lklklk

Curso de Biomedicina Artigo de Revisão

DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO CAUSADA PELO ANTÍGENO c
HEMOLYTIC DISEASE OF THE NEWBORN CAUSED BY ANTIGEN c
2.
Pollyana de Araújo Taveira¹, Adriano Rios
1 Aluna do Curso de Biomedicina
2 Professor Mestre do Curso de Biomedicina

Resumo
Introdução: a Doença Hemolítica do Recém-Nascido (DHRN) consiste na destruição eritrocitária fetal devido à passagem de
anticorpos maternos pela placenta. O sistema Rh é o segundo grupo sanguíneo mais importante apresentando diversos antígenos
imunogênicos, dentre eles estão o D, c, C, e, E. O antígeno irregular c apresenta alto grau de imunogenicidade, ficando atrás somente
do D, e é um importante antígeno na causa da DHRN. Objetivo: o objetivo do trabalho é evidenciar a etiologia, patogenia,
manifestações clínicas da doença em questão, bem como trazer formas de prevenção. Metodologia: o estudo trata-se de uma
pesquisa bibliográfica, qualitativa, básica, exploratória e analítica que tem como objetivo o aprofundamento do assunto sem intenção
de aplicação prática. Conclusão: a doença se dá pela isoimunização materna onde anticorpos atravessam e destroem as células
eritrocitárias do feto, ocasionando assim uma série de complicações, tais como icterícia, hepatoesplenomegalia, anemia hemolítica,
entre outras. A incidência da DHRN ocasionada pelo antígeno c vem aumentando significativamente e por isso, é preciso ter uma maior
atenção frente a essa afecção.
Palavras-chave: Doença Hemolítica Perinatal; Isoimunização; Sistema Rh; Antígeno c.

Abstract
Introduction: Hemolytic Disease of the Newborn (HDN) is the fetal red cell destruction due to the passage of maternal antibodies
through the placenta. The Rh system is the second most important blood group presenting several immunogenic antigens, among them
are D, c, C, and E. The irregular antigen c has a high degree of immunogenicity, behind the D only, and is an important antigen the
cause of HDN. Objective: The objective of this study is to show the etiology, pathogenesis, clinical manifestations of the disease in
question and bringing forms of prevention. Methodology: The study deals with a bibliographical research, qualitative, basic, exploratory
and analytical which aims the subject of deepening no intention of practical application. Conclusion: The disease occurs where the
isoimmunization maternal antibodies cross and destroy fetal erythroid cells, thus causing a lot of complications such as jaundice,
hepatosplenomegaly, hemolytic anemia, among others. The incidence of HDN caused by c antigen has increased significantly and so it
is necessary to have greater attention against this disease.
Keywords: Perinatal Hemolytic Disease; Isoimmunization; Rh system; Antigen c.

Contato: taveirosa@gmail.com

Introdução classificação de Fisher-Race) os mais

O grupo sanguíneo Rh foi descoberto por
volta de 1930 com experimentos realizados por
Landsteiner e Wiener com hemácias do macaco
rhesus, motivo pelo qual recebeu o nome de
sistema Rh¹.
O sistema Rh é considerado o mais
complexo dentre os grupos sanguíneos, pois
apresenta alto grau de imunogenicidade e
polimorfismo, apresentando cerca de 49 antígenos
(Ag- molécula que se liga a um anticorpo)²
eritrocitários sendo o D, C, c, e, E (segundo a
importantes³.
Os antígenos desse grupo são codificados
por dois genes homólogos que estão localizados
no cromossomo um, o gene RHD, que codifica a
proteína Rh-D e o gene RHCE, o qual codifica as
4,5
proteínas E/e e C/c . Há uma importância
significativa desse sistema, pois ele é responsável
por grande parte das reações transfusionais,
doença hemolítica do recém-nascido e anemias
6
hemolíticas .
Sendo assim, a Doença Hemolítica do
Recém-Nascido (DHRN), também conhecida como
Eritroblastose Fetal ou Doença Hemolítica
Perinatal (DHPN), consiste em uma enfermidade
Revisão Bibliográfica
imunológica ocasionando a destruição dos
eritrócitos do neonato ou feto através da Até meados de 1939, o único grupo
passagem, pela placenta, de anticorpos maternos sanguíneo descrito era o ABO e pensava-se que
do tipo IgG, dirigidos especificamente contra os este seria a explicação das reações transfusionais.
12
antígenos presentes na membrana eritrocitária Porém, Levine e Stetson (1939) descreveram
1,7
fetal ou do recém-nascido . uma reação transfusional hemolítica em uma
paciente após conceber um neonato morto,
O antígeno Rh-D é considerado o mais
8 precisando assim de transfusão. O doador
imunogênico e com maior probabilidade de
escolhido foi seu marido que possuía o mesmo
imunização seguido dos antígenos c, E, C, e,
4 grupo sanguíneo da mulher, após a transfusão a
chamados de antígenos irregulares . Porém, com
receptora apresentou sintomas clássicos de
as medidas preventivas relacionadas ao fator anti- 1
reação transfusional hemolítica aguda .
D, isoimunizações referentes a esse antígeno vêm
diminuindo, dando espaço para a DHRN causada Isolaram um anticorpo presente no soro da
9
pelos demais antígenos . mãe e concluíram que o feto e o pai possuíam um
fator comum que a mãe não tinha. Escreveram
Os danos gerados por essa patologia
que quando a mulher estava grávida, de alguma
acometem somente o feto ou recém-nascido,
forma entrou em contato com esse fator que a fez
dentre eles estão à icterícia, reticulocitose, palidez,
10 criar anticorpos e estes reagiram com as hemácias
hepatoesplenomegalia e edema generalizado .
transfundidas do pai, resultando na reação
1
Sendo assim, o referente trabalho traz como transfusional hemolítica .
principal escopo descrever sobre a etiologia,
Um ano mais tarde, Landsteiner e Wiener
patogenia, manifestações clínicas da Doença 13
(1940) apresentaram um anticorpo produzido por
Hemolítica Perinatal, bem como trazer formas de
cobaias e coelhos quando transfundidos com
prevenção.
hemácias do macaco rhesus, este anticorpo foi
denominado como Rh e reagiu com 85% das
14
hemácias humanas . Após vários estudos
Métodos
chegou-se a conclusão de que o Rh era a causa
Foram utilizadas para a realização do primária de Doença Hemolítica do Recém-Nascido
trabalho referências publicadas em forma de (DHRN) e um agente significativo das reações
artigos científicos e livros no período de 1939 a transfusionais hemolíticas. Por volta da década de
2015. 1940, cinco antígenos formavam o grupo Rh, hoje
15
já passam de 48 .
O presente estudo é classificado como uma
pesquisa bibliográfica, qualitativa, básica, O sistema Rh recebe várias nomenclaturas,
11
exploratória e analítica . Sua classificação se dá cada uma levando em consideração uma
levando em consideração várias características, característica específica. A termologia mais
16
são elas: adotada é a de Fisher-Race (1948) , dois
estudiosos que descreveram que os antígenos
Quanto ao procedimento: classifica-se como
pertencentes ao grupo Rh eram produzidos por
pesquisa bibliográfica, pois foi feito utilizando
três grupos de alelos (Figura I). Cada gene era
levantamento de referências já publicadas e
11 responsável pela produção de um antígeno na
analisadas . 13
superfície do eritrócito . Porém, hoje é aceito que
Quanto à abordagem: classifica-se como apenas dois genes controlam a expressão do Rh,
pesquisa qualitativa, devido ao não interesse em o gene RHD que codifica o antígeno D, e o gene
representatividade numérica e sim no estudo RHCE que codifica as proteínas C, c, e, E e estão
11 1
teórico minucioso do tema . situados no cromossomo um .
Quanto à natureza: classifica-se como pesquisa
básica, porque não tem previsão de aplicação
11
prática .
Quanto aos objetivos: classifica-se como
pesquisa exploratória, pois tem como escopo
tornar o assunto explícito e com maior
11
familiaridade para os futuros leitores .
Quanto à revisão: classifica-se como pesquisa
analítica porque há uma avaliação dos conteúdos
apresentados no trabalho, a fim de se obter um
11 Figura I- Cada gene produz um antígeno, segundo
maior esclarecimento frente ao tema .
Fisher-Race
Fonte: Harmening (2006)

Tais pesquisadores denominaram os
antígenos de D, d, c, C, e, E, porém consideram o
antígeno d como amorfo (alelo silencioso) ou como
a ausência do antígeno D. Sendo assim, o
fenótipo (manifestação externa de uma
17
característica genética específica) de uma
hemácia é dado como a expressão dos antígenos
1 especializadas em apresentar esse antígeno para
D, c, C, e, E .
16
O estudo de Fisher e Race (1948) diz que
cada indivíduo herda um grupo de genes do pai e
um da mãe, assim cada gene herdado é co-
dominante (situação de heterozigose em que
apresenta os efeitos fenotípicos de ambos os
17
alelos igualmente) e expressa seu antígeno
1 citocinas (proteínas que servem como mediadores
correspondente no eritrócito .
Dentro da classificação de Fisher e Race, o
antígeno mais imunogênico (capacidade de gerar
2
uma resposta imune mediada por linfócitos) e
com maior probabilidade de imunização é o
antígeno D, em seguida apresentam-se o c, E, C,
e que são antígenos irregulares, pois não
4
apresentam uma expressividade mundial .
Sendo assim, a Doença Hemolítica do
Recém-Nascido (DHRN), também conhecida como
Eritroblastose Fetal ou Doença Hemolítica
Perinatal (DHPN), consiste em uma enfermidade
imunológica ocasionando a destruição dos
eritrócitos do neonato ou feto através da
passagem, pela placenta, de anticorpos maternos
do tipo IgG, dirigidos especificamente contra os
antígenos presentes na membrana eritrocitário
1,7
fetal ou do recém-nascido (Figura II).
Figura II – Fases da resposta imunológica adquirida
Fonte: Abbas (2011)
A sensibilização, de modo geral, se dá como
um reconhecimento do sistema imunológico frente
a um antígeno. Essa resposta pode ser dividida
em fases: o reconhecimento do antígeno, ativação
dos linfócitos, eliminação dos antígenos, declínio e
memória² (Figura II). A identificação do antígeno
acontece tanto na imunidade inata ou natural
quanto na adaptativa, porém ocorre de formas
diferentes. Na resposta natural há o
reconhecimento inicial por intermédio de células
células da imunidade adquirida no baço. Assim, o
discernimento da imunidade adquirida se dá pelo
contado com o antígeno apresentado pelas células
18
apresentadoras .
Após essa fase, há a ativação dos linfócitos,
o reconhecimento parte do linfócito TCD4,
de comunicação entre as células do sistema
2
imune) são liberadas por ele para ativar os
17
linfócitos TDC8 e linfócitos B . Essa fase envolve
diversos processos como a expansão clonal
(multiplicação das células ativadas), diferenciação
(nesse momento células imaturas tornam-se
células efetoras que são capazes de eliminar os
antígenos). Após a eliminação eficaz, o sistema
imunológico entra em homeostase através da
apoptose do excesso de células produzidas na
expansão clonal e por fim, há a conversão de
2
algumas células em células de memória .
A DHRN causada pelo antígeno c acontece
quando a mãe não possui esse antígeno e é
sensibilizada. A sensibilização pode ocorrer por
gravidez anterior, bem como por transfusão de
sangue, amniocentese (avaliação do pigmento de
1
bilirrubina presente no líquido amniótico) , abortos
anteriores induzidos ou naturais, ou qualquer outro
6
traumatismo placentar . O processo tem início com
a entrada de hemácias, na circulação, com o
antígeno c que a mãe não possui. O sistema
imunológico materno então começa o processo de
sensibilização e assim há a produção de
anticorpos do tipo IgM (resposta imune primária),
que aos poucos vai sendo substituído por
anticorpos da classe IgG (resposta imune
secundária), o grau de sensibilização da mãe é
edemaciado no tecido subcutâneo com efusão
22
serosas de cavidades, uma ou mais) . A hemólise
além de ocasionar anemia, gera um aumento da
bilirrubina (gerada a partir da degradação do grupo
heme da hemoglobina), levando a icterícia e no
caso mais grave, a Kernicterus, doença
caracterizada pelo acúmulo de bilirrubina indireta
9, 23,24
no cérebro (Figura III).

Figura III- Fisiopatologia da DHRN

Fonte: Mesquita et al (2005)

A Doença Hemolítica Perinatal pode ser

diretamente proporcional à quantidade de classificada como afecção leve, moderada ou
19
hemorragia feto-maternal . grave levando em consideração as suas
Somente anticorpos da classe IgG manifestações clínicas (Tabela I). Classificada
conseguem atravessar a barreira placentária. Após como doença leve porque apresenta anemia leve
a sensibilização, se a mãe entrar em contato com ou sem icterícia. Na moderada a criança
novamente com o mesmo antígeno, anticorpos apresenta anemia grave e icterícia podendo
atravessarão a placenta e se ligarão, de forma apresentar hepatoesplenomegalia, edema e
específica, aos antígenos eritrocitários do feto, palidez. Já na grave, há morte intra-uterina por
6
com a ligação, hemácias fetais são destruídas e disfunção hepática e hidropisia fetal .
isso acarreta em várias consequências para o feto
20
que se estende até após o nascimento . CLASSIFICAÇÃO MANIFESTAÇÕES
A hemólise gerada por esses anticorpos não CLÍNICAS
ocorre no sistema intravascular, pois não ligam o Doença leve Anemia leve com ou
sistema complemento, mas sim no sistema retículo sem icterícia
endotelial do feto, através do reconhecimento dos
eritrócitos sensibilizados, sendo destruídos no Doença moderada Anemia grave + icterícia
21
baço . Quando a destruição eritrocitária é podendo apresentar
estabelecida inicia-se um quadro de anemia que edema, palidez e
se não tratada de forma adequada gera o hepatoesplenomegalia
lançamento de células imaturas para a circulação,
20
os eritroblastos e reticulócitos . Doença grave Morte por disfunção
hepática e hidropisia
A anemia intensificada leva a um feto
anêmico e com baixa na concentração de fetal
albumina, condições que explicam a insuficiência Tabela I – Classificação da DHRN pelas manifestações clínicas
congestiva, o edema generalizado e Fonte: Silva (2011)
hepatoesplenomegalia, caracterizando a
Hidropisia fetal (determinada como o aspecto
 Vale ressaltar que no período antes do
nascimento (pré-natal) metabólitos e a bilirrubina
indireta ou não-conjugada atravessam a placenta
e são eliminados pela mãe. Porém no período
neonatal (após o nascimento) o recém-nascido por
apresentar imaturidade na função hepática, não
consegue metabolizar a bilirrubina de modo
eficiente (Figura IV), isso provoca, como
mencionado anteriormente, um aumento da
bilirrubina, gerando icterícia e pode provocar um
6
quadro de Kernicterus .
BAÇO
Figura IV- Metabolismo da bilirrubina no recém-nascido e feto
Fonte: Harmening (2006)
O diagnóstico pode ser realizado tanto no
período gestacional como após o nascimento e é
concluído através de vários exames como a
pesquisa de anticorpos fixados sobre as hemácias
(Teste da Antiglobulina Direta – TAD), Eluição que
serve para remover os anticorpos presentes na
membrana dos eritrócitos para identificá-los
posteriormente, pesquisa de anticorpos no soro
(Pesquisa de Anticorpos Irregulares – PAI), entre
21
outros .
O estudo de tal afecção é de extrema
importância, pois ela é causada pelo grupo
sanguíneo de maior complexidade e antígenos não comuns, em especial o c, pois este
3
polimorfismo , além de estar associado ao
antígeno que ocupa o segundo lugar em
imunogenicidade dentro os cinco mais
25
importantes .
Além disso, segundo a lista de causas de
mortes evitáveis por intervenções do Sistema
Único de Saúde (SUS) do Brasil (2010), as
doenças hemolíticas do feto ou recém-nascido
devidas à isoimunização são classificadas como
causas evitáveis, do tipo reduzíveis por adequada
26
atenção à mulher na gestação . Outro ponto que
merece atenção é que se trata de uma doença
grave, podendo levar a morte e a complicações
severas, apresentando formas de prevenção e,
infelizmente, as condutas adequadas como pré-
natal apropriado, investigação do histórico familiar
27
e testes clínicos e sorológicos não estão
6
ocorrendo da forma correta .
Considerações Finais
A DHRN é uma isoimunização de anticorpos
maternos da classe IgG, conduzidos contra as
hemácias do feto, é uma doença grave que gera
diversas consequências para o feto ou recém-
nascido, podendo levar a morte. A
incompatibilidade por Rh D é comum, porém com
as medidas preventivas referentes a esse
antígeno, a incidência da mesma afecção causada
pelo antígeno c tem aumentado.
O estudo mostra que se deve ter uma
preocupação maior para a doença causada por
é o segundo mais imunogênico do sistema Rh,
principal grupo sanguíneo responsável pela
Doença Hemolítica do Recém-Nascido. Enfatiza a
etiologia, patogenia, manifestações clínicas, além
de abordar que há possibilidade de prevenção,
tornando uma doença evitável.
Sendo assim, tendo um acompanhamento
correto no pré-natal, atenção para o histórico da
família principalmente da mãe, realização de
testes clínicos e exames sorológicos corretamente
compõem as medidas preventivas e estas são
suficientes para evitar o desenvolvimento da
Doença Hemolítica do Recém-Nascido (DHRN).

Referências:
1 – Harmening DM. Técnicas modernas em banco de sangue e transfusão. 4th ed. Livraria e Editora
Revinter Ltda: Rio de Janeiro; 2006.
2 – Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia celular e molecular. 7th ed. Elsevier: Rio de Janeiro; 2011.
3 – Pereira PCM. Isoimunização Rh materna. Profilaxia, diagnóstico e tratamento: aspectos gerais
[monografia]. Universidade Federal da Bahia: Faculdade de Medicina da Bahia; 2012.
4 – Sabino JS. Determinação da incidência de Rh D fraco e Rh D parcial na população da área da
abrangência do Hemocentro de Botucatu [dissertação]. Universidade Estadual Paulista: Faculdade de
Medicina de Botucatu; 2008.
5 – Nardozza LMM, Szulman A, Barreto JA, Junior EA, Moron AF. Bases moleculares do sistema Rh e suas
aplicações em obstetrícia e medicina transfusional. Rev. Assoc. Bras. 2010; 56(6): 724-8.
6 – Silva FP. A abordagem clínica e hemoterápica na doença hemolítica do recém-nascido Rh [dissertação].
Academia de Ciência e Tecnologia de São José do Rio Preto: Curso de Hematologia e Banco de Sangue;
2011.
7 – Hassan MN, Noor NHM, Noor SRJ, Sukri AS, Mustafa R, Aster HVRL. Hemolytic disease of fetus and
newborn due to maternal red blood cell alloantibodies in the Malay population. Asin. J. Transfus. Sci. 2014
Jul-Dec; 8(2): 113-117.
8 – Martins PRJ, Alves VM, Pereira GA, Moraes-Souza H. Frequência de anticorpos irregulares em
politransfundidos no Hemocentro Regional de Uberaba-MG, de 1997 a 2005. Rev. Bras. Hemoter. 2008;
30(4): 272-276.
9 – Monteiro MAG, Feferbaum R, Diniz EMA, Erico C, Etzel MH, Krebs VL et al. Aspectos
imunohematológicos, genéticos e clínicos da aloimunização por anticorpos anti-c – Relato de dois casos.
Pediatria (São Paulo). 1996; 18(2): 96-98.
10 – Moleiro A, Pereira A, Silva A, Portela A, Freitas A, Birne A et al. Consensos Nacionais em Neonatologia.
Secção de Neonatologia. Sociedade Portuguesa de Pediatria: Coimbra; 2004. p. 139-142.
11 – Gerhardt TE, Silveira DT. Métodos de pesquisa. Editora da UFRGS: Porto Alegre; 2009.
12 - Levine P, Stetson RE. An unusual case of intragroup agglutination. JAMA 113:126, 1939.
13 – Landsteiner K, Wiener AS. An agglutinable factor in human blood recognized by immune sera for
rhesus blood. Proc. Soc. Exp. Biol. (NY) 43:223, 1940.
14 – Oliveira MBSC, Ribeiro FC, Vizzoni AG. Conceitos básicos e aplicados em imuno-hematologia. Escola
Politécnica de Saúde Joaquim Venâncio: Rio de Janeiro; 2013.
15 – Kopelman BI, Santos AMN, Goulart AL, Almeida MFB, Miyoshi MH, Guinsburg R. Diagnóstico e
tratamento em Neonatologia. Atheneu: São PAULO; 2004.
16 – Race RR. The Rh genotypes and Fisher’s theory. Blood 3 (Suppl2): 27; 1948.
17 – Griffiths AJF, Wessler SR, Lewontin RC, Gelbart WM, Suzuki DT, Miller JH. Introdução à Genética.
Guanabara Koogan: Rio de Janeiro; 2006.
18 - Male D, Brostoff J, Roth DB, ROITT IM. Imunologia; tradução Keila Kazue Ida, Douglas Futuro – 8th ed.
Elsevier: Rio de Janeiro; 2014.
19 – Mesquita S, Proença E, Alexandrino AM. Isoimunização Rh e múltiplos antígenos. Nacser e Crescer
2005; 14 (1): 31-34.
20 – Sá CAM. Doença hemolítica perinatal pelo fator Rh: experiência de 10 anos do Instituto Fernandes
Figueira. [dissertação]. Instituto Fernandes Figueira, Rio de Janeiro; 2006.
21 – Reche GM. Determinação da frequência de anticorpos ABO e Rh em recém-nascidos. Universitas:
Ciências da Saúde, Brasília, v.12, n.2, p. 77-82, jul./dez. 2014.
22 – Cianciarullo MA, Ceccon MEJ, Vaz FAC. Doença hemolítica neonatal: antígenos e anticorpos
envolvidos. Pediatria (São Paulo) 2001; 23(3): 251-7.
23 – Malta DC, Sardinha LMV, Moura L, Lansky S, Leal MC, Szwarcwald CL. Atualização da lista de causas
de mortes evitáveis por intervenções do Sistema Único de Saúde do Brasil. Epidemiol. Serv. Saúde,
Brasília, 19(2): 173-176, abr-jun 2010.
24 – Lorenzi TF. Atlas de hematologia: clínica hematológica ilustrada. Guanabara Koogan: Rio de Janeiro;
2013.
25 - Oqunlesi TA, Abdul AR. Maternal knowledge and care-seeking behaviors for newborn jaundice in
Sagamu, Southwest Nigeria. Niqer J. Clin. Pract. 2015 jan-Feb; 18(1): 33-40.
26 – Muchowski KE. Avaliação de tratamento de hiperbilirrubinemia neonatal. Am. Fam. Physician 2014. 01
de julho; 89(11): 873-878.
27 - Cianciarullo MA, Ceccon MEJ, Vaz FAC. Prevalência de marcadores imuno-hematológicos em recém-
nascidos ao nascimento e em suas respectivas mães e incidência de doença hemolítica numa maternidade
de São Paulo. Rev. Assoc. Med. Bras. 2003; 49 (1): 45-53.