Os filhos de Sergei e Natasha Islayev: As conseqüências de um pequeno defeito no MHC.

Tatiana Islayev tinha 17 anos de idade quando foi admitida no Hospital Infantil. Ela tinha
uma severa bronquiectasia (dilatação dos brônquios causada por repetidas infecções) e uma tosse
persistente que produzia um escarro amarelo-esverdeado. Tatiana esteve cronicamente doente
desde os 4 anos de idade, quando começou apresentar infecções repetidas nos sinus, ouvido
médio e pulmões, aparentemente devido a vários vírus respiratórios. Haemophilus influenzae e
Streptococcus pneumoniae foram cultivadas a partir de seu escarro e o tratamento com
antibióticos foi prescrito freqüentemente para controlar febre e tosse persistente. Seu irmão,
Alexander, de 7 anos, também sofria de infecções respiratórias crônicas. Como sua irmã, cedo ele
começou a sofrer infecções virais repetidas e severas, do trato respiratório superior e inferior. Ele
também apresentava bronquiectasia e culturas de H. influenzae foram obtidas do escarro.
Devido à doença crônica de Tatiana e Alexander, os Islayevs imigraram da Rússia para os
Estados Unidos onde esperavam receber um melhor tratamento médico. Eles tinham mais três
filhos de 5, 10 e 13 anos de idade quando chegaram à América, saudáveis e sem aumento da
susceptibilidade à infecção. Quando crianças, em Moscou, Tatiana e Alexander receberam as
imunizações de rotina, com pólio oral, difteria, pertussis e tétano (DPT). Eles também receberam
BCG, para proteção conta tuberculose, e toleraram muito bem essas imunizações.
Quando eles foram examinados, Tatiana e Alexander apresentavam níveis elevados de
IgG, acima de 1.500 mg/dl (normal: 600-1.400 mg/dl). Sua contagem de leucócitos era,
respectivamente, 7.000 e 6.600 células/l. Desses leucócitos, 25% (1.750 e 1.650 células/l,
respectivamente) eram linfócitos. Dez por cento dos linfócitos reagiam com anticorpos para células
B (anti-CD19), um resultado normal, e 4% com anticorpos para células NK (anti-CD16), também
normal. Os restantes dos linfócitos reagiam com um anticorpo anticélula T (anti-CD3). Acima de
90% das células T eram CD4 e 10% eram CD8. Isto representa uma profunda deficiência de
células T CD8. Tanto Tatiana quanto Alexander apresentavam as funções dos neutrófilos e títulos
do complemento normais.
Assim, não havia evidência de deficiência da imunidade humoral. Além disso, sua
imunidade mediada por células também parecia normal quando realizados testes cutâneos para
hipersensibilidade tardia com tuberculina e antígeno de Candida, um fungo componente da flora
normal do organismo. Eles apresentaram uma resposta de hipersensibilidade tardia normal com
inchaço, intumescimento e vermelhidão de 50 mm de diâmetro no local da injeção intradérmica do
antígeno. As duas crianças apresentavam altos títulos de anticorpos para o vírus herpes e o
citomegalovírus, bem como para sarampo, caxumba e catapora. Os pais lembraram que as
crianças haviam sido imunizadas contra influenza várias vezes e foram detectados anticorpos
contra cinco diferentes cepas, em baixos títulos. Elas também possuíam baixos títulos para o vírus
Epstein-Barr.
 Quando foram realizados a tipagem do HLA de todos os membros da família pelos
procedimentos padrões, não foi detectada nenhuma molécula do MHC de classe I nas células de
Tatiana e Alexander. Quando suas células foram examinadas através de métodos mais sensíveis
como FACS detectou-se que Tatiana e Alexander expressavam quantidades diminutas de
moléculas do MHC, menos 1% da quantidade expressa pelas células de seu pai (Fig. 1). Elas
apresentavam uma expressão normal de moléculas do MHC de classe II.

Figura 1: Tipagem dos antígenos HLA por

anticorpos fluorescentes. Os linfócitos do sangue
periférico de Tatiana e de seu pai foram tipados com
anticorpos fluorescentes para a molécula HLA-A3 do
MHC de classe I. Os linfócitos de Tatiana expressam
cerca de 1% das moléculas do HLA-A3 expressas
pelos linfócitos de seu pai.

A tipagem do HLA revelou que a mãe e o pai compartilhavam um haplótipo do MHC (HLA-
A3,-B63, HLA-DR4, -DQ3) e que Tatiana e Alexander herdaram este haplótipo compartilhado
pelos dos pais (Fig. 2). Elas eram, portanto, homozigotos para a região do MHC. As outras
crianças eram heterozigotas. Concluiu-se então que a susceptibilidade as infecções respiratórias
apresentadas pelas duas crianças eram ligadas ao lócus do MHC, para o qual somente elas eram
homozigotas.

Figura 2: Herança dos haplótipos do MHC na família Isalyev.

 Para determinar os defeitos básicos, as células B de Tatiana e Alexander foram
estabelecidas como linhagens celulares em cultura pela transformação com o vírus Epstein-Barr.
As células B transformadas foram analisadas pela presença de RNA para moléculas do MHC de
classe I, e foram encontrados níveis normais. Isto eliminou a possibilidade de que tivessem um
defeito regulador ou estrutural nos genes que codificam a cadeia  das moléculas do MHC de
classe I. Era pouco provável que sua condição, ligada ao MHC, resultasse de um defeito no gene
da 2-microglobulina, pois ele localiza-se no cromossomo 15. Havia, ainda, uma única
possibilidade a ser explorada, uma mutação nos genes TAP1 e TAP2. Quando as seqüências de
DNA desses genes foram determinadas, tanto Tatiana quando Alexander apresentavam uma
mesma mutação sem sentido nos seus genes TAP2, e seus pais eram heterozigotos para esta
mutação.

Em relação ao caso clínico responda:

1. Por que os números de células T CD8 de Tatiana e Alexander eram baixos apesar dos
números normais de células T CD4 ?

2. Tatiana e Alexander apresentavam uma resposta imune celular normal à alguns antígenos
virais. Isso é surpreendente, considerando sua deficiência de células T CD8?

3. No texto existe um trecho em que podemos concluir que a resposta imune humoral das
duas crianças esta normal. Transcreva, exatamente, este trecho.

4. Defeitos genéticos têm sido detectados em genes que codificam a TAP1 e TAP2. E é
exatamente este o problema da Tatiana e Alexander. Baseado nisto responda

a. Qual das vias de processamento do antígeno será prejudicada?

b. Como a deficiência da proteína TAP alterará este processamento e como isto

interfere na apresentação do antígeno?