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Farmacologia Dos Anestesicos Locais
Farmacologia Dos Anestesicos Locais
Introduo
Caso
Fisiologia da Nocicepo
Transmisso da Sensao da Dor
Primeira Dor e Segunda Dor
Percepo da Dor
Analgesia e Anestesia
Classes e Agentes Farmacolgicos
Qumica dos Anestsicos Locais
Grupo Aromtico
Grupo Amina
Mecanismo de Ao dos Anestsicos Locais
Consideraes Anatmicas
Canal de Sdio Regulado por Voltagem
Outros Receptores para Anestsicos Locais
Farmacocintica dos Anestsicos Locais
INTRODUO
A palavra anestesia provm diretamente do grego: an, que significa sem, e aisthesis, que significa sensao. Os anestsicos
locais (AL) compreendem uma srie de substncias qumicas
localmente aplicadas, com estruturas moleculares semelhantes,
capazes de inibir a percepo das sensaes (sobretudo a dor)
e tambm de prevenir o movimento. Os anestsicos locais so
utilizados em uma variedade de situaes, desde a sua aplicao
tpica para queimaduras e pequenos cortes, at injees durante
tratamento dentrio e bloqueio epidural e intratecal (espinal)
durante procedimentos obsttricos e cirurgia de grande porte.
A cocana, o primeiro anestsico local, provm das folhas
do arbusto coca (Erythroxylon coca). A cocana foi isolada
pela primeira vez em 1860 por Albert Niemann, que observou seus poderes de produzir entorpecimento. Em 1886, Carl
Koller introduziu a cocana na prtica clnica como anestsico
oftalmolgico tpico. Entretanto, suas propriedades aditivas e
toxicidade levaram pesquisa de substitutos. A procana, o
primeiro desses substitutos, foi sintetizada em 1905. Conhecida
como Novocain, ainda continua sendo utilizada hoje em dia,
embora com menos freqncia do que alguns AL mais recentemente desenvolvidos.
Os anestsicos locais exercem seu efeito atravs do bloqueio
dos canais de sdio regulados por voltagem, inibindo, assim,
a propagao dos potenciais de ao ao longo dos neurnios
(ver Cap. 6). Atravs da inibio da propagao do potencial
Absoro Sistmica
Distribuio
Metabolismo e Excreo
Administrao de Anestsicos Locais
Anestesia Tpica
Anestesia Infiltrativa
Bloqueio de Nervos Perifricos
Bloqueio Nervoso Central
Anestesia Regional Intravenosa
Principais Toxicidades
Agentes Individuais
Anestsicos Locais com Ligao ster
Anestsicos Locais com Ligao Amida
Concluso e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
Caso
132
Captulo Dez
QUESTES
1. Qual o mecanismo de ao da lidocana? A que classe de
frmacos pertence a lidocana?
2. Por que EM apresentou inicialmente uma dor em ardncia
antes da dor de localizao imprecisa, e por que a dor em
ardncia cede mais rapidamente do que a dor indistinta aps
a administrao de lidocana?
3. Por que a epinefrina algumas vezes administrada com
lidocana, e por que ela no o foi neste caso?
FISIOLOGIA DA NOCICEPO
A nocicepo refere-se ativao de fibras nervosas sensoriais
primrias (nociceptores) por estmulos nocivos, isto , estmulos
que potencialmente provocam leso tecidual. Esses estmulos
incluem temperaturas elevadas, perturbaes mecnicas intensas
e substncias qumicas adstringentes. Os nociceptores possuem
terminaes nervosas livres localizadas na pele, nos tecidos
profundos e nas vsceras. Os corpos celulares dos nociceptores
localizam-se nos gnglios da raiz dorsal, prximo medula espinal, ou no gnglio trigeminal para inervao da face (Fig. 10.1).
Os nociceptores transmitem impulsos da periferia para o corno
dorsal da medula espinal, onde a informao subseqentemente
processada atravs de circuito sinptico e transmitida a diversas partes do crebro. Por conseguinte, os nociceptores so os
primeiros na cadeia de neurnios responsveis pela percepo da
dor. Como os nociceptores transmitem a informao ao crebro,
so denominados neurnios aferentes.
A leso tecidual constitui o principal estmulo para a ativao dos nociceptores. Os nociceptores no transmitem,
por exemplo, informaes acerca de uma brisa sobre a pele
ou toque firme (os nervos que desempenham essa funo so
denominados mecanorreceptores tteis ou de baixo limiar).
Na verdade, os nociceptores so ativados quando, por exemplo,
colocamos a mo sobre um fogo quente ou fechamos uma
porta sobre os dedos (ou derramamos cido sobre eles). Os
nociceptores possuem, em suas membranas celulares, receptores para substncias, como a bradicinina, que so liberadas quando clulas adjacentes sofrem leso. Esses receptores
de transduo convertem os estmulos nocivos em correntes
geradoras, que despolarizam o neurnio, podendo resultar em
potenciais de ao (Fig. 10.1).
Para os estmulos sensoriais cuja intensidade est acima
do limiar do nociceptor (por exemplo, acima de determinada
temperatura), a freqncia de gerao de potenciais de ao
aumenta medida que cresce a intensidade do estmulo. Se
os impulsos nos aferentes nociceptivos forem freqentes o
suficiente, so percebidos como dolorosos. Em uma resposta de circuito local (ou segmental), os axnios dos aferentes
nociceptivos tambm se conectam indiretamente, atravs de
interneurnios, com neurnios eferentes (motores) na medula
Gnglio da raiz dorsal
Para o crebro
1a
Trmico
Mecnico
Qumico
Terminaes
nervosas livres
2
Ativao dos
nociceptores
1b
Leso das clulas
adjacentes
Medula espinal
Bradicinina
Serotonina
Axnio
Prostaglandinas
3
Serotonina
4b
Desgranulao
do mastcito
4a
Dilatao do
vaso sangneo
Fig. 10.1 Ativao dos nociceptores. Os nociceptores transmitem a informao de dor atravs de uma variedade de mecanismos. Alguns receptores transduzem
estmulos nocivos (trmicos, mecnicos ou qumicos) em potenciais eltricos. Outros receptores so estimulados por substncias que so liberadas quando clulas
adjacentes sofrem leso (bradicinina, serotonina, prostaglandinas). A liberao de K + das clulas adjacentes lesadas despolariza diretamente as membranas dos
nociceptores. Todos esses estmulos causam sensibilizao dos nociceptores, diminuindo o limiar para ativao. 1a. Um estmulo nocivo leva ativao dos
nociceptores e gerao de potenciais de ao (2). 1b. A leso simultnea das clulas adjacentes causa sensibilizao dos nociceptores. 3. Os nociceptores
ativados liberam substncias, incluindo a substncia P e o peptdio relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), que contribuem para uma maior sensibilizao
e que iniciam respostas inflamatrias para promover a cicatrizao. Por exemplo: 4a. A dilatao de um vaso sangneo promove o recrutamento de leuccitos
para a rea; e 4b. A desgranulao dos mastcitos libera histamina e serotonina, aumentando, assim, a sensibilizao.
133
PERCEPO DA DOR
Os impulsos gerados na pele pela ativao dos nociceptores so
transportados pelas fibras A e C at o corno dorsal da medula
espinal. No corno dorsal, os nociceptores formam sinapses com
interneurnios e neurnios de segunda ordem. Os neurnios de
segunda ordem seguem o seu trajeto nas reas laterais da medula espinal e projetam-se principalmente para o tlamo, uma
estrutura de substncia cinzenta logo acima do tronco enceflico. O tlamo possui clulas que se projetam para o crtex
somatossensorial do lobo parietal e para outras reas do crtex
(Fig. 10.3). A percepo da dor um processo complexo, que
normalmente resulta da ativao de aferentes no-nociceptivos,
bem como nociceptivos, e que pode ser alterada, dependendo da
situao, do estado mental da pessoa e de outros fatores. O SNC
utiliza projees eferentes no crebro e na medula espinal para
modular os sinais nociceptivos de entrada e modificar, assim, a
percepo da dor. Por exemplo, um atleta concentrado em uma
partida importante pode no sentir intensamente a dor de uma
leso at o final da partida. O seu crebro modula o efeito do
DIMETRO (m)
VELOCIDADE DE
CONDUO (m/s)
A, A
Sim
6-22
10-85
Motora e propriocepo
(presso, toque, posio)
Sim
3-6
15-35
Tnus muscular
Sim
1-4
5-25
+++
Sim
<3
3-15
Vasomotora, visceromotora,
sudomotora, pilomotora
++++
C (simptica)
No
0,3-1,3
0,7-1,3
Vasomotora, visceromotora,
sudomotora, pilomotora
++++
C (raiz dorsal)
No
0,4-1,2
0,1-2,0
++++
TIPO DE FIBRA
FUNO
SENSIBILIDADE
LIDOCANA
+, + +
++
Cada tipo de fibra nervosa perifrica responsvel pela transmisso de uma ou mais modalidades especficas. Por exemplo, os nociceptores (fibras A e fibras
C da raiz dorsal) so responsveis pela transmisso da dor e da sensao de temperatura. Essas fibras no so ativadas por presso, toque leve ou mudanas de
posio. A mielina um isolante que permite a conduo mais rpida dos impulsos ao longo dos axnios. As fibras C mielinizadas apresentam uma velocidade
de conduo mais lenta do que as fibras mielinizadas. Os diferentes tipos de fibras so afetados pelos anestsicos locais com sensibilidades diferentes.
134
Captulo Dez
O neurnio 3 projeta-se
para vrias regies do crebro
Intensidade da dor
Primeira dor
Estmulo
doloroso
Segunda dor
Crtex somatossensorial
primrio
O neurnio 2 faz
sinapse com o
neurnio 3 no tlamo
Tempo (s)
Intensidade da dor
Crebro
Estmulo
doloroso
Ncleo ventral
pstero-lateral
do tlamo
Tempo (s)
Mesencfalo
Intensidade da dor
Ponte
Estmulo
doloroso
Tempo (s)
Medula oblonga
Fig. 10.2 Primeira dor e segunda dor. A primeira dor, que transmitida por
fibras A, aguda e altamente localizvel. A segunda dor, que transmitida
pelas fibras C, de aparecimento mais lento, mais indistinta e de maior
durao (A). Pode-se evitar a primeira dor atravs do bloqueio seletivo das
fibras A (B), enquanto a segunda dor pode ser evitada por bloqueio seletivo
das fibras C (C). Como as fibras A so mais suscetveis do que as fibras C ao
bloqueio por anestsicos locais, a primeira dor freqentemente desaparece em
concentraes de anestsico mais baixas do que as necessrias para eliminar
a segunda dor.
ANALGESIA E ANESTESIA
Os termos analgsico e anestsico so freqentemente confundidos. Os analgsicos so inibidores especficos das vias de
dor, enquanto os anestsicos locais so inibidores inespecficos das vias sensoriais perifricas (incluindo dor), motoras
e autnomas. Os analgsicos possuem aes em receptores
especficos nos nociceptores primrios e no SNC (ver Cap.
16). Por exemplo, os analgsicos opiides ativam os receptores
opiides, que estimulam as clulas a aumentar a condutncia
do potssio nos neurnios ps-sinpticos e a diminuir a entrada
de clcio nos neurnios pr-sinpticos. Atravs desses mecanismos, a excitabilidade ps-sinptica e a liberao pr-sinptica
de transmissores so reduzidas, de modo que a sensao de
dor no transmitida to efetivamente ao crebro (ou no seu
interior). importante ter em mente que a transmisso de outras
sensaes e da informao motora no afetada.
Os anestsicos locais atuam atravs de um mecanismo diferente. Esses agentes inibem a conduo de potenciais de ao
em todas as fibras nervosas aferentes e eferentes, geralmente
Neurnios 2
Neurnio 1
(nociceptor)
Medula espinal
cervical
Os neurnios 1 e
2 fazem sinapse
no corno dorsal da
medula espinal
Fig. 10.3 Vias da dor. Os nociceptores primrios (1o) possuem corpos celulares
no gnglio da raiz dorsal e fazem sinapse com neurnios aferentes secundrios
(2o) no corno dorsal da medula espinal. Os aferentes primrios utilizam o
neurotransmissor glutamato. Os aferentes secundrios seguem o seu trajeto
nas reas laterais da medula espinal, alcanando finalmente o tlamo, onde
fazem sinapse com neurnios aferentes tercirios (3o). O processamento da
dor complexo, e os aferentes 3o tm muitos destinos, incluindo o crtex
somatossensorial (localizao da dor) e o sistema lmbico (aspectos emocionais
da dor).
135
Grupo Aromtico
Grupo
aromtico (R)
Ligao
ster
Amina
terciria (R)
O
N
O
H+
H2N
Regio de ligao
H+
Forma bsica
O
LA
NH +
O
H+
Extracelular
LA
H2N
Stio de ligao
do anestsico local
LA
LA
Intracelular
3
Amina
terciria
(R)
H
N
H+
O
Forma bsica
LA
H+
H
N
H+
N
O
136
Captulo Dez
Grupo Amina
O grupo amina de uma molcula de anestsico local pode existir
na forma protonada (com carga positiva), tambm conhecida
como cido conjugado, ou na forma desprotonada (neutra),
tambm conhecida como base conjugada.
O pKa o pH em que as concentraes de uma base e seu
cido conjugado so iguais. Os AL so bases fracas, e seus
valores de pKa variam de cerca de 8 a 10. Por conseguinte,
no pH fisiolgico de 7,4, tanto a forma protonada quanto a
forma neutra existem em soluo. medida que o pKa de um
frmaco aumenta, uma maior frao de molculas na soluo
encontra-se na forma protonada em pH fisiolgico (ver Cap.
1). As reaes de protonao e de desprotonao so muito
rpidas em soluo, enquanto os frmacos nas membranas so
protonados e desprotonados muito lentamente.
As formas neutras dos AL atravessam as membranas com
muito mais facilidade do que as formas com cargas positivas.
Todavia, as formas com cargas positivas ligam-se com muito
mais afinidade ao stio alvo de ligao do frmaco. Este stio
localiza-se no poro do canal de sdio regulado por voltagem
e acessvel pela entrada intracelular do canal. Esta a razo
pela qual as bases fracas moderadamente hidrofbicas so to
efetivas como anestsicos locais. Em pH fisiolgico, uma frao significativa das molculas de base fraca est na forma
neutra, a qual, devido sua hidrofobicidade moderada, pode
atravessar as membranas para penetrar nas clulas nervosas.
Uma vez no interior da clula, o frmaco pode adquirir rapidamente um prton, assumir uma carga positiva e ligar-se com
maior afinidade ao canal de sdio.
Surpreendentemente, a principal via pela qual os prtons
alcanam as molculas de frmacos que se ligam ao canal de
Epineuro
Perineuro
Endoneuro
Clula de Schwann
Agulha injetando AL
Feixe de fibras no-mielinizadas (fibras C)
Fibra mielinizada (fibras A)
Fig. 10.6 Anatomia do nervo perifrico. 1. Os anestsicos locais (AL) so
injetados ou aplicados fora do epineuro do nervo perifrico (a bainha mais
externa de tecido conjuntivo contendo vasos sangneos, tecido adiposo,
fibroblastos e mastcitos). 2. As molculas de AL devem atravessar o epineuro
para alcanar o perineuro, outra membrana epitelial, que organiza as fibras
nervosas em fascculos. O perineuro a camada mais difcil para penetrao
dos anestsicos locais, devido presena de junes firmes entre suas clulas.
3. A seguir, os AL penetram no endoneuro, que envolve as fibras mielinizadas
e no-mielinizadas, as clulas de Schwann e os capilares. Apenas os AL que
atravessaram essas trs bainhas podem alcanar as membranas neuronais
onde residem os canais de sdio regulados por voltagem. Clinicamente, devese aplicar uma alta concentrao de anestsico local, visto que apenas uma
frao das molculas ir alcanar o stio alvo.
137
milivolts (mV). Nesse potencial, os canais esto em equilbrio entre o estado de repouso (a maioria) e o estado inativado
(minoria). Durante um potencial de ao, os canais em repouso
passam para as conformaes fechadas e, por fim, abrem-se por
um breve perodo para permitir a entrada de ons sdio dentro da clula. Esse influxo de sdio resulta em despolarizao
da membrana. Depois de alguns milissegundos, o canal aberto
sofre espontaneamente uma mudana de sua conformao para
o estado inativado. Isso interrompe o influxo de sdio, com
repolarizao da membrana.
O estado inativado do canal retorna lentamente ao estado de
repouso na membrana repolarizada. O tempo necessrio para
efetuar essa transio determina, em grande parte, a durao do
perodo refratrio. Durante o perodo refratrio absoluto, existe
um nmero to pequeno de canais de Na+ no estado de repouso
que, mesmo se todos os canais em estado de repouso fossem
simultaneamente ativados para o seu estado aberto, o limiar no
seria alcanado. Por conseguinte, nenhum potencial de ao
novo pode ser gerado durante esse perodo (Fig. 10.7A).
138
Captulo Dez
Conformao em repouso
Conformao fechada
intermediria
Conformao aberta
Regies S4
Extracelular
+
+
+
+
+
+
Intracelular
Conformao inativada
Na+
Voltagem +
Voltagem
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Depois de
1 ms
+
+
+
+
+
+
Regio
de ligao
Voltagem (perodo refratrio)
Conformao em repouso
(baixa afinidade pelo AL)
+
+
+
+
+
+
Conformao fechada
intermediria (alta
afinidade pelo AL)
Voltagem +
Voltagem
+
+
+
+
+
+
AL
Conformao aberta
(alta afinidade pelo AL)
+
+
+
+
+
+
AL
Conformao inativada
(alta afinidade pelo AL)
+
+
+
+
+
+
AL
Conformao estabilizada
Em repouso
Baixa
Impede a abertura do
canal (apenas em altas
concentraes de AL)
Voltagem
Fechado (vrios)
Alta
Aberto
Alta
0,5
Frao de
canais ligados
0
Alta
Despolarizado
Em repouso
AL em equilbrio com
os canais de sdio
139
AFINIDADE
PELO AL
Inativo
Restabelecimento
do equilbrio
Tempo
B Bloqueio fsico (estimulao de alta freqncia)
Despolarizado
Voltagem
Em repouso
0,5
Frao de
canais ligados
0
AL em equilbrio com
os canais de sdio
Tempo
Fig. 10.8 Inibio tnica e fsica (dependente do uso). A. No bloqueio
tnico, ocorrem despolarizaes com baixa freqncia, e h tempo suficiente
entre as despolarizaes para o restabelecimento do equilbrio de ligao
das molculas de anestsico local (AL) aos vrios estados do canal de sdio.
Quando ocorre despolarizao, os canais em repouso (que apresentam baixa
afinidade pelo AL) so convertidos em canais abertos e canais inativados
(ambos os quais exibem alta afinidade pelo AL). Por conseguinte, existe um
aumento no nmero de canais ligados ao AL. Com o trmino da despolarizao,
h tempo suficiente antes da prxima despolarizao para o restabelecimento
do equilbrio entre molculas de AL e canais de sdio, e praticamente todos
os canais retornam ao estado de repouso e no-ligado. B. No bloqueio fsico,
ocorrem despolarizaes com alta freqncia, e no h tempo suficiente entre
as despolarizaes para o restabelecimento do equilbrio. Depois de cada
despolarizao, um novo estado basal estabelecido, em que existe um maior
nmero de canais ligados ao LA do que no estado basal anterior, resultando
finalmente em falha da conduo. Como a estimulao de alta freqncia dos
nociceptores ocorre em reas de leso tecidual, o bloqueio fsico (dependente
do uso) faz com que os nociceptores com descarga ativa sejam inibidos mais
efetivamente do que as fibras nervosas que apresentam apenas descarga
ocasional. A dependncia de freqncia do bloqueio fsico depende da
velocidade de dissociao do AL de seu stio de ligao no canal.
140
Captulo Dez
completa, devido ao contato do anestsico local com o parnquima pulmonar altamente perfundido.
Com freqncia, so administrados vasoconstritores (como
a epinefrina) juntamente com muitos anestsicos locais de ao
curta ou mdia. Esses agentes adjuvantes reduzem o fluxo
sangneo para o local de injeo, produzindo contrao dos
msculos lisos dos vasos e, dessa maneira, diminuindo a taxa
de remoo do AL. Atravs desse efeito, os vasoconstritores
aumentam a concentrao de anestsico ao redor do nervo e
diminuem a concentrao mxima alcanada na circulao sistmica. O primeiro efeito aumenta a durao de ao do AL,
enquanto o segundo efeito diminui a toxicidade sistmica do
AL. Entretanto, a vasoconstrio tambm pode levar a hipoxia
e leso teciduais se o suprimento de oxignio para a rea for
excessivamente reduzido. Por conseguinte, os vasoconstritores
no so utilizados quando os AL so administrados nas extremidades, devido circulao limitada nessas reas. No caso
apresentado na introduo, EM recebeu lidocana sem epinefrina para evitar a hipoxia tecidual nos dedos das mos.
Distribuio
Os anestsicos locais desviados na circulao sistmica seguem
pelo sistema venoso at o leito capilar dos pulmes. Quando
o primeiro leito capilar alcanado pelo frmaco, o pulmo
amortece o impacto do frmaco sobre o crebro e outros
rgos. O pulmo tambm desempenha um papel no metabolismo dos AL com ligao amida.
Enquanto esto na circulao, os anestsicos locais ligamse reversivelmente a duas protenas plasmticas principais: a
glicoprotena cida -1 (protena de fase aguda) e a albumina. Os AL tambm podem ligar-se aos eritrcitos. A ligao
s protenas plasmticas diminui medida que o pH diminui,
sugerindo que a forma neutra liga-se a essas protenas com
maior afinidade. A ligao tecidual ocorre no local de injeo,
bem como em outros locais. Quanto mais hidrofbico o agente,
maior a ligao tecidual.
O volume de distribuio (Vd) indica a extenso com que
um frmaco se distribui pelos tecidos a partir da circulao sistmica. Para uma mesma quantidade de frmaco administrado,
um AL menos hidrofbico (por exemplo, procana) apresenta
uma concentrao plasmtica mais alta (isto , ocorre menor
armazenamento nos tecidos) e, portanto, Vd menor. Um AL
mais hidrofbico (por exemplo, bupivacana) apresenta uma
concentrao plasmtica mais baixa (isto , ocorre maior armazenamento nos tecidos) e, portanto, Vd maior. Os anestsicos
locais com Vd maior so eliminados mais lentamente. (Ver Cap.
3 para uma discusso detalhada da relao inversa entre o Vd
e a meia-vida de eliminao de um frmaco.)
Metabolismo e Excreo
Os AL com ligao ster so metabolizados por esterases
(pseudocolinesterases) teciduais e plasmticas. Esse processo
rpido (da ordem de minutos), e os produtos resultantes so
excretados pelos rins.
Os AL com ligao amida so primariamente metabolizados
no fgado pelas enzimas do citocromo P450. As trs principais
vias de metabolismo heptico so a hidroxilao aromtica, a
N-desalquilao e a hidrlise da amida. Os metablitos dos AL
com ligao amida retornam circulao e so excretados pelos
rins. A ocorrncia de alteraes na perfuso heptica ou na velocidade mxima das enzimas hepticas pode modificar a taxa
de metabolismo desses agentes. O metabolismo torna-se mais
Anestesia Tpica
Os anestsicos tpicos proporcionam alvio da dor a curto prazo quando aplicados s mucosas ou pele. O frmaco deve
atravessar a barreira epidrmica, e o principal obstculo para
alcanar as terminaes das fibras A e das fibras C na derme
constitudo pelo estrato crneo (a camada mais externa da
epiderme). Aps cruzar a epiderme, os anestsicos locais so
absorvidos rapidamente na circulao, aumentando, assim, o
risco de toxicidade sistmica. Antes de suturar pequenos cortes,
utiliza-se algumas vezes uma mistura de tetracana, adrenalina (epinefrina) e cocana, conhecida como TAC. Devido
preocupao sobre a toxicidade e/ou abuso da cocana presente
nessa formulao, utilizam-se, hoje em dia, alternativas como
EMLA (ver adiante).
Anestesia Infiltrativa
A anestesia infiltrativa utilizada para anestesiar uma rea da
pele (ou uma superfcie mucosa) atravs de uma injeo. O
anestsico local administrado por via intradrmica ou subcutnea, freqentemente em vrios locais prximos rea a ser
anestesiada. Essa tcnica produz entorpecimento muito mais
rapidamente do que a anestesia tpica, visto que o agente no
precisa atravessar a epiderme. Entretanto, a injeo pode ser
dolorosa, devido ardncia da soluo, que habitualmente
mantida em pH cido para que o frmaco esteja em uma forma
solvel ionizada. A neutralizao da soluo pela adio de
bicarbonato de sdio pode reduzir a dor da injeo. Os anestsicos locais utilizados com mais freqncia para anestesia
infiltrativa so a lidocana, a procana e a bupivacana. O uso
de anestsicos locais injetveis para procedimentos dentrios
discutido no Boxe 10.1.
BOXE 10.1
141
PRINCIPAIS TOXICIDADES
Os anestsicos locais podem ter muitos efeitos txicos potenciais, incluindo efeitos sobre os tecidos locais, a vasculatura perifrica, o corao e o SNC. tambm possvel a ocorrncia de
reaes de hipersensibilidade. A administrao de um frmaco
a uma rea definida limita habitualmente os efeitos colaterais
sistmicos, porm importante considerar essas toxicidades
potenciais sempre que se administra um anestsico local.
Os anestsicos locais podem causar irritao local. O msculo
esqueltico parece ser muito sensvel irritao em decorrncia
da administrao de anestsicos locais. Os nveis plasmticos
de creatinocinase apresentam-se elevados aps a injeo intramuscular de AL, indicando leso das clulas musculares. Esse
efeito habitualmente reversvel, e a regenerao muscular
completa dentro de poucas semanas aps a injeo.
Os anestsicos locais possuem efeitos complexos sobre a
vasculatura perifrica. Por exemplo, a lidocana provoca inicialmente vasoconstrio; todavia, mais tarde, produz vasodilatao. Essas aes bifsicas podem ser atribuveis a efeitos
separados sobre o msculo liso vascular e sobre os nervos simpticos que inervam as arterolas de resistncia. O msculo
liso brnquico tambm afetado de modo bifsico. No incio,
os anestsicos locais causam broncoconstrio; todavia, posteriormente, produzem relaxamento brnquico. O evento inicial
pode refletir a liberao induzida pelo AL de ons clcio das
reservas intracelulares no citoplasma, enquanto o efeito mais
tardio pode ser causado pela inibio dos canais de sdio e de
clcio da membrana plasmtica pelo AL (ver adiante).
O efeito cardaco dos AL consiste primariamente em reduzir
a velocidade de conduo do potencial de ao cardaco. Os
anestsicos locais podem atuar como agentes antiarrtmicos, em
virtude de sua capacidade de prevenir a taquicardia ventricular
e a fibrilao ventricular (trata-se de um exemplo de bloqueio
142
Captulo Dez
dependente do uso; ver anteriormente). Por exemplo, a lidocana atua tanto como anestsico local quanto como antiarrtmico de classe I (ver Cap. 18). Os anestsicos locais tambm
produzem uma reduo da contratilidade cardaca dependente
da dose (efeito inotrpico negativo). O mecanismo desse efeito
no est totalmente elucidado, mas pode ser produzido pela
liberao lenta de clcio do retculo sarcoplasmtico mediada pelo AL, com conseqente reduo das reservas de clcio
disponveis para impulsionar as contraes subseqentes. Os
AL tambm podem inibir diretamente os canais de clcio na
membrana plasmtica. A combinao de reduo das reservas
intracelulares de clcio e diminuio da entrada de clcio leva
a uma reduo da contratilidade miocrdica.
Os anestsicos locais podem ter efeitos graves sobre o SNC.
Os AL so molculas anfipticas pequenas, capazes de atravessar rapidamente a barreira hematoenceflica. Inicialmente,
os AL produzem sinais de excitao do SNC, incluindo tremores, zumbido, calafrios, espasmos musculares e, algumas
vezes, convulses generalizadas. A excitao do SNC seguida
de depresso. Foi formulada a hiptese de que, inicialmente,
os anestsicos locais bloqueiam seletivamente vias inibitrias
no crtex cerebral, resultando na fase excitatria da toxicidade
do SNC. medida que as concentraes de AL aumentam no
SNC, todas as vias neuronais excitatrias, bem como inibitrias so bloqueadas, resultando em depresso do SNC. Por
fim, pode ocorrer morte por insuficincia respiratria.
A hipersensibilidade aos anestsicos locais rara. Esse efeito adverso manifesta-se, habitualmente, na forma de dermatite
alrgica ou asma. Ocorre hipersensibilidade induzida por AL
quase exclusivamente com os AL de ligao ster. Por exemplo, um metablito da procana, o cido para-aminobenzico
(PABA), um alrgeno conhecido (bem como o agente ativo
em muitos protetores solares).
AGENTES INDIVIDUAIS
Uma vez discutidas as propriedades gerais dos anestsicos
locais, esta seo trata sucintamente dos anestsicos individuais
de uso clnico atual, dando nfase s diferenas na potncia e
meia-vida desses agentes.
Um dos metablitos da procana o PABA, um composto necessrio para a sntese de purina e de cidos nuclicos
de algumas bactrias. As sulfonamidas antibacterianas so
anlogos estruturais do PABA que inibem competitivamente
a sntese de um metablito essencial na biossntese de folato
(ver Cap. 31). O excesso de PABA pode reduzir a eficincia
das sulfonamidas e, conseqentemente, exacerbar as infeces
bacterianas. Conforme assinalado anteriormente, o PABA
tambm um alrgeno.
Tetracana
A tetracana um AL com ligao ster, de ao longa e
altamente potente. Sua longa durao de ao resulta de sua
elevada hidrofobicidadepossui um grupo butila ligado a seu
grupo aromtico, permitindo a permanncia do frmaco
no tecido que circunda um nervo por um longo perodo. A
hidrofobicidade da tetracana tambm promove uma interao
prolongada com o seu stio de ligao no canal de sdio, determinando uma maior potncia do que a da lidocana e procana.
A tetracana utilizada principalmente na anestesia espinal e
tpica. Seu metabolismo efetivo lento, apesar do potencial
de rpida hidrlise pelas esterases, visto que liberada apenas
gradualmente dos tecidos para a corrente sangnea.
Cocana
A cocana, o prottipo e o nico AL de ocorrncia natural,
possui uma ligao ster. Tem potncia mdia (metade daquela
da lidocana) e durao mdia de ao. A estrutura da cocana
ligeiramente incomum para os anestsicos locais. Sua amina
terciria faz parte de uma estrutura cclica complexa qual est
fixado um grupo ster secundrio.
Os principais usos teraputicos da cocana so na anestesia
oftlmica e como parte do anestsico tpico TAC (tetracana, adrenalina, cocana; ver anteriormente). semelhana da prilocana
(ver adiante), a cocana possui acentuada ao vasoconstritora, que
resulta da inibio da captao de catecolaminas nas terminaes
sinpticas do sistema nervoso perifrico e sistema nervoso central
(ver Cap. 9). A inibio desse sistema de captao tambm constitui o mecanismo do potencial cardiotxico pronunciado da cocana
e da excitao associada a seu uso. A cardiotoxicidade e a euforia
limitam o valor da cocana como anestsico local.
Bupivacana
A bupivacana um AL com ligao amida de longa durao de ao. altamente hidrofbica (e, portanto, altamente
potente) em decorrncia de um grupo butila fixado ao nitrognio
tercirio. A bupivacana diluda, administrada como anestesia
epidural, tem mais efeito sobre a nocicepo do que sobre a
atividade locomotora. Essa propriedade, somada longa durao de ao e alta potncia do frmaco, torna a bupivacana
til no bloqueio espinal, epidural e de nervos perifricos, bem
como na anestesia infiltrativa. A bupivacana metabolizada no
fgado, onde sofre N-desalquilao por enzimas do citocromo
P450. Tem sido amplamente utilizada em baixas concentraes
para anestesia no trabalho de parto e no ps-operatrio, visto
que proporciona 2-3 horas de alvio da dor sem o bloqueio
motor imobilizante. Entretanto, devido sua cardiotoxicidade
em concentraes mais altas, a bupivacana no mais utilizada
com tanta freqncia para esses propsitos. (O frmaco bloqueia os canais de sdio do micito cardaco durante a sstole,
porm muito lento para dissociar-se durante a distole. Em
conseqncia, pode deflagrar arritmias atravs da promoo de
vias de reentrada.)
Como a bupivacana contm um centro quiral, ela ocorre
numa mistura racmica de enantimeros R e enantimeros
S especulares. Os enantimeros R e S possuem afinidades
diferentes pelo canal de sdio e, conseqentemente, diferentes efeitos cardiovasculares. O enantimero S foi separado e
comercializado como levobupivacana, mais segura e menos
cardiotxica, assim como o seu correspondente estruturalmente
homlogo, a ropivacana.
Articana
A articana um AL com ligao amida que foi aprovado para
uso clnico nos Estados Unidos em 2000. Juntamente com a
143
EMLA
A EMLA (Mistura Euttica de Anestsico Local) uma combinao de lidocana e prilocana administrada topicamente como
creme ou emplastro. A EMLA clinicamente til, visto que
possui uma maior concentrao de anestsico local por gota
em contato com a pele do que as preparaes tpicas convencionais. Mostra-se efetiva em diversas situaes, incluindo
funo venosa, canulao arterial, puno lombar e procedimentos dentrios, particularmente em crianas que tm pavor
da dor das injees.
144
Captulo Dez
no manejo da dor crnica e neuroptica, como aquela observada em pacientes com neuropatia diabtica, neuralgia psherptica, queimaduras, cncer e acidente vascular cerebral.
O desenvolvimento de AL de ao ultralonga (cujos efeitos
podem estender-se por vrios dias) continua sendo investigado;
esses estudos envolvem a alterao da estrutura dos AL em
nvel molecular, o uso de variedade de sistemas de liberao do
frmaco e a descoberta de diferentes classes de bloqueadores
do impulso neuronal.
O efeito potencial dos AL sobre a resposta inflamatria representa uma rea muito interessante de pesquisa. Foi
constatado que os AL inibem o recrutamento e a funo
dos granulcitos polimorfonucleares (PMN). Como os PMN
no expressam canais de sdio, o mecanismo de inibio
provavelmente difere do mecanismo de anestesia induzida pelos AL. Estudos preliminares verificaram que os AL
afetam vrias etapas da inflamao, incluindo a liberao
de citocinas, a migrao de PMN no local de leso, e o
seu acmulo neste local e a liberao de radicais livres. No
momento atual, esto sendo investigadas aplicaes a doenas nas quais a resposta inflamatria hiperativa como a
sndrome de angstia respiratria aguda (SARA), a doena
Leituras Sugeridas
Cousins MJ, Bridenbaugh PO. Neural blockade. 3rd ed. New York:
Lippincott-Raven; 1998. (Texto detalhado mas de leitura agradvel. Uma boa referncia para os conceitos apresentados neste
captulo.)
McLure HA, Rubin AP. Review of local anaesthetic agents. Minerva
Anestesiol 2005;71:5974. (Discusso clara de conceitos gerais e
agentes especficos.)
Strichartz GR, Berde CB. Local anesthetics. In: Miller RD, et al, eds.
Millers anesthesia. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone;
2005. (Resumo dos mecanismos e, principalmente, das aplicaes
clnicas dos anestsicos locais.)
Ulbricht W. Sodium channel inactivation: molecular determinants and
modulation. Physiol Rev 2005;85:12711301. (Excelente reviso
tcnica.)
Yanagidate F, Strichartz G. Local anesthetics. In: Stein C, ed. Analgesia: handbook of experimental pharmacology, vol. 177. Berlin: Springer-Verlag; 2006. (Reviso detalhada e complexa para
os leitores que desejam conhecimentos mais profundos sobre os
anestsicos locais.)
Aplicaes Clnicas
Anestesia tpica
Anestesia espinal
Tetracana
Cocana
Anestesia infiltrativa
Bloqueio de nervos perifricos
Anestesia epidural, espinal e
tpica
Antiarrtmico de classe I
Anestesia dentria
Anestesia epidural, espinal e
regional
Lidocana
Prilocana
Bupivacana
Articana
Contra-Indicaes
Iguais s da lidocana
Acelera a aterosclerose
Hipersensibilidade a produtos contendo
coronariana, taquicardia,
cocana
convulses
Depresso ou excitao do SNC,
ansiedade
Mecanismo Inibem os canais de sdio regulados por voltagem nas membranas celulares excitveis
Anestesia infiltrativa
Anestesia obsttrica,
administrao epidural antes do
parto (2-cloroprocana)
Procana
2-cloroprocana
Mecanismo Inibem os canais de sdio regulados por voltagem nas membranas excitveis
Efeitos Adversos
Graves e Comuns
Frmaco
Resumo Farmacolgico
Consideraes Teraputicas
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