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Frmacos que atuam sobre o

sistema reprodutor: enfoque em
an5concepcionais hormonais

Prof. Jos Eduardo da Silva Santos

Base para o entendimento da ao dos anKconcepcionais

Frmacos mais uKlizados, com ao sobre o sistema reprodutor

Prevenir gestaes

Hormnios

Uma liberao por hora

Reposio hormonal reduz perda ssea
(ao em mamas, endomtrio e risco de tromboembolia)
Fase folicular
- regenerao do endomtrio
- Aumento de muco, pH e protenas

Causam contrao

Drogas com ao
sobre o tero

Impedem contrao

LH hormnio luteinizante
-Aumenta progesterona
-Indiretamente aumenta estrgeno

Tratamentos farmacolgicos

Disfuno erKl
BeneNcios e riscos

Produo siolgica de estradiol e progesteronas

Controle neuro hormonal

do sistema reprodutor
feminino

H3C
CH3
CH3

HO

colesterol

H3C
CH3

CH3

CH3 OH

CH3

CH3 OH

CH3

CH3

HO

HO

pregnenolona

testosterona

estradiol
CH3 O

Estrgenos

H3C

progesterona

CH3

HO

CH3

muco

CH3 OH
OH
HO

(da menarca at a menopausa)

estrona

estriol

Conjugao com cido glucornico,

sulfatos, etc, etc.

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Efeitos siolgicos dos estrgenos

Efeitos siolgicos dos estrgeos

Ao longo do ciclo, produzido pelas clulas granulosas;

ESTRADIOL
Estrona
Estriol

0,2 a 2,2 nmol

no meio do ciclo

Androstenediona
Testosterona

2. Ao central:

1. Perifricos:
ProliferaKvos

aumenta o muco em pH, protenas etc

aumenta a liberao endgena e sensibiliza as clulas liberadoras de LH
ao GnRH
aumenta LH, contribuindo para a formao do corpo lteo aumenta
progesterona
(ao em mamas, endomtrio e risco de tromboembolia)

Mamas
Mucosa Vaginal
Endomtrio
Uretra
Colo cervical
Diminui a secreo
sebcea

Hipotlamo

3. Efeitos metablicos:

Osso
Protetor do sistema
cardiovascular
Lipdico
Aumento do HDL

Na gestao produzido pelo ovrio e placenta:

induo de receptores de progesterona no tero, hipse anterior e
hipotlamo

Efeitos siolgicos dos progestgenos

Formao do endomtrio

Como outros hormnios esteroidais, os receptores

so intracelulares
citoplasma

Muco cervical viscoso, mesmo alcalino

Ncleo

Endomtrio mais suscep_vel implantao do vulo ferKlizado

aumento da temperatura em 0,5 C
R

retroalimentao negaKva no eixo hipotlamo-adenohipse

SEM implantao do vulo: diminui progesterona menstruao

E- R

E- R

COM implantao do vulo: corpo lteo secreta mais progesterona

retroalimentao negaKva inibe novas ovulaes
Com a gestao placenta produz mais estrgenos e progesterona
ProlacKna ---- Ocitocina

Efeitos, aplicaes/usos clnicos de

estrgenos e an5estrgenos

Efeitos, aplicaes/usos clnicos de

progestgenos e an5progestgenos

Estrgenos:
- terapia de reposio
- contracepo
- cncer de mama e prstata (principalmente no passado)

O
H
CH OH
C
H
OH
C
H
CH
CH



O
HO
H
O
CH

Estradiol
Mestranol
EKnil estradiol


An5estrgenos:
- tratamento do cncer de mama/preveno da reincidncia (tamoxifeno)
- induo da ovulao (clomifeno)



3

Progestgenos:
- terapia de reposio junto com estrgenos ou isoladamente
- contracepo oral junto com estrgenos
- contracepo intramuscular uso isoladamente
- tratamento da endometriose


An5progestgeno:
- interrupo clnica da gravidez liberada em alguns pases

MIFEPRISTONA:
Agonista parcial dos receptores da progesterona. Sensibiliza o tero para a
ao das PGs.
aborKva administrada por via oral, juntamente com anlogos da
prostaglandina: misoprostol, via oral, ou gameprost via intravaginal;
Inibe a ovulao na fase folicular tardia, como contracepKvo do dia
seguinte;
Em baixas doses dirias inibe a ovulao e induz amenorria. Potencial para
ser uKlizado como contracepKvo oral livre de estrognio.

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Principais progestgenos

Principais progestgenos
CH3 OH

A PROGESTERONA pra2camente ina2va por via oral, mas seus derivados

modicados em laboratrio tornam-se biodisponveis

C
H
H
3O

C
H
3
O
H

C
H

C
H

Testosterona

H3C
H3C

C
H
H
3O

C
H

CH3

NoreKndrona

Norgestrel

NoreKnodrel

O
OH

CH3

17--hidroxiprogesterona

H3C
H3C

H3C

H3C

O
CH3

O
CH3

CH3

Derivados da
testosterona so
progestgenos
muito importantes

CH3

NoreKsterona
Norgestrel
EKnodiol

Desogestrel
Gestodeno
Menos efeitos adversos em lipdios

Usado por quem teve acne, depresso, sangramentos

Parecem causar mais tromboembolismo

O
CH3

Acetato de Megestrol

CH3

Acetato de medroxiprogesterona

Principais efeitos adversos dos:

Efeitos e aplicaes dos estrgenos e progestgenos

ADOLESCNCIA: (hipogonadismo primrio) crescimento e caractersKcas sexuais
AMENORRIA: estrgeno + progesterona induo do ciclo

MULHERES EM FASE FRTIL: estrgeno + progesterona contracepo

PS-MENOPAUSA: reposio hormonal reduz osteoporose/perda ssea

Uso mais difundido dos estrgenos e progestgenos

Controle da natalidade e suas vantagens

progestgenos

estrgenos

Dor e sensibilidade nas mamas

Nusea
Vmito
Anorexia
Reteno de lquidos (gua/NaCl) - edema
Tromboembolia
Feminizao de machos
Anomalias genitais em recm nascidos

Efeitos andrognicos (ex. acne)

Reteno de lquido
Ganho de peso
Depresso
Mudana de libido
Desconforto/dor na mama
Sintomas pr-menstruais
Ciclos irregulares
Sangramento inesperado
TROMBOEMBOLIA

A busca de mtodos an5concepcionais

acompanha a histria do homem

Ex. reduo do tamanho das famlias e melhora da qualidade de vida

- a mulher pode planejar sua carreira e o momento da maternidade
- reduo da gravidez precoce/indesejada e menor nmero de abortos menor morbidade

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Controle da fer5lidade humana

Controle da fer5lidade humana

O uso do contracepKvo oral promeKa (e trouxe) uma
dissociao segura entre sexualidade e ferKlidade.

An2concepcional oral: uma das conquistas cien_cas mais
signicaKvas do sculo passado. Assim, na dcada de 50-60,
as indstrias farmacuKcas trabalhavam a todo vapor,
tentando sinteKzar substncia com aKvidade progestognica
e estrognica.

Anos 60: grande entusiasmo quanto aos anKconcepcionais hormonais.

Anos 70: conscincia dos possveis risco do uso; alteraes no
metabolismo lipdico e glicdico,tromboembolias, doena coronariana,
HAS, AVC.

Anos 80: reavaliao da realidade e da magnitude desses riscos,

Anos 90: Produo de novas formulaes:

1. reduo e dose estrognica

2. desenvolvimento de novos esterides

3. introduo de novas formas de administrao

Contracep5vos hormonais orais

Classicao dos contracepKvos hormonais

Orais

1. Mini-plula
2. Plula combinada

3.
4.
5.
6.
7.
8.

Monofsica
Bifsica
Trifsica

ContracepKvo de emergncia
Injees intra-musculares (medroxiprogesterona)
Implantes sub-cutneos
Fitas adesivas transdrmicas.
Anel vaginal
DIU com hormnio

NoreKsterona
Levonorgestrel 2a gerao
EKnodiol

Desogestrel
3a gerao
Gestodeno
NorgesKnato

EKnilestradiol
Mestranol

(20 a 50 microgramas)

21 dias
administrao

7dias

administrao

Locais de ao dos anovulatrios

1.

Eixo hipotlamo-hipse
CONCENTRACEPTIVOS
HORMONAIS

HIPOTLAMO
GnRH
Criam uma exacerbao do efeito de
retroalimentao nega7va no eixo
hipotlamo-hipse anterior

A formao de estrgenos e
progesterona endgena cai a valores
baixssimos

21 dias

intervalo

Perda deniKva da ferKlidade rara pode haver amenorria variada aps suspenso

Mecanismo de ao dos an5concepcionais

hormonais
an7concepcionais

- Estrgeno + progesterona

HIPFISE

2.

FSH

LH

OVRIO

Ovrio inaKvo
Desenvolvimento
folicular primrio

Alteraes Nsico-qumicas do muco cervical que dicultam a

espermomigrao;

3.

Modicao da contraKlidade das tubas uterinas;

4.

Resposta ovariana s gonadotronas diminuda;

5.

Alteraes no endomtrio impedem nidao.

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Classicao dos contracepKvos orais...

Classicao dos contracepKvos orais...

Combinaes monofsicas:

AnKconcepcionais combinados:
Combinaes monofsicas:

Combinao monofsica
Combinao bifsica
Combinao trifsica

Com mais de 50 g de estrognio

Com 50 g de estrognio
Nome ()

Estrognio (g)

Progestgeno (mg)

Anfertil

Etinil estradiol

DL-Norgestrel 0,5

Primovlar

Etinil estradiol

DL-Norgestrel 0,5

Evanor

Etinil estradiol

DL-Norgestrel 0,25

Nome ()

Estrognio (g) Progestgeno (mg)

Anacyclin

Mestranol 100

Linestrenol 1,0

Microsteron

Etinil estradiol

Noretindrona 1,0

Biofim

Mestranol 100

Noretindrona 1,0

Norinyl

Mestranol

Noretindrona 1,0

Obolen

Mestranol 100

Diacetato de
etinodiol 1,0

Novular

Mestranol

Noretindrona 0,5

Lindiol

Etinil estradiol

Linestrenol 2,0

Ovanon

Etinil estradiol

Linestrenol 1,0

Noraciclina

Mestranol 75

Linestrenol 2,5

Classicao dos contracepKvos orais...

Combinaes monofsicas:

Com menos de 50 g de estrognio

Nome ()

Estrognio (g)

Diane

Etinil estradiol 35

Ciproterona 2,0

Nordete

Etinil estradiol 30

L-Norgestrel 0,15

Classicao dos contracepKvos orais...

Combinaes bifsicas:

Nelova

1 fase (10 dias)

35 g etinilestradiol

0,5 mg nortisterona

2 fase (11 dias)

35 g etinilestradiol

1,0 mg nortisterona

Progestgeno (mg)

Posologia e modo de usar:

O primeiro comprimido dever ser iniciado no primeiro dia da
menstruao;
Um comprimido diariamente durante 21 dias;
A cartela sequinte ser iniciada aps pausa de 7 dias (menstruao).

Classicao dos contracepKvos orais...

PROGESTGENOS 4 GERAO:
Drosperidona (17-- espironolactona)
Dienogest (no disponvel no Brazil)

Yasmim:
Drospirenona (3 mg) + eKnilestradiol (30 g)
Ao an7-andrognica, melhora a acne e a seborria; diminui
oleosidade

Combinaes trifsicas:

Triquilar

1 fase (6 dias)

30 g etinilestradiol

2 fase (5 dias)

40 g etinilestradiol

50 g levonorgestrel
75 g levonorgestrel

3 fase (10 dias)

30 g etinilestradiol

125 g levonorgestrel

Posologia e modo de usar:

A parKr do quinto dia da menstruao, um comprimido por trs
semanas. A seguir, intercala-se 7 dias de pausa (menstruao).

Classicao dos contracepKvos orais...

Miniplulas progestgeno isolado
Tipos:
Acetato de nore7sterina

Nome comercial: Primolut-Nor

Levonorgestrel

Nome comercial: Nortrel

Posologia e modo de usar: 1 dia da menstruao e tomar uma drgea
Indicao: se a administrao de estrgenos for contra-indicada;
durante a amamentao

Com a miniplula, o efeito anKconcepcional se d principalmente no

muco cervical e no endomtrio

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Efeitos colaterais possveis

& Contra-indicaes dos anKconcepcionais orais

Excesso de estrognio: cloasma,

enxaqueca, enfermidades
tromboemblicas, hipertenso,
irritabilidade;

Excesso de progestognio: aumento de

peso (apeKte), aumento do tamanho
dos seios, depresso, hipertenso;

Decincia de estrognios:
hipomenorria amenorria;

Decincia de progestognio:
hipermenorria, dismenorria
(menstruao dolorida);

Efeito andrognico dos progestognios:

acne, hirsuKsmo, pele oleosa, aumento
da libido.

Exemplo de cloasma que pode ser causado

por exposio ao sol + AC oral

CI absolutas: aumento na formao

de trombos tromboebite,
doenas da vlvula cardaca,
distrbios olmicos, renais e
hepKcos;

CI relaKvas: hipertenso, diabetes,
enxaqueca, epilepsia, mioma
uterino.

Efeitos adversos comuns aos contracepKvos orais...

Reteno de lquido
Ganho de peso por edema ou efeito
anabolizante
Depresso
Rubor, tontura, irritabilidade
Acne, aumento de pigmentao
Amenorria aps suspenso (varivel)

1. Estrgenos sofrem biotransformao de fase I e II

Nunca esquea...

Existem interaes medicamentosas importantes

com relao aos anKconcepcionais?

Nunca esquea...

3. As doses de hormnios esto cada vez menores, e

qualquer variao pode inuenciar a eccia

4. AnKbiKcos de amplo espectro (ex. Todas as penicilinas, cefalosporinas etc)

matam as bactrias do intesKno

5. O ciclo entero-hepKco deixa de acontecer

2. Estrgenos so conjugados
e fazem ciclo entero-hepKco
Ao de enzimas
bacterianas

Circ. Sang.
Fgado

AC inativo
AC ativo

bile

rins

TGI
fezes AC reabsorvido
AC reativado

Circ. Sang.

Ciclo enteroheptico

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Possveis interaes medicamentosas com AC orais

Outros cuidados importantes com os AC orais incluem:

-obviamente, no esquecer a plula

dependendo do momento, outro mtodo deve ser adotadoc

-Vmitos

Acetaminofen/Paracetamol
Possvel diminuio do efeito
analgsico
Monitorar analgesia
An5coagulantes
Diminuio do efeito
anKcoagulante
Recomendao usar mtodo
alternaKvo de contracepo
Benzodiazepnicos
Aumenta o efeito do BDZ
(diminuio do metabolismo)
O uso deve ter cuidados
especiais

Hipoglicemiantes orais
Possvel diminuio do efeito
hipoglicemiante
Monitorar glicose sangnea
Tetraciclinas
Diminuio do efeito dos COs
Mtodos alternaKvos devem ser
uKlizados
Vitamina C
Aumento da concentrao srica
e possvel aumento dos efeitos
adversos do estrognio com 1 g/
dia
Diminuir vitamina C para 100
mg/dia

ContracepKvos combinados - outras vias

VIA DE
ADMINISTRAAO

ESTROGENIO

PROGESTERONA

Transdrmico

ETINILESTRADIOL 0,6
mg

NOREGESTRORMIN 150 EVRA

UG

VAGINAL

ETINILESTRADIOL 15

NOME COMERCIAL

ETOGESTREL 120 UG

NUVA RING

ETINILESTRADIOL 0,05 LEVONORGESTREL 0,25 LOVELLE

ug
MG

Na primeira hora aps o AC deve-se repeKr a dose

INJETVEIS

-Diarria

Muitas vezes passa despercebida

ETINILESTRADIOL
CIPIONATO 5 MG

MEDROXIPROGESTERO
NA 25 MG

CICLOFEMINA

ETINILESTRADIOL
VALERATO 5 MG

NORETISTERONA 50
MG

MESIGYNA

ETINILESTRADIOL
ENANTATO 10 MG

DIHIDROXIPROGESTERO PERLUTAN, UNO-

NA 150 MG
CICLO

Lembre-se: o ndice de falha dos anKconcepcionais orais, em estudos controlados, de

0,1% ou menos na vida real parece ser um pouquinho maior

Sistemas alternativos de liberao e efetividade

das formulaes em comparao a via oral
Sistema de
liberao

Estrgeno

Progestgeno

Efe5vidade
anual (%)

Taxa de
gravidez

Observaes

DisposiKvo
intra-uterino

Levonorgestrel

99,90

1/1000

Dura 5 anos; ovulao

retorno rapidamente

Implante
sub-drmico

Etonogestrel

99,90

1/1000

Dura 3 anos; ovulao

retorna em 1 ms

Injetvel
(s.c. ou i.m.)

Medroxiprogesterona

99,90

1/1000

Retorna a ovulao aps

10 meses

Adesivo
transdrmico

EKnilestradiol

Norelgestromina

99,70

1/333

3 semanas com e 1 sem

(ef. colaterais < via oral)

Anel vaginal
exvel

EKnilestradiol

Etonogestrel

99,70

1/333

3 semanas com e 1 sem

(ef. colaterais < via oral)

Via oral

E5nilestradiol

Levonorgestrel

99,70

1/333

3 semanas com e 1 sem

ContracepKvos usados por outras vias

Intramusculares e adesivos/implantes
Progesterona

Levonorgestrel
Medroxiprogesterona

Adesivos
Evra

Norelgestromina (6 mg)
EKnilestradiol (0,6 mg)

Implantes subcutneos

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ContracepKvos usados por outras vias

Nuvaring
11,2 mg etonogestrel + 2,7 mg eKnilestradiol

ContracepKvos de emergncia a plula do dia seguinte

Indicaes da plula do dia seguinte

Dois comprimidos com doses maiores de

LEVONORGESTREL com ou sem estrgeno

Ainda h discusso sobre os mecanismos exatos de ao parece depender da fase do ciclo

Rotura do condom
Atraso na tomada da cartela de plula
Estupro/abuso sexual/incesto
Parceiro desconhecido

Na ovulao- supresso ou atraso;

Na nidao- altera a resposta endometrial
Na fecundao- altera a funo do corpo lteo e a moKlidade tubria

# Da MIFEPRISTONA que abor5va...

ContracepKvos de emergncia a plula do dia seguinte

Contracepo de emergncia
Tempo de administrao e taxa de gravidez

1 comprimido a base de levonorgestrel:

4.5
4

4
3.5
3.1
3

2.8

2.5
2
1.6

1.8

1.5
1
0.5

0.5

0
0-12

13-24

25-36

37-48

49-60

61-72

- PosKnor Uno (Laboratrio Ach)

- Pozato Uni (Laboratrio Libbs)


2 comprimidos a base de levonorgestrel com os nomes comerciais:

- PosKnor 2 (Laboratrio Ach)

- Pilem (Laboratrio Unio Qumica)

- Pozato (Laboratrio Libbs)

- Nogravide(Laboratrio Hebron)

- Minipil2-Post (Laboratrio Sigma Pharma)
( hp://www.who.int/reproducKve-health/family_planning/es/ec_factsheet_es.pd)

Fonte
WHO Pooled data. The Lancet, 1998

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Cuidados em populaes especiais

ContracepKvos de emergncia
efeitos adversos mais frequentes e intensos
EFEITO

YUZPE

DOSE NICA

NUSEAS

50,5

VMITOS

18,8

23,1
5,6

TONTURAS

16,7

11,2

CEFALIA

20,2

16,8

OUTROS

16,7

13,5

Adolescentes
Pr-menopausa
Ps-parto (sem amamentao)
Lactantes
Obesidade
Histria de TVP
Uso de medicamentos anKepilKcos
Em tratamento de AIDS
Tratamento com anKbiKcos, anKparasitrios, anKfngicos

Fonte
WHO - TASK FORCE. The Lancet, 352(9126): 428-33, 1998

Mtodos contraceptivos masculinos

Mtodos de barreira
Camisinha (eccia de 86-97 %)
Desvantagem: baixa ecincia e possvel alergia

Mtodo cirrgico
Vasectomia (eccia de at 99,7 %)
Desvantagem: requer cirurgia e nem sempre
reverKda facilmente

Mtodo farmacolgico (em testes)

Testosterona sozinha, ou combinada com um
progestgeno (eccia 90-99 %) como o etonogestrel
Outros moduladores receptores andrgenos
Vacinas contracepKvas