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Objetivos

■ Autacoides: definição
■ Anti-histamínicos (AHs)
Anti-Histamínicos ■ História
■ Síntese e Liberação
Marcos Moreira
■ MOA
■ Indicações Clínicas
■ Efeitos Adversos
■ Perspectivas

História dos Anti-Histamínicos


Autacoides
1910 Descoberta da Histamina
■ Mediadores endógenos de curta duração 1937 Primeiro anti-histamínico (AH) sintetizado

que fazem parte da resposta inflamatória. 1942 Anti-histamínicos introduzidos para uso clínico
1943 Primeiros efeitos sobre SNC são relatados
■ Histamina.
1955 Efeitos antialérgicos dos AHs são descritos
■ Bradicinina.
1981 2ª geração de AHs é introduzida
■ Eicosanoides (PGs, TXs, leucotrienos). 1986 Efeitos cardiotóxicos dos AHs são relatados
■ Fator ativador de plaquetas (PAF). 1991 Receptor H2 humano é clonado
■ 5-Hidroxitriptamina. 1993 Receptor H1 humano é clonado
1998 Polimorfismo do receptor H1 é descrito
Modified from Simons FER. 1999 Receptor H3 humano é clonado
Antihistamines, Chapter 51, in
Middleton's Allergy: Principles and 2000 Receptor H4 humano é clonado
Practice, Mosby, 6th Edition, 2003
1910-11: Histamina 1937: Modelos Animais
Henry Dale & Patrick Laidlaw
Etienne Fourneau
identificaram as propriedades da
sintetizou o 1º AH
histamina (histos = tecido, com
(timo-etildietilamina);
uma amina constituinte).
Era muito fracamente
ativo e muito tóxico
para uso clínico.

1942: Aplicações Clínicas Histamina


Bernard N. Halpern ■ Amina biogênica
introduz o AH na
1º encontrada em
medicina humana: tecidos.
Fenbenzamina
(Antergan).
■ sintetizada a partir
do aminoácido
Indicações: rinite alérgica &
histidina.
asma; urticária;
conservação de sangue.
Síntese da histamina Ações Fisiológicas da Histamina
■ Ocorre nos mastócitos e basófilos do ■ ↓ resistência vascular periférica mediada por
sistema imune, nas células enterocromafim- receptores H1 e H2 (eritema, cefaleia!).
símile (ECL) da mucosa gástrica e em ■ Dilatação das vênulas pós-capilares.
neurônios histaminérgicos. ■ Dilatação das arteríolas terminais.
■ Venoconstrição.

Efeito da Histamina IV na PA
Ações Fisiológicas da Histamina
■ ↑ permeabilidade vascular, especialmente
pós-capilar - edema local (H1). • Amplo espectro depor
Mediado ações envolvendo
receptores numerosos
H1 no endotélio
órgãos e sistemas orgânicos
■ Contração e separação das células endoteliais. Mediado
– Ações sobre o músculo liso,por receptoresvascular,
o endotélio H2
 as
no músculo liso vascular
terminações nervosas aferentes, o coração, o TGI e o
SNC
Ações Fisiológicas da Histamina Ações da Histamina no SNC
■ Estimulação de terminações nervosas ■ Atua como neurotransmissor no SNC.
aferentes (dor!). ■ Histidina descarboxilase quanto receptores
■ Taquicardia, direta (H2) e reflexa. de histamina estão expressos no hipotálamo
■ ↑ secreção de ácido gástrico (H2) e ■ manutenção do estado de vigília.
motilidade GI (H1). ■ supressor do apetite.
■ Broncoconstrição (H1).

Receptores de Histamina Receptores H1


■ Expressos primariamente nas células
endoteliais vasculares e musculares lisas.
■ medeiam reações inflamatórias e alérgicas.

Golan D e cols. Princípios de farmacologia, 2009.


Receptores H1 Receptores H1
■ Respostas teciduais específicas incluem: ■ Expressos em receptores histaminérgicos
edema, broncoconstrição e sensibilização da pré-sinápticos no núcleo túbero-mamilar
terminações nervosas aferentes primárias. do hipotálamo.
■ controle dos ritmos circadianos.
■ estado de vigília.

Mecanismo de
Ação Receptores H2
■ Expresso nas células parietais da mucosa
gástrica.
■ medeiam secreção de ácido gástrico.
■ histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e
a acetilcolina regulando a secreção ácida.
Receptores H3 Receptores H4
■ Localizados em neurônios histaminérgicos ■ Encontrados nas células de origem
pré-sinápticos no SNC e células ECL no hematopoiéticas, principalmente mastócitos,
estômago. eosinófilos e basófilos.
■ nas terminações nervosas, receptores H3 ■ Compartilham homologia de 40% com
ativados suprimem descarga neural e liberação receptores H3.
da histamina.

Urticária Manifestações Clínicas

1. Circunscritas

2. Coalescentes

3. Halo de eritema inicial

4. Progressão para coloração


uniforme com edema central angioedema angioedema de pálpebras

Kaplan, A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003
Agentes Farmacológicos Agentes Farmacológicos
■ Primeira estratégia: ■ Segunda estratégia:
■ Administrar anti-histamínicos, que tipicamente ■ consiste em impedir a desgranulação dos
são agonistas inversos ou antagonistas mastócitos induzida pela ligação de um antígeno
competitivos seletivos de receptores. ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos.
■ Cromoglicato dissódico na asma.

Agentes Farmacológicos Histamina e Anafilaxia


■ Terceira estratégia: ■ Condição potencialmente fatal, causada pela
■ consiste em administrar um fármaco capaz de desgranulação maciça de mastócitos
neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina. sistêmicos.
■ adrenalina como agonista adrenérgico induz
broncodilatação (β2) e vasoconstrição (α1).
Manifestações Clínicas Anti-Histamínicos
■ AH de 1ª e de 2ª gerações.
■ Podem ser denominados clássicos ou
sedantes e não-clássicos ou não-sedantes.

Efeito imediato da adrenalina

Kaplan A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003

AH H1 de Primeira Geração AH H1 de Segunda Geração


Etilenodiaminas Etanolaminas  Alquilaminas Talazinonas Piperazinas  Alquilaminas
Difenidramina Bronfeniramina Azelastina Cetirizina Acrivastina
Pirilamina
(mepiramina) Clemastina Dexclorferniramina Levocetirizina
Tripelenamina Carbinoxamina Clorfeniramina
Dimenidrinato
Piperidinas

Loratadina
Fenotiazinas Piperazinas Piperidinas Desloratadina
Levocabastina
Prometazina Ciclizina Ciproeptadina Ebastina
Hidroxizina Fenindamina Mizolastina
Meclizina Fexofenadina
Rupatadina
Desenvolvimento
AH H1 de Primeira Geração
Tendência Geral: melhorar tolerabilidade e segurança (menor
sedação; reduzir efeitos colinérgicos)
■ Altamente lipofílicos.
Classe Moléculas alvos para Tipo de Aperfeiçoamento Objetivo ■ atravessam BHE ligando-se facilmente aos
aperfeiçoamento
Metabólito ativo Purificação isômero receptores H1 cerebrais causando SEDAÇÃO.
PK, menores
■ são rapidamente absorvidos e metabolizados
Piperidina Loratadina Desloratadina interações exigindo 3-4 tomadas diárias.
afinidade e
Piperazina Hidroxizina Cetirizina Levocetirizina seletividade, eficácia

Terfenadina + seguro, menor


Piperidina Fexofenadina cardiotoxicidade

Piperidina Astemizole Nenhuma melhoria possível

Nem mesmo concebido como AH; descoberto em


pesquisas de antagonistas de canais de cálcio

AH H1 de Segunda Geração AH H1 de Segunda Geração


■ Alta afinidade e seletividade pelo H1R. ■ Loratadina (Claritin®).
■ após administração oral nas doses habituais, ■ Cetirizina (Zyrtec®).
ação se inicia em 1-2 horas.
■ efeito mantido por 24h (dose única diária).
■ Desloratadina (Desalex®).
■ Levocetirizina (Zyxem®; Zina®).
■ Fexofenadina (Allegra®).
■ Rupatadina (Rupafin®).
Efeitos Anti-Inflamatórios Efeitos Antialérgicos
■ Expressão e/ou liberação de citocinas, ■ Relacionados à sua atividade em
quimiocinas, moléculas de adesão e mastócitos e basófilos.
mediadores inflamatórios. ■ inibe liberação de mediadores pré-formados,
como a histamina, triptase, leucotrienos ...

Usos Clínicos
■ Distúrbios alérgicos para aliviar sintomas
de RA, conjuntivite, urticária e prurido.
■ Bloqueiam fortemente a aumento da
permeabilidade capilar necessária para
formação de edemas e pápulas
Usos Clínicos Usos Clínicos
■ Os anti-H1, são ineficazes como medicação ■ Pizotifeno: fármaco baseado em
única na asma, na anafilaxia ou angioedema benzocicloepteno.
grave com edema de laringe. ■ efeito inibitório polivalente sobre aminas
biogênicas, como histamina e 5-HT.
■ profilaxia da enxaqueca.

Usos Clínicos Usos Clínicos


■ Os anti-histamínicos H1 podem ser usados ■ Ao inibir sinais histaminérgicos para o
no tratamento de cinetose, vertigem, náusea centro do vômito, mostram-se úteis
e vômitos associados à quimioterapia, como agentes antieméticos.
parkinsonismo e insônia. ■ hidroxizina, dimenidrinato, difenidramina,
meclizina e prometazina.
Efeitos Adversos Efeitos Adversos no SNC
■ Toxicidade do SNC. ■ Efeitos sedativos.
■ Anti-H1 de primeira geração antagonizam
■ Toxicidade cardíaca.
efeitos neurotransmissores da histamina sobre
■ Efeitos anticolinérgicos. receptores H1 no SNC (hipotálamo) e na
periferia.
■ Não há estudos de segurança de longo prazo
dos AH H1 de primeira geração a despeito de
seu uso por mais de 60 anos.

Efeitos Adversos no SNC Efeitos Adversos no SNC


■ Risco de toxicidade: baixa massa corporal; ■ Devido aos efeitos sedativos limitados, anti-
disfunção hepática ou renal graves e uso H1 de segunda geração são preferidos para
concomitante de drogas, como álcool, que uso prolongado.
comprometem a ação do SNC. ■ Loratadina, desloratadina e fexofenadina são os
únicos aprovados para uso por pilotos de
aeronaves.
Efeitos Adversos Anticolinérgicos Antagonistas dos Receptores H2
■ Praticamente todos AH H1 de 1ª geração se ■ Antagonistas competitivos e reversíveis da
ligam também a receptores muscarínicos. ligação da histamina aos receptores H2 nas
■ taquicardia, dilatação da pupila, xeroftalmia, células parietais gástricas.
xerostomia e retenção e hesitação urinária. ■ reduzem secreção de ácido gástrico.
■ AH H1 de 2ª geração parecem isentos.

Estimulação & Secreção da Célula Parietal

Antagonistas dos Receptores H2 Glândula Gástrica


Histamina
Gas
trina
ina
ol Anti-H2
■ Indicações clínicas: doença do refluxo t ilc
Ace
gástrico (pirose) e a doença ulcerosa péptica.
a
■ disponíveis para venda livre no tratamento pin
ro
sintomático da pirose. at

Illustrations from LifeART, MediClip, © Williams & Wilkins, a Waverly Company.


Antagonistas dos Receptores H2 Antagonistas dos Receptores H2
■ Cimetidina e a ranitidina são antagonistas H2 ■ EA significativo da cimetidina envolve inibição
mais comumente utilizados. do sistema citocromo P450.
■ famotidina e nizatidina: mais recentes. ■ elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de
certos fármacos: anticoagulantes orais, fenitoína,
carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e
ADTs.

Perspectivas Perspectivas
■ Clonagem do gene para a codificação do ■ Antagonistas H3 têm potencial para
receptor H1 aprimorou o conhecimento aumentar estado de vigília e melhorar
sobre as interações do ligante com o atenção e aprendizagem.
receptor em nível molecular.
■ desenvolvimento de novos AH H1 com maior
potência, segurança e seletividade.
Até a próxima semana!
marcosaurelio.moreira@ufjf.edu.br

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