulcitos diminudo (IPR<2 anemia hipoproliferativa) Esfregao sanguneo: hemcias macrocticas, poiquilocitose (ovalcitos, dacricitos, esquizcitos), megaloblastos, corpsculos de Howell-Jolly, Anel de Cabot, anisocitose, neutrfilos hipersegmentados (mais de 5 lbulos nucleares pleocaricitos), Bioqumica: BI, LDH.
Medula ssea Hiperplasia eritride Megaloblastos. A eritropoese revela variadas alteraes morfolgicas como cariorrxis, microncleos e pontes internucleares Presena de Mielcitos e Metamielcitos gigantes.
* Devido a intensa desordem de maturao nuclear que se instala nas 3 linhagens, mais evidente na srie eritride, toda a hematopoese nas anemias megaloblsticas ineficaz, ou seja, h de morte celular intramedular atravs da ao de macrfagos, como consequncia da eritropoese ineficaz, apenas 10-20% dos eritrcitos sobrevivem e tornam-se viveis pro SP.
Dosagem das Vitaminas Vitamina B12 srica (>300pg/ml), (200-300pg/ml), (<200pg/ml) normal subnormal diminuda Folato srico (>4ng/ml), (2-4ng/ml), (<2ng/ml) normal subnormal diminudo Deficincia de vitamina B12 (<200pg/ml) e (>4ng/ml) B12 srica diminuda folato srico normal Deficincia de cido flico (<2ng/ml) e (>300pg/ml) folato srico diminudo B12 srica normal Deficincia de vitamina B12 + cido flico (<200pg/ml) e (<2ng/ml) B12 srica diminuda folato srico diminudo Dosagem dos metablitos: Homocistena e cido Metilmalnico Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 25 Aspectos morfolgicos da Anemia Megaloblstica
Anisocitose e Poiquilocitose na Anemia Megaloblstica Megaloblasto Policromtico Macro-ovalcitos, Anisocitose, Poiquilocitose e Neutrfilo hipersegmentado Megalcito 1. Eritrcito Normal 2. Macrcito 3.Megalcito Oval 4.Neutrfilo Hipersegmentado Anemia Megaloblstica: SP mostrando macrcitos ovalados e um neutrfilo hipersegmentado (Pleocaricito).
MO: Anemia megaloblstica, mostrando precursores dos granulcitos gigantes
Alteraes megaloblsticas na MO de paciente com anemia megaloblstica grave. (A,B,C) Eritroblatos mostrando aspecto fino, pontilhado aberto (primitivo) da cromatina nuclear, mesmo nas clulas diferenciadas (citoplasma plido com alguma formao de Hb). (D) Metamielcitos gigantes anormais e formas em bastonete. A
B O C
D
A
B
A Neutrfilo Hipersegmentado. B- Macroovalcito
Classificao das Anemias e Metabolismo do Ferro Alberto Galdino - Biomedicina 26 Histograma de Anemia Megaloblstica
Diagnstico Diferencial * Deve ser feito com as doenas que cursam com anemia macroctica ou com pancitopenia com macrocitose. Sndromes Mielodisplsicas Doena Heptica Hipotireoidismo Anemia aplstica Mieloma Mltiplo Leucemia Uso de frmacos antiblsticos, que agem por comprometimento direto da sntese de DNA (Zidovudina, Drogas antiflicas (Metotrexato), pirimetamina, anticonvulsivantes (fenitona, pimidona,fenobarbital).
Tratamento Causa identificada e corrigida Dieta rica em vitamina B12 e/ou cido flico Vitamina B12 e/ou cido flico Acompanhamento
cido flico para profilaxia de defeitos do tubo neural