Objetivos

■ Autacoides: definição
■ Anti-histamínicos (AHs)
Anti-Histamínicos ■ História
■ Síntese e Liberação
Marcos Moreira
■ MOA
■ Indicações Clínicas
■ Efeitos Adversos
■ Perspectivas

História dos Anti-Histamínicos

Autacoides
1910 Descoberta da Histamina
■ Mediadores endógenos de curta duração 1937 Primeiro anti-histamínico (AH) sintetizado

que fazem parte da resposta inflamatória. 1942 Anti-histamínicos introduzidos para uso clínico
1943 Primeiros efeitos sobre SNC são relatados
■ Histamina.
1955 Efeitos antialérgicos dos AHs são descritos
■ Bradicinina.
1981 2ª geração de AHs é introduzida
■ Eicosanoides (PGs, TXs, leucotrienos). 1986 Efeitos cardiotóxicos dos AHs são relatados
■ Fator ativador de plaquetas (PAF). 1991 Receptor H2 humano é clonado
■ 5-Hidroxitriptamina. 1993 Receptor H1 humano é clonado
1998 Polimorfismo do receptor H1 é descrito
Modified from Simons FER. 1999 Receptor H3 humano é clonado
Antihistamines, Chapter 51, in
Middleton's Allergy: Principles and 2000 Receptor H4 humano é clonado
Practice, Mosby, 6th Edition, 2003
1910-11: Histamina
Henry Dale & Patrick Laidlaw
identificaram as propriedades da
histamina (histos = tecido, com
uma amina constituinte).
1937: Modelos Animais
Etienne Fourneau
sintetizou o 1º AH
(timo-etildietilamina);
Era muito fracamente
ativo e muito tóxico
para uso clínico.

1942: Aplicações Clínicas Histamina

Bernard N. Halpern ■ Amina biogênica
introduz o AH na
1º encontrada em
medicina humana: tecidos.
Fenbenzamina
(Antergan).
■ sintetizada a partir
do aminoácido
Indicações: rinite alérgica &
histidina.
asma; urticária;
conservação de sangue.
Síntese da histamina
■ Ocorre nos mastócitos e basófilos do
sistema imune, nas células enterocromafim-
símile (ECL) da mucosa gástrica e em
neurônios histaminérgicos.
Ações Fisiológicas da Histamina
■ ↓ resistência vascular periférica mediada por
receptores H1 e H2 (eritema, cefaleia!).
■ Dilatação das vênulas pós-capilares.
■ Dilatação das arteríolas terminais.
■ Venoconstrição.

Efeito da Histamina IV na PA
Ações Fisiológicas da Histamina
■ ↑ permeabilidade vascular, especialmente
pós-capilar - edema local (H1). • Amplo espectro depor
Mediado ações envolvendo
receptores numerosos
H1 no endotélio
órgãos e sistemas orgânicos
■ Contração e separação das células endoteliais. Mediado
– Ações sobre o músculo liso,por receptoresvascular,
o endotélio H2
 as
no músculo liso vascular
terminações nervosas aferentes, o coração, o TGI e o
SNC
Ações Fisiológicas da Histamina Ações da Histamina no SNC
■ Estimulação de terminações nervosas ■ Atua como neurotransmissor no SNC.
aferentes (dor!). ■ Histidina descarboxilase quanto receptores
■ Taquicardia, direta (H2) e reflexa. de histamina estão expressos no hipotálamo
■ ↑ secreção de ácido gástrico (H2) e ■ manutenção do estado de vigília.
motilidade GI (H1). ■ supressor do apetite.
■ Broncoconstrição (H1).

Receptores de Histamina Receptores H1

■ Expressos primariamente nas células
endoteliais vasculares e musculares lisas.
■ medeiam reações inflamatórias e alérgicas.

Golan D e cols. Princípios de farmacologia, 2009.

Receptores H1
■ Respostas teciduais específicas incluem:
edema, broncoconstrição e sensibilização da
terminações nervosas aferentes primárias.
Mecanismo de
Ação
Receptores H1
■ Expressos em receptores histaminérgicos
pré-sinápticos no núcleo túbero-mamilar
do hipotálamo.
■ controle dos ritmos circadianos.
■ estado de vigília.
Receptores H2
■ Expresso nas células parietais da mucosa
gástrica.
■ medeiam secreção de ácido gástrico.
■ histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e
a acetilcolina regulando a secreção ácida.
Receptores H3
■ Localizados em neurônios histaminérgicos
pré-sinápticos no SNC e células ECL no
estômago.
■ nas terminações nervosas, receptores H3
ativados suprimem descarga neural e liberação
da histamina.
Receptores H4
■ Encontrados nas células de origem
hematopoiéticas, principalmente mastócitos,
eosinófilos e basófilos.
■ Compartilham homologia de 40% com
receptores H3.

Urticária Manifestações Clínicas

1. Circunscritas

2. Coalescentes

3. Halo de eritema inicial

4. Progressão para coloração

uniforme com edema central angioedema angioedema de pálpebras

Kaplan, A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003
Agentes Farmacológicos
■ Primeira estratégia:
■ Administrar anti-histamínicos, que tipicamente
são agonistas inversos ou antagonistas
competitivos seletivos de receptores.
Agentes Farmacológicos
■ Terceira estratégia:
■ consiste em administrar um fármaco capaz de
neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina.
■ adrenalina como agonista adrenérgico induz
broncodilatação (β2) e vasoconstrição (α1).
Agentes Farmacológicos
■ Segunda estratégia:
■ consiste em impedir a desgranulação dos
mastócitos induzida pela ligação de um antígeno
ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos.
■ Cromoglicato dissódico na asma.
Histamina e Anafilaxia
■ Condição potencialmente fatal, causada pela
desgranulação maciça de mastócitos
sistêmicos.
Manifestações Clínicas Anti-Histamínicos
■ AH de 1ª e de 2ª gerações.
■ Podem ser denominados clássicos ou
sedantes e não-clássicos ou não-sedantes.

Efeito imediato da adrenalina

Kaplan A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003

AH H1 de Primeira Geração AH H1 de Segunda Geração

Etilenodiaminas Etanolaminas  Alquilaminas Talazinonas Piperazinas  Alquilaminas
Difenidramina Bronfeniramina Azelastina Cetirizina Acrivastina
Pirilamina
(mepiramina) Clemastina Dexclorferniramina Levocetirizina
Tripelenamina Carbinoxamina Clorfeniramina
Dimenidrinato
Piperidinas

Loratadina
Fenotiazinas Piperazinas Piperidinas Desloratadina
Levocabastina
Prometazina Ciclizina Ciproeptadina Ebastina
Hidroxizina Fenindamina Mizolastina
Meclizina Fexofenadina
Rupatadina
 Desenvolvimento
AH H1 de Primeira Geração
Tendência Geral: melhorar tolerabilidade e segurança (menor
sedação; reduzir efeitos colinérgicos)
■ Altamente lipofílicos.
Classe Moléculas alvos para Tipo de Aperfeiçoamento Objetivo ■ atravessam BHE ligando-se facilmente aos
aperfeiçoamento
Metabólito ativo Purificação isômero receptores H1 cerebrais causando SEDAÇÃO.
PK, menores
■ são rapidamente absorvidos e metabolizados
Piperidina Loratadina Desloratadina interações exigindo 3-4 tomadas diárias.
afinidade e
Piperazina Hidroxizina Cetirizina Levocetirizina seletividade, eficácia

Terfenadina + seguro, menor

Piperidina Fexofenadina cardiotoxicidade

Piperidina Astemizole Nenhuma melhoria possível

Nem mesmo concebido como AH; descoberto em

pesquisas de antagonistas de canais de cálcio

AH H1 de Segunda Geração AH H1 de Segunda Geração

■ Alta afinidade e seletividade pelo H1R. ■ Loratadina (Claritin®).
■ após administração oral nas doses habituais, ■ Cetirizina (Zyrtec®).
ação se inicia em 1-2 horas.
■ efeito mantido por 24h (dose única diária).
■ Desloratadina (Desalex®).
■ Levocetirizina (Zyxem®; Zina®).
■ Fexofenadina (Allegra®).
■ Rupatadina (Rupafin®).
Efeitos Anti-Inflamatórios
■ Expressão e/ou liberação de citocinas,
quimiocinas, moléculas de adesão e
mediadores inflamatórios.
Efeitos Antialérgicos
■ Relacionados à sua atividade em
mastócitos e basófilos.
■ inibe liberação de mediadores pré-formados,
como a histamina, triptase, leucotrienos ...
Usos Clínicos
■ Distúrbios alérgicos para aliviar sintomas
de RA, conjuntivite, urticária e prurido.
■ Bloqueiam fortemente a aumento da
permeabilidade capilar necessária para
formação de edemas e pápulas
Usos Clínicos
■ Os anti-H1, são ineficazes como medicação
única na asma, na anafilaxia ou angioedema
grave com edema de laringe.
Usos Clínicos
■ Os anti-histamínicos H1 podem ser usados
no tratamento de cinetose, vertigem, náusea
e vômitos associados à quimioterapia,
parkinsonismo e insônia.
Usos Clínicos
■ Pizotifeno: fármaco baseado em
benzocicloepteno.
■ efeito inibitório polivalente sobre aminas
biogênicas, como histamina e 5-HT.
■ profilaxia da enxaqueca.
Usos Clínicos
■ Ao inibir sinais histaminérgicos para o
centro do vômito, mostram-se úteis
como agentes antieméticos.
■ hidroxizina, dimenidrinato, difenidramina,
meclizina e prometazina.
Efeitos Adversos
■ Toxicidade do SNC.
■ Toxicidade cardíaca.
■ Efeitos anticolinérgicos.
■ Não há estudos de segurança de longo prazo
dos AH H1 de primeira geração a despeito de
seu uso por mais de 60 anos.
Efeitos Adversos no SNC
■ Risco de toxicidade: baixa massa corporal;
disfunção hepática ou renal graves e uso
concomitante de drogas, como álcool, que
comprometem a ação do SNC.
Efeitos Adversos no SNC
■ Efeitos sedativos.
■ Anti-H1 de primeira geração antagonizam
efeitos neurotransmissores da histamina sobre
receptores H1 no SNC (hipotálamo) e na
periferia.
Efeitos Adversos no SNC
■ Devido aos efeitos sedativos limitados, anti-
H1 de segunda geração são preferidos para
uso prolongado.
■ Loratadina, desloratadina e fexofenadina são os
únicos aprovados para uso por pilotos de
aeronaves.
Efeitos Adversos Anticolinérgicos
■ Praticamente todos AH H1 de 1ª geração se
ligam também a receptores muscarínicos.
■ taquicardia, dilatação da pupila, xeroftalmia,
xerostomia e retenção e hesitação urinária.
■ AH H1 de 2ª geração parecem isentos.
Antagonistas dos Receptores H2
■ Antagonistas competitivos e reversíveis da
ligação da histamina aos receptores H2 nas
células parietais gástricas.
■ reduzem secreção de ácido gástrico.

Estimulação & Secreção da Célula Parietal

Antagonistas dos Receptores H2 Glândula Gástrica

Histamina
Gas
trina
ina
ol Anti-H2
■ Indicações clínicas: doença do refluxo t ilc
Ace
gástrico (pirose) e a doença ulcerosa péptica.
a
■ disponíveis para venda livre no tratamento pin
ro
sintomático da pirose. at

Illustrations from LifeART, MediClip, © Williams & Wilkins, a Waverly Company.

Antagonistas dos Receptores H2
■ Cimetidina e a ranitidina são antagonistas H2
mais comumente utilizados.
■ famotidina e nizatidina: mais recentes.
Perspectivas
■ Clonagem do gene para a codificação do
receptor H1 aprimorou o conhecimento
sobre as interações do ligante com o
receptor em nível molecular.
■ desenvolvimento de novos AH H1 com maior
potência, segurança e seletividade.
Antagonistas dos Receptores H2
■ EA significativo da cimetidina envolve inibição
do sistema citocromo P450.
■ elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de
certos fármacos: anticoagulantes orais, fenitoína,
carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e
ADTs.
Perspectivas
■ Antagonistas H3 têm potencial para
aumentar estado de vigília e melhorar
atenção e aprendizagem.
Até a próxima semana!
marcosaurelio.moreira@ufjf.edu.br